ARTÍCULO ORIGINAL

REVISIÓN

Papel de los nuevos hipoglucemiantes orales en el

tratamiento de la diabetes tipo 2
C Pardo Ruiz1, S Sánchez Aranda2
1
Médico adjunto de Endocrinología y Nutrición. 2Farmacéutico adjunto. Hospital Virgen de los Lirios. Alcoy (Alicante)

Resumen
En los últimos años han aparecido en el mercado nuevos fármacos para intentar controlar de manera más
adecuada al creciente número de pacientes con diabetes tipo 2. Existen dos líneas básicas de desarrollo, la
primera encaminada a controlar de forma más eficaz y con menos efectos secundarios que las clásicas sulfo-
nilureas la hiperglucemia posprandial (nateglinida y repaglinida), mientras que con la segunda se intenta
mejorar la insulinorresistencia, la raíz del problema en la mayoría de las ocasiones, para modificar la evo-
lución natural de la diabetes tipo 2 (rosiglitazona y pioglitazona). En este trabajo se realiza una revisión
de las ventajas e inconvenientes de los nuevos fármacos disponibles comparando la eficacia entre ellos y con
los que ya existen.
Palabras clave: hipoglucemiantes, diabetes, nateglinida, repaglinida, rosiglitazona, pioglitazona.

Summary
In recent years, new drugs designed to provide adequate control for the growing number of patients with
type 2 diabetes have reached the market. There are two basic lines of development, one aimed at controlling
postprandial hyperglycemia with greater efficacy and less secondary effects than the classical sulfonylureas
(nateglinide and repaglinide), while, on the other hand, the attempt is being made to improve insulin
resistance, the root of the problem in the majority of cases, in order to change the natural course of type 2
diabetes (rosiglitazone and pioglitazone). This report is a review of the advantages and disadvantages of the
newly available drugs, comparing them in terms of their efficacy, which is also compared with that of existing
agents.
Keywords: hypoglycemic agents, diabetes, nateglinide, repaglinide, rosiglitazone, pioglitazone.

La diabetes mellitus tipo 2 está aumentando de forma Secretagogos de acción rápida

alarmante en los últimos años, y se calcula que en el
año 2010 puede llegar a afectar a 220 millones de per-
sonas en el mundo. Esto se debe al incremento de la
obesidad (cada vez en edades más tempranas) como
consecuencia del sedentarismo y la adopción de hábi-
tos alimentarios poco saludables.
Frente a esto se destaca la ausencia de un correcto
control metabólico en la mayoría de los pacientes, con
cifras de hemoglobina glucosilada superiores a las
exigidas en todos los consensos, con los fármacos
disponibles (sulfonilureas, metformina). Por ello, y
ante la evidencia en los trabajos publicados (UKPDS1,
estudio Kumamoto) de que un mejor control metabóli-
co previene de la aparición de complicaciones a largo
plazo, ha llevado a investigar nuevas moléculas hipo-
glucemiantes para conseguir alcanzar los objetivos
terapéuticos deseados.
Metodología
Se ha realizado una revisión clásica de la bibliografía
relativa a los hipoglucemiantes orales de reciente
comercialización: nateglinida, repaglinida, rosiglitazo-
na y pioglitazona, seleccionando artículos en la base
de datos Medline.
A efectos didácticos los fármacos se dividen en dos
grupos: secretagogos de acción rápida y sensibilizado-
res de insulina.
Actúan sobre la célula beta pancreática estimulando la
liberación de insulina, pero a diferencia de las sulfonilu-
reas lo hacen de forma precoz, más intensa y con menor
duración, y de este modo consiguen mejores controles
posprandiales y menos hipoglucemias entre las comidas.
Repaglinida
Farmacodinámica y farmacocinética
Actúa estimulando la célula beta pancreática pero de
forma más rápida y con menor duración de acción que
las sulfonilureas. Bloquea los canales de potasio ATP
dependientes. Esto despolariza la célula beta abrién-
dose canales de calcio voltaje dependientes, con la
consiguiente entrada de calcio y liberación de insuli-
na. Su vida media es de menos de 1 hora. Se metaboli-
za en el hígado mediante oxidación a través del cito-
cromo CYP 3A4, se conjuga con ácido glucurónido y
se elimina de forma biliar en un 90%, por lo que es útil
en insuficiencia renal2.
Eficacia
Sus características farmacocinéticas aconsejan su uso
antes de las tres comidas principales3, permiten un
mejor control de la glucosa posprandial y una mayor
flexibilidad de horarios, omitiendo la dosis si no se
realiza una ingesta, por ejemplo, los snacks a media
mañana y media tarde.

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 REVISIÓN
Desde el punto de vista metabólico se obtienen des-
censos de HbA1c en torno al 1-1,5% en monoterapia,
similares a los obtenidos con glibenclamida2 y glimepi-
rida4 y algo superiores a glipizida. Si se asocia a
pacientes con metformina5 o glitazonas2 se consiguen
descensos adicionales del 1,2%.
Indicaciones y posología
Está indicada para el tratamiento de la diabetes melli-
tus tipo 2 tanto en monoterapia en pacientes con fra-
caso de la dieta y el ejercicio, como en combinación
con metformina e insulina.
La dosis de inicio es de 0,5 mg antes de cada comida,
empezando con 1 mg si el paciente estaba previamente
con sulfonilureas. La dosis máxima es de 4 mg antes
de cada comida.
Se puede utilizar6 en pacientes con insuficiencia renal
y aclaramiento de creatinina superior a 30 mL/min.
Contraindicaciones y efectos secundarios
No debe utilizarse durante el embarazo, la lactancia y
en trastornos graves de la función hepática. También
está contraindicado el uso concomitante con gemfibro-
zilo ya que éste aumenta la vida media de la repaglinida
en 4 horas y 28 veces su concentración plasmática.
Produce cefalea, bronquitis y rinitis con frecuencia
similar a las sulfonilureas (5%). El efecto más frecuen-
te es la hipoglucemia, con incidencia global similar a
la de las sulfonilureas, pero con menor número de
episodios graves nocturnos y ausencia de incremento
ante la omisión de comidas2. El aumento de peso es
inferior que con sulfonilureas.
Nateglinida
Farmacodinámica y farmacocinética
Es un derivado de la d-fenilalanina que actúa promo-
viendo la secreción de insulina uniéndose al receptor
RSU1 (el mismo que las sulfonilureas) de forma rápi-
da, con escasa duración (disociación en 3 segundos) y
con gran selectividad. Su vida media es corta (1,5
horas), se metaboliza mediante oxidación hepática y
se elimina en un 80% por la orina7.
Eficacia
En monoterapia produce descensos del 0,5-1% en HbA1c,
algo inferiores a los conseguidos con sulfonilureas8.
Cuando se asocia a glitazonas9 o metformina5 se produ-
ce un descenso adicional en torno al 1% de HbA1c. Mejo-
ra el control glucémico posprandial respecto a sulfonilu-
reas y permite mayor flexibilidad de horarios.
Indicaciones y posología
Está indicado para el tratamiento de pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) en los que no se alcan-
zan los objetivos terapéuticos con metformina. La
dosis utilizada es de 60 mg antes de cada comida
ascendiendo hasta 120 mg como dosis máxima. Se
puede utilizar en insuficiencia renal leve-moderada.
Contraindicaciones y efectos secundarios
No se puede utilizar durante el embarazo, la lactancia
y ante enfermedad hepática grave. El riesgo de hipo-
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glucemias y el aumento de peso es inferior que con
sulfonilureas.
Repaglinida vs nateglinida
Existen pocos estudios comparativos entre estos dos
nuevos fármacos, pero los datos parecen indicar un
mejor control global en el tratamiento con repaglinida
con un beneficio similar para la glucemia posprandial.
En el primer estudio publicado con 192 pacientes que
estaban con metformina, la adición de repaglinida pro-
dujo un descenso mayor en la HbA1c (–1,28 vs –0,67)
con similar control en la glucemia posprandial5.
Recientemente se ha publicado otro trabajo con 150
pacientes en tratamiento dietético y se ha observado
un mejor control con repaglinida que con nateglinida
(–1,57 vs –1,04 descenso de HbA1c)10.
Sensibilizadores de insulina
Dentro de este grupo se incluyen las biguanidas
(metformina) y las tiazolidinadionas (rosiglitazona y
pioglitazona). La metformina disminuye la producción
de glucosa hepática11 mediante un mecanismo de
acción no del todo conocido, mientras que las glitazo-
nas actúan sobre receptores activados por el prolifera-
dor de peroxisomas (PPAR) mejorando la resistencia
a la insulina11. Estos PPARs se encuentran en multitud
de tejidos (tabla I) y su activación produce efectos
beneficiosos para el control metabólico de la diabetes
mellitus tipo 2 (figura 1).
Rosiglitazona
Farmacodinámica y farmacocinética
Actúa uniéndose a receptores PPARγ intranucleares
mejorando la sensibilidad a la insulina a nivel hepáti-
co, muscular y en el tejido adiposo, y preservando la
función de la célula B. Se metaboliza en el hígado
(CYP2C8) y se elimina un 25% por la bilis y un 75% por
la orina.
Eficacia
En monoterapia consigue descensos que oscilan entre
0,4-1,5 de HbA1c según distintos ensayos12,13. Se consi-
guen mejores respuestas en pacientes con menor tiem-
po de evolución de su diabetes mellitus. Si se asocia a
sulfonilureas mejora la HbA1c en un 1%, siendo de
1,2% el descenso cuando se administra junto con
metformina12. En cuanto al perfil lipídico, produce un
aumento del colesterol LDL y de los triglicéridos de
forma dosis dependiente, aunque parece que los nive-
les se estabilizan a los 18 meses y que estas partículas
de LDL son menos aterogénicas según técnicas de
ultrafiltración.
Mejora también varios parámetros utilizados para
medir la insulinorresistencia (HOMA, insulinemia
basal, aumentan los niveles de adiponectina).
Indicación y posología
Está indicado para el tratamiento de pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 que no consiguen un control
adecuado con medidas higiénico-dietéticas. También
se puede asociar a sulfonilureas o metformina para
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 REVISIÓN
TABLA I.

RECEPTORES ACTIVADOS POR EL PROLIFERADOR DE PEROXISOMAS

Subtipo Distribución Implicaciones fisiológicas

PPARα Hígado, riñón, corazón, intestino, músculo, Proliferación de peroxisomas, gluconeogénesis,

tejido adiposo oxidación lipídica

PPARβδ Mayoría de los tejidos Diferenciación de adipositos

PPARγ Tejido adiposo, músculo, corazón, hígado, Captación de glucosa, gluconeogénesis, glucogenólisis,
riñón captación de ácidos grasos, lipogénesis, diferenciación
de adipositos

llos pacientes con menor tiempo de evolución de su

diabetes mellitus y que presentan por tanto una célula
beta pancreática más preservada. En asociación con
sulfonilureas consigue descensos adicionales del 1,2%,
Tejido mientras que con metformina12,14 son en torno al 1%.
Hiperglucemia Mejora también el perfil lipídico y consigue disminuir
Glitazona Tg. AGL los ácidos grasos libres, los triglicéridos y aumentar el
colesterol HDL. Mejora los niveles de insulinemia
basal, adiponectina y el HOMA como valores de insu-
linorresistencia.

Figura 1. Adaptada de: Tan M. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; (108)
Supl 2: S224
conseguir los objetivos terapéuticos deseados. La
dosis inicial es de 4 mg/día, pudiendo Músculo
ascender hasta
8 mg/día en dosis única. Se puede emplear en pacien-
tes con insuficiencia renal leve y moderada.Tejido
Contraindicaciones y efectos secundariosGlitazona
Está contraindicado en pacientes con daño hepático Lipólisisy cuando hay insuficiencia
(valores de GOT 2,5 veces superiores a la normalidad)
y cuando hay insuficiencia cardiaca (grados I/IV de la
Hígado
NYHA). En España también está contraindicado su
uso con insulina.
Los efectos secundarios más frecuentes son los ede-
mas (4%) sin aumento de la tensión arterial y el
aumento de peso (aunque a expensas de redistribu-
ción de grasa visceral a subcutánea). Sólo se han des-
crito 3 casos de hepatitis que obligaron a la retirada
del fármaco, pero se recomienda monitorizar las enzi-
mas hepáticas cada 2 meses durante el primer año.
Pioglitazona
Farmacodinámica y farmacocinética
Al igual que la rosiglitazona actúa sobre los receptores
PPAR, pero a diferencia de ésta presenta mayor afini-
dad sobre el subtipo alfa a nivel hepático lo que expli-
ca las diferencias en cuanto al control lipídico. Tiene
metabolismo hepático a través del citocromo P450
(CYP2C8)12,14.
Indicación y posología
Se puede utilizar en monoterapia en pacientes con
DM-2 que no responden a dieta y ejercicio o asociarlo
con metformina o sulfonilureas. La dosis habitual emplea-
da es de 30 mg día en dosis única, pudiendo aumentar
hasta 45 mg/día. Se puede emplear en ancianos y en
personas con insuficiencia renal.
Captación y
utilización de
Contraindicaciones
glucosa y efectos secundarios
Está contraindicado en pacientes con daño hepático
Acúmulo grasa
(valores de GOTHiperglucemia
2,5 veces superiores a la normalidad)
Tg. AGL cardiaca (grados I/IV de la
NYHA). En España también está contraindicado su
uso con insulina. Puede producir aumento de peso y
edemas similar a rosiglitazona. Este aumento de peso
Producción de
glucosaes a expensas de aumentar la grasa subcutánea redu-
ciéndose la grasa visceral (que es la metabólicamen-
te perjudicial)15. Sólo se han descrito hasta la fecha
3 casos de hepatitis que precisaron la retirada del fár-
maco y se producen incrementos de la enzima hepática
GOT 3 veces superiores a la normalidad en un 0,35%.
Rosiglitazona vs pioglitazona
No hay ensayos clínicos realizados. Sólo disponemos
de trabajos con escaso número de pacientes que
tomaban troglitazona (se suspendió por hepatotoxici-
dad) y cuyo tratamiento se cambió a rosiglitazona o
pioglitazona. No hubo diferencias en cuanto al perfil
glucémico, pero sí en el control lipídico. Con pioglita-
zona aumentó de forma significativa el colesterol HDL
y disminuyeron los niveles de triglicéridos (debido a
su mayor afinidad por el receptor PPARα)16.

Eficacia Glitazonas vs metformina

Consigue disminuciones en la HbA1c en torno al 0,5- Se incluyen en el mismo grupo pero en realidad sus
1,3% en monoterapia, con mejores resultados en aque- mecanismos son completamente diferentes, por lo que

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 REVISIÓN

A A
140 9,0
130 8,5
120
110 8,0
*

A1C (%)
100 7,5 *
90 7,0
80 † *
Pioglitazona ‡ § Pioglitazona
70 6,5
Metformina Metformina
0 0,0
0 8 16 24 32 0 8 16 24 32
Semanas Semanas
B B
100 13
* # **
90 12
80
HOMA-S (%)

11
70
10 *
60
Pioglitazona 9 Pioglitazona
50
Metformina Metformina *
0 0
0 8 16 24 32 0 8 16 24 32
Semanas Semanas

Figura 2. Comparación entre metformina y pioglitazona en monoterapia. Tomada de JCEM 2003; 88(4): 1.637-1.645.
A A
140 9,0
Concentración de insulina en ayunas

se pueden asociar consiguiendo mejorar la resistencia siguen efectos beneficiosos más allá del control meta-
130
a la insulina tanto a nivel hepático como en los tejidos bólico, como 8,5la mejora del perfil lipídico con
120
periféricos. pioglitazona y 8,0
otros datos a nivel experimental (con-
110 *
(pmol/L)

Se ha publicado un estudio que compara el trata- trol HTA, mejor función endotelial, etc.). Son efecti-
A1C (%)

100 7,5 *
miento con metformina o rosiglitazona en 74 pacien- vos en monoterapia, bien tolerados y sin hepatotoxi-
tes. Se obtienen 90descensos de HbA1c similares en cidad y debemos7,0 emplearlos cuando son más útiles,
†
ambos grupos con80mejora de la sensibilidad a insulina
Pioglitazona ‡en
§ fases tempranas de la enfermedad. Actualmente, *
Pioglitazona
70 con rosiglitazona 17 6,5 21
en el grupo tratado Metformina . hay varios estudios en marcha
Metformina (ADOPT , PROACTI-
Con pioglitazona0 existe un trabajo en monoterapia18 0,0 demostrar que la mejora de la resis-
VE) que intentan
19,20
y dos asociando ésta o metformina
0 8 a sulfonilureas
16 24 tencia a la insulina se0traduce 8en una menor
32 16 inciden-
24 32
que demuestran un similar control metabólico Semanasen ambos cia de eventos cardiovasculares a largo Semanas
plazo, objetivo
grupos, pero unaB mejora significativa en los perfiles de primario deB todo el tratamiento de la diabetes melli-
100
resistencia a la insulina en el grupo tratado con piogli- tus tipo 2. n 13
Concentración de insulina en ayunas

tazona con respecto a metformina (figura 2). * # **

90 12
Conclusión 80 Bibliografía
HOMA-S (%)

11
(pmol/L)

70
La llegada de estos nuevos fármacos amplía el arsenal 1. UKPDS Group. 10 Intensive blood-glucose control with sul- *
60
terapéutico disponible para el difícil control metabóli- phonylureas or insulin compared with conventional treatment
co de los pacientes con Pioglitazona
diabetes mellitus tipo 2 y con- 9
and risk of complications Pioglitazona
in patients with type 2 diabetes
50
Metforminaobjetivos marcados
sigue los cada vez más exigentes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: Metformina
837-853. *
0
por las distintas sociedades científicas con el fin de 0 Repaglinide: a review of its therapeutic use
2. Culy C, Jarvis B.
in type 2 diabetes mellitus.0 Drugs 2001; 8 61(11):161.625-1.660.
disminuir la aparición de0 complicaciones
8 16
crónicas.24 32 24 32
Semanas 3. Schmitz O, Lund S, Andersen P, et al.SemanasOptimizing insulin
Los secretagogos de acción rápida consiguen redu- secretagogue therapy in patients with type 2 diabetes. A ran-
cir la glucemia posprandial (relacionada en varios domized double-blinded study with repaglinide. Diabetes Care
estudios con la mortalidad cardiovascular) y reducen 25(2): 342-346.
la incidencia de hipoglucemias, mejorando además la 4. Derosa G, Mugellini A, Ciccarelli L, et al. Comparison
flexibilidad de horarios. Son fármacos bien tolerados y between repaglinide and glimepiride in patients with type 2 dia-
se pueden usar en insuficiencia renal, aunque tienen un betes mellitus: a one-year, randomized, double-blind assessment
of metabolic parameters and cardiovascular risks factors. Clin
coste superior al de las sulfonilureas clásicas (tabla 2). Ther 2003; 25(2): 472-484.
Las glitazonas actúan sobre la raíz del problema de 5. Raskin P, Klaff L, McGill J, et al. Efficacy and safety of com-
la diabetes mellitus tipo 2, la insulinorresistencia, pre- bination therapy. Repaglinide plus metformin versus nateglinide
servan la función de la célula beta pancreática y con- plus metformin. Diabetes Care 2003; 26(7): 2.063-2.068.

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TABLA II.

PA DDD (en mg) Nombre comercial Precio (€) Importe DDD

Sulfonilureas

Daonil 5 mg – 100 comp 4,66 € 0,09 €

Glibenclamida 10 Euglucon 5 mg – 100 comp 4,66 € 0,09 €
Norglicem 5 mg – 100 comp 2,39 € 0,05 €

Clorpropamida 375 Diabinese 250 mg – 30 comp 1,66 € 0,08 €

Glipizida 10 Glibenese 5 mg – 100 comp 5,49 € 0,11 €

Minodiab 5 mg – 100 comp 5,86 € 0,12 €

Gliquidona 60 Glurenor 30 mg – 60 comp 4,85 € 0,16 €

Gliclazida ** 160 Diamicron 80 mg – 60 comp 5,23 € 0,17 €

60 Diamicron 30 mg LM – 100 comp 12,73 € 0,25 €

Glimepirida 2 Amaryl 2 mg – 120 comp 35,50 € 0,30 €

Romane 2 mg – 120 comp 35,50 € 0,30 €

Glisentida 10 Staticum 5 mg – 100 comp 4,90 € 0,10 €

Inhibidores de la alfa-glucosidasa

Acarbosa 300 Glucobay 100 mg – 100 comp 24,34 € 0,73 €

Miglitol 300 Distabol 100 mg – 90 comp 20,97 € 0,70 €

Plumarol 100 mg – 90 comp 20,97 € 0,70 €

Otros antidiabéticos orales

Repaglinida 6 Novonorm 2 mg – 90 comp 21,56 € 0,72 €

Pralin 2 mg – 90 comp 21,56 € 0,72 €

Nateglinida 360 Starlix 120 mg – 84 comp 39,41€ 0,95 €

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Correspondencia:
Carlos Pardo Ruiz
San Juan Bosco 10, 3º D
03005 Alicante
Correo electrónico: soccer@medtelecom.net

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