Stratégie du contrôle qualité de la substance active.

I. Introduction

- Le contrôle des médicaments est une obligation légale.

- Les fabricants doivent justifier à tout moment que tous les produits qu’ils utilisent, préparent et délivrent sont
conformes aux caractéristiques auxquelles ils doivent répondre et qu’il a été procédé aux contrôles nécessaires.
- Le fabricant doit apporter la preuve que les contrôles prescrits ont été bien effectués.
- Ces contrôles doivent être enregistrés sur fiche, sur registre ou sur tout autre support.
- Les fabricants sont tenus de réévaluer et si nécessaire modifier leurs méthodes de contrôle en fonction des
progrès scientifiques et techniques (règlementaires).
- Le contrôle des matières premières se fait grâce à des référentiels conformément aux prescriptions et exigences
de textes et d’ouvrages réglementaires publiés et mis à jour par les autorités de santé publique.

II. Spécificité du médicament

L’analyse pharmaceutique présente des caractères particuliers. Elle se distingue par la gravité de la sanction en cas de
défaillance car c’est la vie ou du moins la vie humaine qui sont mis en jeu.

Le médicament répond à une définition précise selon la loi n 85 du 16 février 1985.

 Article.169. – au sens de la présente loi, les produits pharmaceutiques comprennent les médicaments, les
réactifs biologiques, les produits chimiques officinaux, les produits galéniques, les objets de pansement et les
autres produits nécessaires à la médecine humaine et vétérinaire.
 Article.170. – on entend par médicament, toute substance, ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, tous produits pouvant être
administrés a l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger, modifier
leurs fonctions organiques.

III. Contrôle des médicaments

C’est une activité fondamentale en pharmacie, elle participe pour grande part a la garantie de la qualité, l’efficacité et
la sécurité d’emploi des médicaments

Trois critères doivent être démontrés et vérifiés :

- La sécurité : démontrée dans les dossiers d’expertise toxicologique.

- L’efficacité : démontrée par les expertises pharmacologiques et cliniques.
- La qualité : vérifiée par les dossiers d’expertise analytique et le dossier de fabrication.

La qualité est aussi garantie par les audits faits par les Autorités des Affaires Règlementaires pour déterminer le respect
des BPF.

On contrôle tous les composants du médicament

- Matières premières : Substance active, excipients.

- Produit fini : médicament.
- Articles de conditionnement

L’élaboration d’un médicament passe par différentes phases de développement qui doivent être impérativement
sujettes à l’analyse
IV. Contexte Règlementaire Analytique : Contrôle qualité de substance active
1. Points critiques pour le contrôle qualité
- Il doit répondre aux exigences règlementaires en vigueur dans l’état ou est déposé le dossier d’AMM.
- L’harmonisation des pharmacopées sur les méthodes générales et sur les monographies des substances actives
(en cours d’étude et de révisions)
- Les spécifications doivent découler de façon cohérente du procédé d’obtention de la substance active. Or le
fabricant veut protéger son « know how » industriel d’où la nécessité de mettre en place des procédures de
confidentialité.
- La substance active peut être fournie par plusieurs fabricants mais il faut une compilation unique des criteres
retenus dans le contrôle qualité
- Il faut justifier les spécifications établies pour le contrôle de routine de l substance active.

2. Contexte général :

2.1. Le dossier CTD Common Technical Document

Module 1 Ne fait pas partie

Renseignements du CTD

d’ordre administratif

2.1. Table globale des matières

Module 2 2.2. Introduction

Résumé détaillé Résumé détaillé CTD

Résumé
global de non clinique clinique
qualité Résumé non Résumé clinique
clinique

Module 3 Module 4 Module 5

Rapports non Rapports d’études
Qualité cliniques cliniques

Non Non
 2.1.1. Module 3 : Qualité du dossier CTD.

3.2.S. Substance Active

3.1. table des matieres 3.2.P. Produit Fini.

3.2. Corps de données

3.2.A. Annexes

Références dans la littérature

3.2.R. Informations Communautaires
Supplémentaires

2.1.1.1. Contenu de la section 3.2.S. Substance Active du module 3 du dossier CTD

3.2. S.1. Informations générales

3.2. S.2. Fabrication (procédé, validation…)

3.2. S.3. Caractérisation (Structure, impuretés)

3.2. S.4. Contrôle (spécifications, procédures analytiques et validations…)

3.2. S.5. Substances de référence

3.2. S.6. Conditionnement

3.2. S.7. Stabilité

2.1.1.2. Différents moyens de documentation du module 3.2.S. du CTD :

a- Faire une description complète des items.

b- Faire référence à un CEP (Certificat de conformité à la monographie de la pharmacopée européenne)
pour les substances décrites à la pharmacopée européenne.
c- Faire référence à un ASMF (ex EDMF) « Active Substance Master File » pour les nouvelles entités
chimiques

V. Différents types de substances actives au plan réglementaire

1. Différentes origines des substances actives:

- Obtenues par synthèse chimique ou hémisynthèse.
- Issues des plantes.
- Obtenues par un procédé biotechnologique.
 2. Approches réglementaires différentes des substances actives chimiques:
- Substance active décrite à la Pharmacopée Européenne.
- Substance active décrite dans une Pharmacopée autre que la Pharmacopée Européenne: Pharmacopée
d’un Etat membre de l’union Européenne ou non.
- Substance active non décrite dans une Pharmacopée.

2.1. Substances actives décrites à la Pharmacopée Européenne

2.1.1. Contenu de la Pharmacopée Européenne
•Méthodes générales d’essais et d’analyse

•Monographies des matériaux de conditionnement

•Descriptif des réactifs et des substances étalons

•Monographies de matières premières (Substances actives, Excipients)

•Monographies des formes pharmaceutiques

2.1.1.1. Contenu des monographies de substances actives inscrites à la

Pharmacopée Européenne
Le contrôle Qualité est réalisé selon la monographie Ph.Eur. En vigueur qui comprend:

•Une numérotation: année, numéro

•La formule chimique brute et développée , la masse moléculaire

•La définition

•Les caractères, non considérés comme des exigences analytiques

•Les tests d’identification, plusieurs techniques combinées en 2 sections

•Les essais de pureté: recherche des impuretés organiques, inorganiques et solvants résiduels

•Le dosage

•Les conditions de conservation et de stockage

•La liste de transparence: décrit les impuretés identifiées

2.1.2. Certificat de conformité à la monographie de la Pharmacopée

Européenne: CEP

Principe du CEP: Procédure de confidentialité

•Démarche du fabricant de la substance active qui soumet son dossier de certification à un organisme central
d’évaluation, l’EDQM(Direction Européenne de la Qualité du Médicament, secrétariat Ph.Eur.)

•Le but de cette évaluation est de vérifier que la substance active obtenue par la voie de synthèse utilisée par le fabricant
peut être contrôlée de manière pertinente par la monographie de contrôle décrite à la Ph.Eur.
 Procédure d’obtention du CEP
•Les données à soumettre correspondent à la partie 3.2.S du module 3 du CTD accompagnée d’un rapport d’expert.

•L’évaluation dure environ 4 mois.

•Un CEP est valide 5 ans et doit être renouvelé 6 mois avant son expiration.

•Un CEP d’une substance active n’est pas «relié» à une spécialité définie.

Avantages du CEP
•La confidentialité des données à soumettre est respectée

•Allègement du travail de documentation de la firme pharmaceutique qui fait simplement référence au CEP dans

Le module 3.2.S.2 à 3.2.S.4

•Données préalablement validées avant la soumission du dossier d’AMM.

2.2. Substances actives non décrites à la Pharmacopée Européenne

2.2.1. Quelques textes référentiels pour les substances actives chimiques
«Specification:tests procedures and acceptance criteria for New Drug Substances and New Drug products :
Chemical Substances».
ICH Topic Q6A, CPMP/ICH/367/96.
Guideline on the chemistry of new active substances CPMP/QWP/130/96Rev.1
Guideline on active substance master file procedure CPMP/QWP/134/02Rev1
2.2.2. Contenu des monographies de substances actives non inscrites à la
Pharmacopée Européenne
Le contrôle Qualité est réalisé selon les guidelines en vigueur et comprend:

TESTS UNIVERSELS:
- La description: état physique, couleur
- Les tests d’identification : au moins deux procédures différentes (IR,Chromatographie), discriminante
vis-à-vis de substances proches structurellement, caractérisation du sel
- Les essais de pureté: recherche des impuretés organiques (substances apparentées, impuretés de
synthèse, produits de dégradation), inorganiques et solvants résiduels ceci aide par les arbres de décision
(Guideline ICH Q 6 A)
- Le dosage : méthode spécifique sauf justification
TESTS SPECIFIQUES:
- Des propriétés physico-chimiques: pH en solution, point de fusion, pouvoir rotatoire
- La répartition granulométrique des particules : en particulier, s’il existe des difficultés de mouillabilité
ou de solubilité, si la substance active sera utilisée en suspension ou à l’état solide
- La forme cristalline : si la substance active présente un phénomène de polymorphisme
- La caractérisation de l’isomère : si la substance active est chirale

2.2.3. Procédure de confidentialité ASMF (ex EDMF)

 Principe de l’ASMF:
•Démarche du fabricant pour transmettre directement la documentation confidentielle aux Autorités de Santé, sans
passer par la firme pharmaceutique qui dépose une AMM Conservation de la propriété intellectuelle du producteur de
substance active.

•Cependant, c’est la firme pharmaceutique qui a la responsabilité pharmaceutique sur la qualité de la substance active
au sein du médicament commercialisé.

Substances actives concernées par l’ASMF

•Nouvelle substance active bien définie : entité thérapeutiquement active non encore enregistrée dans l’Etat
considéré. Elle peut être un complexe ou un sel d’une substance active déjà approuvée. Sauf les substances actives
issues de biotechnologies caractérisées à la fois par des tests physico-chimiques et biologiques mais aussi par leur
procédé d’obtention,les vaccins,les médicaments de thérapie cellulaire et les dérivés du plasma.

•Substance active existante mais non inscrite à la Ph.Eur. Ou d’un Etat Membre de l’UE.

•Substance active inscrite à la Ph.Eur. Mais dont le schéma de synthèse n’est pas pris en compte dans la monographie
correspondante.

Composition de la documentation d’un ASMF

Il est composé de 2 parties:

- Partie ouverte «Applicant Part»

 Informations générales
 Schéma général de la production de la substance active
 Caractérisation de la substance active et des impuretés apparentées
 Impuretés
 Contrôle de la substance active
 Stabilité

- Partie fermée «Restricted Part»

 Description détaillée du procédé de production de la substance active.
 Développement et validation du procédé.

Procédure de dépôt d’un ASMF

•Les données à soumettre par le producteur de la substance active aux Autorités de Santé, correspondent à la partie
3.2.S du module 3 du CTD accompagnée d’un rapport d’expert et d’une lettre de couverture

•Le producteur de la substance active fournit à la firme pharmaceutique une copie de la dernière version de la partie
ouverte de l’ASMF,une copie du QOS et une lettre d’accès à l’ASMF.

•Le dossier n’est évalué que lorsque la firme pharmaceutique dépose une demande d’AMM dans laquelle est incluse
une lettre d’accès fournie par le fabricant de la substance active pour le ou les spécialités considérées.

•Un ASMF est valide 5 ans et doit être renouvelé 6 mois avantson expiration.
 VI. Evolution du Contrôle Qualité de la substance active

Il existe des procédures de variation relatives aux modifications apportées à la documentation correspondante:

- Modifications des tests (ajout, suppression)

- Modifications des méthodes ou des protocoles opératoires

- Modifications des critères d’acceptation

•Elles sont de type I(mineures:1Aou1B) ou de type II (majeures)