Efecto protector cardiorrenal de los inhibidores de cotransportadores de sodio y

glucosa tipo 2 (SGLT2) en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DT2)

Introducción
la diabetes mellitus constituye uno de los problemas de salud publica con mas relevancia
en el mundo debido a sus complicaciones a largo plazo que repercuten en la mortalidad.
Actualmente afecta a 366 millones de personas en todo el mundo, con mayor
prevalencia en países en vías de desarrollo (1). Según datos de la Federación
Internacional de Diabetes (IDF) 8.3% de la población mundial padece diabetes mellitus
y se espera que el número de individuos con la enfermedad se incremente a más de 592
millones en los próximos 25 años, Sudamérica y Centroamérica aportan 24 millones (2).
En el Perú́, según los datos del sistema de vigilancia epidemiológica de 2017, entre enero
y diciembre se registraron 15 504 casos de diabetes, el 97 % de los cuales, corresponden
a diabetes tipo 2, el 2 % a diabetes tipo 1, y el 1 % a otros tipos de diabetes incluyendo
diabetes gestacional 3. Entre enero y Junio de 2018, se registraron 8 098 casos de
diabetes, notificados por 99 hospitales, 95 centros de salud y 62 puestos de salud. El 84
% de los registros proceden de hospitales, 14 % de los centros de salud y el 2 % de los
puestos de salud 4.
En la actualidad se cuenta con nuevos grupos de medicamentos para el tratamiento de
la diabetes mellitus 5. Como Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2
(SGLT2) son terapias novedosas para reducir la glucosa sanguínea, principalmente en el
control de la diabetes tipo 2. Las guías clínicas recomiendan los inhibidores de SGLT2
como uno de los numerosos enfoques farmacológicos potenciales para la terapia de
segunda línea después de una falla de metformina o intolerancia a ella 6.

La diabetes tipo 2 (T2D) se ha asociado históricamente con la enfermedad

cardiovascular (ECV) relacionada con la aterosclerosis, como el infarto de miocardio (IM)
y el accidente cerebrovascular e insuficiencia renal 6. La enfermedad cardiovascular
(ECV) representa una carga tanto individual como social en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2 (DMT2). La esperanza de vida de una persona de 50 años con diabetes
mellitus es un promedio 6 años incluidas con las complicaciones vasculares 7.

De manera fisiológica, la glucosa de la sangre se filtra a través de la membrana

glomerular y llega al sistema colector renal. Para evitar pérdidas de recursos energéticos
la glucosa se reabsorbe a la circulación por el túbulo renal proximal 8. Esta reabsorción
de glucosa a la circulación se debe a la acción del transportador de sodio-glucosa tipo 2
(SGLT2 por sus siglas en inglés) presente en el borde en cepillo de las células tubulares.
Actualmente se realizan estudios clínicos fase III de moléculas que inhiben la acción de
este transportador, lo que permite la libre excreción de glucosa en orina en el contexto
de hiperglucemia en pacientes diabéticos 9.

La glucotoxicidad de la hiperglucemia crónica es la aparición de complicaciones micro y

macrovasculares en la diabetes mellitus tipos 2 ya que se debe a la alteración en la
secreción y producción de insulina debido a múltiples factores (resistencia, deficiencia
o ambas del péptido similar a glucagón tipo 1 GLP1 y polipéptido inhibidor gástrico GIP,
lipotoxicidad, glucotoxicidad, activación de vías de señalización para la expresión de
citocinas proinflamatorias y especies reactivas de oxigeno), lo que lleva a perdida de
células beta mediante apoptosis y autofagia desregulada. Al diagnostico se reconoce
disminución de sensibilidad a la insulina que se distingue por resistencia en los tejidos
periféricos 10.

Debido a la fisiopatogenia de la enfermedad y su correlación con otros elementos que

comprenden el síndrome metabólico (obesidad, hipertensión y dislipidemia), que
conllevan a un estado inflamatorio crónico, el riesgo cardiovascular es inminente, por lo
que surge la necesidad de nuevos tratamientos con diversos efectos farmacológicos y
mecanismo de acción, dirigidos a distintas origines que desencadenan un síndrome
metabólico 11.

Complicaciones de la diabetes

La diabetes no controlada o mal controlada, puede producir complicaciones y aumentar

el riego general de morir prematuramente. Algunas de las complicaciones, a las que
puede llevar la diabetes, son el infarto de miocardio, los accidentes cerebrovasculares,
la insuficiencia renal, neuropatía diabéticas que puede terminar en amputaciones de
miembros inferiores, la retinopatía diabéticas que conlleva a la pérdida de agudeza
visual y la macro y microangiopatía diabéticas. En el embarazo la diabetes mal
controlada aumenta el riesgo de muerte fetal y otras complicaciones (52).

Cotransportadores sodio – glucosa

El primer paso en la reabsorción de la glucosa de la orina implica el transporte de glucosa
desde los túbulos a los capilares peritubulares a través de las células epiteliales
tubulares 12.
Estos cotransportadores, pertenece a un conjunto de proteínas transmembrana de la
membrana celular, transfieren sodio mediante un gradiente electroquímico al interior
de la célula junto con hexosaminas (glucosa). Los principales componentes de esta
familia son SGLT1,2,3,4 y 5, el SGLT1 es responsable de la absorción de glucosa en el
borde en cepillo de la membrana apical en el intestino delgado (se encuentra en menor
medida en el riñón, corazón, cerebro, próstata y testículos) y el SGLT2 que reabsorbe la
glucosa filtrada por el riñón específicamente en el túbulo contorneado proximal 13.

Fisiología renal en el metabolismo de glucosa

Los riñones tienen un papel importante en la homeostasia de la glucosa, debido a que
reabsorben la glucosa filtrada en los túbulos renales proximales y participan en la
gluconeogénesis. Producen aproximadamente 20% de la glucosa en ayuno (15-55 g/día),
la gluconeogénesis se lleva a cabo en la corteza renal y es utilizada principalmente en la
médula renal; este fenómeno fue descrito en 1938 (14).

A nivel renal, se filtran aproximadamente 180 g. de glucosa al día en los túbulos

proximales, que normalmente se reabsorben; sin embargo, en la diabetes mellitus al
incrementar las concentraciones plasmáticas de glucosa, la glucosa filtrada y
reabsorbida se incrementa de manera paralela; hasta que la capacidad de reabsorción
en los túbulos es incapaz de generar una respuesta adecuada; presentando glucosuria
como manifestación clínica 15.

Lo anterior se debe al transportador SGLT2, que actúa en el segmento S1 de los túbulos

proximales reabsorbiendo 90% de la glucosa a este nivel; el 10% restante es reabsorbido
en el segmento S2-S3 del túbulo proximal por el transportador SGLT1 debido a un
gradiente electroquímico en la membrana basolateral celular mediante una bomba
sodio-potasio dependiente de ATP; principal diferencia con los GLUT, que actúan a
través de difusión facilitada 16.

Mecanismo de acción de los inhibidores SGLT2

La florizina está compuesta por un anillo de glucosa que se une a los SGLT2 vía O-
glucósido a dos anillos fenol. Los inhibidores selectivos de SGLT2 tienen una sustitución
del ligando O por uno C, lo que les proporciona resistencia a la beta glucosidasa e
incrementa su biodisponibilidad, confiriéndoles mayor vida media. En la actualidad
existen tres inhibidores de SGLT2 aprobados por la FDA y en Europa (dapagliflozina,
canagliflozina y empagliflozina); mientras que en Asia se han aprobado tofogliflozina y
luseogliflozina 17.

Los inhibidores de SGLT2 incrementan la excreción urinaria 70-80 g/día, lo que

corresponde a menos de 50% de la glucosa filtrada, esto se debe a que fisiológicamente
optimizan la capacidad de transporte de SGLT1 en los segmentos S2-S3 18.

El mecanismo por el que los inhibidores de SGLT2 favorecen el control glucémico son el
incremento de la excreción de la glucosa y mediante la disminución de la glucotoxicidad,
lo que favorece la sensibilización en los tejidos periféricos 19.

La dapagliflozina contiene un C-glucó sido que aumenta su estabilidad, lo que le da una

vida media de 8.1 a 12.2 h, aproximadamente. En un estudio realizado en una població n
japonesa sana y otra con diagnó stico de diabetes mellitus se observó la farmacocinética
y farmacodinamia de la dapagliflozina. Se reportó que es metabolizada por la uridin
difosfato glucoronil tranferasa (UGT) 1A9 a un metabolito glucurónido: dapagliflozin 3-
O-glucurónido que no tiene eliminación renal 20.

Mecanismos de protección cardiovascular

La administración de inhibidores de SGLT2 se correlaciona con un equilibrio hídrico
negativo, disminuyendo las concentraciones de líquido extracelular y volumen
plasmático, por lo que la reducción de 7% permite la disminución de 5- 6 mmHg de la
presión arterial sistólica y de 1-2 mmHg de la presión diastó lica. Lo anterior reduce la
poscarga, mejorando la función del ventrículo izquierdo, disminuyendo el gasto cardiaco
y la demanda de oxigeno 21.

En los riñones permite la vasoconstricción de la arteriola renal aferente, en respuesta al

incremento del cloruro de sodio en la mácula densa (retroalimentación
tubuloglomerular), con lo que disminuye la tasa de filtración glomerular (efecto
reversible de hiperfiltració n) que permite el descenso de 30-40% de la albuminuria 22.

La glucosuria causada por los inhibidores de SGLT2 equivale a 60-80 g de glucosa al día
(240-320 kcal), lo que permite la disminución del tejido celular subcutáneo. En conjunto
con la administración de metformina se ha demostrado que producen incremento de 3-
5% en las concentraciones de colesterol LDL, aumenta 5-8% en colesterol HDL y
disminución de 5% en las concentraciones de triglicéridos 23.

Ocurre, además, elevación del hematocrito posterior a la administración de inhibidores

de SGLT2, lo que se relaciona con un estado de hemoconcentración, debido al efecto
diurético; sin embargo, se asocia con incremento en la secreción de eritropoyetina, lo
que es un dato de mejoría tubulointersticial, concomitante con mejoría de la función
miocárdica en modelos animales 24.

Efecto renal en pacientes con insuficiencia cardiaca

En el túbulo proximal los inhibidores de SGLT2 interactúan de manera coadyuvante con

el cotransportador sodio hidrogeno (NHE3), responsable de la reabsorción tubular de
sodio, que está implicado en la resistencia a los diuréticos y los péptidos natriuréticos
endógenos. Los inhibidores de SGLT2 favorecen la excreción de bicarbonato con
incremento en la acidemia, además de permitir natriuresis, obteniendo disminución del
volumen intravascular, lo que se correlaciona con descenso del estrés en la pared
cardiaca, disminuyendo la progresión de la insuficiencia cardiaca 25.

Efecto en el corazón y grandes vasos

En modelos experimentales los inhibidores de SGLT2 han demostrado disminuir la

progresión de la miocardiopatía hipertrófica, la interacción de los inhibidores de SGLT2
y NHE3 son proporcionales en el corazón y en los riñones; sin embargo, no hay
receptores de SGTL2 presentes en el corazón humano. No obstante, la actividad cardiaca
de NH3 se ha visto incrementada en modelos animales con insuficiencia cardiaca, lo que
aumenta el sodio intracelular en los cardiomiocitos y de calcio a través de la acción de
los NH3, que se traduce en miocardiopatía y fibrosis. Baartscheer y su grupo refieren
que la acción de la empagliflozina inhibe los NH3, lo que resulta en la reducción del calcio
intracelular. Lo que a su vez evita el estrés oxidativo que lleve a remodelamiento,
disfunción sistólica e insuficiencia cardiaca 26.
Al inhibir el calcio intracelular se incrementa el calcio mitocondrial, la regulación de este
ultimo permite la activación de cascadas de señalización para la síntesis de ATP y vías
antioxidantes 27.

Los efectos en la natriuresis permiten la disminución en la precarga, mientras que la

poscarga se correlaciona con disminución de la rigidez de los vasos sanguíneos
permitiendo un mejor flujo subendocárdico 27.

Combinación de inhibidores versus otros fármacos

El tratamiento con inhibidores SGLUT2 versus otros fármacos hipoglucemiantes como

biguanidas se asoció con un menor riesgo de hipertensión cardiovascular y muerte, lo
que sugiere beneficios observados junto a empagliflozina 28.

Los placebos como Lovastatin respalda un efecto de clase beneficioso para todos los
Inhibidores de SGLT2, incluida a la dapagliflozina, reducen riesgos cardiovasculares y
renales disminuyendo la tasa de filtración glomerular, mejora el control de la glucosa, el
peso corporal y la presión arterial cuando se usa como monoterapia o como
complemento de otros agentes antihiperglucémicos en pacientes con diabetes tipo 2
(29).

Medicamentos inhibidores de SGLT2 puede aumentar los efectos de los diuréticos de

asa, como la furosemida, y los beneficios de los inhibidores de SGLT2 pueden
extenderse más allá de sus parámetros metabólicos, glucémicos y pérdida de peso, y
hemodinámicos. Los efectos de los inhibidores de SGLT2 asociado a diurético osmótico
y la natriuresis son los efectos beneficios cardiovasculares y renales demostrados en el
reciente estudio EMPA-REG (30).

Efectos adversos
El principal efecto adverso es la infección micótica de las vías genitales (7-8% en mujeres
y 1-2% en hombres), así ́ como incremento del riesgo de infecciones de las vías urinarias
de causa bacteriana. Otro de los principales efectos adversos es la disminución de la
presión arterial sistólica debido a la natriuresis y al efecto diurético osmótico; llevando
en ocasiones a hipotensión arterial (31).
Se han reportado casos de cetoacidosis euglucémica en pacientes con situaciones
precipitantes. Asimismo, algunos estudios han reportado la asociación de cáncer de
vejiga con la administración de dapagliflozina y aumento del riesgo de fracturas con
canagliflozina debido al incremento indirecto de las concentraciones de factor de
crecimiento de fibroblastos (32).
Scheen y su grupo hicieron mención a que se deben contemplar las condiciones clínicas
de cada paciente con base en los efectos adversos comentados; además de un
administración precavida en adultos mayores con el propósito de realizar una
prescripción idónea y personalizada (33).

En el estudio Single Ascending Dose, en el que se administró dapagliflozina a dosis de

2.5, 10, 20 o 50 mg en cada grupo, no se observaron efectos adversos severos ni
muertes; sin embargo, el principal dato clínico fue la glucosa en la orina, que se reportó
en 24 de los 27 pacientes con efectos adversos, el resto fue estomatitis, herpes zoster y
eritema faríngeo que no se relacionaron con la ingestión de dapagliflozina. Otros efectos
adversos son: proteinuria, poliuria, polidipsia y nicturia en menor cantidad de pacientes
(34).

Las infecciones de vías urinarias por Dapagliflozina, al igual que la hipoglucemia, son
similares a las reportadas con metformina y con placebo, que coincide con la frecuencia
observada en pacientes con diabetes tipo 2 (35).

El objetivo del presente estudio de revisión es evaluar los efectos protectores

cardiorrenales de los inhibidores de los cotransportadores de sodio y glucosa de tipo 2
(SGLT2) en el tratamiento de diabetes tipo 2 (DT2).

Palabras clave

Protección cardiorrenal, Inhibidores, Cotransportadores de Sodio Glucosa, SGLT2,

Diabetes tipo 2.

Métodos
Los criterios de inclusión fueron: ensayos clínicos aleatorizados, abiertos, simple o doble
ciego, o sin enmascaramiento, estudios prospectivos aleatorizados no controlados y
revisiones sistemáticas publicados en idioma inglés desde el año 2015 hasta el año 2019,
sobre el efecto cardioprotector y renal de los inhibidores de contransportadores de
sodio y glucosa de tipo 2 (SGLT2)como al Empagliflozina y la Canaglifolozina con
respecto al placebo en el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2 (DT2), con o
sin hemoglobina glicocilada (HbA1c) mayor ó igual a 6%, con o sin falla cardiaca, con
falla renal, con o sin hiperlipidemia y/o hipertensión arteria, reclutados en medicina
general y consultorios de endocrinología y programas de tratamiento de diabetes, con
una intervención farmacológica mínima de 2.5 años, pacientes adultos mayores a 18
años de edad y ambos sexos.
Como resultados, principalmente se han buscado: muerte por falla cardiaca, evento
cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IMA), riesgo de insuficiencia renal o
exacerbación de enfermedad renal, cambios en la tasa de filtración glomerular (TFG),
falla renal terminal, enfermedad cerebro vascular, hospitalización por falla cardiaca o
por angina inestable.
Se han realizado una búsqueda en Pubmed (2015 a 2019), EMBASE (2015 a 2019),
ScienceDiretv (2015 a 2019), NewEngland (2015 a 2019) y en la Cochrane Library (2015
a 2019), utilizando los términos: “Sodium and glucose transporters”, “SGLT2”, “heart
and renal protector of SGLT2”, “SGLT2 and outcomes heart and kidney”, “Empagliflozina
and outcomes cardiac and renal”, “Empagliflozina or Canagliflozina and outocomes
heart or kidney”, “SGTL2 and type diabetes 2 ”, “SGLT2 and heart failure and kidney”,
“SGLT2 and heart failure or kidney”. Se han revisado lista de referencias de los estudios
relevantes obtenidos. En la revisión, se evaluaron cada título y resumen. Si la referencia
cumplía con los criterios de inclusión tuvo una copia virtual completa del artículo. Se
eliminaron duplicaciones. Luego, se procedió a la extracción de los datos. Cabe
mencionar que no se aplicaron algún protocolo de evaluación de calidad de estudio,
entendiendo estudios de alt acalidad los estudios considerados ya que son ensayos
clinicos aleatorizados simple o doble ciesgo y revisiones sistemáticas, salvo un estudio
de nasturaleza propectiva controlado no aleatorizado.
En cuanto al análisis, según los datos de las variables considerados, se diseñaron caudros
de caracteristicas generales, clinicas y de las variables de estudio; no se utilizó algún test
como la de correlación de Begg o gráfico de Egger o estadístico de x2 o I2 .

Resultados
En la búsqueda se identificaron 25 referencias diferentes, de los cuales 15 se
consideraron relevantes. Se excluyeron 5 estudios por no cumplir con los criterios de
inclusión, por lo que se incluyeron 10 estudios: 6 ensayos clinicos aleatorizados (ECA):
un ECA (36) consideró una muestra de 7396 pacientes, de los caules un 89.4% (N=6670)
no habian recibido SGLT2 y un 10.6% (n=786) habian recibido SGLT2 de éste último 5.2%
habia recibido Dapagliflozina, este estudio avaluó IMA no fatal, ACV no fatal, cambios
en la TFG y hospitalizacion por insuficiencia cardiaca (IC). Este estudio evaluó eficacia de
la Dapaglifolzina. Se evidenció que los inhibidores de SGlT2, en general, redujo eventos
cardiovasculares en 0.79 (IC95%: 0.49 a 1.28), igualmente laTFG mejoró (+1.78(IC95%:
0.87 a 2.69) por año, en el grupo de tratamiento con Dapagliflozina la TFG mejoró en
más de 2.28(IC95%: 1.01 a 3.54 p < 0.001). Como se aprecia en los resultados este
estudio los inhibidores de SGLT2 disminuyen los eventos cardiovasculares y mejoran
significativamente la TFG. Otro ECA EMPA-REG OUTCOME (37), en 4124 pacientes con
DT2 con enferemedad cardiovascular (ECV) establecida asociado a TFG menor de 30
mL/minuto, evaluó la nefropatía, creatinia sérica y albuminuria, a través del uso de
Empagliflozina 10 ó 25mg una vez al día versus placebo. El estudio demostró un
incremento de 12.7% de nefropatía en el grupo de Empagliflozina y un 18.8% en el
grupo placebo. Con respecto a la creatinina sérica, con Empagliflozina aunemtó en 1.5%
y con placebo aumentó en 2.6%, produciendose un incremento más bajo de creatinia
sérica con Empagliflozina, 55% que con el placebo. Este estudio demostró que la
Empagliflozina disminuye progresión de la enfermedad renal en pacientes con DT2.
Otro ECA-REG OUTCOME (38), con 7020 pacientes con DT2, con enfermedad
cardiovascular (ECV) establecida y con TFG mayor o igua a 30mL/minuto, evaluó la
muerte cardiovascular, enfermedad renal (ER), hospitalización por falla cardiaca (FC) y
enfermedad renal crónica (ERC), a través del uso de Empagloflozina de 10 ó 25mg/día
versus placebo. Del total de los casos, 58% recibian insulina, bloqueadores de IECA 84%,
y un 29% recibieron Empagliflozina; la Empagliflozina redujo la muerte cardiovascular
con OR = 0.7, el riesgo de hospitalización por falla cardiaca se redujo en 39% de los casos
con OR = 61 y el riesgo de hospitalización por falla renal se redujo en 19% con OR = 0.81.
los resultarados mostraron que la Empagliflozina proporciona mejores resultados
clínicos caradiovascualres y renales en pacientes con DT2 con enfermedad cardiaca y
renal establecidas. Otro ECA (39) doble ciego y multicentrico, con 7028 pacientes
estudiados en 42 paises, en población mayores a 18 años de edad con DT2, con
enfermedad CV establecida, con TFG =30mL/minuto y con HbA1c > 7%. Es estudio
avaluó muerte CV IMA no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal y
hospitalización por angina pectoris inestable, hipoglicemia, ITU, IRA, fractura ósea y
tromboembolia, a través del uso de Empagliflozina 10 ó 25 mg/día vesrsus placebo,
además los pacientes habian recibido hipolipimiante y antihipertensivos. La
Emplagliflozina produjo muerte CV en 3.7% de los y el placebo en 5.9% de los casos,
IMA no fatal produjo en 4.8% de los casos con Empagliflozina y en el grupo de placebo
un 5.4%, estancia hospitalaria por angina inestable con empagliflozina y placebo fueron
iguales (2.8%), el ACV no fatal con Empagliflozina produjo en 3.2% y con palcebo en
2.6% de los casos, hosptalización por falla caradiaca con Empaglif fue en 2.7% de los y
con placebo en 4.1% de los casos. Con respecto a los efectos adversos con
Empagliflozina: ITU en varones 10.9%, en mujeres 35.5%, con placebo: en varones 9.4%
y en mujeres 40.6%. infeccioneses genitales con Empagliflozina en varones fue 5.4%, en
fue muejres 9.2%, con placebo en varones fue 1.5%, en mujeres fue 2.5%.
Tromboembolia con Empagliflozina fue 3.9% y con placebo fue 3.9%. La TFG >
60mL/minuto con EmpaglifLozina presentaron 3425 pacientes y con placebo
presentaron 1716 pacientes y la disminución de HbA1c con Empaglif fue -0.45%. con
respecto al placebo. Los resultados demusetran que en los pacientes con DT2 con alto
riesgo CV, la Empagliflozina reduce significativamente los eventos CV y mejor la función
renal, cuando el dicho fármaco se agrega a la terapia estándar. Otro estudio de tipo ECA
(40) doble ciego con 4401 paciente, mayores a 30 años de edad, con DT2, HbA1C entre
6.5 - 12%, con ERC, albuminuria, TFG entre 30 a < 90mL/min, previamente tratados con
bloqueadores de ARA II y con bloqueadores de ECA, se evaluó riesgo de insuficienca
renal (IR), eventos CV , muerte CV, IMA, accidente cerevascular (ACV) y hospitalización
por insuficiencia cardiaca, a través del uso de Canaf¡gliflozina 100mg/día versus placebo.
El estudio evidenció disminución de la TFG < 15mL/minuto con Canagliflozzina en 13.6%
de los casos, con placebo disminución de la TFG se produjo en 22.2% de los casos,
muerte por falla renal con Canagliflozina fue 0.3% de los casos, con placebo fue 0.9%,
la falla renal terminal con canagliflozina fue 20.4% con placebo fue 33.8% p<0.001,
muerte por evento CV con Canagliflozina fue 19% con placebo fue 24.4% p<0.05,
hospitalización por falla Cardiaca con Canaglifozina fue 15.7% con palcebo fue 25.3%.
Los resutado demuestran que el uso de Cangliflozina en pacientes con DT2 y con
enfermedad renal, el riesgo de insuficiencia renal y eventos cardiovasculares son
menores. Otro pequeño estudio ECA (41), con 34 pacientes con tratamiento de
Empagliflozinamás furosemida en un grupo de 17 pacientes y el grupo de placebro
con17 pacientes, con edades entre 18 a 80 años con DT2 y falla cardiaca crónica (FCC),
se evaluó la TFG, Cistatina C, PAM (presión arterial media), HbA1c, peso y efectos
diuréticos de furosemida asociado a SGLT2. El estudio evidenció reduccion del PAM en
-3mmHg, reduccion de HbA1c en -0.3%, reducción de peso en -1kg. SGLT2 aumenta
efecto diuretico de asa (furosemida). Además el SGLT2 posiblemente disminuye
natriuresis, proteinuria, albumina y cistatina C. U estudio prospectivo controlado no
aleatorizad (42), en pacientes con DT2 y con HbA1c > 7%, evaluó la composición corporal
y la función endotelial en grupo de pacientes con Dapagliflozina y un grupo de pacentes
con palcebo; este estudio deostró que la Dapagliflozina mejora significativamente el
control glicémico y la función endotelial en pacientes con DT2.
Un estudio de revisión (43), con 204 articulos entre ECAs y estudios propectivos no
controlados, con población de estudio de pacientes con DT2 con o sin falla caradiaca y
con insuficiencia renal, evalauron comorbilidades de falla caradiaca y la insuficiencia
renal utilizando inhibidores de SGLT2; se demostró control glicémico efectivo,
disminucion del peso, disminuye resultados adversos de la falla cardiaca y la falla renal
en pacientes con o sin de estas comorbilidades y a la vez disminuye la hospitalización
por falla caradiaca y/o renal. Otro estudio de revisón (44), en pacientes con DT2 con o
sin enfermedad cardiovascular e insuficiencia renal con inhibidores de SGLT2
demostraron mejor control glicémico y la HTA, además disminución del peso corporal,
y la disminución de la insuficiencia cardiaca y de la insuficiencia renal en la poblacion de
estudio. Un terce estudio de revisión sistemática y metaanálisis (45) de 3 ECAs con
34322 pacientes con DT2, 60% con enfermedad cardiovascular establecida y 766
pacientes con enfermedad cardiovascular mas enfermedad renal, estudiaron eficacia de
los inhibidores de SGLT2; la revisión demostró que los inhibidores de SGLT2, redujo en
11% los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular
establecida, redujo riesgo de muerte cardiovascular y hospitalicación por insuficiencia
caridaca en 23%, además se redujo en 45% progresion de enfermedad renal. Los
beneficios se evidencairon tanto para pacientes con enfermedad cardiovascular y
enfermedad renal y para los que tienen ambas comorbilidades.
Discusión
El número de personas que mueren a causa de una enfermedad renal cada año ha
aumentado en la última década y ahora se estima en 5 a 10 millones en todo el mundo.
El aumento en las tasas de obesidad, junto con las tasas asociadas de DT2, hipertensión
y enfermedades cardiovasculares, ha la elevada mortalidad. Más de 660,000
estadounidenses han llegado al punto de requerir intervención para la enfermedad
renal en etapa terminal, con 468,000 que reciben diálisis y más de 193,000 que se
someten a trasplante de riñón, lo que lleva a una gran carga de salud pública y
económica (46). Por lo tanto, el desarrollo de nuevos tratamientos que puedan prevenir
o retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica y la enfermedad cadiovascular
o disminuir la progresión de estas comorbilidades asociadas la DT2, así como el
tratamiento de la DT2, en la actualidad, es un objetivo importante.
El estricto control de los niveles de glucosa y la presión sanguínea disminuye pero no
previene la aparición de nefropatía diabética y los eventos cardiovasculares (47). El
enfoque estándar para retrasar la aparición de nefropatía diabética y la función renal
estabilizadora ha sido el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en
particular con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Este enfoque se
utilizó por primera vez a principios de la década de 1990 en pacientes con DT1 (48); los
ensayos aleatorios establecieron posteriormente que dichos fármacos también eran
eficaces en las DT2.4 También se han probado clases más nuevas de agentes, pero no
han tenido éxito.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2) se aprobaron
inicialmente como una nueva clase de agentes hipoglucemiantes que redujeron los
niveles de glucosa en sangre en pacientes con DT2 al mejorar la excreción urinaria de
glucosa a través de la inhibición de SGLT2 en el TCP (túbulo contorneado proximal),
donde se reabsorbe la glucosa. Los inhibidores de SGLT2 reducen el umbral renal de
glucosa de 180 mg por decilitro (10 mmol por litro) a 40 a 120 mg por decilitro (2 a 7
mmol por litro), lo que reduce de manera efectiva los niveles de glucosa en la sangre. En
2015, RESULTADO DE EMPA-REG (Empaglif lozin Evento de Evento de Resultado
Cardiovascular en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2) (49) cambió el panorama en
el manejo de la diabetes al mostrar un menor riesgo de muerte cardiovascular entre los
4687 pacientes que recibieron empagliflozina que entre los 2333 controles (172
pacientes [3,7%] frente a 137 pacientes [5,9%]) (cociente de riesgo, 0,62; intervalo de
confianza [IC] del 95%, 0,49 a 0,77). Los pacientes en el grupo de empagliflozina también
tuvieron un menor riesgo de muerte por cualquier causa (269 pacientes [5,7%] frente a
194 pacientes [8,3%]) (cociente de riesgo, 0,68; IC del 95%, 0,57 a 0,82) y un menor
riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (126 pacientes [2,7%] frente a 95
pacientes [4,1%]) (índice de riesgo, 0,65; IC del 95%, 0,50 a 0,85). Recientemente, el
programa CANVAS (Estudio de Evaluación Cardiovascular de Canagliflozin) (50), muchos
estudios posteriores apoyaron beneficios renales y cardiovasculares de SGLT2, de modo
que los inhibidores de SGLT2 ahora son ampliamente utilizado en pacientes con diabetes
tipo 2 tanto para mejorar los niveles de hemoglobina glucosilada como tambien para
reducir el riesgo cardiovascular y renal.
Cabe mencionar que los mecanismos subyacentes de la actividad de la canagliflozina
son probablemente tanto renales como sistémicos. La inhibición de SGLT2 aumenta el
suministro de glucosa y sodio al túbulo renal distal, que es detectado por el aparato
yuxtaglomerular como un aumento de la perfusión global. Esto conduce a un aumento
de la constricción de la arteriola aferente, lo que disminuye la perfusión glomerular y la
presión intraglomerular. Aunque estos efectos disminuyen el GFR estimado a corto
plazo, como se vio durante las primeras semanas del ensayo CREDENCE, con el tiempo
ese efecto se estabiliza. El nivel de angiotensina II en la circulación disminuye, al igual
que el péptido natriurético auricular, con una disminución subsiguiente en la
inflamación y un aumento en la oxigenación intrarrenal. La disminución del peso
corporal y la activación simpática, la disminución del ácido úrico y quizás un aumento
del glucagón también pueden contribuir (51).
Se entiende que los beneficios de los inhibidores de SGLT2 se extienden más allá de los
parámetros metabólicos (parámetros glucémicos y pérdida de peso) y hemodinámicos;
de modo que los inhibidores de SGLT2 como un diurético osmótico y la natriuresis
incrementad, pueden subyacer a los beneficios de cardiovasculares y renales.
Los estudios considerados en la presente revisión demuestran un gran cambio en el
rumbo del tratamiento de la DT2 asociados a comorbilidades como la enfermedad
cardiovascular y enfermedad renal, ya que el uso de inhibidores de SGLT2,
principalmente la empaglflozina y la canagliflozina han demostrado disminuir tanto las
muertes producidos por eventos cardiovasculares y renales, asi como tambien dichos
inhibidores han demostrado una eficacia singular con respecto al palcebo, en reducir o
evitar progesion de la comorbilidades como enefermedad cardiaca y renal,
adicionalmente, los inhibidores de SGLT2 reducen los eventos cerebrovasculares con
respecto a los tratamientos convencionales. De modo que las evidencias de los ECAs
considerados demuestran reducción de muerte cardiovascular, enfermedad renal,
mejoran la tasa de filtración glomerular, disminuyen el valor porcentual de la
hemoglobina glicocilada (HbA1c), asi como tambien disminuyen IMA, accidente
cerebrovascular, hospitalización por angina inestables y disminuye la estancia
hospitalaria ya sea por falla cardiaca o insuficiencia cardiaca o debido a la enfermedad
renal (36, 37, 38, 39, 40, 41, 42).
Igualmente los estudios de revisiones sistemáticas, evidenciaron que el uso de los
inhibidores de SGLT2, previenen, reducen la muerte por falla cardiovascular, por
enfermedad renal, mejoran la funcion renal reflejada por el incremento de la TFG, por
la disminución de la creatinina cérica; asi como también reducen los eventos
cerebrovasculares y mejoran la función endoletial (43, 44, 45).
También se ha descrito que los inhibidores de SGLT2 pueden aumentar el efecto de los
diuréticos de asa como la furosemida; por consiguiente, es importante destacar que, en
el tratamiento de la DT2 con hipertención y alteración de volumen, la furosemida, es
un potente diurético osmótico cuando se usa en combinación con un inhibidor de SGLT2
como la empagliflozina y se demostró ser seguro y no dio como resultado insuficiencia
renal y posiblemente no hubo alteraciones de los electrólitos.
Con respecto a los efectos adversos de los inhibidores de SGLT2, el presente estudio no
estableció como objetivo; sin embargo, un estudio de ECA doble ciego (39) considerado,
evidenció efectos adversos de empagliflozina, entre ellos la ITU fue mayor en mujeres
en el grupo de empagliflozina con respecto a los varones, pero fue casi similar tanto en
el grapo de prueba y placebo en el sexo femenino, ITU en varones resultó cercano al
11% en el grupo de placebo. La infecciones genitales fue mayor en mujeres en el grupo
de empagliflozina, en ambos grupos fue mayor en el grupo de palcebo y la
tromboembolia fue igual tanto en el grupo de empagliflozina y palcebo; los cuales,
significarían desventaja en uso de empagliflozina.

Conclusión
Tratamiento con inhibidores de SGLT2 (empaglifozina) de diabetes tipo 2 con
enfermedad renal, con enefermedad cardiovascular, hipertensión arterial, tienen
menor riesgo de insuficiencia renal y eventos cardiovasculares, eventos
cerebrovascualres y reducen hospitalización por falla cardiaca y renal, asimismo
disminuye la muerte por falla cardiaca y renal que aquellos pacientes del grupo con
placebo.
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