AMILOIDOZELE

Amiloidozele reprezintă un grup de afecțiuni caracterizate prin depunerea

extracelulară de fibrile proteice insolubile (provenite în general din precursori serici anterior
solubili) cu alterarea funcționalității structurilor implicate. Pentru fiecare amiloidoză în parte
se identifică o proteină generatoare (curent sunt cunoscute aproximativ 30 de astfel de
proteine diferite) ce suferă modificări ale structurii tridimensionale devenind insolubilă;
amiloidozele pot fi localizate sau sistemice, transmise genetic sau dobândite în cursul vieții,
producând sau nu dezordini clinice majore. Patologia generată de depozitele de amiloid este
în mare măsură un rezultat al tulburărilor mecanice locale ceea ce face ca indiferent de
molecula amiloidogenică sindroamele clinice să fie relativ identice pentru localizări identice.
Totuși unele depozite pot altera și microclimatul local generând răspunsuri neașteptate la
diverse produse farmaceutice cum ar fi digoxinul sau betablocantele.

 Fiziopatologie
Apariția amiloidului nu este un fenomen rar existând multiple afecțiuni relativ comune
care se pot complica cu apariția acestuia; totuși reținem că depozitele apar mai des la pacienții
vârstnici și tot la aceștia crește riscul de a prezenta simultan mai multe tipuri de amiloid. Ceea
ce intrigă la molecula de amiloid este capacitatea sa de a adopta două forme spațiale distincte
pentru aceeși structură primară – acest lucru a fost considerat multă vreme imposibil: fiecărei
structuri primare fiindu-i atribuită o singură structură secundară. Fibrila de amiloid poate
proveni dintr-o proteină serică normală, solubilă, care este lizată incomplet (prin mecanisme
altminteri fiziologice dar supuse temporar unui deranjament) sau dintr-o proteină generată
anormal de la bun început, prin defect la nivelul lanțului de sinteză de tip mutație/deleție sau
oprire prematură a transcipției. În final molecula de amiloid adoptă extensiv o împachetare
secundară de tip β – foaie plisată ceea ce pare să contribuie suplimentar la insolubilizarea ei.
În mare există trei situații care se asociază cu dezvoltarea amiloidului:
1. când există o concentrație crescută de proteină precursoare și mecanismele de liză și
epurare ajung să funcționeze defectuos incapabile de a reduce dimensiunea
particulelor epurate suficient de mult
2. când proteina precursoare (înalt amiloidogenică) are concentrații relativ modeste dar
viteza sa de epurare este diminuată (de exemplu în cazul amiloidozei ATTR de tip
senil)
3. când precursorul amiloidogenic apare ca urmare a unei boli dobândite (amiloidoza AL
din bolile mieloproliferative).
 Apariția depozitelor este dependentă de existența unor cofactori care par a potența
împachetarea defectuoasă a moleculei dar și depunerea sa locală. Heparan
sulfatul, componentul seric P al amiloidului (moleculă înrudită cu Proteina C Reactivă) și
apolipoproteinele E și J participă la generarea și consolidarea depozitelor de amiloid.

 Epidemiologie
Nomenclatura adoptată pentru clasificarea amiloidozelor este simplă: fiecare
amiloidoză se denumește după schema AX unde A reprezintă prescurtarea de la Amiloid iar
X reprezintă denumirea prescurtată a moleculei precursoare. Astfel:
- AA denumește amiloidul provenit din moleculele de SAA (SAA este un reactant de
fază acută al cărui nivel crește și de câteva mii de ori în timpul infecțiilor sau
inflamațiilor cronice)
- AL denumește amiloidul provenit din lanțurile L – light ale imunoglobulinelor
- ATTR denumește amiloidul provenit din TTR – transtiretină
- Aβ2m — pe cel provenit din β2-microglobină etc.
Deși rezultatele studiilor de prevalență diferă destul de mult în funcție de populație,
patologie asociată sau acces la piesele bioptice, putem spune că la nivel global cea mai
răspândită formă de amiloidoză este AA – reprezentând cam 2/3 din totalul cazurilor de
amiloidoză pe studiile din Europa; AL este întălnită la aproape 1/3 din cazuri în Europa dar
este majoritară conform datelor din SUA.
În fapt cauza principală a apariției AL pare să fie mielomul multiplu (cu o rată de
detecție a amiloidului de 20% în totalul cazurilor de mielom) respectiv PR (cu rate variind
între 4-26% în studii diferite) și tuberculoză pentru amiloidoza AA. Spondilita anchilozantă și
artrita juvenilă dezvoltă amiloidoză în procentaj de 1-13%. LES pare a nu dezvolta
amiloidoză existând numai câteva cazuri raportate, explicația este legată de un nivel foarte
redus de SAA în ser comparativ cu PR. De remarcat că aceste date provin în general din
epoca anterioară introducerii terapiilor biologice.

 Manifestări clinice
Ficatul, rinichii și cordul sunt cel mai des implicate în amiloidozele AA și AL;
suferința musculoscheletală generată de amiloidoză nu face parte dintre fenomenele clinice
des întâlnite. Pacientul cu AL poate prezenta infiltrație amiloidică sinovială și periarticulară
dar fără un patern bine individualizat cu localizări preferențiale. Afectarea umerilor cu
modificări pseudohipertrofice și apariția aspectului de „fotbalist american” (aspect sugerat și
de mărirea mandibulei datorată modificărilor măduvei hematogene) sunt manifestări destul de
des întâlnite alături de macroglosie, contracturi ale fasciei palmare și compresiunea nervului
median cu apariția sindromului de tunel carpian. Altădată frecventă la pacienții dializați,
amiloidoza Aβ2M este din ce în ce mai rară pe măsură ce performanțele dializoarelor se
îmbunătățesc; pacienții supuși în trecut dializei cu filtre de cuprofan (astăzi neutilizate) au
putut dezvolta depozite la nivelul structurilor ligamentare (frecvent ale mâinii și umărului) cu
reducerea mobilității articulațiilor implicate și chiar instalarea unor fenomene algice articulare
(extrem de rezistente la terapiile uzuale sau chiar la intervenția chirurgicală de îndepărtare a
depozitelor). Amiloidoza din Febra Mediteraneeană Familială poale asocia artralgii asociate
episoadelor febrile; forma ATTR poate prezenta eroziuni articulare și sindrom de tunel
carpian.
Afectarea renală cel mai des în cadrul amiloidozclor AL și AA (între care nu par a
exista diferențe a formelor de implicare renală) și cxtrem de rar în cazul ATTR. Cel mai
des prezintă proteinurie până la nivel de sindrom nefrotic (peste 3 g) dar trebuie avut în
vedere că această fază poate trece neobservată și medicul să identifice direct insuficiența
renală. Aproximativ 5% dintre pacienții cu PR prezintă depozite AA; atunci când pacientul cu
PR asociază și semnele afectării renale, amiloidoza AA se identifică la aproximativ 20%
dintre aceștia. Trebuie reținut că apariția fibrozei reduce dimensiunile rinichilor ceea ce nu
exclude prezența de depozite de amiloid în rinichii de dimensiuni mici.
Cordul este implicat în special în amiloidoza AL și mai puțin în formele AA și ATTR.
Depunerea de amiloid în pereții cardiaci modifică proprietățile mecanice ale acestora – inițial
suferă relaxarea diastolică (eu reducerea umplerii diastolice și instalarea unei cardiomiopatii
restrictive) iar în stadii mai avansate este afectată și contracția sistolică datorită tulburărilor de
ritm și de conducere ce se apar din ce în ce mai des pe măsură ce boala avansează.
Posibilitatea unor afectări coronariene nu este exclusă dacă depozitele ajung sa compromită
fluxul sanguin la aceste nivele. Amiloidul fixează în exces digoxinul și blocanții de calciu
ceea ce poate genera fenomene de fals supradozaj prin acumularea unei cantități neașteptat de
mari la acest nivel (consecutivă unei administrări corecte).
Tubul digestiv poale prezenta multiple modificări în cursul amiloidozelor AA și AL.
Pacienții cu formă AA prezintă acuze digestive în 60% din cazuri, cei cu formă AL ceva mai
rar. Depozitele de la nivelul ficatului și splinei recompun tabloul clasic al
hepatosplenomegaliei. Interesant este că dimensiunile la care ajunge ficatul nu se corelează cu
cantitatea de amiloid depusă. La evaluarea serică, creșterea fosfatazei alcaline chiar și peste
500 UI/ml este regula – ceva mai rar se înregistrează creșteri importante ale AST. Atunci când
depunerile se produc la nivelul stomacului sau intestinelor, pacientul poate prezenta alterări
ale motilității cu fenomene de constipație și balonare, malabsorbție sau chiar gastropareză
totală. Diareea și steatorea consecutive afectărilor pancreatice și de tub digestiv explică
pierderea în greutate (în medie cu 10 kg). Este interesant că în vreme ce pacienții cu
amiloidoză de tip AA se prezintă mai degrabă cu accelerarea tranzitului, cei cu amiloidoză AL
prezintă mai degrabă încetinirea acestuia și fenomene obstructive la diverse niveluri (inclusiv
la locurile de deschidere a canalelor sau ductelor aferente secrețiilor enzimatice). Fragilitatea
vasculară este manifestă și la acest nivel ceea ce se poate exterioriza prin sângerări (la ceva
mai mult de un sfert din cazuri) generate de ischemie locală, infarcte, leziuni epiteliale
extinse.
Amiloidozcle afectează mai ales zonele periferice ale sistemului nervos și mai puțin
partea centrală. Atât în forma AL cât mai ales în formele familiale se poate dezvolta o
neuropatie periferică mixtă senzitivomotorie. Pentru aproximativ 20% dintre cei cu AL
această neuropatie poate reprezenta partea cea mai importantă a tabloului clinic manifestându-
se prin diaree, incontinență urinară, tulburări de sensibilitate cu localizare periferică sau
hipotensiune ortostatică. Pacienții cu depozite AA de obicei nu prezintă astfel de manifestări.
Riscul de sângerare este crescut la pacienții cu amiloidoză. Cauzele sunt multiple: pe
de o parte infiltrarea pereților vasculari reduce elasticitatea acestora, pe de altă parte
filamentele de amiloid absorb pe suprafața lor factorul X al coagulării dar este frecvent
întâlnită și o diminuare a producției hepatice de factori ai coagulării. Problemele de coagulare
se exprimă deseori prin peteșii sau echimoze apărute la traumatisme minime.

 Diagnostic
Diagnosticul de amiloidoză necesită confirmarea histologică chiar dacă semnele
clinice sunt înalt sugestive. Locul de biopsie ține de suspiciunea de diagnostic dar în mod
sistematic se practică o primă biopsie exploratorie la nivelul grăsimii subcutanate abdominale
(avem avantajul unei bune vizualizări a zonei de puncție); mai rar folosite dar totuși cu
rezultate bune sunt biopsiile rectale sau cele de la nivelul gingiei.
Chiar dacă această primă probă este neconcludentă în prezența unui grad înalt de
suspiciune se va proceda la biopsie țintită: rinichi, ficat și cord – probabilitatea ca materialul
bioptic din aceste organe să genereze rezultate fals-negative este aproape nulă.
Colorația cu Roșu de Congo a rămas cea mai utilizată metodă pentru identificarea
depozitelor de amiloid generând o fluorescență galben-verzuie în ariile pozitive dar depozitele
sunt evidențiabile și la colorația de rutină Hematoxilin-Eozină.
 Microscopia optică vizualizează amiloidul ca un material amorf hialin; microscopia
electronică vizualizează fibrile rigide, drepte, neramificate, de diametrul 8-10 nm și lungime
nedeterminată. Este posibilă și identificarea imunohistochimică existând soluții tehnice
performante pentru amiloidul AA și ATTR; depozitele de AL sunt heterogene datorită originii
variabile a lanțurilor de imunoglobuline și din acest motiv rezultatele fals-negative sunt și ele
posibile.
Probele noninvazive aduc date suplimentare dar nu pot certifica diagnosticul în lipsa
biopsiei: ecografia cardiacă obiectivează reducerea umplerii diastolice și îngroșarea septului
interventricular posterior (>15 mm), tardiv se poate identifica și aspectul microvoltat pe
traseele EKG precordiale. Evaluarea scintigrafică este folosită în special în studiile clinice și
mai puțin în practica curentă: până acum cea mai fezabilă tehnică este cea de identificare a
componentului seric P în depozitele de amiloid. Testele serice nu sunt specifice pentru
diagnostic dar aduc informații despre prognostic: creșterea nivelului troponinei cardiace și a
propeptidului NT-proBNP se corelează cu o evoluție mai proastă.

 Principalele tipuri de amiloidoză (PR, spondilitele, lupusul)

Amiloidoza AA se dezvoltă la pacienții cu suferințe inflamatorii cronice (PR,
spondilartrite dar rar LES) sau la cei cu suferințe infecțioase cronice (cel mai des tuberculoza
și lepra). Tot AA apare și în cazul Febrei Mediteraneene Familiale – o formă ereditară de
amiloidoză. Cauza este reactantul de fază acută SAA a cărui concentrație poate crește și de
peste 500 de ori în aceste situații față de omul normal. Rolul clar al SAA nu este cunoscut și
nici momentul în care acesta se transformă în amiloid. De asemenea se pare ca numai o treime
dintre persoanele care prezintă concentrații SAA la cote foarte crescute vor dezvolta și
amiloidoza AA.
Clinica este dominată de proteinurie (80-90% dintre cei cu AA prezintă această
manifestare) care semnalează depunerile glomerulare de amiloid. Cu toate acestea rinichii au
dimensiuni normale la examenul ecografic în majoritatea cazurilor. În aproximativ jumătate
din cazuri proteinuria semnalizează numai începutul unei suferințe renale ce se încheie cu
insuficiență renală.
O manifestare mai rară în cadrul amiloidozei AA este organomegalia (ficatul este
afectat cel mai amplu). Mult mai rare sunt semnele de afectare ale inimii și tubului digestiv.
Depozitele de AA se pot identifica chiar și după un singur an de inflamație cronică (în special
dacă nivelul inflamației este constant înalt) dar constituie regula după 20 de ani. Amiloidoza
AA este singurul tip de amiloidoză ce apare la copil în conjuncție cu Artrita Juvenilă.
Jumătate dintre pacienți se pierd după 10 ani dacă nivelul inflamației și funcția renală nu sunt
ținute sub control. Transplantul renal dă rezultate bune în acest caz.
Amiloidoza AL apare în cursul bolilor limfomieloproliferative, depozitele
dezvoltându-se din lanțurile ușoare de imunoglobuline (mai precis din zonele VL). De reținut
că boala este în 80-90% din cazuri o complicație a unor sindroame limfoproliferative minore
care scapă neobservate la examinările de rutină.
Depunerea poate să fie în organe foarte variate dar cel mai des suferința se cantonează
la nivelul rinichiului, inimii, ficatului și sistemului nervos periferic.
Manifestările cel mai des întâlnite sunt insuficiența cardiacă (depozitele se identifică la
90% din cazuri dar 30% dintre aceștia dezvoltă o cardiomiopatie restrictivă), proteinuria (de
obicei de nivel nefrotic), hepatosplenomegalia, purpura și sindromul de tunel carpian. Purpura
din amiloidoză trebuie diferențiată de leziunile de fragilitate apărute pe fond senil sau ca
urmare a tratamentului prelungit cu corticoizi. Pacienții pot prezenta o scădere ponderală
importantă și astenie fizică marcată chiar de la începutul bolii. Element patognomonic în
diagnosticarea amiloidozei AL, macroglosia poate apare la aproximativ 15% din cazuri
însoțind și alte afectări din sfera ORL; uneori ea reprezintă singurul semn de amiloidoză AL.
Spre deosebire de amiloidoza AA, în amiloidoza AL este posibilă declanșarea unei diateze
hemoragice severe prin afectarea factorilor X și IX.
Amiloidoza Aβ2M – apare la persoanele aflate de multă vreme în dializă cu dializoare
ce nu filtrează β2-microglobulina rezultată din MHC de clasa I. Predomină simptomele
msculoscheletale cu apariția sindromului de tunel carpian, depuneri la nivelul umerilor,
genunchilor și pumnului care se asociază cu artralgii persistente. Primele depozite apar la 3
ani de la începerea dializei cronice dar la 20 de ani aproape 100% din dializați au semne de
amiloidoză Aβ2M.
Amiloidozele ereditare sunt aproape în totalitate transmise autozomal dominant și
sunt cauzate de mutații ale genelor pentru TTR, lanțul A de fibrinogen, lizozim, cistantină,
gelsolină etc. Cea mai frecventă entitate este cea generată de mutația pentru TTR care
generează ATTR cu manifestări de tip polineuropatie periferică și vegetativă cu transmitere
familială.
Amiloidoza din Febra Mediteraneană Familială (cunoscută ca cel mai frecvent
sindrom autoinflamator transmis genetic) apare la vârste tinere asociind atacuri febrile de
durata 1-3 zile ce apar ritmic la 2-4 săptămâni, dureri abdominale și artrită neerozivă.
  Tratament
Din păcate soluții terapeutice țintite pentru fiecare amiloidoză nu există – cea mai
folosită linie de tratament se bazează pe controlul bolii de bază (reducerea inflamației cronice
în amiloidoza AA, normalizarea producției de imunoglobuline în cazul AL, etc).
Amiloidozele localizate beneficiază de terapie chirurgicală, chiar dacă rata recidivelor
este crescută, soluția chirurgicală aplicată repetat poate conduce în final la un rezultat bun.
Amiloidozele genetic determinate pot beneficia de transplant hepatic atunci când
proteina precursoare este produsă la acest nivel.
Amiloidoza AA pare să beneficieze de terapia anti TNF-alfa, anti IL-l sau IL-6 dar nu
și de colchicină.
Amiloidoza AL este tratată cu soluții clasice (melphalan și corticoizi) dar și molecule
mai potente, recent adoptate – Bortezomib (tot în asociere cu produși corticoizi).
Transplantul autolog de celule stem periferice pare a da rezultate bune și în ceea ce
privește amiloidul AL ca și folosirea de imunomodulatori din clasa thalidomidei.
Utilizarea colchicinei din timp reduce rata apariției depozitelor de amiloid în Febra
Mediteraneană Familială.
Prognosticul ține în mare măsură de cel al bolii de bază, amiloidozele având în special
un impact negativ pe calitatea vieții și mai puțin pe durata de supraviețuire. Durata de
supraviețuire pentru forma AA este de 5-10 ani, pentru AL de 1-1.5 ani, pentru formele
familiale fiind undeva între aceste extreme, ceva mai redusă în caz de afectare neurologică.
Factorii de pronostic negativ sunt depozitarea extensivă la nivelul organelor și lipsa
măsurilor de suport – dializă, transplant. Pentru forma AL existenta unei bilirubine serice
peste 35 micromol/litru anunță o durată de supraviețuire mai mică de 6 luni; neuropatia
vegetativă, nivelul crescut al troponinei și al NT-proBNP sau o captare scintigrafică extensivă
a peptidului seric P sunt alți factori de pronostic negativ.