Tarea sobre Descriptores

Realice la siguiente tarea sobre el tema de Descriptores:

1.- Describa comparativamente los conceptos de Descriptores 2D y 3D.

2.- Para cada uno de ellos, mencione 3 ejemplos de Descriptores de la lista, indicando en qué
tipo de compuestos imagina que ese Descriptor será relevante para su actividad.

3.- Mencione ejemplos concretos mostrando la estructura química 2D de los compuestos

mencionados en el punto anterior.

1. En términos generales, un descriptor es un valor numérico que representa en cierta medida

un parámetro fisicoquímico de la molécula (o el conjunto de moléculas) en estudio.
Intuitivamente, podemos esperar que muchas de las propiedades de las moléculas puedan
describirse satisfactoriamente dependiendo solo de la estructura de la molécula tal cual es
dibujada, es decir “2D” (utilizan sólo información de átomos y conectividad). Aunque sabemos
que casi todas las propiedades tienen inevitablemente una influencia de aspectos
conformacionales éstos pueden ser omitidos hasta cierto punto para dar lugar a buenas
aproximaciones con descriptores 2D. Pese a la desventaja de no considerar aspectos espaciales
o conformacionales, presentan una ventaja evidente: la menor demanda computacional. Los
descriptores 3D dependen fuertemente de las coordenadas y son en principio más fieles a la
realidad biológica, en el sentido que sabemos que la interacción ligando-receptor es muy
dependiente de la configuración espacial de la molécula. El cálculo de descriptores 3D
requiere, evidentemente, un mayor poder de cálculo, no sólo para el cálculo del descriptor en
sí, si no que además exige que la conformación de la molécula en cuestión sea coherente (es
decir, plausible) lo que hace conveniente una exploración del campo conformacional previo a
la determinación del descriptor.

La conveniencia del uso de uno u otro tipo de descriptor depende en gran medida de la
utilidad que se vaya a dar a esa información, así como las características del sistema sobre el
que se van a emplear. En general, estos descriptores son complementarios y se incluyen
ambos tipos en la gran mayoría de las aplicaciones.

2. Entre los descriptores 2D se encuentran la gran mayoría de los descriptores clásicos,

utilizados en los trabajos pioneros de QSAR y otras aplicaciones. Todos los descriptores de
“conteo” (número de enlaces rotables, número de aceptores de hidrógeno, número de
heteroátomos, etc.) son descriptores 2D que no consideran ningún aspecto conformacional.
Además, los cálculos típicos de lipofilia (LogP, LogD, LogS) son descriptores 2D. Muchos
descriptores estéricos y electrónicos (en general integrales de la molécula, como carga parcial
total, volumen de Van der Waals, etc.) pueden determinarse a partir de estructuras 2D, así
como los descriptores derivados (en general, reglas con valores de corte de descriptores
simples). Hansch, en sus trabajos, utilizaba descriptores 2D, obteniendo muy buenos
resultados en series de compuestos muy homogéneas aplicados a situaciones en los que la
relación estructura-actividad viene dada en gran medida por descriptores 2D que refieren a la
molécula de manera integral. Por ejemplo, los anestésicos o la descomposición enzimática por
parte de proteasas, ejemplos estudiados por este grupo, dependen en gran medida de la
lipoficidad de los compuestos, la longitud de la cadena, o la presencia no regioespecífica de
algunos grupos, todas variables que pueden describirse con descriptores 2D de manera
adecuada.

Los descriptores 3D son aquellos que dependen de las coordenadas de la molécula. Muchos
descriptores electrónicos (HOMO, LUMO, entre otros) son descriptores 3D y por tanto,
sensibles a la conformación de la molécula. Como es intuitivo, descriptores termodinámicos
también dependen de la conformación, que tendrá unas características energéticas
particulares y por tanto dependerá de las coordenadas de los átomos y no sólo de su identidad
y conectividad. También se han desarrollado algunos descriptores que, derivados de los 2D,
toman en cuenta regiones de la molécula o direccionalidad, transformándose entonces en
parámetros 3D. Ejemplos de estos últimos son los que consideran cargas parciales locales (en
particular para evaluar las características de enlace de hidrógeno de una región de la
molécula), descriptores estéricos de fragmentos, entre otros.

3. Muchos de los ejemplos típicos de aplicabilidad de descriptores 2D pueden encontrarse en

los trabajos seminales de disciplinas como el QSAR. De hecho, estos descriptores no eran
calculados, como suelen aplicarse ahora, si no que eran determinados experimentalmente o
estimados a partir de datos tabulados para fragmentos y sustituyentes. Inevitablemente, los
investigadores contaban únicamente con la estructura 2D de sus moléculas, y los descriptores
se determinaban solo a partir de esa información. Un ejemplo concreto de aplicación de
descriptores 2D lo constituye el estudio QSAR de -halo-arilaminas como bloqueantes
adrenérgicos.

Para el estudio QSAR se emplearon descriptores 2D clásicos para los sustituyentes (y),
obteniéndose una ecuación QSAR que permitió la optimización de estos compuestos y orientar
hacia su mecanismo de acción.

El uso de descriptores 3D comenzó a difundirse con el advenimiento de las tecnologías

informáticas, dada la dificultad de cálculo que implica la incorporación de las coordenadas
como insumo de los descriptores. La introducción de estos descriptores, así como su uso
combinado con descriptores 2D, permitieron aplicaciones más sofisticadas que llegan incluso
al QSAR 3D o a la integración de estrategias LBDD con SBDD.

Un ejemplo de aplicación de descriptores 3D puede encontrarse en el trabajo de Todeschini,

sobre la relación entre las estructuras y el impacto ambiental por toxicidad de dibenzodioxinas
sustituídas por halógenos.

Para estos compuestos, se aplicaron descriptores 3D como el momento de hidrofibicidad local,

el área de interacción y el volumen polar, entre otros.