Gestión de Resolución Analizando la 2015 Volumen 13,Número 1

calidad de manchas agregación de conformado

y motas en proteínas por la política y
Más: tabletas los pacientes

Selección de
excipientes y
comportamiento Visítanos en el

de formas STAND 1321

farmacéuticas
sólidas ENCUESTA DE
EMPLEO DEL
2014
INvESTIGACIÓN ARBITRADA
• Efectos del gas de prueba de óxido de etileno
al 100%sobre la resistencia de indicadores
biológicos de óxido de etileno
• Uso de Tocofersolan para la entrega
de fármacos

PharmaTechEsp @PharmaTechEsp
MERCADO GLOBAL MANUFACTURA A DISEÑO DEL EMPAQUE SISTEMAS DE SÍNTESIS Y
Cuidado de la LA MEDIDA DE APIs BLISTER UN SOLO USO MANUFACTURA
salud basado en Mayor crecimiento Los materiales y Garantizando DE APIs
el valor en el RU en 2015 el modelado facilitan el suministro Nuevos tratamientos
el proceso de un solo uso aprobados en 2014
Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 1
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 3

2 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015

 Haga que sus clientes potenciales lo vean
en la revista más leída por la industria
Farmacéutica, Cosmética y de Biotecnología

Anúnciese en

Todos nuestros lectores la consideran

muy importante para mantenerse
actualizados en su profesión
12 años distribuyendo BIMESTRALMENTE
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 16

más de 3,200 copias en México,

Centroamérica y Caribe

/PharmaTechEsp PharmaTechEsp
Mayores informes, suscripciones y contrataciones:
Tels: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486 Fax: 52 (55) 5536-2100
info@pharmatechespanol.com.mx www.pharmatechespanol.com.mx
 MARZO / ABRIL 2015 VOLUMEN 13, NÚMERO 1
Pharmaceutical Technology en Español, proporciona información importante, confiable, y
oportuna sobre todos los aspectos relacionados con Desarrollo e Investigación Aplicada;
y con las Tecnologías de Proceso, Fabricación, Formulación, y Empaque  para la Industria
Farmacéutica Convencional y la de Biotecnología.

PRIMERA PLANA
En la Portada

30 Excipientes innovadores
en la manufactura de formas
farmacéuticas sólidas
Este artículo le da un vistazo a las consideraciones claves en la selección
de excipientes durante el desarrollo de formulaciones.

Illustración por Dan Ward;

6La mejoría del mercado laboral crea
Imágenes: Tyler Boley/GettyImagenes
oportunidades para el cambio
Los empleados bio/farmacéuticos dicen que están más seguros en sus trabajos,
pero pueden buscar mejores oportunidades con otros empleadores.

ASPECTOS INVESTIGACIÓN ARBITRADA

SISTEMAS DE UN SOLO USO INDICADORES BIOLÓGICOS

10 Aseguramiento de la cadena de suministros de 16 Efectos del gas de prueba óxido de etileno

un solo uso al 100% sobre la resistencia de los indicadores
El abastecimiento dual es una de muchas posibles biológicos de óxido de etileno
soluciones para asegurar la cadena de suministros. Se llevaron a cabo estudios de comparación para determinar
si el cambio del Oxyfume 2000 al EtO al 100% tendría algún
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS impacto sobre la resistencia etiquetada de los IBs.

19 La FDA aprueba novedosos tratamientos FORMULACIÓN

en el 2014
La FDA aprueba tratamientos para nuevas enfermedades y 46 Uso de tocorfersolan para la entrega de
fármacos que operan mediante nuevos mecanismos. fármacos
El autor da un panorama general del tocorfesolan o d-α-tocoferil
CALIDAD polietilen glicol succinato (TPGS), que incluye sus interesantes
propiedades, ejemplos encontrados en la literatura y un breve resumen
24 Una siguiente generación de Gestión del estatus regulatorio y de las formulaciones comercializadas.
de Calidad
El autor propone un sistema de gestión de calidad que utiliza el poder
de la gestión ejecutiva para promover una cultura de calidad positiva. Pharmaceutical Technology
es selectivamente extraida o indexada en:
AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS Biological Sciences Database (Cambridge Scientific Abstracts)
Biotechnology and Bioengineering Database (Cambridge
40 Análisis de la agregación de proteínas Scientific Abstracts)
en biofarmacéuticos Business and Management Practices (RDSI)
La comprensión y prevención de la agregación de proteínas es crucial Chemical Abstracts (CAS)
para asegurar la calidad del producto y la seguridad del paciente. Current Packaging Abstracts
DECHEMA
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS Derwent Biotechnology Abstracts (Derwent Information, Ltd.)
Excerpta Medica (Elsevier)
65 Perspectivas de manufactura de APIs a la International Pharmaceutical Abstracts (ASHP)
medida: Más crecimiento en el 2015 Science Citation Index (Thomson)
La dinámica cambiante de la industria farmacéutica Pharmaceutical Technology está orgullosa de ser miembro
está impulsando la demanda. asociado de DCAT, IPEC y PDA.

2 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015

 CONTENIDO

ESTÁNDARES Y REGULACIONES NOVEDADES Y ANÁLISIS

DENTRO DE LOS ESTÁNDARES RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS

5 La FDA prepara las medidas de las métricas de 22 Determinando con precisión el origen de las
calidad manchas y motas en tabletas
La FDA finaliza la propuesta para colectar datos para medir La resolución del problema de las manchas y motas en tabletas
el desempeño de la operación de manufactura involucra la prevención y una investigación profunda.

VIGILANCIA REGULATORIA EN EEUU PREGÚNTELE AL EXPERTO

44 Política y pacientes para dar forma a la 28 Buenas prácticas de distribución: ¿Quién es

industria farmacéutica en 2015 responsable?
Los fabricantes están bajo presión para desarrollar Siegfried Schmitt, Consultor Principal en PAREXEL International,
proyectos, promover la calidad y justificar los precios. discute los requerimientos para las buenas prácticas de distribución.

VIGILANCIA REGULATORIA EN EUROPA DE LA EDITORA

53 Grandes expectativas de la nueva Comisión 43 Avances, con algunas reservas

Europea Las nuevas designaciones llevan a aprobaciones más rápidas
La estructura de la nueva Comisión Europea ha desatado polémica. de los fármacos, pero hay más trabajo que hacer.

DENTRO DE LOS ESTÁNDARES FORO DE EMPAQUE

51 Actualización de las organizaciones de 55 Construyendo una barrera en el empaque de

estándares formas farmacéuticas sólidas
A finales del 2014, las organizaciones de estándares continuaron trabajando Los nuevos materiales y los programas de modelado
con vistas a la armonización y garantizando la seguridad de los fármacos. agilizan el proceso de diseño del empaque blister.

REPORTE DEL MERCADO GLOBAL SOLUCIONES ESTADÍSTICAS

58 Cuidado de la salud basada en el valor en el
Reino Unido
Los fabricantes bio/farmacéuticos en el RU enfrentan desafíos
para demostrar que sus fármacos valen lo que cuestan.
CÁPSULAS FARMACÉUTICAS
29 GE se asocia con Takeda para desarrollar
fármacos terapéuticos para la enfermedad
hepática
62 ¿Qué tan exactas son sus diluciones?
La elección de los esquemas de dilución puede minimizar
los errores en la preparación de la solución.
PERSPECTIVA DE SUBCONTRATACIÓN
36 Uso de la capacidad de llenado/terminado para
biológicos
Existen diferencias significativas entre la capacidad de llenado/
terminado de moléculas pequeñas y biológicos.

29 PyR
Con el Dr. Thomas Hein, Director de desarrollo de negocios
y asuntos regulatorios en Hermes Pharma
Secciones
52 PyR
Con Fred Miesowicz, Director de Operaciones, Argos Therapeutics 57 y 66 Calendario de eventos
67 Directorio Clasificado
68 Directorio de anunciantes

Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 3

 James P. Agalloco Jim Miller
President, President,
Agalloco & Associates PharmSource Information
Services Bio/Pharmaceutical
Larry L. Augsburger, PhD Outsourcing Report
Professor, Department of
Pharmaceutics, Colin Minchom, PhD
University of Maryland Vice President Particle Design
Hovione
David H. Bergstrom, PhD
Senior Vice-President, Christine Moore, PhD
Pharmaceutical Development & Deputy Director for Science and
Corporate Quality Assurance Policy, Office of New Drug Quality
Antares Pharma, Inc. Assessment, CDER, FDA
Phil Borman R. Christian Moreton, PhD
QbD Lead & Data Management & Vice-President, Pharmaceutical
Analysis Manager Sciences, Finnbrit Consulting
GlaxoSmithKline
Fernando J. Muzzio, PhD
Rory Budihandojo Director, NSF Engineering
Director, Quality Systems Audit, Research Center on Structured
Boehringer-Ingelheim Shanghai Organic Particulate Systems,
Pharmaceuticals Co. (China) Dept. of Chemical and
Biochemical Engineering,
Todd L. Cecil Rutgers University
Vice-President
Compendial Science Moheb M. Nasr, PhD
United States Pharmacopeia Vice-President, CMC Regulatory
Strategy, Global Regulatory
Metin Çelik, PhD Affairs,
President, GlaxoSmithKline
Pharmaceutical Technologies
International (PTI) Garnet E. Peck, PhD
Professor Emeritus of Industrial
Zak T. Chowhan, PhD Pharmacy, Purdue University
Consultant, Pharmaceutical
Development Wendy Saffell-Clemmer
PharmaTechEsp Suggy S. Chrai, PhD
Director, Research, BioPharma
Solutions
President and CEO,
@PharmaTechEsp Chrai Associates, Inc. Gurvinder Singh Rekhi, PhD
Departament of Pharmaceutical
Roger Dabbah, PhD and Biomedical Sciences,
Principal Consultant, The University of Georgia College
Tri-Intersect Solutions of Pharmacy
Tim Freeman Susan J. Schniepp
Managing Director, Vice-Precident, Quality and
FreemanTechnology Regulatory Affairs, Allergy
Sanjay Garg, PhD Laboratories, Inc
Professor, David R. Schoneker
Pharmaceutical Sciences, Director of Global Regulatory
University of South Australia Affairs, Colorcon
R. Gary Hollenbeck, PhD Eric B. Sheinin, PhD
Chief Scientific Officer, President,
UPM Pharmaceuticals Sheinin and Associates
Ruey-ching (Richard) Hwang, Aloka Srinivasan
PhD Principal Consultant,
Senior Director, PAREXEL International
Pharmaceutical Sciences,
Pfizer Global R&D Heinz Sucker, PhD
Professor Emeritus,
Mansoor A. Khan, PhD Pharmaceutical Institute,
Director, FDA/CDER/DPQR University of Bern
Russell E. Madsen Scott Sutton, PhD
President, The Williamsburg Microbiology Network
Group, LLC
Heidi M. Mansour, PhD
Professor,
College of Pharmacy,
University of Kentucky Tucson

Pharmaceutical Technology en Español, V.13 No. 1 Marzo-Abril de 2015. Publicación bimestral editada por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Editor responsable: Ma. Antonieta Guerrero Paz.
No. de Certificado de Reserva de Derechos al Uso Exclusivo otorgado por el Instituto Nacional del Derecho al Autor No. 04-2011-010610533100-102. No. de Certificado de Licitud de Título y Contenido otorgado
por la Secretaría de Gobernación No. 15794. Domicilio de la Publicación: Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, Deleg. Benito Juárez, México, D.F. Impreso en: Polymasters de México,
S.A. de C.V. - Calle Dos No. 123-C, Col. Granjas San Antonio C.P. 09070, México, D. F. Distribuida por: Revistas para la Industria, S.A. de C.V. - Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810,
Deleg. Benito Juárez, México, D.F.

Toda la información y conceptos que aquí aparecen son responsabilidad exclusiva de cada uno de los autores y firmas comerciales.

Esta prohibida y será castigada la reproducción total o parcial de cualquiera de los materiales que aquí aparecen.

4 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015

 Jill Wechsler es editora en Washington
de Pharmaceutical Technology,
tel. 301.656.4634, jwechsler@advanstar.com.
Lea los blogs de Jill en PharmTech.com/wechsler
La FDA prepara las medidas
de las métricas de calidad
D
La FDA finaliza la propuesta para la recolección de datos para
medir el desempeño de la operación de manufactura.
espués de casi dos años de discusión y análisis,
la FDA está finalizando una propuesta para la re-
colección de datos de fabricantes que ayuden a
medir el desempeño de las operaciones de manu-
factura y la calidad de los fármacos y biológicos resultantes.
La agencia espera emitir un proyecto de guía para finales de
año que delineará una serie de métricas indicadoras de la ca-
pacidad de una compañía para producir productos de calidad
consistentemente. La FDA ve las métricas de calidad como el
soporte de un rango de iniciativas para abordar la escasez de
fármacos y los retiros del mercado y para asistir a los fabri-
cantes en la prevención de situaciones que pudieran socavar
las operaciones de calidad.
La FDA ve las métricas de calidad
como el soporte de un rango
de iniciativas para abordar la
escasez de fármacos.
La propuesta inicial está considerando la recolección de
datos de los fabricantes sobre la tasa anual de rechazo/acep-
tación del lote; la tasa de bien a la primera vez; las quejas
recibidas relacionadas con la calidad del producto; y los re-
sultados fuera de especificaciones invalidados. Para obtener
una medida amplia del sistema de calidad de un fabricante, el
proyecto del plan también puede examinar la tasa en tiempo
para las revisiones anuales de producto; qué nivel de gestión
termina con las revisiones anuales de producto; si un estable-
cimiento calcula una capacidad de proceso o el índice de des-
empeño para los atributos de calidad críticos; y cómo opera
el programa de acción correctiva y acción preventiva (CAPA)
de un establecimiento.
La FDA aspira a publicar un proyecto de guía que descri-
ba este programa a finales de año, de acuerdo a Russ Wesdyk,
coordinador científico en la Oficina de Programas Estratégi-
cos (OSP) en el Centro para Evaluación e Investigación de
VIGILANCIA
REGULATORIA EEUU
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
Fármacos (CDER), el cual ha encabezado esta iniciativa bajo
la directora del OSP, Theresa Mullin ya que esto fue anun-
ciado en Febrero de 2013. Un grupo de trabajo de la agencia,
el cual incluye personal del OSP, de la Oficina de Ciencias
Farmacéuticas, de la Oficina de Cumplimiento y de la Ofi-
cina de Asuntos Regulatorios de la FDA está desarrollando
el programa. El grupo de trabajo revisará las observaciones
sobre el proyecto de guía y realizará reuniones públicas para
adquirir más información. El objetivo es publicar la guía final
para finales del 2015 e iniciar la recolección de datos en 2016.
Los fabricantes tendrán un período de gracia de un año para
cumplir pero podrían enfrentar acciones regulatorias después
de eso.
Los datos serán colectados por sitios de manufactura y por
productos, explicó Wesdyk en la conferencia de la FDA/PQRI
en Septiembre sobre la evolución de la calidad de producto.
La FDA publicará los resultados globales para la industria, y
también le dará a cada fabricante una calificación confiden-
cial que entonces puede ser comparada con los promedios de
la industria –algo similar a las calificaciones de educación del
SAT, en la que el individuo verá una calificación específica y
también cómo se ajusta a los resultados globales.
En el desarrollo del programa, el grupo de trabajo de la
FDA ha solicitado y revisado documentos de los fabricantes
sobre qué datos colectan ellos actualmente y qué métricas
consideran más valiosas. En el sometimiento de las propues-
tas a la FDA, la Sociedad Internacional de Ingenieros Far-
macéuticos, la Asociación de Fármacos Parenterales (PDA),
la Investigación Farmacéutica y Fabricantes de América, la
Organización de la Industria de Biotecnología y la Asociación
de Farmacéuticos Genéricos han abordado diferentes aspec-
tos de esta amplia iniciativa, clarificado las definiciones de los
términos clave y enfatizado la necesidad de tomar un enfoque
equilibrado para evaluar la producción de calidad. Un segun-
do taller de la PDA en Diciembre examinará más los atributos
y medidas de una “cultura de calidad”. Idealmente, esta serie
inicial de métricas establecerá las bases para mayor armoni-
zación de los estándares de calidad sobre una base global. PT
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
E-mail: info@pharmatechespanol.com.mx
Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 5
PRIMERA PLANA: PERSPECTIVAS DE EMPLEO
La mejoría en el mercado
laboral crea oportunidades
para el cambio
Randi Hernández
Los empleados bio/farmacéuticos dicen que están
más seguros en sus trabajos pero pueden buscar
mejores oportunidades con otros empleadores.
L
a mayor satisfacción laboral,
una mejora en el mercado
del empleo y la continua re-
estructuración y actividad de
las M&A (Fusiones y Adquisiciones,
por sus siglas en inglés) son tendencias
reportadas por los encuestados en la
encuesta anual de empleo del 2014 de
Pharmaceutical Technology/BioPharm
International (1).
Un tema subyacente de esta encues-
ta de salario es que la innovación y el
movimiento en el mercado bio/farma-
céutico no se han extendido todavía al
mercado laboral. Aunque los encues-
tados expresaron más confianza en el
avance del negocio de sus compañías
y de la industria, un trasfondo de insa-
tisfacción con la carga de trabajo y la
compensación puede tener a muchos
6 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
profesionales experimentados en busca
de oportunidades de trabajo mejor re-
muneradas en otra parte.
Desglose de los encuestados
Los encuestados para esta encuesta
anual representan un rango de papeles,
que incluyen investigación, desarro-
llo y formulación; estudios analíticos;
control y aseguramiento de la calidad;
desarrollo de procesos; manufactura; y
asuntos regulatorios. Los encuestados
trabajan para fabricantes bio/farmacéu-
ticos, instituciones académicas, provee-
dores de servicios por contrato, u otras
compañías que soportan a la industria.
Más del 42% de los encuestados tra-
bajan para compañías que producen
fármacos tanto de pequeñas moléculas
como de grandes moléculas; 21% tra-
bajan para compañías que desarrollan
o producen sólo fármacos de pequeña
molécula; 17.7% desarrollan o fabrican
fármacos biológicos, terapias celulares
o medicamentos regenerativos.
La audiencia de los encuestados es
geográficamente diversa; 56% son de
los Estados Unidos y 26.5% son de Eu-
ropa. Los encuestados están empleados
tanto en compañías grandes como pe-
queñas; 29% de los encuestados traba-
jan para compañías con más de 10,000
empleados; 36.6% trabajan para com-
pañías con menos de 500 empleados.
Entre todos los tamaños de nego-
cio, los encuestados calificaron el co-
nocimiento de las buenas prácticas de
manufactura (62.3%), de las guías ICH
(59.7%), de técnicas analíticas (54.9%),
de química (48.8%), y de principios
generales de administración (43.9%)
como muy importante.
Las cargas de trabajo crecen,
aunque a un ritmo más lento
Más de un tercio de los encuestados
dijeron que trabajaron más horas en el
2014 en comparación con los dos años
anteriores, una respuesta similar a la
encuesta del 2013. Aunque una mayoría
de los encuestados han reportado un in-
cremento en la carga de trabajo durante
los pocos años anteriores, el número que
reporta un incremento está declinando.
En 2014, 62.5% de los encuestados dijo
que se incrementó su carga de trabajo;
por debajo de 63.4% en 2013 (2). En
comparación, en 2011, el 72.7% reportó
una mayor carga de trabajo. Aunque el
54% de los encuestados dijo que esta-
ban contratados para trabajar una sema-
na laboral de 40 horas, el 55% dijo que
trabajaron de 40 a 50 horas por semana.
Adicionalmente, más del 30% de los
encuestados reportan que usarán sólo
la mitad de su tiempo libre remunerado.
De aquéllos que reportaron un in-
cremento en la carga de trabajo, 68.4%
atribuyeron el incremento a la expan-
sión del negocio sin el correspondiente
incremento en el personal.
Optimismo de la industria
Los participantes de la encuesta es-
tuvieron ligeramente más optimistas
acerca de los prospectos de la industria
para la expansión y el crecimiento en
comparación con los años recientes.
Por favor califique su satisfacción con su salario actual.
0% 50%
Se me paga excesivamente para mi nivel
de experiencia y responsabilidad. 1.6%
Se me paga lo suficiente para mi nivel
de experiencia y responsabilidad.
$ $ $ $ 41.2%
Se me paga dentro del valor del mercado
para mi función, pero en el extremo
inferior del rango, considerando mi nivel
$ $ $ $ 34.4%
de experiencia y responsabilidad.
Se me paga por debajo del valor del
mercado, considerando mi nivel de $ $ 22.8%
experiencia y responsabilidad.

¿Su salario actual refleja

un cambio sobre el salario
del año pasado?

Por favor indique hasta

dónde está de acuerdo con
el siguiente enunciado:

Estoy muy de acuerdo en que

dejaría mi trabajo si se me
presentara la oportunidad.
2013 17.6%
2014 20.8%

En los dos años anteriores ¿su organización ha pasado a

través de una fusión, adquisición o reestructuración?
0% 100%

SI  51.3%
2013
NO  48.7%
SI  52.7%
2014
NO  47.3%
Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 7
PRIMERA PLANA: PERSPECTIVAS DE EMPLEO

Si fuera necesario que usted cambiara de trabajo en

este año, ¿cómo evaluaría el mercado laboral?

Sería sencillo encontrar un trabajo comparable

20.2% al que tengo actualmente

Tomaría tiempo, pero podría encontrar un trabajo

43.4% comparable al que tengo actualmente

Sería sencillo encontrar un trabajo, pero probablemente

15.7% no sería tan bueno como el que tengo actualmente.

Tendrá que buscar mucho, y estar preparado

20.6% para tomar lo que pudiera encontrar.

¿Cuál es su predicción para los prospectos de negocio

de su compañía en el año que empieza
0% 100%

El negocio va
60.5%
a mejorar.

El negocio va
12.6%
a declinar.

Ningún cambio
significativo 26.9%
esperado.

Debido al redondeo, puede ser que algunos porcentajes no sumen 100%.

Algunas preguntas permitían múltiples respuestas.
Resultados basados en la Encuesta de Empleo del Pharmaceutical Technology del 2014.

8 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015

Las fusiones y adquisiciones de las
compañías farmacéuticas excedieron
el volumen y el valor de los convenios
en el 2013 y los encuestados señalaron
este patrón. Cerca del 53% de los par-
ticipantes reportaron que su compañía
había pasado por una fusión, adquisi-
ción o reestructuración en los dos años
anteriores, similar al número (51.3%)
reportado en el 2013.
Reflejando la gradual recuperación
económica, 43.9% de los encuestados
vieron incrementarse el negocio de su
compañía el año pasado, en compara-
ción con 40% del 2013.
La perspectiva general para el
avance de la industria bio/farma fue
positiva; 54.2% de los encuestados que
la industria como un todo mejoraría,
un porcentaje similar al del año pasa-
do (54.3%). Incluso más participantes
(60.5%) pronosticaron que el negocio
en su compañía continuará expandién-
dose y mejorando, un número que es li-
geramente más optimista que la proyec-
ción del año pasado, en el cual el 58.8%
dijo que el negocio mejoraría.
La oportunidad para avanzar pro-
fesionalmente es uno de los principales
factores que le dan peso a las decisiones
de los encuestados para cambiar de tra-
bajo; un tercio dijo que cambiarían de
trabajo por las oportunidades de avance
profesional solamente. Los encuesta-
dos reportaron ligeros incrementos en
el número de talleres y conferencias a
los que asistieron en el 2014, contra el
2013, siendo quizás una indicación de
viajes más flexibles y presupuestos para
capacitación.
Descontento con el salario
La economía continúa con una lenta
recuperación, la cual puede no ser lo
suficientemente rápida para más de la
mitad de los encuestados; el 57.2% dice
que están ya sea pagados por debajo del
valor del mercado o en el extremo in-
ferior de su rango de salario, mientras
que un porcentaje ligeramente menor
(54.6%) de los encuestados dijo lo mis-
mo en 2013. El salario todavía importa:
34.6% dijo que dejarían su trabajo ac-
tual sólo por el salario, el cual es apro-
ximadamente el mismo que en 2013
(34.7%). Unos cuantos encuestados
(1.5%) reportaron que se les pagaba ex-
cesivamente por su experiencia, menos
que en el 2013. El número de personas
que recibieron incrementos en el salario
bajó ligeramente; 61.4% de los encues-
tados reportaron un alza en este año en
comparación con 63.3% en 2013. La
mitad de los encuestados recibieron
un bono en efectivo en 2014; un cuarto
reportó que el bono fue mayor que en
los años anteriores; el 27.4% dijo que el
bono fue menor que el del año anterior.
Los que respondieron a la encues-
ta tuvieron una visión más positiva
del mercado de trabajo que los años
previos, aunque queda alguna incerti-
dumbre. Casi el 22% dijo que se sen-
tían más seguros en su trabajo que en
el año anterior, frente al 16.9% en 2013.
El número de encuestados que se sintie-
ron menos seguros en sus trabajos cayó
desde 37.4% en 2013 a 34.4% en 2014.
Una mejora en el mercado de tra-
bajo puede ser un factor influyente en
el deseo de cambiar de trabajo. Casi la
mitad de los encuestados (49.2%) estu-
vieron más o menos de acuerdo o muy
de acuerdo con el enunciado: “Me gus-
taría dejar mi trabajo, si se presenta la
oportunidad.” Casi dos tercios (64.9%)
no obstante, dijeron que no dejarían su
trabajo dentro del año. El año pasado,
más de la mitad (55.9%) de los partici-
pantes en la encuesta dijeron que tenían
confianza en que podrían encontrar un
trabajo comparable al que tenían en el
presente; en 2014, el 63.7% dijo que po-
drían encontrar un trabajo similar aho-
ra si lo buscaran.
Consideraciones de género
Cuando se desglosa por género, el
32.4% de los encuestados fueron mu-
jeres, con el mayor porcentaje (67.3%)
originario del EEUU. Casi el 60% de
las encuestadas dijo que el género no
es un factor en determinar o limitar el
avance profesional; sorpresivamente,
un porcentaje más elevado de mujeres
(69.8%) dijo que no sentían que el gé-
nero jugara un papel significativo en el
avance profesional. Las mujeres repor-
taron un porcentaje más elevado de au-
mentos que el número para la muestra
completa (69.3% en comparación con
61.4%, respectivamente. Sin embargo,
el 61.4% de las mujeres sintieron que
se les pagaba en el rango inferior o por
debajo del valor del mercado, un mayor
porcentaje que para la población com-
pleta de la encuesta (57.2%). Esta dis-
crepancia en el salario puede ser expli-
Pharmaceutical Technology en Español
cada por una proporción más pequeña
de mujeres en los papeles gerenciales;
cuando se desglosa por género, sólo el
39% de las mujeres manejaba a otras
personas, mientras que el otro 61% de
mujeres eran consideradas contribuyen-
tes individuales. De todos los hombres,
la mitad eran gerentes y la otra mitad
eran miembros del personal.
Aunque el salario fue citado como
la principal razón para cambiar de tra-
bajo para todos los participantes, la res-
puesta principal para que las mujeres
dejaran un trabajo fue la obtención de
un equilibrio entre trabajo/vida, con el
35.2% de las mujeres que seleccionaron
esta respuesta en comparación con la
audiencia completa (29.8%). La segun-
da respuesta más popular fue el salario,
con 34.1% de las mujeres que dicen que
cambiarían de trabajo sólo por esto.
Diferencias regionales
Las diferencias regionales entre las res-
puestas en EEUU y las de Europa no
son de sorprender. En Europa, el 66.7%
de los encuestados tuvo de 4-6 sema-
nas de vacaciones, en comparación con
37.4% de los de EEUU que lo conside-
ran mucho tiempo. Adicionalmente, los
europeos clasificaron el seguro de salud
como la prioridad más baja, con 30.3%
de los encuestados en Europa que dicen
que el seguro de salud no tendría nin-
gún impacto en la decisión para cam-
biar de trabajo. Esto se debe probable-
mente al hecho de que la mayoría de los
países europeos tienen una cobertura
de salud universal.
En respuestas sinceras, los parti-
cipantes en la encuesta comentaron
negativamente acerca del impacto que
tendrían la reducción del tamaño de las
operaciones internas y el uso de las or-
ganizaciones de manufactura por con-
trato sobre las condiciones de empleo
en las compañías bio/farmacéuticas.
Referencias
1. 2014 Pharmaceutical Technology/
BioPharm International Employment
Survey.
2. 2013 Pharmaceutical Technology/
BioPharm International Employment
Survey. PT
MARZO / ABRIL 2015 9
SISTEMAS DE UN SOLO USO
Aseguramiento
de la cadena de
suministros de
un solo uso
Cynthia A. Challener
El abastecimiento dual es una de
las muchas posibles soluciones
para asegurar la cadena de
L
suministros.
os sistemas de un solo uso
(SUS, por sus siglas en in-
glés) se han establecido en
el desarrollo de fármacos
biofarmacéuticos. Conforme se incre-
menta la confianza en la tecnología, ha
empezado a tener lugar la adopción de
equipo desechable para la manufactura
comercial. Con este cambio ha llegado
una dependencia de los proveedores
que está relacionada con las capacida-
des de producción, una situación que no
existía previamente. Esta confianza en
los proveedores se traduce a un mayor
riesgo y en consecuencia los fabricantes
biofarmacéuticos están concentrados
en el manejo de este riesgo y en garan-
tizar la seguridad del suministro. El
abastecimiento dual de sistemas de un
solo uso y de componentes fue propues-
to inicialmente como la solución clave.
Sin embargo, tras un nuevo examen de
las cuestiones relacionadas con el sumi-
10 Pharmaceutical Technology en Español
nistro de sistemas de un solo uso, mu-
chos en la industria piensan que el abas-
tecimiento dual presenta muchos retos
que con frecuencia pueden ser evitados
tomando estrategias alternativas.
Impacto a gran escala
Hoy día, los sistemas de un solo uso se
utilizan a lo largo de la cadena de pro-
ceso completa, desde las actividades
corriente arriba hasta corriente abajo y
de la escala de la mesa de trabajo hasta
la escala de producción. En el pasado,
cuando los fármacos eran fabricados
en acero inoxidable, el fabricante tenía
el control de la infraestructura una vez
que sus instalaciones estaban en el sitio,
abasteciendo sólo componentes críti-
cos desechables como filtros y resinas
cromatográficas. Aunque los sistemas
desechables sí proporcionan numero-
sas ventajas, tales como reducción de
riesgos de contaminación, tiempos de
MARZO / ABRIL 2015
preparación más cortos y menores gas-
tos de capital, los fabricantes biofarma-
céuticos no tienen este mismo nivel de
control sobre los sistemas desechables
del que tenían con el equipo tradicional
de acero inoxidable porque los sistemas
y los componentes deben adquirirse de
un proveedor, de acuerdo a John Briggs,
director de calidad, regulatorios y cum-
plimiento en ASI-Life Sciences. Como
resultado, añade Mario Philips, vice-
presidente de tecnologías de un solo uso
en Pall Life Sciences, existe una mayor
dependencia del proveedor de un solo
uso, lo que incrementa el riesgo para el
fabricante y por lo tanto requiere más
transparencia del vendedor y seguridad
en la cadena de suministro.
“A diferencia del equipo tradicio-
nal, donde casi todo está físicamente
localizado en las instalaciones, los sis-
temas de un solo uso son entregados en
el sitio por el proveedor. Si el usuario
opera sobre una base de ‘justo a tiem-
po’, sin ningún inventario, cualquier
retraso en la entrega podría poner en
riesgo el programa de manufactura.
En consecuencia, un SUS es una par-
te crítica de la manufactura de la sus-
tancia farmacéutica, y existe una gran
necesidad para comprender y asegurar
el basto de estos sistemas,” dice Román
Rodríguez, gerente de desarrollo del
mercado global para tecnologías de un
solo uso en EMD Millipore. Como tal,
es lógico considerar la calificación de
un proveedor de respaldo como par-
te del sistema de manejo de riesgo del
SUS, y el abasto dual es una respuesta a
una necesidad para anticipar problemas
y escenarios impredecibles.
La implementación de los sistemas
de un solo uso en la manufactura comer-
cial ha tenido la consecuencia adicional
de cambiar la compra de estos sistemas
de aquéllos que están en desarrollo a
los profesionales del abastecimiento.
Como resultado, según Tony White,
director fundador del Grupo de Opera-
ciones BioPhorum (BPOG), algunos fa-
bricantes biofarmacéuticos están ahora
empezando a considerar las tecnologías
de un solo uso como un artículo estra-
tégico y a manejar sus compras a través
LAGUNA DESIGN/GETTY IMAGES
de su red de manufactura, lo cual con
frecuencia lleva a la identificación de
riesgos que no eran percibidos anterior-
mente. “Adicionalmente,” dice White,
“se están dando cuenta que han sido
FORTIFIQUE PARA ALIVIAR
Enfoque en estados asociados a la inflamación –
con premezclas personalizadas de nutrientes

La inflamación está en el centro de muchos asuntos comunes de salud – salud cardíaca,

artritis, cognición y mucho más – y cada vez más evidencias sugieren que la nutrición
es parte de la solución. Aproveche esta oportunidad con premezclas personalizadas de
nutrientes. Cualquier nutriente. Cualquier aplicación. En cualquier parte del mundo.
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 8

OBTENGA SU ARTÍCULO TÉCNICO GRATIS

“COMBATIENDO LA INFLAMACIÓN CON FORTIFICACIÓN”
fortitechpremixes.com/freepaper

Siga Fortitech® Premezclas

©2015 DSM. Todos los derechos reservados. 11

Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
SISTEMAS DE UN SOLO USO
componentes clave del abastecimiento
simple por omisión –una posición que
no encuentran muy cómoda.”
La experiencia pasada con los pro-
blemas de abastecimiento de SUS tam-
bién es un conductor para el enfoque
creciente en el abastecimiento múltiple,
de acuerdo a Terry Hudson, director de
ingeniería de desarrollo de proceso en
Genentech. “En cualquier conferencia
con el uso simple como tema, puede
encontrar un estudio de caso o conver-
sación acerca de un componente de un
solo uso que está cambiando sin una
notificación previa o una notificación
inadecuada al usuario final, y en va-
rios casos esto va unido a un impacto
negativo sobre la producción,” explica.
Adicionalmente, Hudson señala que las
compañías también están aprendiendo
que ocasionalmente un proceso dado
puede ser más sensible a un lixiviable o
al tipo de película que otros procesos, y
es benéfico tener una película alternati-
va que pueda ser usada con ese proceso.
También hay conductores regula-
torios. Las autoridades regulatorias
han tenido un claro y simple mensaje
con respecto a los productos de un solo
uso, de acuerdo a Ross Acucena, geren-
te de estrategia de producto -Ready to
Process con GE Healthcare Life Scien-
ces, el cual es que su uso es análogo a
subcontratar elementos cruciales de las
operaciones GMP, tales como la pre-
esterilización. “El papel del proveedor
es por lo tanto más crítico ahora, y los
reguladores esperan que los fabricantes
de fármacos mitiguen cualquier riesgo
con los socios cercanos y a lo largo del
conocimiento de los sistemas de ca-
lidad y cadena de suministros de sus
proveedores,” dice. Además, el centro
de atención incrementado sobre los
proveedores ha destacado el hecho de
que las cadenas de suministro SUS son
tanto amplias como profundas debido a
la integración de muchos componentes
dentro de los productos finales. “Los
clientes de un solo uso reconocen que
es difícil controlar completamente la
cadena de suministro, lo cual presenta
un riesgo potencial para sus operacio-
nes y el posterior suministro de fár-
macos necesarios para los pacientes,”
asegura Acucena. La respuesta de la in-
dustria ha sido incrementar este foco de
atención en la mitigación de dicho ries-
go a través del multi-abastecimiento.
12 Pharmaceutical Technology en Español
Diferentes visiones del abaste-
cimiento dual
El objetivo último del multi-abasteci-
miento es tener la capacidad de trans-
ferir sin problemas desde una fuente
del producto de un solo uso a otra sin
riesgo para la seguridad del paciente, de
acuerdo a Acucena. “Existe una fuerte
necesidad para caracterizar y entender
este problema para todas las partes en
las complejas cadenas de suministros
que existen dentro de la industria. En la
investigación, puede materializarse que
algunas partes tengan una cadena de
suministro robusta, en donde el riesgo
es pequeño. Lo opuesto es que sean de-
tectados niveles inaceptablemente altos
de riesgo, que requieran ya sea abaste-
cimiento dual o estrategias multi-abas-
tecimiento, o incluso la salida de una
relación específica,” observa.
En un estado ideal, de acuerdo a
Hudson, el componente multi-abasteci-
do sería suministrado por dos diferentes
compañías con diferentes cadenas de
suministro para minimizar el potencial
de que un solo cambio impacte a ambos
componentes. Como mínimo, el multi-
abastecimiento necesita proporcionar la
seguridad de que un cambio o alteración
a una fuente no se presentará también
en la segunda fuente. De esta manera,
puede lograrse la mitigación del riesgo
utilizando un vendedor que tiene dos
plantas o utilizando dos vendedores por
separado. “La segunda opción también
provee un apalancamiento comercial y
tiende a ser el enfoque preferido para
el usuario final,” dice Philips, “aunque
una carencia de estándares industriales
para sistemas de un solo uso lo hace
más difícil, si no es que imposible.” No
es de sorprender que los proveedores
prefieran el concepto de redundancia
de sitio o manufactura dual, de acuerdo
a Spencer Parkinson, gerente senior de
producto para bioproducción con Ther-
mo Fisher Scientific. “Si es verdadera-
mente el aseguramiento del suministro
lo que es de interés, entonces más de un
sitio de producción aborda esta necesi-
dad, permitiendo mientras tanto que un
proveedor entregue productos ‘mejores
en su clase’,” señala.
Para Rodríguez, el multi-abasteci-
miento es la visión básica, y el asun-
to real se relaciona a la comprensión,
aseguramiento y control de la cadena
de suministro, así como a tomar accio-
MARZO / ABRIL 2015
nes para reducir los riesgos inherentes.
“Hacer esto no es tan fácil como parece
debido a la complejidad de la cadena de
suministro desde los proveedores de las
resinas y a las variadas estrategias que
pueden tomarse. Realmente se empie-
za con una interacción estrecha con los
integradores del SUS en una visión de
cadena de suministro completa. Debe
evaluarse una alternativa a los produc-
tos del proveedor con el mismo proceso
de calificación basado en la ciencia, y si
diferentes proveedores adoptan estrate-
gias con ligeras diferencias, el usuario
final debe determinar la que es acep-
table,” dice Rodríguez. Como ejemplo,
Rodríguez señala los niveles de biocar-
ga, los cuales pueden ser probados en
cada lote simple o utilizando un enfo-
que estadístico. Ambos métodos pue-
den ser aceptables dependiendo de las
especificaciones del usuario final.
Los desafíos de la complejidad
y el costo
Existen numerosos desafíos cuando se
considera el verdadero abastecimien-
to dual, y muchos se relacionan con la
complejidad de la cadena de suministro
de productos de un solo uso. El negocio
de SUS está altamente personalizado y
hay miles de componentes de un solo
uso, muchos de los cuales sólo funcio-
nan con otros componentes hechos por
el mismo proveedor. Desde luego, no
todos estos componentes necesitan el
mismo escrutinio dependiendo de su
criticalidad y demanda, de acuerdo a
Rodríguez, pero debido al enorme nú-
mero de componentes y proveedores, es
una tarea compleja rastrear y entender
la cadena de suministros y controlarla.
Como integrador, EMD Millipore ha
priorizado y clasificado los SUSs con
base en criterios (es decir, criticalidad,
volumen usado, tiempo de espera, con-
fiabilidad de los proveedores) e interac-
ción con el cliente.
La calificación y validación son, de
hecho, los criterios críticos que deben
ser cumplidos para alcanzar el suminis-
tro dual, según Acucena. “Para lograr el
suministro dual, uno debe tener eviden-
cia documentada de que un cambio en
el insumo (materiales en contacto con
el producto) no afectará la salida (cali-
dad del producto, eficacia, seguridad) y
es finalmente a través de la calificación
y validación que se logra dicho asegu-
ramiento,” señala.
ASI-Life Sciences está revisando a
fondo cómo demostrar la equivalencia
funcional de materiales obtenidos de
diferentes proveedores. “En este punto
no hay ningún estándar o definición
para la equivalencia funcional, pero es
necesario definir lo que constituye a los
materiales funcionalmente equivalen-
tes con el fin de asegurar el control de
cambios,” observa Briggs. “El desafío
yace en el hecho de que los diferentes
proveedores usan plásticos/elastómeros
de propiedad exclusiva y por lo tanto la
composición sola no puede ser usada
para determinar la equivalencia y otras
características, tales como las propie-
dades físicas y químicas del produc-
to de un solo uso y debe evaluarse su
desempeño bajo condiciones del proce-
so. Adicionalmente, la capacidad para
integrar el producto en un proceso de
usuario final y el sistema de calidad del
proveedor también deben ser considera-
dos,” señala.
La estandarización se plantea fre-
cuentemente como otro problema para
el abastecimiento dual de los sistemas
de un solo uso. Philip señala que con
estándares limitados en el sitio, la va-
riación en el diseño del SUS continúa
siendo significativa, y es mucho más
difícil tener contingencia en el suminis-
tro. Hudson concuerda en que el princi-
pal desafío para el abastecimiento dual
es el modelo actual del negocio usado
por la mayoría de las compañías de un
solo uso, lo cual involucra el desarrollo
de hardware para un SUS que sólo fun-
cionará con sus componentes de un solo
uso. “Este esquema para los usuarios fi-
nales es un impedimento significativo
para desplegar dichos sistemas en un
entorno GMP. Hasta que las compañías
quieran estandarizar lo suficiente su
diseño, de manera que se adapten más
que un ensamble de un solo uso, inclu-
yendo un ensamble de otra compañía,
será difícil alcanzar el verdadero abas-
tecimiento dual,” dice Hudson.
Parkinson, por el otro lado, argu-
menta que la estandarización llevaría
a un freno en la innovación. “Los pro-
ductos de un solo uso no son activos y
no estarán en un futuro previsible; la
innovación es crítica para mejorar la
tecnología. Aunque también lleva al
desarrollo de diferentes diseños y ma-
teriales por cada vendedor, las mejoras
no ocurrirán de otra manera,” declara.
Sin embargo, el avance continuo de
tecnología de un solo uso se suma a la
complejidad, con nuevos productos que
son introducidos constantemente que
requieren manejo del cambio. “Noso-
tros le apuntamos a la integración de
todo el proceso añadiendo considera-
ciones a la cadena de suministro a par-
tir de los plazos de entrega asociados
con los artículos de un solo uso, lo cual
requiere de discusiones con el usuario
final debido a que es una parte integral
de las transferencias de tecnología den-
tro de las operaciones de manufactura,”
dice Rodríguez. “Obviamente la acción
primaria es comunicar y construir una
base de comprensión acerca de la pro-
pia cadena de suministro y los riesgos
potenciales asociados, lo cual lleva de
manera natural a acciones para mini-
mizar estos riesgos en cada nivel de la
cadena de suministro, empezando con
el integrador de un solo uso. El enfo-
que sobre los atributos del producto, la
calidad y las especificaciones puede no
ser suficiente sin embargo, ya que hay
otros pasos involucrados tales como la
esterilización y el transporte (algunas
veces internacional) que pueden impac-
tar al producto y al tiempo de espera.
Finalmente, por lo tanto, el primer de-
safío es obtener una clara comprensión
de la cadena de suministro, comunicar
lo relacionado con ella y después esta-
blecer un plan de acción sobre una base
de caso por caso,” continúa.
Sin embargo, una comprensión pro-
funda de la cadena de suministro es una
misión intensa que requiere recursos
significativos, de acuerdo a Acucena.
Él, en particular, señala el caso en don-
de dos proveedores de SUS compran
equipo de la misma compañía precur-
sora para calificar a los dos proveedores
del SUS y no se logra el abastecimiento
dual. También señala que hay costos
significativos asociados con la califica-
ción de los proveedores de origen dual
y el valor de dicha inversión es una con-
sideración importante. “En esencia,”
dice Acucena, “el abastecimiento dual
o el multi-abastecimiento pueden ase-
mejarse a una ‘política de seguro’ que
es relativamente costosa.”
No es la única opción
Aunque la reacción inicial de muchos
fabricantes biofarmacéuticos a las pre-
Pharmaceutical Technology en Español
ocupaciones sobre la seguridad de la
cadena de suministro de un solo uso fue
buscar soluciones para el abastecimien-
to dual, el enfoque se ha desplazado a
la cuestión más amplia de la seguridad
del suministro y la mejor manera de
manejarlo, de acuerdo a Acucena. . “La
necesidad es la seguridad del suminis-
tro,” coincide Kevin Ott, director ejecu-
tivo de Bio-Process Systems Alliance
(BPSA). Agrega que el abastecimiento
dual es una posible solución, aunque
hay otras con menos retos de valida-
ción, incluyendo las fuentes de sumi-
nistro redundantes de un solo vendedor
y planes de inventario, por ejemplo. “La
cuestión,” continúa “también se vuelve
complicada por qué tanto para atrás en
la cadena de suministro se necesita ir.
Esto depende del volumen contra la de-
manda, estructura de la cadena de su-
ministro, etc.”
Por ejemplo, Ott señala que los
proveedores de bio-contenedores que
pueden ensamblar contendores en
dos ubicaciones y llevar suficiente in-
ventario de unidades terminadas y
película para cubrir alteraciones en
el suministro de la película, no nece-
sariamente necesitan ser abastecidos
por duplicado para asegurar la con-
tinuidad del suministro, sólo quizás
estar “localizados por duplicado.”
“La justificación para el abasteci-
miento dual debe depender del riesgo
y del nivel de simplicidad, y el abas-
tecimiento simple es en muchos casos
apropiado en tanto que la relación entre
el proveedor y el usuario final sea una
sociedad,” afirma White. Él señala que
muchos fabricantes automotrices sólo
abastecen individualmente materiales
estratégicamente importantes debido a
que la inversión en establecer un pro-
veedor confiable es significativa y no
vale la pena duplicar.
Una alternativa al abastecimiento
dual es, de acuerdo a Philips, limitar
el número de materiales de contacto
en sistemas de un solo uso y tiene por
objeto crear intercambiabilidad para
cualquier capa (p.ej., películas, filtros,
válvulas y tubos) que entran en con-
tacto con un producto farmacéutico.
Pall Life Sciences ha dado un paso
adelante en esta dirección integrando
verticalmente sus propios procesos de
producción un paso atrás de la cadena
de suministro. La compañía utiliza su
MARZO / ABRIL 2015 13
SISTEMAS DE UN SOLO USO
propia película extruida internamen-
te para hacer más robusta la cadena
de suministro y está trabajando para
mitigar cualquier cambio potencial de
los proveedores de la resina. “Aunque
no podemos evitar el cambio, estamos
preparados para manejar ese cambio, y
si entendemos completamente nuestra
cadena de suministro, tenemos el po-
der de respaldar a los clientes a través
de cualquier cambio que pueda ocurrir
a través de nuestra estrategia de sumi-
nistro, lo cual se suma a una capacidad
mayor para ofrecer un nivel más grande
de seguridad de la cadena de suminis-
tro y la continuidad para los usuarios,”
destaca Philips.
La planeación de continuidad del
negocio y el manejo del inventario son
mecanismos adicionales para reducir el
riesgo, de acuerdo a Acucena. Él señala
que los proveedores están ahora com-
prometidos en una mayor concentra-
ción sobre estos aspectos, y por lo tanto
el primer paso crucial de incrementar
la conciencia de la industria ya está te-
niendo lugar. Él también señala que la
experiencia con la reducción del riesgo
asociado con el abastecimiento simple
de medios cromatográficos críticos,
como el de proteína A, pueden ser tra-
ducidos a sistemas de un solo uso. “GE
Healthcare buscó satisfacer la nece-
sidad de la industria para mitigar este
riesgo a través de un fuerte enfoque so-
bre la planeación de la continuidad del
negocio (de acuerdo con el ISO 22301
y logrando la conformidad con este es-
tándar), incluyendo la calificación de
los abastecimientos duales para mate-
rias primas críticas y una significativa
inversión en seguridad de inventario.
Estos esfuerzos han aportado mejoras
en la seguridad de la cadena de sumi-
nistro que deberían ayudar a eliminar el
abastecimiento dual al usuario final. Es-
trategias similares deben ser aplicables
a la tecnología de un solo uso,” explica.
Tanto White como Ott también
señalan que enfocándose en el abaste-
cimiento dual en esta etapa en el desa-
rrollo de la industria puede no ser apro-
piado. “Muchos fabricantes biofarma-
céuticos no están todavía en una buena
posición para el abastecimiento dual, ya
que apenas están empezando a entender
el alcance de su portafolio completo de
un solo uso a través de sus redes,” dice
White. Ott añade que puede ser prema-
turo o contraproductivo imaginar ries-
14 Pharmaceutical Technology en Español
gos. “Es mejor estudiar, evaluar y com-
prender realmente la propia cadena de
suministro y los riesgos reales. Una vez
que se hace, la necesidad para estable-
cer abastecimientos duales realmente
independientes y la dificultad que dicha
estrategia representa con respecto a la
validación y al sometimiento regulato-
rio empiezan a verse menos como un
problema de lo que podrían haberse
imaginado,” comenta.
Compromiso de la industria
La seguridad de la cadena de suminis-
tro es un desafío principal tanto para
BPSA como para BPOG a la entrada
del 2015. La Asociación de Fármacos
Parenterales (PDA) también está tra-
bajando en conceptos para facilitar el
multi-abastecimiento. Aunque estas
iniciativas son importantes, Philips
preferiría ver vendedores, usuarios y
reguladores trabajando juntos para sa-
car adelante una serie de estándares,
más que múltiples asociaciones traba-
jando en múltiples estándares. “La in-
dustria biofarmacéutica es todavía una
industria relativamente inmadura, y los
cambios sustanciales pueden esperarse
durante la siguiente década. La estan-
darización va a ser un elemento clave
para el multi-abastecimiento real y te-
ner un cuerpo que regule la industria
hará las cadenas de suministro más
transparentes y mantendrá realistas las
expectativas del usuario,” dice.
Muchas de las iniciativas en la in-
dustria ya están en proceso para pro-
veer estandarización y guías sobre la
notificación de cambios, análisis de li-
xiviables/extraíbles y otras necesidades
del usuario final para la adopción cada
vez mayor de sistemas de un solo uso,
y particularmente para componentes y
sistemas que ya permiten algo de inter-
cambiabilidad tales como las bolsas de
buffer y los conectores de tubería, que
ayudarán a acelerar el multi-abasteci-
miento, de acuerdo a Hudson. Por el
otro lado, donde el modelo de negocio
del proveedor es diseñar un sistema
que sólo trabaje con sus componentes,
la educación es la clave. “Genentech
presentó recientemente un diseño de
prueba de concepto para un biorreac-
tor de un solo uso que podría funcionar
con bolsas montadas en la parte supe-
rior y en el fondo, provenientes de dos
diferentes proveedores. El siguiente
MARZO / ABRIL 2015
paso es convencer a la gerencia de los
proveedores que los diseños como éste
llevarán a futuras ventas más elevadas,
ya que ayudan a abrir las puertas a más
aplicaciones GMP y a una mayor adop-
ción de la tecnología de un solo uso en
general,” declara. Genentech también
se está asociando con varias compañías
de suministros de un solo uso para ga-
nar mayor visibilidad en sus cadenas de
suministro, proveer recomendaciones
sobre qué se considera multi-abasteci-
do”, y comunicar qué aplicaciones de
un solo uso simplemente no ocurrirán
hasta que puedan ser multi-abastecidas.
EMD Millipore, mientras tanto,
además de implementar un plan de con-
tinuidad del negocio y la gestión de ries-
go del suministro y programas de ma-
nejo de emergencias que se concentren
en productos, proveedores y sus sitios,
respectivamente, ha hecho equipo con
un tercero (Resilinc Corporation) para
mapear su cadena de suministro para
productos clave y proveedores para
identificar y mitigar riesgos con los
proveedores, de acuerdo a Rodríguez.
En su búsqueda para identificar un
esquema práctico para determinar la
equivalencia funcional de componen-
tes no ensamblados, ASI-Life Sciences
sometió tubería de silicón curada con
platino con especificaciones similares,
propiedades mecánicas y perfiles de
desempeño bajo condiciones de uso
típicas obtenidas de dos proveedores
para Chemic Laboratories para análisis
comparativo de sus perfiles de extraí-
bles/lixiviables. “La tubería se selec-
cionó para este ejercicio porque es un
componente común de los sistemas de
un solo uso y puede ser evaluada de
una manera bastante directa,” observa
Briggs. De manera importante, no se
observó ninguna diferencia significati-
va en los perfiles de extracción para las
dos muestras de tubería. “Estos resul-
tados indicaron que los materiales eran
comparables dentro de la variabilidad
de las técnicas analíticas usadas,” dice
Briggs. Él también reconoce que la tu-
bería es un componente universal de un
solo uso, y establecer la equivalencia
funcional de otros sistemas de un solo
uso de propiedad privada y componen-
tes será más desafiante. “Nuestro obje-
tivo es iniciar un diálogo alrededor de
consideraciones prácticas para lograr el
abastecimiento dual de sistemas de un
solo uso.” PT
 Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 15

Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 15

I NVESTIGACIÓN A RBITRADA
Efectos del gas de prueba óxido de etileno al
100% sobre la resistencia de los indicadores
biológicos al óxido de etileno
Garrett Krushefski, Anthony M. Piotrkowski, Craig A. Wallace y Kellie A. Matzinger
A partir de Dic. 31, 2014, el Acta de Aire Limpio de
la Agencia de Protección Ambiental de Estados
Unidos prohíbe la venta y uso de productos con
HCFC (hidroclorofluorocarbon) en EEUU, incluyendo
las mezclas esterilizantes de óxido de etileno (EtO)
Oxyfume, como el Oxyfume 2000, el cual consiste
en 8.6% de EtO y 91.4% de HCFC-124. Los fabricantes
de indicadores biológicos (IBs) sin embargo, tendrán
que cambiar al EtO 100% como el gas de prueba para
determinar el comportamiento de resistencia de los
IBs al EtO para finales del 2014. Anticipándose a este
cambio obligatorio del Oxyfume 2000 al 100% EtO
para el análisis del IB, se llevaron a cabo estudios
comparativos para determinar si el cambio de
Oxyfume 2000 al 100% de EtO tendría algún impacto
sobre las resistencias etiquetadas del IB.
*Garrett Krushefski es vicepresidente senior de operaciones en los
sitios de Mesa Laboratories Biological Indicator en Bozeman, MT y
Omaha, NE, gk@mesalabs.com; Anthony M. Piotrkowski es gerente
regulatorio en STERIS Corporation en Mentor, OH y co-director del
grupo de trabajo de indicadores biológicos de AAMI ST/WG 04; Craig
A. Wallace es especialista técnico senior en 3M Infection Prevention
Division, St. Paul, MN; y Kellie A. Matzinger es gerente de Servicios
Científicos y Técnicos en Mesa Laboratories.
*A quien debe dirigirse toda la correspondencia.
Sometido: Marzo 31, 2014. Aceptado: Abril 17, 2014.
16 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
L
os indicadores biológicos (IBs) son utilizados du-
rante el desarrollo del ciclo, la validación, la recali-
ficación y el monitoreo de rutina de los procesos de
esterilización. Los estándares publicados proveen
las características apropiadas de comportamiento de resisten-
cia (p.ej., el valor D) y de esta manera gobiernan los esfuerzos
de los fabricantes de indicadores biológicos (1 – 3). De mane-
ra similar, los documentos guía para el usuario del IB también
hacen referencia a la selección apropiada y el uso de los IBs, y
la información provista en dichos documentos a menudo guía
las especificaciones de compra para el usuario final (4). A su
vez, la información acerca de las capacidades de resistencia
apropiadas de los IBs está algunas veces escritas en someti-
mientos regulatorios, cuando los fabricantes de dispositivos
médicos o de farmacéuticos buscan claridad regulatoria para
sus productos.
A partir de Dic. 31, 2014, el Acta de Aire Limpio de la
Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos prohi-
birá la venta y uso de productos basados en HCFC (hidro-
clorofluorocarbono) en EEUU, y esto incluirá las mezclas de
esterilizante Oxyfume con óxido de etileno (EtO) como el
Oxyfume 2000, el cual consiste en 8.6% de EtO y 91.4% de
HCFC-124. (Oxyfume es una marca registrada propiedad de
Honeywell International). Este requerimiento significa que
todos los fabricantes de IB tendrán que cambiar al 100% EtO
como el gas de prueba para determinar el comportamiento de
resistencia de los IBs de EtO para finales del 2014. Actual-
mente, el Oxyfume es utilizado con frecuencia por los fabri-
cantes de IB para evaluar el valor D declarado en la etiqueta
del IB al EtO, de manera que es del mayor interés de la comu-
nidad de IB (fabricantes y usuarios finales) evaluar los efectos
potenciales de este cambio.
Ha habido cambios previos para el gas de EtO usado
para el análisis del IB. Una versión anterior de una mezcla
de HCFC, el Oxyfume 2002, la cual consiste en 10% de EtO,
63% de HCFC-124 y 27% de HCFC-22, fue eliminada por
el Acta de Aire Limpio en Diciembre del 2009. En aquel en-
tonces, muchos fabricantes de IB estaban usando el Oxyfume
2002 como el gas origen en sus resistómetros cuando realiza-
ban las evaluaciones del valor D de resistencia para el EtO en
el IB. Conforme se aproximaba la eliminación del Oxyfume
2002, se llevaron a cabo estudios comparativos para determi-
nar si el cambio del Oxyfume 2002 al Oxyfume 2000 tendría
algún impacto sobre el desempeño medido de la resistencia.
Los resultados de estos estudios indicaron que el cambio en
el gas no tenía ningún efecto significativo sobre la resisten-
 Tabla I: Resultados de los indicadores biológicos fabricados por STERIS Corp, 3M y Mesa Laboratories, probados para el valor D en cada
instalación. SCBI es indicador biológico auto-contenido.
Declarado en la etiqueta por el fabricante Realizado por la Resultados del valor D (minutos) Diferencia
Producto probado
Población Valor D (minutos) planta: Oxyfume 2000 100% EtO en por ciento

A 3.2 2.5 -21.9%

Compañía A, tira 6 3.2 B 3.6 2.9 -19.4%
1.2 x 10
C 2.7 2.7 0.0%
A 3.2 3.1 -3.1%
Compañía A, disco 2.3 x 106 3.2 B 3.3 2.9 -12.1%
C 2.7 2.7 0.0%
A 3.6 2.6 -27.8%
Compañía B, SCBI 6 3.7 B 3.7 2.4 -35.1%
2.7 x 10
C 3.2 2.2 -31.3%
A 3.6 2.9 -19.4%
Compañía B, tira 6 4.1 B 4.1 3.3 -19.5%
2.2 x 10
C 2.9 2.2 -24.1%
A 3.7 3.2 -13.5%
Compañía C, SCBI 2.7 x 106 3.6 B 4.3 2.6 -39.5%
C 3.5 2.6 -25.7%

Tabla II: Requerimientos para el valor D del IB cuando se prueba en EtO

Referencia Cuando se prueba a 600 mg/L, 54°C, 60% de humedad relativa
“Rango de los valores D para seleccionar un indicador biológico adecuado”
USP, Tabla 1 en el Capítulo <1035>
Mínimo 2.5 min, máximo 5.8 min
ANSI/AAMI/ISO 11138-2:2006/(R)2010, párrafo 9.5 “... deberá tener un valor D de no menos de 2.5 min a 54°C ...”
FarmEur 7.0, Sección 5.1.2 “El valor D es no menor de 2.5 min...”
USP = Farmacopea de los Estados Unidos
ANSI = Instituto Estadounidense de Estándares Nacionales
AAMI = Asociación para el Avance de la Instrumentación Médica
ISO = Organización Internacional para la Estandarización
FarmEur = Farmacopea Europea

cia medida de los IBs. Como ejemplo, MesaLabs EZTest lote
G-162 mostró un valor D de 3.60 minutos cuando se probó
en el Oxyfume 2002 o 3.58 minutos cuando se probó en el
Oxyfume 2000. Los indicadores STERIS mostraron resulta-
dos similares. STERIS VERIFY se probó en 4.0 y 3.9 minu-
tos, las tiras Spordex en 4.2 y 4.7 minutos y los discos Spor-
dex en 3.4 y 3.5 minutos, cuando se expusieron en Oxyfume
2002 y Oxyfume 2000, respectivamente.
Estudios de comparabilidad
Anticipándose a este cambio obligatorio del Oxyfume 2000
al 100% de EtO para el análisis de IB, se realizaron estudios
de comparación adicionales para determinar si el cambio del
Oxyfume 2000 al 100% de EtO tendría algún impacto sobre
la resistencia del IB declarada en la etiqueta. Los resultados
de las pruebas para este cambio fueron marcadamente di-
ferentes al cambio entre los gases mezclados. A pesar de la
programación de ambos resistómetros para parámetros de ex-
posición idénticos (600 mg/L de EtO, 54°C, 60% de humedad
relativa [HR]), los IBs de Mesa (tanto en tiras de papel como
en versiones auto-contenidas) mostraron una reducción de
26% a 39% en el valor D medido cuando se probaron en un
resistómetro que utilizaba 100% de EtO como el gas fuente.
Habiendo obtenido estos resultados, Mesa obtuvo IBs en tira
y auto-contenidos (SCBIs) de otros fabricantes, y cuando se
probaron en los resistómetros de Mesa, se observó la misma
tendencia. Específicamente, cuando se probaron los valores
D con 100% de EtO fueron 29% a 51% menores que los re-
sultados de las pruebas con Oxyfume. (Estos datos fueron el
tema de un artículo [5] publicado previamente en el sitio web
de MesaLabs).
Resultados y discusión
Con base en estos resultados y otras pruebas preliminares rea-
lizadas por otros fabricantes de IBs, este asunto se llevó a dis-
cusión en la Asociación para el Avance de la Instrumentación
Médica, reunión del grupo de trabajo de indicadores médicos
de AAMI ST/WG 4, en Alexandria, Virginia el 15 de Octubre
del 2012. El resultado de esta discusión fue la decisión de lan-
zar un esfuerzo de colaboración entre los tres fabricantes de
IBs que poseían la capacidad para realizar las exposiciones al
Oxyfume 2000 y al 100% de EtO, Cada fabricante (STERIS
Corporation, 3M y Mesa Laboratories) acordó intercambiar
IBs para ser probados por las otras partes y compartir los re-
Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 17
I NVESTIGACIÓN A RBITRADA
sultados. Los IBs intercambiados incluyeron configuraciones
de disco de esporas, tira de esporas e IB auto-contenidos.
Los resultados en la Tabla I se presentan en una manera
que protege la identidad del fabricante. De los 15 resultados,
13 mostraron una reducción en la resistencia cuando se pro-
baron utilizando 100% de EtO como el gas origen y dos ca-
sos no mostraron ningún cambio en la resistencia medida .No
hubo observaciones de una resistencia más elevada medida
para los IBs probados en 100% de EtO. Específicamente, los
valores D en esta ronda de análisis son 0% a 39.5% menores
cuando se probaron en 100% de EtO en comparación con los
resultados del Oxyfume, con una reducción promedio en el
valor D medido de 19.5%.
Se desconoce qué causa la medición reducida de la re-
sistencia cuando se usa 100% de EtO como el gas fuente del
resistómetro. Los autores especulan que cuando se utiliza una
mezcla de gases Oxyfume, el HCFC compite con las molécu-
las del EtO para el acceso a los sitios de unión críticos en las
esporas. Dicha competencia no existiría cuando la fuente de
gas es 100% de EtO para los ciclos del resistómetro. Con el
HCFC presente en la cámara de exposición y el bloqueo del
acceso de la molécula de EtO a los sitios de unión críticos, el
resultado son menos reacciones de alquilación y por lo tanto
un agravio letal reducido para la espora, a pesar de que ambas
cámaras tuvieron condiciones de 600 mg/l de EtO, 54°C y
60% de HR.
Estándares recomendados
Las diferencias en el valor D medido son causa de preocupa-
ción cuando se consideran las recomendaciones de resistencia
que aparecen en los estándares actuales publicados. La Tabla
II muestra las recomendaciones que aparecen en la Farmaco-
pea de los Estados Unidos (USP), la Organización Internacio-
nal para la Estandarización (ISO), y la Farmacopea Europea
(FarmEur). Cuando el uso del Oxyfume se vuelva prohibido
y los fabricantes de IB cambien a 100% de EtO, el valor de-
clarado en la etiqueta del valor D probablemente mostrará un
pronunciado cambio descendente, consistente con los resul-
tados de las pruebas reportados aquí, en comparación con los
valores históricos. Los autores acentúan el hecho de que los
IBs no están cambiando; las esporas no se han vuelto menos
resistentes al proceso de esterilización. Más bien, el “medi-
dor” ha cambiado con el cambio de Oxyfume 2000 a 100%
de EtO como el gas fuente usado en los resistómetros. Debido
a que el medidor está cambiando, los estándares publicados
18 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
necesitarán seguir su ejemplo y ajustar la palabrería en los
documentos relevantes.
Los datos de este estudio indican una reducción en el va-
lor medido de hasta 39.5% únicamente debido al uso de 100%
de EtO como el gas de suministro. Como tal, los autores re-
comendarían un cambio en los rangos publicados para coin-
cidir. Mientras que 2.5 minutos a 5.8 minutos eran un rango
adecuado del valor D para los IBs probados en una mezcla de
gases con HCFC, el ISO y la FarmEur deberían considerar
reducir la especificación de “no menos de 2.5 minutos” a “no
menos de 1.5 minutos” para acomodar las diferencias en por
ciento observadas en los datos de prueba. La USP proporcio-
na un rango más bajo y más alto de resistencia que es típica
para los IBs del EtO. Como tal, la cita de la USP vigente de
2.5 a 5.8 minutos debería ser ajustada a quizás 1.5 a 5.8 minu-
tos (es decir, 2.5 – 40% = 1.5) para los IBs que son probados
utilizando 100% de EtO como el gas fuente del resistómetro.
Dado que hacer cambios a estándares publicados puede
llevar meses, o incluso años para terminarlos, la industria pro-
bablemente experimentará una brecha en el tiempo cuando
los IBs disponibles (probados en 100% de EtO) pueden no
tener una etiqueta de la resistencia que cumpla los valores
mínimos que actualmente aparecen en la USP, FarmEur y en
los documentos del Instituto Estadounidense de Estándares
Nacionales (ANSI/Asociación para el Avance de Instrumen-
tación Médica (AAMI)/ISO. Adicionalmente, el usuario final
compra las especificaciones y/o la información en los someti-
mientos regulatorios del usuario final y también pueden entrar
en conflicto con lo que está disponible de los fabricantes de
IB, ya que los valores establecidos del usuario final estuvie-
ron basados en IBs cuya resistencia se probó con una mezcla
de gases de EtO/HCFC, en lugar de con 100% EtO.
Referencias
1. ANSI/AAMI/ISO 11138-1:2006/(R) 2010 (AAMI, Arlington, VA,
2006).
2. USP General Chapter <1035>, “Biological Indicators for Steriliza-
tion” (US Pharmacopeial Convention, Rockville, MD 2014).
3. European Pharmacopoeia General Chapter – 5.1.2, “Biological
Indicators of Sterilization” (Ph. Eur. Commission, Strasbourg,
France, 2013).
4. ANSI/AAMI/ISO 14161:2009 (AAMI, Arlington, VA, 2006).
5. K. Matzinger, “Oxyfume Blends vs. 100% EtO,” Mesa Labs Spore
News 9 (1) Jan. 2012, http://biologicalindicators.mesalabs.com/
wp-content/uploads/sites/31/2014/07/Spore-News-Vol-9-No1.pdf,
accessed Nov. 10, 2014. PT
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
E-mail: info@pharmatechespanol.com.mx
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
La FDA aprueba
nuevos
tratamientos
en 2014
Cynthia A. Challener
La FDA aprueba tratamientos para nuevas enfermedades y
C
fármacos que operan con nuevos mecanismos.
on respecto a la aprobación
de la FDA de nuevos medi-
camentos, el 2014 ha sido
otro año fuerte para la in-
dustria farmacéutica. El Centro para la
Evaluación e Investigación de Fárma-
cos (CDER) de la agencia aprobó un to-
tal de 34 nuevos medicamentos (hasta
finales de Octubre de 2014): 22 nuevas
entidades moleculares (NMEs) y 12 so-
licitudes de autorización de biológicos
(BLAs) (ver Tabla I) (1). En 2013, el
número total de aprobaciones para todo
el año fue 27, mientras que en el 2012
el número alcanzó las 39, lo cual fue
inusualmente alto comparado con los
números de aprobaciones de los 10 años
anteriores (2). No sólo fue un alto nú-
mero de nuevos medicamentos aproba-
dos en 2012, hubo numerosos ejemplos
de aprobaciones de primera vez para el
tratamiento de ciertas enfermedades y
nuevas clases de fármacos que tratan
enfermedades a través de nuevas rutas.
Los tratamientos también fueron apro-
bados bajo nuevas designaciones.
Primeros tratamientos
Hetlioz (tasimelteon, Vanda Pharma-
ceuticals), un agonista del receptor de
melatonina, fue el primer tratamiento
aprobado por la FDA para el trastorno
de sueño-vigila no de 24 horas, un tras-
torno crónico del ritmo circadiano (re-
loj corporal) que causa problemas con
los períodos de suelo que ocurren casi
Cynthia A. Challener es editora colaboradora
del Pharmaceutical Technology.
exclusivamente en gente que sufre de
ceguera completa (3). El Vilmizin (elo-
sulfato alfa) de BioMarin Pharmaceu-
tical es el primer tratamiento aprobado
por la FDA para la mucopolisacaridosis
tipo IVA (síndrome de Morquio A), una
rara enfermedad de depósito lisosomal
autosómica recesiva causada por una
deficiencia en N-acetilgalactosamina-
6-sulfato sulfatasa (GALNS). El Vil-
mizin pretende reemplazar la enzima
GALNZ faltante involucrada en una
vía metabólica importante. La ausencia
de esta enzima lleva a problemas con
el desarrollo óseo, el crecimiento y la
movilidad (4). El Myalept (metrelep-
tina para inyección), desarrollada por
Amylin Pharmaceuticals, la cual fue
adquirida por AstraZeneca, es un fár-
maco huérfano y el primer tratamiento
aprobado por la FDA para pacientes con
lipodistrofia generalizada congénita o
adquirida (5). El Sylvant (siltuximab,
Janssen Biotech) es otro fármaco apro-
bado como un primer tratamiento para
una enfermedad rara –enfermedad de
Cstleman multicéntrica, un raro trastor-
no que causa un sobrecrecimiento anor-
mal de células inmunes en los nódulos
linfáticos y tejidos relacionados en el
cuerpo. Administrado como inyección,
Sylvant actúa bloqueando una proteína
que estimula el crecimiento anormal de
las células inmunes (6).
Nuevos mecanismos de acción
Varios de los fármacos aprobados por
la FDA también caen dentro de nuevas
clases de fármacos. Tres de los más no-
Pharmaceutical Technology en Español
tables son fabricados por Merck & Co.
Zontivity (vorapaxar) tabletas reduce
el riesgo de ataque cardíaco, accidente
cerebro-vascular, muerte cardiovascu-
lar y la necesidad de procedimientos
para restaurar el flujo sanguíneo en pa-
cientes con un ataque cardíaco previo o
bloqueos en las arterias de las piernas.
Es el primer antagonista del receptor-
activado por proteasa y está diseñado
para reducir la tendencia de las pla-
quetas a acumularse para formar un
coágulo sanguíneo (7). Belsomra (su-
vorexant) para el insomnio es el primer
antagonista del receptor de orexinas
aprobado por la FDA, el cual altera la
señalización de orexina en el cerebro.
Las orexinas están involucradas en la
regulación del ciclo sueño-vigilia (8).
Keytruda (pembrolizumab) fue apro-
bado para el tratamiento de pacientes
con melanoma avanzado o inoperable
que ya no responden más a otros fár-
macos. Es el primer fármaco aprobado
que bloquea la vía de la muerte celular
programada 1 (PD-1), el cual restringe
el sistema inmune corporal para atacar
las células del melanoma. Keytruda
también fue designado como una tera-
pia innovadora y un producto huérfano
y recibió revisión prioritaria (9)
Harvoni (ledipasvir y sofosbuvir)
de Gilead Sciences es el primer trata-
miento combinado (comprimido) para
la infección crónica por el virus de he-
patitis C (VHC) genotipo 1. También
es el primer régimen aprobado que no
requiere administración con interferón
o ribavirina, dos fármacos aprobados
por la FDA usados también para tratar
la infección por VHC. Ambos fárma-
cos en el Harvoni interfieren con las
enzimas necesarias para que el VHC se
multiplique. Harvoni fue designada una
terapia innovadora (10).
Nuevas designaciones
Adicionalmente, el 2014 vio los prime-
ros fármacos antibióticos aprobados
–Dalvance (dalbavancina, Durata The-
rapeutics), Sivextro (tedizolid, Cubist
Pharmaceuticals) y Orbactiv (oritavan-
cina, The Medicines Company)- desig-
nados como productos calificados para
enfermedades infecciosas (QIDPs) bajo
el título Generar Antibióticos Incenti-
vos Ahora del Acta de Seguridad e In-
novación de la FDA (FDASIA) (11). El
Vimizin también fue el primer fármaco
en recibir el Vale de Revisión Priorita-
MARZO / ABRIL 2015 19
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
ria de Enfermedades Pediátricas Raras,
Tabla I: Nuevas entidades moleculares (NMEs) y solicitudes de licencia de biológicos (BLAs) una provisión dirigida a estimular el
aprobados por el Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) de la FDA en desarrollo de nuevos fármacos y bioló-
el año calendario 2014 hasta Octubre 29, 2014.* gicos para la prevención y tratamiento
Nombre del de enfermedades pediátricas raras (4).
Fecha Ingrediente activo Compañía
fármaco Sólo por segundo año, la FDA pudo
NMEs clasificar nuevos NMEs y BLAs como
terapias innovadoras, las cuales con
10/15/2014 Esbriet pirfenidona InterMune
fármacos con evidencia clínica preli-
10/15/2014 Ofev nintedanib Boehringer Ingelheim minar que demuestra que pueden tener
mejoras sustanciales en al menos una
microesfera de azufre
10/10/2014 Lumason
hexafluoruro lípido
Bracco Diagnostics variable clínicamente significativa so-
bre las terapias disponibles. Mientras
10/10/2014 Akynzeo ledipasvir/sofosbuvir Helsinn Healthcare que en 2013 apenas tres fármacos apro-
10/10/2014 Harvoni netupitant y palonosetrón Gilead Sciences bados fueron designados como terapias
innovadoras, a la fecha en 2014, ya han
9/16/2014 Movantik naloxegol AstraZeneca
sido aprobadas seis: Zykadia (ceritinib,
8/13/2014 Belsomra suvorexant Merck Sharp Dohme Novartis), Zydelig (idelalisib, Gilead
8/6/2014 Orbactiv oritavancin Medicines Co Sciences), Keytruda, Harvoni, Ofev
(nintedanib, Boehringer Ingelheim
8/1/2104 Jardiance empaglifozin Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals) y Esbriet (pirfenido-
7/7/2014 Kerydin tavaborole Anacor na, InterMune). Zykadia fue aprobado
para pacientes con un cierto tipo de
7/3/2014 Beleodaq belinostat Spectrum Pharmaceuticals
cáncer pulmonar de células no peque-
6/20/2014 Sivextro tedizolid fosfato Cubist ñas en última etapa (metastásico) (12)
6/6/2014 Jublia efinaconazole Valeant y Zydelig fue aprobado para pacientes
con recaída de leucemia linfocítica
5/23/2014 Dalvance dalbavancin Durata Therapeutics crónica, recaída de linfoma no Hodkin
5/8/2014 Zontivity vorapaxar Merck Sharp Dohme folicular de células B, y recaída de lin-
foma linfocítico pequeño (13). Tanto el
4/29/2014 Zykadia ceritinib Novartis
Ofev como el Esbriet fueron aprobados
3/21/2014 Otezla apremilast Celgene para el tratamiento de fibrosis pulmo-
3/19/2014 Impavido miltefosine Knight Therapeutics nar idiopática, la cual es una condición
crónica grave, en la cual los pulmones
3/19/2014 Neuraceq florbetaben F 18 inyección Piramal Imaging
se vuelven progresivamente rugosos
2/18/2014 Northera droxidopa Lundbeck con el tiempo (14). Cuatro suplementos
adicionales sometidos también recibie-
1/31/2014 Hetlioz tasimelteon Vanda Pharmaceuticals
ron las designaciones de terapia inno-
1/8/2014 Farxiga dapaglifozin AstraZeneca vadora (15).
BLAs Además de la designación de inno-
vadora, la FDA también tiene otras va-
9/18/2014 Trulicity dulaglutide Eli Lilly and Co.
rias designaciones destinadas a acelerar
9/4/2014 Keytruda pembrolizumab Merck Sharp Dohme la revisión de NMEs y BLAs. Estas
8/19/2014 Cerdelga eliglustat Genzyme incluyen designaciones de ‘fast track’,
producto huérfano (para enfermedades
8/15/2014 Plegridy peginterferon beta-1a Biogen Idec
raras) y designaciones de revisión prio-
7/31/2014 Striverdi olodaterol Boehringer Ingelheim ritaria. Los fármacos pueden recibir
Respimat múltiples designaciones. Hasta Octubre
7/23/2014 Zydelig idelalisib Gilead Sciences 29 del 2014, siete fármacos aprobados
5/20/2014 Entyvio vedolizumab Takeda Pharmaceuticals tuvieron estatus de fast track, nueve
fueron designados como productos
4/23/2014 Sylvant siltuximab Janssen Biotech
huérfanos y 12 se sometieron a revisión
4/21/2014 Cyramza ramucirumab Eli Lilly and Co. prioritaria (1).
4/15/2014 Tanzeum albiglutide GlaxoSmithKline
2/24/2014 Myalept metreleptin para inyección Amylin Mayores ganadores
2/14/2014 Vimizim elosulfase alfa BioMarin Pharmaceutical Viendo las compañías que recibieron
la mayoría de aprobaciones, dos resal-
*Fuente: Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos de la FDA (1).
tan en primer lugar hasta Oct. 29, 2014.
Boehringer Ingelheim y Merck & Co.

20 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015

cada una recibió dos aprobaciones para
dos NMEs y un BLA. Boehringer In-
gelheim recibió aprobaciones para
Ofev, Jardiance (empaglifozin) para
mejora del control glicémico en adultos
con diabetes tipo 2 y Striverdi Respi-
mat (olodaterol), un fármaco biológico
para el tratamiento de la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (1). Los
ganadores de Merck incluyeron Zon-
tivity, Belsomra y Keytruda según se
describió antes. AstraZeneca, Eli Lilly
y Gilead Sciences también tuvieron éxi-
to con dos aprobaciones cada una: Gi-
lead para un BLA y un NME (Harvoni
y Zydelig, respectivamente); Eli Lilly
para dos BLAs, Cyramza (ramuciru-
mab) para el tratamiento del cáncer de
estómago y Trulicity (duglagutide) para
el tratamiento de adultos con diabetes
tipo 2; y AstraZeneca para dos NMEs,
Farxiga (dapaglifozin) para mejorar el
control glicémico, junto con dieta y
ejercicio, en adultos con diabetes tipo
2 y Movantik (naloxegol) para tratar el
estreñimiento inducido por opioides en
adultos con dolor crónico no por cán-
cer (1). A través de su adquisición de
los activos de la alianza para diabetes
de Bristol Myers Squibb, incluyendo
Amylin Pharmaceuticals, AstraZeneca
también adquirió Myalept.
Referencias
1. FDA, “New Drugs at FDA: CDER’s
New Molecular Entities and New
Therapeutic Biological Products
of 2014,” www.fda.gov/Drugs/
DevelopmentApprovalProcess/
DrugInnovation/ucm20025676.htm,
accessed Oct. 29, 2014.
2. FDA, “Novel New Drugs 2013
Summary,” www.fda.gov/downloads/
Drugs/DevelopmentApprovalProcess/
DrugInnovation/UCM381803.pdf,
accessed Oct. 29, 2014.
3. FDA, “FDA Approves Hetlioz: first
treatment for non-24 hour sleep-wake
disorder,” Press Release, Jan. 31, 2014.
4. FDA, “FDA approves Vimizim to treat
rare congenital enzyme disorder,” Press
Release, Feb. 14, 2014.
5. AstraZeneca, “US FDA approves orphan
drug Myalept (metrleptin for injection),”
Press Release, Feb. 25, 2014.
6. FDA, “FDA approves Sylvant for rare
Castleman’s disease,” Press Release, April
23, 2014.
7. FDA, “FDA approves Zontivity to reduce
the risk of heart attacks and stroke in
Pharmaceutical Technology en Español
high-risk patients,” Press Release, May 8,
2014
8. FDA, “FDA approves new type of sleep
drug, Belsomra,” Press Release, Aug. 13,
2014.
9. FDA, “FDA approves Keytruda for
advanced melanoma,” Press Release,
Sept. 4, 2014.
10. FDA, “FDA approves first combination
pill to treat hepatitis C,” Press Release,
Oct. 10, 2014.
11. FDA, “FDA approves Orbactiv to treat
skin infections,” Press Release, Aug. 5,
2014.
12. FDA, “FDA approves Zykadia for late-
stage lung cancer,” Press Release, April
29, 2014.
13. FDA, “FDA approves Zydelig for three
types of blood cancers,” Press Release,
July 23, 2014.
14. FDA, “FDA approves Esbriet to treat
idiopathic pulmonary fibrosis,” Press
release, Oct. 15, 2014.
15. FDA, “CY 2014 Breakthrough
Therapy Calendar Year Approvals,”
www.fda.gov/downloads/
RegulatoryInformation/Legislation/
FederalFoodDrugandCosmeticActFDCAct/
SignificantAmendmentstotheFDCAct/
FDASIA/UCM380724.pdf, accessed Oct.
29, 2014. PT
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 6
MARZO / ABRIL 2015 21
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
Equipo y proceso

Determinando con precisión el origen de los

puntos y manchas en tabletas
Matt Bundenthal

Resolver el problema de los puntos y manchas en tabletas involucra la

L
prevención y una investigación profunda.
os fabricantes de tabletas
han batallado durante mucho
tiempo con una multitud de
problemas ocasionales pero
comunes que pueden ser tanto irritantes
como serios. Los defectos en las table-
tas pueden ser puramente cosméticos o
pueden estar relacionados con proble-
mas tales como dosificación incorrecta,
resultando en una situación potencial-
mente peligrosa para los consumidores
(demasiado o muy poco ingrediente ac-
tivo en la tableta terminada), pérdida de
ingresos debido a excesivos rechazos y
desperdicios, y/o problemas con el equi-
po corriente abajo. Unos pocos de los
problemas más comunes bien conoci-
dos por causar dolores de cabeza para el
personal experimentado de compresión
incluyen:
• Chapado (capping, en inglés): una sepa-
ración de la tableta y su “tapa”, que se
presenta en la parte superior de la banda
del perímetro
• Picoteado (picking, en inglés): el pro-
ducto se pega a la punta del punzón
dentro de un área en relieve
• Laminado: fractura lateral en la tableta
• Pegoteado: producto que se adhiere a la
cara de la punta del punzón
• Puntos o manchas: defectos visuales in-
deseables que pueden ser superficiales
y/o incrustados dentro de la tableta
Este artículo aborda el problema
de los puntos o manchas. Conocido co-
múnmente por el término generalizado
de “puntos negros,” estos desagradables
defectos o sustancias extrañas deberían
ser categorizadas más apropiadamente
como cualquier punto o mancha que
se supone no debe aparecer en primer
Matt Bundenthal es gerente de ventas
directas y comunicaciones en Fette Compac-
ting America, www.fetteamerica.com
lugar, pero que en la mayoría de los ca-
sos son fácilmente (y visualmente) de-
tectables. Los puntos son generalmente
aquéllas imperfecciones que residen
en la superficie de la tableta solamen-
te, mientras que las manchas pueden
estar presentes en toda la tableta. Las
manchas son algunas veces visibles en
la superficie, algunas veces se esconden
adentro o ambas. Es importante señalar
que los puntos o manchas indeseables
pueden ser grises, negros o casi de cual-
quier otro color, incluso blancos.
La presencia de
puntos o manchas
exige rápidas
medidas
correctivas.
Los fabricantes que luchan con un
problema de puntos o manchas pueden
ocasionalmente encontrarse a sí mis-
mos con una solución simple, fácil de
usar. Por el contrario, también pueden
darse de cabezazos contra la proverbial
pared en su esfuerzo por encontrar el
origen. A menos que sea por diseño que
los puntos o manchas estén sobre o den-
tro de una tableta, su presencia requiere
claramente rápidas medidas correcti-
vas. El objetivo de este artículo no es
tratar de proporcionar una lista exhaus-
tiva de todas las posibles fuentes para
los intrusos, sino más bien señalar que
dichas fuentes no son siempre obvias
y, en algunos casos, justificarían un es-
fuerzo de investigación que envidiaría
Sherlock Holmes. A pesar de todo, un
fabricante con buena reputación inten-
tará rápidamente localizar el origen del
problema y erradicarlo.
Estudio de caso
Un fabricante farmacéutico de renom-
bre descubrió puntos en uno de sus pro-
ductos –una tableta- y pidió una inves-
tigación inmediata y exhaustiva. En un
principio, reinó el optimismo para de-
terminar rápidamente la causa raíz de
los puntos ya que éstos eran, de hecho,
azules. A pesar de un proceso metódico
e intenso de eliminación, el fabricante
no pudo, sin embargo, localizar algún
material dentro de la línea de manu-
factura o en la materia prima que coin-
cidiera con el color de los puntos que
aparecieron en las tabletas terminadas.
La resolución final de este problema atí-
pico será discutida después de exami-
nar primero algunas de las fuentes más
comunes de puntos y manchas.
Posibles causas de los puntos
y manchas
Aunque a menudo resulta cierto que un
problema que se basa en el aceite en la
tableteadora es el culpable, las siguien-
tes son otras fuentes potenciales:
• Punzones superiores lubricados en
exceso
• Tolvas para el polvo desgastadas, de-
fectuosas o faltantes
• Horadación del punzón superior des-
gastada, descuidada
• Reacciones entre combinaciones de
material incompatibles (p.ej., ciertos
ingredientes activos se ponen más os-
curos cuando están sometidos a calor
elevado o cuando se mezclan con lubri-
cantes del herramental en particular)
• Un efecto de “proyección” a velocida-
des excesivamente altas de la torreta,
donde un producto acumulado –mezcla

22 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015

 de lubricantes es arrojado desde el
barril del punzón
• Procedimientos de limpieza pobres
o inadecuados, especialmente entre
cambios de producto.
• Orígenes corriente arriba (p.ej., ma-
terias primas contaminadas, proble-
mas del mezclado, desplazamiento
de grasa y lubricantes en los mezcla-
dores o granuladores)
• Espacios inapropiados específicos
del producto entre las placas de la
base del alimentador y la superficie
de la torreta; los espacios demasiado
apretados pueden causar que algunos
tamaños de partícula “rueden” y fi-
nalmente cambien de color
• Pobre calidad y/o mantenimiento de
los punzones
Soluciones potenciales
La mejor solución posible para un pro-
blema de puntos en las tabletas es em-
plear consistentemente métodos para
evitarlos en primer lugar. Esto puede
parecer obvio, aunque en la realidad, los
operadores de la tableteadora a menudo
se desvían de la metodología GMP, es-
pecialmente en términos de seguir las
guías recomendadas para la limpieza y
preparación según la proporcionan los
fabricantes del equipo original (OEMs).
Si ya no están en posesión de dichos
procedimientos, cada compañía debe
consultar a sus proveedores y pedírselos
e implementar su contenido en una se-
rie de procedimientos normalizados de
operación (PNOs) que abarquen todo.
Habiendo establecido lo anterior
como la mejor línea de primera defensa,
la estricta adhesión a los buenos PNOs
no puede sustituir a todos los problemas
potenciales. Algunas guías sugeridas
para eliminar los puntos cuando apare-
cen, o para ayudar a evitar su presencia
del todo, incluyen:
• Optimizar los ajustes para la lubri-
cación, que incluyan velocidad de la
dosis, intervalo y duración, especial-
mente para los punzones superiores;
los documentos y sugerencias del
OEM ayudarían en esto
• Uso regular y reemplazo de tolvas
para el polvo de calidad; éstas son
fáciles de instalar y son desechables
• Uso regular y reemplazo de, sellos
del punzón superior (en tableteadoras
que los ofrecen como una opción
• Uso de fuelles para punzón, especial-
mente para productos particularmen-
te sucios o aquéllos que necesitan del
uso de lubricación superior máxima;
los fuelles pueden realmente evitar
el mezclado del lubricante y el polvo
en primer lugar, reduciendo en gran
medida la probabilidad de puntos
eventuales
• Estricto apego a los PNOs para la
limpieza y preparación
• El uso de la configuración del vacío
recomendada por el fabricante del
equipo
• Inspección juiciosa y reemplazo de
las partes de “contacto”, tales como
los sellos de la placa de la base del ali-
mentador y los rasadores de la matriz
• Inspección regular de sellos y/o em-
paques localizados dentro de los ali-
mentadores mecánicos.
• Una inspección sistemática de todas
las áreas de contacto con el producto
dentro de la línea completa de manu-
factura donde pueda usarse un aceite
u otro lubricante.
Si, efectivamente, se descartan pro-
blemas con la materia prima y se le pre-
gunta a un fabricante de tableteadoras
que recomiende un primer lugar donde
buscar, la mayoría sugerirá normal-
mente el fondo de los barriles en los
punzones superiores, donde los pun-
zones sobresalen del anillo del punzón
superior. Una inspección visual rápida
puede detectar cualquier acumulación
inusual de material y lubricante exce-
sivo que puede estar contribuyendo a
un problema. Si está presente, debería
entonces ser más fácil ponerle un alto
al problema.
Dependiendo de la severidad del
problema y de la empresa que lo experi-
menta, algunos buscarán un análisis in-
dependiente por parte de un tercero en
un esfuerzo para determinar el origen
y composición de los puntos. Sin em-
bargo, es importante señalar que el éxi-
to de dicha investigación puede variar
considerablemente. Ciertamente exis-
ten ocasiones en donde el laboratorio
puede abrillantar la luz más brillante en
un problema sombrío, mientras que con
la misma frecuencia sea identificado y
confirmado localmente el contaminan-
te en cuestión, a nivel básico.
Caso de los puntos azules
resuelto
Habiendo volteado virtualmente cada
Pharmaceutical Technology en Español
roca imaginable en su búsqueda para lo-
calizar el origen de los puntos azules a
los que se hizo referencia al principio de
este artículo, el fabricante no encuentra
ninguna causa, sólo el efecto –sin tér-
minos medios, sólo los extremos. No es
sino hasta el término de una campaña
de mezclado que se extendió múltiples
días en que, por accidente, finalmente
se descubrió la causalidad. Mientras
se limpia la brida en un mezclador en
V, un técnico de mantenimiento obser-
vó material azul que le recordó al que
había contaminado las tabletas finales.
Finalmente se determinó que partículas
aéreas del material activo se estaban
pegando a un compuesto blanco anti-
agarre usado en los pernos de la brida,
aglomerándose ahí y finalmente cayen-
do a través de la brida al interior de la
mezcla destinada para compresión. Ahí
permaneció sin detectarse, incluso a lo
largo del ciclo de compresión (estaba
todavía blanco en ese momento) hasta
que, después de aproximadamente 48
horas, ocurría una reacción química,
que hacía azules los puntos.
Mantenga una mente abierta
Como suele suceder con muchos pro-
blemas de equipo indeseables, la capa-
citación regular y juiciosa (y la recapa-
citación) pueden tener un efecto posi-
tivo sobre la prevención y eliminación
de manchas. Un tema a mencionar de
importancia primordial es que los fa-
bricantes de tabletas deben mantener
una mente abierta, inquisitiva, cuando
buscan identificar aquéllos factores que
contribuyen a dichos problemas. Aun-
que los problemas a menudo tienen su
propia génesis con algo local para la
tableteadora, este no es no es siempre
definitivamente el caso, según se mues-
tra con el estudio de caso del ejemplo.
Si puede excluirse desde el principio
la contaminación de la materia prima,
entonces el investigador debe tener en
mente que el origen de los puntos o
manchas puede originarse en cualquier
ubicación en donde el producto hace
contacto con otra superficie o sustan-
cia, sea éste antes, durante o después de
la compresión, incluso si dicho contacto
no resulta inmediatamente en el defecto
indeseado. Esté preparado para agarrar
un remo y remar contra la corriente, ya
que la solución de su problema podría
estar justo corriente arriba. PT
MARZO / ABRIL 2015 23
CALIDAD
Una siguiente generación
de gestión de calidad
Jan Paul Zonnenberg
El autor propone un sistema
de gestión de calidad
que utiliza el poder de la
gerencia ejecutiva para
promover una cultura de
calidad positiva.
Jan Paul Zonnenberg es Director en la prácti-
ca de Health Industries de PwC..
24 Pharmaceutical Technology en Español
C
uando una compañía bio/
farmacéutica y de ciencias
de la vida (PLS) encuentra
un problema de calidad, ha-
bitualmente la FDA envía cartas de ad-
vertencia y decretos de consentimiento
directamente al Jefe Oficial Ejecutivo
(CEO), poniendo explícitamente la res-
ponsabilidad de la calidad con la cabe-
za de la organización. No obstante, el
CEO de la PLS no tiene ni los antece-
dentes ni las herramientas disponibles
para abordar suficientemente la calidad
–especialmente en el nivel de super-
visión regulatoria. La responsabilidad
en ausencia de herramientas o antece-
dentes es una posición precaria que la
industria de PLS necesita cumplir de
frente.
En su núcleo, esta situación se de-
riva del hecho histórico de que la in-
dustria de ciencias de la vida a menudo
percibe los sistemas de gestión de cali-
dad (QMS) como el manejo del cumpli-
miento que como un proceso efectivo
para realizar mejoras continuas en la
calidad del producto y en el proceso.
Este fue el caso retrocediendo a 1987,
cuando la Organización Internacional
para la Estandarización (ISO) desarro-
lló el marco original del QMS – ISO
MARZO / ABRIL 2015
9000. Aunque la industria PLS nunca
adoptó completamente el ISO 9000,
con el tiempo diferentes agencias regu-
latorias en el espacio de la PLS crearon
varios marcos de trabajo del QMS para
ajustarlo a sus propios propósitos.
En este entorno, los estándares ac-
tuales del QMS no han mantenido el
paso con una creciente variedad de pro-
ductos y complejidad tecnológica. En
muchos casos, el alto costo del cambio
y las aprobaciones regulatorias aso-
ciadas disuaden a las compañías para
implementar mejoras de calidad. Para
complicar más las cosas, las compañías
típicamente tienen sistemas de gestión
de calidad separados a través del espec-
tro del ciclo de vida de GxP y, debido
a las adquisiciones, a través de las di-
visiones también. Como resultado, los
marcos de trabajo actuales del QMS
son complejos y no escalables.
Las empresas que se han visto afec-
tadas por medidas regulatorias suelen
ser muy conscientes de las cuestiones
técnicas que les ocupan, y, en muchos
casos, han tratado de implementar so-
luciones. Estas soluciones, sin embargo,
a menudo son víctimas de la resistencia
organizacional, carencia de recursos o
financiamiento, o una comprensión in-
suficiente de la gerencia acerca de la
importancia de establecer una cultura
de “primero la calidad.” Al final del
día, la alta dirección debe poseer los
problemas de calidad y tomar las ac-
ciones apropiadas cuando surgen los
problemas.
Es necesario un nuevo marco de
trabajo del QMS para inyectar mayor
efectividad y eficiencia dentro de los
procesos de calidad de la industria.
Para cumplir este desafío, Pricewater-
houseCoopers (PwC) propone el QMS
3.0, una solución holística que propor-
ciona las herramientas que necesitan
los CEOs para tener control de los
asuntos de calidad y reduce significati-
vamente el riesgo corporativo asociado
con el incumplimiento.
Dirigiendo desde arriba
Tuomas Kujansuu/E+/Getty Images
Los miembros de la alta dirección que
ven a futuro saben que el QMS es final-
mente una cultura más que una regula-
ción. El QMS 3.0 reconoce el poder de
la gerencia ejecutiva para promover una
cultura de calidad positiva. Eleva las
regulaciones técnicas desde el dominio

Figura 1: Marco de trabajo del QMS 3.0
GCP
EM
EA
GLP
GMP
211
bo
820
m
Co
SFDA
IC
H Los cuatro elementos del QMS
GVP
de los científicos, clínicos, reguladores,
ingenieros y operadores de producción
hasta la alta dirección y a nivel de con-
sejo. Como está conducido por la geren-
cia ejecutiva, el QMS 3.0 promueve la
rendición de cuentas a lo largo de toda
la compañía. En última instancia, se
trata de impulsar un cambio cultural
para lograr la excelencia de la calidad.
Vincular el cumplimiento con la cali-
dad del producto, el desempeño opera-
cional, los resultados del negocio y la
seguridad del paciente es el primer paso
hacia el logro de una fuerte cultura de
calidad corporativa.
En su núcleo, el QMS 3.0 tiene
como objetivo simplificar el proceso de
gestión de calidad promoviendo la res-
ponsabilidad ejecutiva y el liderazgo y
asegurando una comprensión mutua de
medidas de calidad y objetivos a través
de la industria. Desde esta perspectiva,
el QMS 3.0 es similar al proceso de
presupuesto financiero, el cual permite
que la gerencia ejecutiva se “apropie”
de los datos financieros sin entrar en los
detalles. Este nuevo enfoque al control
de calidad del PLS estimula a la ges-
tión ejecutiva a alinear sus intereses del
negocio con los objetivos de calidad.
Hacer esto ayuda a las compañías a
obtener el mejor provecho de sus inver-
siones en control de calidad reduciendo
los riesgos del cumplimiento y evitan-
do multas potencialmente costosas y
esfuerzos para remediar –todo para el
beneficio de los pacientes y los intere-
sados por igual.
Una siguiente generación, con un
marco de trabajo de QMS de toda la
industria tiene el potencial de ayudar a
estandarizar la calidad en una industria
que se ha hecho demasiado compleja
Estrategia y
autoridad
Cultura y
organización
Procesos y
procedimientos
Herramientas e
infraestructura
para los sistemas de retazos que actual-
mente tratan de gobernarla. Este nuevo
marco de trabajo (ver Figura 1) debe,
como mínimo, lograr cuatro objetivos:
• Hacer hincapié en la alineación entre
el cumplimiento, la calidad del pro-
ducto, el desempeño del negocio y,
por último, la seguridad del paciente.
• Concentrarse en las mejoras del proce-
so de extremo a extremo más que sólo
tener los procedimientos en el sitio
• Convertirse en una herramienta para
la gerencia ejecutiva para conducir la
calidad
• Crear un marco de trabajo del QMS
simple e integrado a través del GxP
que se vuelva el estándar para todos
los segmentos de la industria y las
agencias regulatorias.
Para lograr dicho objetivo, los regu-
ladores y la industria necesitan trabajar
juntos. Pero la gerencia ejecutiva de la
compañía debe dar el ejemplo y promo-
ver la calidad como parte de la cultura
corporativa que gobierna las organiza-
ciones individuales.
Los beneficios del QMS 3.0 inclu-
yen lo siguiente:
• Crea una cultura de manejo de me-
jores resultados para el paciente así
como beneficios para el negocio ali-
neando la calidad, el cumplimiento y
las mejoras operacionales.
• Hace hincapié en el control de los
procesos de extremo a extremo y mi-
diendo una serie equilibrada de mé-
tricas, más que concentrarse en pro-
cedimientos estándar de operación
(SOPs) individuales.
• Proporciona las herramientas para
la gestión ejecutiva y el negocio para
“apropiarse” de la calidad y conducir
la mejora continua, justo como los
Pharmaceutical Technology en Español
presupuestos son una herramienta
para manejar el comportamiento fi-
nanciero.
• Es un marco de trabajo de siguiente
generación que integra varis sistemas
de gestión de calidad a través de las
GxP y segmentos de la industria para
crear una estructura de calidad única,
simplificada sin reemplazar las regu-
laciones actuales.
3.0
El marco de trabajo del QMS 3.0 que
propone PwC tiene cuatro elementos:
estrategia y autoridad, cultura y orga-
nización, procesos y procedimientos y
herramientas e infraestructura (ver Fi-
gura 2). Conforma las compañías cre-
cen en madurez en su enfoque al QMS,
estos elementos se construyen uno so-
bre el otro. La estrategia y autoridad y
los elementos de cultura y organización
son culturales por naturaleza, mientras
que los procesos y procedimientos y las
herramientas y elementos de la infraes-
tructura son más técnicos. Aunque los
cuatro elementos no son únicos por sí
mismos, el QMS 3.0 enfatiza la natura-
leza integrada de los elementos requeri-
dos para asegurar un enfoque centrado
en el paciente.
El QMS 3.0 enfatiza
la naturaleza
integrada de los
elementos
requeridos para
asegurar un
enfoque centrado
en el paciente.
Estrategia y autoridad. El enfo-
que que el QMS 3.0 toma hacia la es-
trategia y autoridad representa la ma-
yor diferencia entre el QMS 3.0 y las
primeras generaciones de la gestión de
calidad. La estrategia y autoridad es el
vínculo más importante entre la gestión
ejecutiva y la organización de calidad
de una compañía. Mientras que los clí-
MARZO / ABRIL 2015 25
CALIDAD
Figura 2: Elementos-descripciones del QMS
Estrategia y autoridad
• Vincula el cumplimiento, la calidad, la operación
y los objetivos de desempeño del negocio
• Impulsa la rendición de cuentas ejecutiva
Cultura y organización
• Fomenta una organización centrada en el paciente
• Alinea los incentivos y recompensas con
el pensamiento crítico y la toma de decisiones
nicos, los científicos y los operadores
afectan la calidad sobre la base del día
a día, el QMS 3.0 eleva la calidad y la
traduce a un lenguaje que la gerencia
puede comprender y aplicar. Cuando
una compañía está luchando con la ges-
tión de calidad, este elemento es típica-
mente el más débil.
Cultura y organización. Uno de
los principales factores que resultan
en un control de calidad pobre es un
énfasis excesivo en el desempeño del
negocio sin el contrapeso de resaltar la
calidad. La gerencia puede comunicar y
recompensar el logro de números finan-
cieros trimestralmente y guardar silen-
cio sobre asuntos de calidad, por ejem-
plo. Los empleados pueden interpretar
ese silencio como una justificación para
escatimar sobre asuntos de calidad. En
lugar de esto, la gerencia debe demos-
trar regularmente su buena disposición
para tomar decisiones difíciles para
asegurar una cultura de calidad positiva
(y, finalmente, la seguridad del pacien-
te) priorizando la calidad sobre el des-
empeño financiero.
Procesos y procedimientos. Tradi-
cionalmente, las compañías se han en-
focado en SOPs para anclar sus inicia-
tivas de calidad. El QMS 3.0 se centra
en cambio en los procesos de extremo
a extremo (ver Figura 3). Sólo los pro-
cesos de extremo a extremo pueden ser
analizados en busca de los puntos de
control críticos para realizar mejoras
medibles tanto en calidad como en des-
empeño operacional. Un enfoque en los
procesos de extremo a extremo también
permite que las compañías establezcan
propietarios del proceso del negocio,
quienes pueden impulsar la mejora con-
tinua a través de las varias funciones y
26 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
Procesos y procedimientos
• Proporciona un modelo de proceso de extremo a
extremo para reducir la complejidad e incrementar la flexibilidad
• Desarrolla procedimientos centrados en el usuario, fáciles de
comprender (Políticas, SOPs, Instrucciones de Trabajo, etc.)
Herramientas e infraestructura
• Proporciona equipo validado, instalaciones y sistemas IT
para desarrollar y entregar productos
• Gestiona, colecta, aprueba y almacena evidencia objetiva
divisiones de una compañía. Con pro- evidencia objetiva.
cesos sólidos en el lugar, las compañías
pueden reducir y simplificar su número QMS 3.0 – análogo a la planea-
de SOPs mejorando al mismo tiempo la
calidad. Los procesos bien inspeccio-
ción financiera
Aunque el QMS 3.0 no introduce nin-
nados pueden alinear los intereses del
gún nuevo requerimiento regulatorio, sí
negocio con los objetivos de calidad.
introduce los procesos necesarios que
Desde la perspectiva de proceso y
permiten que una gerencia ejecutiva
procedimiento, el QMS 3.0 articula tres
de la compañía posean sus sistemas de
sub-sistemas para integrar los varios
calidad. De esta manera, es análogo a
marcos de trabajo del sistema de ca-
la planeación financiera de la empresa
lidad en existencia (ver Figura 3). En
y al proceso de presupuestación. La
lugar de tener seis o siete sub-sistemas
planeación y la preparación del presu-
en varios niveles de detalle, el marco
puesto realizados por el departamento
de trabajo del QMS 3.0 tiene tres sub-
financiero de la empresa hacen posible
sistemas de igual magnitud: controles
que la gerencia ejecutiva planee para el
de gestión, controles de ciclo de vida
futuro, establezca objetivos financie-
y controles de operaciones. Estos sub-
ros, administre los ingresos y controle
sistemas no introducen alguna nueva
el gasto sin tener que monitorear cada
regulación; más bien éstos reestructu-
transacción financiera.
ran lógicamente las regulaciones que ya
Las regulaciones financieras y las
existen. Sin ser incidental, este marco
reglas contables pueden variar signi-
de trabajo es más fácil de comunicar a
ficativamente de país a país y de in-
(y es mejor comprendido por) la geren-
dustria a industria, pero la planeación
cia ejecutiva.
financiera y el presupuesto pueden
Herramientas e infraestructura. Es
adaptarse fácilmente a estas diferen-
en este elemento fundamental en el que
cias. De manera similar, el QMS 3.0
todo el trabajo real de una organiza-
permite la gestión para supervisar la
ción se lleva a cabo. Ya sea que fuera
calidad sin quedar empantanados en las
un científico en un laboratorio, un in-
variaciones entre las regulaciones para
geniero utilizando sistemas de dise-
diferentes tecnologías y países. Aunque
ño computarizado (CAD), un médico
el departamento de finanzas “posee” el
evaluando a un paciente, o un opera-
proceso de preparación del presupues-
dor girando válvulas en un biorreactor,
to, la gestión posee el propio presupues-
cada uno de ellos necesita herramien-
to, haciéndolo finalmente responsable
tas e infraestructura. Las instalaciones,
del comportamiento financiero de una
equipo y sistemas IT que integran las
compañía. De modo parecido, aunque
herramientas e infraestructura de una
la unidad de calidad de una compañía
empresa trabajan juntas para diseñar fa-
facilita el proceso del control de cali-
bricar, analizar, documentar y evaluar
dad, la gerencia ejecutiva asume la res-
el resultado de sus procesos de trabajo.
ponsabilidad última para la propia cali-
En el proceso, los empleados colectan,
dad. Sin embargo, no muchos gerentes
aprueban, almacenan y administran
 vez que los esfuerzos de la implementa-
Figura 3: El marco de trabajo QMS 3.0 para los procesos y procedimientos incluye tres ción han tenido la oportunidad de “ma-
sub-sistemas de igual magnitud. durar,” el nuevo sistema puede producir
una eficiencia mejorada, productos y
Controles de operaciones procesos de mayor calidad y benefi-
• Calificar instalaciones, equipos y computadoras
cios adicionales para el negocio. Las
Estrategia y autoridad
• Capacitar y calificar al personal
• Calificar a proveedores y liberar materiales mejoras operacionales catalizadas por
• Producir y liberar lotes de manufactura el QMS 3.0, por ejemplo, pueden ser
Procesos y
Procedimientos • Controlar la distribución del producto y la logística medidas en términos de rendimientos
mejorados del producto, reducción del
Cultura y
Organización

Controles del ciclo de vida tiempo del ciclo de liberación del lote,
• Gestionar programas (pre-)clínicos reducción del tiempo del ciclo de cierre
• Definir el producto, las especificaciones del último paciente de salida a la base
Herramientas e y los procesos de manufactura de datos, y número reducido de quejas
infraestructura
• Optimizar las etiquetas y los perfiles de riesgo
• Gestionar los sometimientos regulatorios
y recuperaciones del producto. Los ne-
• Gestionar la vigilancia post-comercialización gocios pueden cuantificar estas mejoras
operacionales, las cuales en algunos ca-
Controles de gestión sos producen una ventaja competitiva y
• Definir la estrategia y objetivos de calidad una mayor participación en el mercado.
• Administrar el control de documentos y cambios
Esta siguiente generación QMS 3.0
• Investigación y disposición de NCRs, CAPAs, SCARs, etc.
• Administrar las recuperaciones de producto del mercado, las acciones en campo, etc. es un marco de trabajo que incorpora el
• Mejorar continuamente la calidad y el cumplimiento legado del QMS mientras está avanzan-
do para cumplir los nuevos desafíos del
mercado. El QMS 3.0 construye sobre
comprenden lo que esto significa para las principales mejoras de la industria
ellos. La gerencia puede en calidad y cumplimiento a través de
La gerencia puede utilizar el QMS
3.0 como medio para conducir el cum-
utilizar el QMS 3.0 los años para definir la siguiente gene-
ración de gestión de calidad. Esto pro-
plimiento y los objetivos de calidad sin
necesidad de estar involucrado en los
como un medio porciona un marco de trabajo gerencial
común a través de todos los componen-
detalles del control de calidad. Igual
que una compañía tiene típicamente un
para conducir el tes del GxP a lo largo de una empresa
completa. Permite las diferencias técni-
plan financiero de tres a cinco años y cumplimiento y los cas a través de las regulaciones mien-
un presupuesto anual, también debería tras que también reconoce que es posi-
tener un plan de calidad de tres a cinco objetivos de ble estandarizar la gestión de calidad.
años con objetivos de calidad anuales. Cuando esté completamente implemen-
Y así como la gerencia de la empresa calidad sin la tado, la gestión puede usar el marco de
revisa su plan de presupuesto sobre una trabajo del QMS 3.0 para establecer
base trimestral, debería revisar sus ob- necesidad de estar objetivos de calidad, fijar los objetivos
jetivos de calidad con esa misma fre- y monitorear el avance con el tiempo.
cuencia. Las revisiones del presupuesto involucrado en los El QMS 3.0 también tiene benefi-
orientan a los gerentes para ajustar sus
decisiones financieras regularmente
detalles del control cios intangibles. Como está manejado
por la gerencia ejecutiva, promueve la
para incrementar los ingresos o recor-
tar los costos. De manera similar, las re-
de calidad. rendición de cuentas al nivel de la alta
dirección así como a lo largo de todo el
visiones de calidad trimestrales pueden negocio. Crea un lenguaje común den-
conducir a la gerencia a implementar y trasos de dispositivos médicos reporta- tro y entre las agencias regulatorias, los
ajustar los esfuerzos de mejora conti- bles se reduzcan. También puede reque- expertos de calidad, y los gerentes fun-
nua según sea necesario. rir una inversión significativa conforme cionales, simplificando las comunica-
la compañía revalida sus productos y ciones entre ellos y asegurando que los
procesos e implementa nuevas capaci- objetivos comunes sean comprendidos
Beneficios del QMS 3.0 dades organizacionales, cambios cul- y cumplidos. PT
La introducción de un nuevo sistema de turales, procedimientos y sistemas IT.
calidad puede a menudo provocar una Finalmente, estos esfuerzos se pagan
oleada de rechazos de lotes y recupe- por sí mismos en la forma de riesgos re-
raciones de producto. Con el tiempo, ducidos de cumplimiento, costos de ca-
sin embargo, es probable que los nue- lidad reducidos y eficiencias mejoradas.
vos controles causen que el número de Aunque la reducción del riesgo es
eventos adversos, las recuperaciones de un beneficio principal del QMS 3.0, una
producto, los rechazos de lote y los re-

Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 27


Buenas prácticas de distribución:
¿Quién es responsable?
Siegfried Schmitt
Siegfried Schmitt, Consultor Principal, PAREXEL International, discute cómo asegurar la integridad de los datos.
P . Estamos esperando inspecciones de rutina de nuestras plantas
de manufactura de formas farmacéuticas sólidas por parte de las
autoridades competentes de la Unión Europea. Tenemos una buena
historia de inspecciones y altos estándares para las GMPs. Se nos ha
dicho que puede ser que los inspectores revisen las GMPs y las bue-
nas prácticas de distribución (GDPs). Como tenemos subcontratadas
todas las actividades de distribución, ¿es suficiente tener acuerdos
del servicio en el lugar y auditar a los proveedores? o ¿nos falta algo?
R . Las GDP son cruciales como estándar de la industria para ase-
gurar el control de calidad y, finalmente, mejorar la distribución
y la gestión de los estudios clínicos. Para determinar quién es el res-
ponsable de las GDP, deben considerarse primero las regulaciones
que aplican. En Europa, las regulaciones GDP fueron modificadas
después de la emisión de la Directiva de Medicamentos Falsificados
(FMD).
De acuerdo a la Agencia Regulatoria de Medicamentos y pro-
ductos para la Salud (MHRA), la FMD entró en vigor en Europa en
Enero del 2013, introduciendo medidas para ayudar a evitar la en-
trada de medicamentos falsificados a la cadena de suministro legal.
La directiva cambió sustancialmente el marco de trabajo europeo
para el suministro de medicamentos y afectó a los negocios que no
han sido tradicionalmente monitoreados a través de la regulación
de medicamentos (p.ej., los agentes comerciales) (1).
La FMD estuvo seguida por la publicación de las Buenas Guías
de Distribución en Marzo de 2013 (modificadas en Noviembre de
2013) (2). Las Buenas Guías de Distribución aseguran que el nivel de
calidad determinado por las GMPs se mantenga a lo largo de la red
de distribución, salvaguardando la distribución de medicamentos
autorizados a los farmacéuticos minoristas hasta los eventuales
clientes finales, sin alguna alteración de sus propiedades (3).
Conforme está siendo inspeccionado, supongo que usted es
el titular de la autorización para comercialización (MAH) y, por lo
tanto, el responsable de la cadena de suministros farmacéuticos se-
gura, controlada y que cumple –desde los suministros de la materia
prima hasta los embarque de los productos a los clientes. Las GDP
deben estar amparadas por el sistema de calidad del MAH. Usted
menciona que audita a sus distribuidores, lo cual es una excelente
práctica. Sin embargo, es importante que sus auditoría cubran los
requisitos regulatorios vigentes, Por ejemplo, ¿su programa de
auditoría incluye a los mayoristas, almacenes, consolidadores de
carga / agentes de transporte y agentes comerciales dentro de su
cadena de suministro? En muchas empresas, algunos de estos terce-
ros son manejados a través del departamento de logística y pueden
no estar bajo el mismo escrutinio de control de calidad. Para com-
prender la logística completamente, la cadena de suministro y los
28 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
PREGUNTE AL EXPERTO
canales de distribución, es crucial una evaluación completa de cada
departamento. Idealmente, estas evaluaciones serían parte de una
mayor evaluación del riesgo para asegurar que se estén cumpliendo
todos los requerimientos regulatorios. Además, este enfoque ayuda
a revelar posibles huecos de las GDP en la supervisión de calidad y
regulatoria entre terceros. Al igual que con todas las regulaciones
recientemente impuestas, la interpretación de las regulaciones GDP
se harán más claras con el tiempo. Por ejemplo, el MHRA del Reino
Unido publicó esta información el 18 de Agosto de 2014 (4).
“El cuerpo de inspectores de GDP está creando conciencia del
impacto de las nuevas regulaciones para aquellas partes que están
directa o indirectamente afectadas y cualquier consolidador de carga
o agente de transporte ya sea del sector de transporte aéreo, marítimo
o por tierra que esté manteniendo medicamentos ya sea a temperatura
ambiente en el sitio durante más de 36 horas o que tenga instalaciones
de cuarto frío, requerirá una Autorización de Distribución al Mayoreo
WDA(H) con el fin de cumplir con las Regulaciones para Medicinas Hu-
manas del 2012 [SI 2012/1916] (según enmienda) y con la Directiva de
Medicamentos Falsificados 2011/62/EU (4)”
Considerando este ejemplo, es muy posible que los bienes al-
macenados intermitentemente en almacenes caigan ahora bajo
la definición anterior. El equipo de trabajo de administración del
almacén puede no estar consciente de los cambios en los requisitos.
No obstante, la responsabilidad última para el cumplimiento sigue
siendo suya, no del tercero. A través de acuerdos técnicos/calidad,
el contratante y el tercero pueden confirmar que los papeles y las
responsabilidades están entendidos. Cualquier acuerdo hecho con
los operadores del almacén debe aclarar cuáles licencias serán re-
queridas para una operación que cumpla.
Un sistema de calidad y que cumple requiere de una profunda
comprensión de todas las regulaciones aplicables y cómo deben
aplicarse éstas a cualquier red de distribución dada. Las GDPs son
cruciales como un estándar de la industria para asegurar el control
de calidad y, finalmente, mejorar la distribución o la gestión del
ensayo clínico. Las GDPs deben considerarse antes de contratar a
terceros distribuidores para asegurar las mejores prácticas en la
gestión de ensayos clínicos.
Referencias
1. MHRA, The Falsified Medicines Directive.
2. EMA, Good Distribution Practice (March 2013).
3. EC, Good distribution practice of medici-
nal products for human use (Nov. 5, 2013).
4. MHRA, MHRA position on freight consolidation depots (freight
forwarders), www.mhra.gov.uk/PrintPreview/DefaultSP/
CON447997, accessed Nov. 11, 2014. PT
CÁPSULAS FARMACÉUTICAS
GE se asocia con Takeda
para desarrollar fármacos
terapéuticos para la
enfermedad hepática
GE Healthcare anunció un acuerdo de
alianza con Takeda Pharmaceutical
para investigar y desarrollar fármacos
terapéuticos dirigidos a las enfermeda-
des hepáticas. De acuerdo al acuerdo de
alianza, GE le proveerá a Takeda esta
tecnología de imagenología diagnóstica
para ayudar a desarrollar tecnologías
diagnósticas y fármacos terapéuticos
para las enfermedades hepáticas.
La colaboración se enfocará a la fi-
brosis hepática. El diagnóstico de fibro-
sis hepática es mayormente realizado
mediante una biopsia del hígado. Con
esta sociedad, sin embargo, Takeda po-
drá utilizar la elastografía MR de GE,
un MRI usado para generar imágenes
que describan la elasticidad de los te-
jidos internos del cuerpo con base en
pulsos administrados externamente,
para medir la relativa rigidez del tejido
hepático de manera no invasiva.
RESERVE
SU
ESPACIO
AQUI
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
E-mail: info@pharmatechespanol.com.mx
Q&A con
Dr. Thomas Hein, Director de Desarrollo
de Negocios y Asuntos Regulatorios en
Hermes Pharma
PharmTech: ¿En qué son diferentes las formas
farmacéuticas amigables para el usuario de las tabletas y
cápsulas convencionales?
Hein: Las formas farmacéuticas amigables para el
usuario están diseñadas con el médico del paciente y las
necesidades personales en mente. Éstas incluyen bebidas
instantáneas, gránulos que se disuelven oralmente, tabletas efervescentes,
tabletas masticables y grageas.
Son fáciles de deglutir para cualquier persona, saber y oler bien y pue-
den integrarse fácilmente dentro de las actividades diarias del paciente, es-
pecialmente las que no necesitan tomarse con agua.
A diferencia de las tabletas sólidas tradicionales, no están confinadas
por el tamaño, de manera que pueden incluir cantidades mayores de los
APIs o incluso combinaciones de APIs. Esto puede reducir la frecuencia de
la dosificación y la complejidad, lo que puede ayudar a estimular el cum-
plimiento.
PharmTech: ¿Qué ventajas ofrecen estas formas farmacéuticas y ve usted a
la industria moviéndose hacia estas alternativas?
Hein: Yo creo que la industria cambiará a formas farmacéuticas
amigables para el usuario ya que ofrecen muchos beneficios para los
proveedores de salud y para los fabricantes. Éstas son simples y agradables
para ingerir, estimulan el cumplimiento del paciente y reducen los costos de
salud. Las formas farmacéuticas amigables para el usuario también pueden
estar formuladas para ofrecer liberación tanto rápida como retardada y
también pueden reducir la frecuencia de administración ya que pueden
incorporarse mayores cantidades del API.
Las formas farmacéuticas específicas también traen sus propios bene-
ficios únicos, por ejemplo, las formas farmacéuticas efervescentes liberan
CO2 conforme se disuelven, mejorando el transporte del API y mejorando
la biodisponibilidad. La eficacia es también con frecuencia más confiable y
pronosticable que con las tabletas convencionales, ya que los agentes disuel-
tos se distribuyen homogéneamente en el líquido, por lo que se esquiva el
peligro de la desintegración y disolución incompletas de la tableta.
Dadas estas ventajas, creo que las formas farmacéuticas amigables para
el usuario ofrecen una oportunidad excelente para que las compañías far-
macéuticas cumplan mejor las necesidades del paciente. La reformulación
también provee una manera de ampliar los ciclos de vida del producto, pro-
veer protección adicional de la PI y lealtad a la marca diferenciando los pro-
ductos en el mercado, por ejemplo, haciendo formulaciones específicas para
distintos grupos de pacientes como los niños o los ancianos. Finalmente,
esto puede contribuir a incrementar el valor de la marca y la participación
en el mercado, aportando mientras tanto valor para cada titular, desde los
pacientes hasta los proveedores de salud.
Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 29
PRIMERA PLANA: EXCIPIENTES
Excipientes
innovadores en
la manufactura
de formas
farmacéuticas
sólidas
Adeline Siew, PhD
Este artículo
contempla las
consideraciones clave
en la selección de
excipientes durante
el desarrollo de la
formulación y su impacto
en el desempeño del
producto farmacéutico
terminado.
L
as formulaciones orales, las
cuales forman la categoría
más grande de las formas far-
macéuticas, tienden a requerir
más excipientes que otras formulacio-
nes. Como resultado, las tendencias
en formas farmacéuticas sólidas orales
tienen un impacto significativo en la de-
manda de excipientes (1).
Tendencias en formas
farmacéuticas sólidas orales
Aunque el elevado número de APIs es-
casamente solubles continúa siendo un
desafío en la formulación de tabletas y
cápsulas, existe ahora un amplio rango
de opciones disponibles para estos fár-
macos, observa Paul Titley, director de
desarrollo de negocios, Aesica. “Las
técnicas tales como secado por asper-
sión, extrusión de fundido caliente, en-
trega de fármacos con base de lípidos y
30 Pharmaceutical Technology en Español
sistemas multiparticulados están siendo
cada vez más usadas tanto en el desa-
rrollo de fármacos como en la manufac-
tura de formas farmacéuticas sólidas,”
señala Anil Kane, PhD, director global
de formulaciones en Patheon.
Randy Wald, asociado de investiga-
ción en Bend Research, parte de Cap-
sugel Dosage Form Solutions, añade
que la demanda para formas farmacéu-
ticas especializadas como pediátricas/
geriátricas, disuasivas para el abuso y
formulaciones de liberación controlada,
también ha crecido durante la década
pasada.
“Más que nunca antes, las compa-
ñías farmacéuticas están buscando to-
mar un esquema holístico que coloque
al paciente en el centro de todo lo que se
hace,” dice Verena Garsuch, PhD, far-
macéutica y gerente senior de desarro-
llo de formulaciones, Hermes Pharma.
“Una encuesta reciente (2) destacó que
MARZO / ABRIL 2015
más del 50% de gente encuentra difícil
deglutir las tabletas sólidas tradiciona-
les. Esto presenta nuevas y excitantes
oportunidades para cumplir mejor las
necesidades del consumidor, por ejem-
plo, haciendo productos farmacéuticos
amables con el usuario.”
“Las formas farmacéuticas tales
como los gránulos que se desintegran
oralmente (ODGs), las tabletas eferves-
centes, comprimidos, bebidas instantá-
neas, y tabletas masticables son diseña-
das específicamente para ser más fáciles
de tragar y ofrecer una experiencia más
agradable,” explica Martin Köberle,
PhD, gerente senior de desarrollo ana-
lítico en Hermes Pharma. Creando me-
dicamentos que la gente ‘quiere tomar’
más que ‘tiene que tomar’, tenemos la
oportunidad de mejorar el cumplimien-
to con el tratamiento impulsando mien-
tras tanto la diferenciación del producto
y el reconocimiento de la marca.”
Proceso continuo, QbD y PAT
Wald observa que otra tendencia prin-
cipal ha sido hacia el procesado conti-
nuo, en donde múltiples operaciones
unitarias continuas son acopladas den-
tro de un sistema integrado. “El géne-
ro incluye los procesos primarios en la
manufactura de formas farmacéuticas
sólidas orales tales como el mezclado
directo, la granulación húmeda y seca,
tableteado/encapsulado y recubrimien-
to pelicular. Los impulsores incluyen
desarrollo agilizado, manufactura me-
nor y más flexible, productos de calidad
más elevada, y menores costos netos,”
dice Wald. “Además, con la calidad por
diseño (QbD) y la tecnología analítica
de proceso (PAT) volviéndose cada vez
más habituales, los fabricantes están
poniendo mayor énfasis en las materias
primas y los controles en proceso.”
La adopción de QbD continúa mejo-
rando el desarrollo farmacéutico. Gar-
such señala que más compañías se están
alejando de los métodos tradicionales,
empíricos, hacia un enfoque sistemáti-
co, racional. “La QbD hace posible un
enfoque más robusto y una toma de de-
cisiones más exacta, ya que se basa en
datos y hechos en lugar de apoyarse en
el ensayo y error o el instinto,” comen-
ta Köberle. “La adopción de la QbD a
través de la industria todavía está en
avance, pero con las autoridades regu-
latorias demandando que más procesos
MEGGLE tiene:
La lactosa adecuada para cualquier necesidad

400 µm 800 µm 800 µm 800 µm 800 µm 800 µm 400 µm 400 µm

GranuLac® 70 Tablettose® 70 FlowLac® 90 DuraLac® H Cellactose® 80 PrismaLac® 40 InhaLac® 70 InhaLac® 400

Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 7

400 µm 800 µm 800 µm 800 µm 800 µm 400 µm

GranuLac 140
®
Tablettose 80®
FlowLac 100
®
MicroceLac 100
®
CapsuLac 60 ®
InhaLac® 120

400 µm 800 µm 800 µm 800 µm 400 µm

GranuLac 200
®
Tablettose 100
®
StarLac ®
SacheLac 80 ®
InhaLac® 230

400 µm 800 µm 800 µm 400 µm

GranuLac® 230 RetaLac® SpheroLac® 100 InhaLac® 250

400 µm

SorboLac® 400

MEXALC, S.A. DE C.V.

www.mexalc.com
info@mexalc.com
Phone (52 55) 5616 0668; 1651

MEGGLE DO BRASIL: MEGGLE HEAD OFFICE:

www.meggle-pharma.com www.meggle-pharma.de
fabio.ikuno@meggle.com service.pharma@meggle.de
Phone +55 11 2893 4822 Phone +49 (0) 8071 73 476

Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 31

PRIMERA PLANA: EXCIPIENTES
cumplan los requerimientos de la QbD, Wald añade que la selección del prender mejor cómo se comportarán los
se espera que esta tendencia continúe.” excipiente necesita tomar en cuenta excipientes durante el desarrollo de la
“Los fabricantes de excipientes es- las propiedades químicas y físicas del formulación y la manufactura. “Si las
tán implementando los conceptos de la API (p.ej., solubilidad, permeabilidad, compañías farmacéuticas fallan al po-
QbD en sus procesos de manufactura estabilidad química, propiedades de la ner una atención cercana a la calidad
para mejorar la calidad y consistencia partícula y forma física); forma farma- del excipiente, éstas corren el riesgo de
de los excipientes. Hay también una céutica; y preferencias o restricciones crear productos que están fuera de las
mejora en la calidad desde la perspec- del proceso de manufactura. “También especificaciones. Esto puede llevar por
tiva de mayor pureza y menores impu- es importante considerar el desempeño último a tiempos muertos en la fabrica-
rezas en los excipientes,” señala Kane. farmacocinético requerido (especial- ción, escasez de suministros, aumento
mente el perfil de absorción requerido de costos y daños en la relación de ne-
Selección de excipientes y los objetivos del tiempo para llegar al gocios establecida,” dice Garsuch.
Los excipientes hacen el volumen de plasma, según se pronostica del modelo
una forma farmacéutica sólida y juegan farmacocinético-farmacodinámico) y Impacto de los excipientes en el
un papel crucial en las propiedades y los excipientes funcionales usados para
una mejor absorción, liberación contro-
comportamiento del producto
comportamiento de la formulación ter-
minada, como es su estabilidad, libera- lada o modificada, estabilidad química, farmacéutico
enmascaramiento del sabor o viabilidad “La QbD siempre ha sido usada para
ción del fármaco, biodisponibilidad, sa-
del proceso de manufactura comercial” comprender la variación de las pro-
bor y textura. Garsuch y Köberle hacen
continúa Wald. piedades de un excipiente individual,”
énfasis en que la calidad de los exci-
El papel del excipiente es una con- comenta Titley. “Las propiedades del
pientes no sólo es esencial para cumplir
sideración clave, de acuerdo a Titley. excipiente pueden afectar los atributos
los requerimientos establecidos en las
“Por ejemplo, usted podría preguntar, de calidad críticos (CQAs) del produc-
farmacopeas, sino que también es nece-
¿qué esperamos que logre este exci- to farmacéutico, tales como el flujo, la
saria para crear productos confiables y
piente? ¿entendemos las diferencias en- compactación y la uniformidad de con-
permitir que el proceso de producción
tre los diversos grados? ¿estamos usán- tenido. El más obvio es la variación en
proceda sin obstáculos. “Es por lo tanto,
dolo de la manera correcta? ¿qué peso el tamaño de partícula de un excipien-
esencial caracterizar y comprender los
necesitaremos por forma farmacéutica te particular, especialmente en formas
excipientes tan extensamente como sea
–es éste demasiado alto para el tamaño farmacéuticas sólidas. Los fabricantes
posible, incluyendo el tamaño y la for-
que se requiere?” Sin embargo, la fami- de excipientes y los formuladores han
ma de la partícula, puntualizan.
liaridad es también uno de los factores usado la QbD para demostrar que la va-
“Principalmente, los excipientes
en la selección del excipiente, apunta riación en el tamaño de partícula no es
farmacéuticos necesitan estar en la lista
Titley. “El desarrollador del fármaco o un problema de lote a lote. Si existe va-
GRAS (es decir, generalmente conside-
el científico de la formulación conside- riación de lote a lote, entonces pueden
rados como seguros), tener una certifi-
rarán, hemos usado este excipiente an- investigarse los parámetros críticos del
cación de libres de encefalopatía bovi-
tes; está en nuestra base de datos; ¿el proceso (CPPs) para hacer el producto
na espongiforme (BSE)/encefalopatías
gerente de aseguramiento de la calidad más robusto.”
espongiformes transmisibles (TSEs),
ha aprobado el origen?” “Aunque la selección de los exci-
hojas de especificaciones bien estable-
“Otros factores, tales como la varia- pientes con la funcionalidad apropiada
cidas y procedimientos de pruebas de
ción de lote a lote, las limitaciones de y sus niveles correspondientes en la
control, y control de calidad,” explica
las existencias, y las fluctuaciones en formulación del producto farmacéutico
Kane. “La consideración clave en la se-
el precio pueden también tener un im- son críticos para el desempeño del mis-
lección de excipientes en formas farma-
pacto sobre el suministro de excipientes mo, también se han identificado como
céuticas sólidas orales es su aceptación
confiables, bien caracterizados,” señala componentes importantes del desarro-
global. La mayoría de los productos
Köberle. “En estos casos, es esencial sa- llo de un producto farmacéutico mejo-
desarrollados están destinados para los
ber si los excipientes que se seleccionen rado un entendimiento más profundo de
mercados globales y rara vez vemos
se comportarán de acuerdo a lo espera- cómo la variabilidad en los excipientes
algunos productos concentrados en un
do, continuarán estando confiablemente puede afectar el comportamiento del
mercado seleccionado. Por lo tanto, las
disponibles, y si podrán ser fácilmente producto farmacéutico y la estrategia
materias primas, los excipientes, los
reemplazables si surge la necesidad.” de control propuesta,” comenta Kane,
formatos de empaque y los requisitos
Garsuch explica que tomar una es- citando un estudio de Kushner et al. (3).
de estabilidad están considerados para
trategia de QbD para seleccionar exci- “Un número de ‘recalls’ (recuperación
el sometimiento a nivel global. Más
pientes involucra un proceso racional de productos en el mercado, debida a
allá de su aceptación regulatoria global
y sistemático que evalúe estos factores una falla en el mismo) identificó la va-
está la funcionalidad de los excipientes.
de riesgo. A menudo esta estrategia in- riabilidad de los excipientes y, por lo
La funcionalidad de un excipiente y su
cluye la realización de estudios de com- tanto, una ausencia de una estrategia de
consistencia de lote a lote en el cumpli-
patibilidad o la aplicación de técnicas control adecuada, como contribuyentes
miento de las especificaciones de cali-
de diseño de experimentos (DoE) para a la falla del producto farmacéutico, su-
dad son críticas en la selección y califi-
colectar los datos necesarios para com- brayando además la necesidad de una
cación del vendedor.”
mejor comprensión de la variabilidad
32 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
de los excipientes.” Sin embargo, eva-
luar el impacto de la variabilidad de
los excipientes sobre el desempeño del
producto farmacéutico ha presentado
un desafío mayor, a la fecha, que eva-
luar el API y los impactos del proceso
sobre el comportamiento del producto
farmacéutico, de acuerdo a Kane. “Esto
se debe parcialmente a que el fabricante
farmacéutico tiene más capacidad inter-
na para manipular el API y el proceso
de manufactura para el estudio experi-
mental. Para los excipientes, la variabi-
lidad observada de lote a lote para un
grado individual es función de la estra-
tegia de control puesta en el lugar por
el proveedor del excipiente. Debido a
la escala de manufactura de excipientes
y a la aplicación industrial más amplia
de muchos excipientes farmacéuticos,
puede ser difícil para los fabricantes
farmacéuticos obtener fácilmente una
serie ideal de muestras para investigar
adecuadamente el impacto de las pro-
piedades del material del excipiente
sobre el comportamiento del producto
farmacéutico,” explica.
“El enfoque basado en la ciencia
y el riesgo para regular la manufactu-
ra farmacéutica, desarrollado en 2004
por la Oficina de Química de Nuevos
Fármacos en la Administración de Ali-
mentos y Fármacos de Estados Uni-
dos, se concentra en el impacto de la
química, la formulación farmacéutica
y los procesos de manufactura sobre
los CQAs del producto farmacéutico
y su impacto sobre la seguridad y efi-
cacia. En el 2012, la FDA publicó una
guía para las solicitudes abreviadas de
nuevos fármacos (ANDA) que además
afirmó el papel del conocimiento de las
propiedades del excipiente (junto con el
conocimiento de la sustancia farmacéu-
tica y el proceso de manufactura) como
un aspecto significativo de la QbD en
el desarrollo del producto farmacéu-
tico. Como resultado directo de estas
expectativas regulatorias, el impacto de
los excipientes sobre la capacidad de
manufactura y el desempeño de nuevos
productos farmacéuticos ha recibido re-
cientemente un mayor escrutinio en la
industria farmacéutica,” añade Kane.
Methocel DC2 para compresión
directa
Las elecciones de excipientes para una
formulación están típicamente orienta-
das por los requisitos de funcionalidad
y la compatibilidad con el API, observa
Ali Rajabi-Siahbooli, PhD, funciona-
rios científico jefe, en Colorcon. “Las
elecciones en el grado del excipiente
son más importantes cuando se está de-
cidiendo qué proceso de manufactura
se usará,” aclara, y además explica que
la compresión directa (CD) puede no
siempre ser adecuada para las formula-
ciones debido a diversas razones.
Las razones primarias giran típica-
mente alrededor del API y sus propie-
dades particulares, de acuerdo a Rajabi-
Siahboomi. “Muchas veces, los APIs
son polvos muy finos, algunas veces por
debajo de las 10 micras de tamaño. Las
partículas pequeñas no fluyen bien y un
buen flujo es esencial en el proceso del
tableteado para lograr consistencia en el
bajo peso de la tableta. Pueden usarse
técnicas de granulación tanto húmeda
como seca para aglomerar los polvos
finos y mejorar el flujo,” dice Rajabi-
Siahboomi. ”Otra razón principal de
que la CD pueda no ser adecuada es
la compactabilidad del API ya que una
pobre compactabilidad resulta en una
baja dureza de la tableta. Las técnicas
de granulación húmeda son usadas típi-
camente para resolver este problema.”
Los grados de CD de los excipien-
tes facilitan los procesos de compresión
directa y de compactación con rodillo,
produciendo tabletas robustas que son
también adecuadas para el posterior
recubrimiento pelicular, señala Rajabi-
Siahboomi. “Algunos de los factores a
considerar cuando se seleccionan gra-
dos de los excipientes son el tamaño de
partícula, las propiedades de flujo, la
densidad y la compactabilidad.
Los grados de CD
de los excipientes
facilitan los
procesos tanto de
compresión
directa como de
compactación con
rodillos.
Pharmaceutical Technology en Español
El Methocel (The Dow Chemical
Company) DC2 es un excipiente de hi-
droxipropil metil celulosa (HPMC) po-
limérico que proporciona una alternati-
va a la granulación húmeda en la pro-
ducción de la matriz de la tableta. “El
Methocel DC2 ha sido especialmente
construido por The Dow Chemical
Company con morfología de partícula
para facilitar el flujo del material, en
comparación con el grado de liberación
controlada (CR) del Methocel,” expli-
ca Rajabi-Siahboomi. “Las propieda-
des de flujo mejoradas pueden permitir
técnicas de manufactura más simples
y menos costosas, como la CD. Estos
cambios deben estar balanceados con
las otras propiedades y funcionalidades
del polímero, la compactabilidad de la
mezcla y el comportamiento de libera-
ción controlada de la tableta final.”
Rajabi-Siahboomi destaca que se
han publicado varios estudios de caso
que muestran la mejora en las propie-
dades de flujo y el impacto sobre las
propiedades de la tableta (4 – 6). “Estos
estudios han variado en la escala y han
mirado la concentración y solubilidad
del API y la técnica del proceso. El re-
sultado de estos estudios ha demostrado
un peso y dureza de la tableta más ce-
rrados, así como una uniformidad más
consistente del fármaco cuando se utili-
za el Methocel DC2 como el polímero
de control,” añade Rajabi-Siahboomi.
De acuerdo a Rajabi-Siahboomi,
Colorcon y Dow han generado una hoja
de cálculo de comparación de costos
para facilitar el análisis de costos de
la manufactura de tabletas. “Cuando
se compara un proceso de granulación
húmeda con un proceso DC, el mode-
lo muestra una reducción potencial en
los costos de alrededor de 60%, cuando
se utiliza un proceso de compresión di-
recta habilitado por el Methocel DC2,”
dice Rajabi-Siahboomi.
Polímeros de Affinisol para
dispersiones sólidas
“El Affinisol (The Dow Chemical
Company) HPMC AS (hidroxipropil
metilcelulosa acetato succinato) tiene
un número de propiedades que lo hace
ideal para formular fármacos con poca
solubilidad como dispersiones sólidas,”
dice Robert Schmitt, PhD, asociado,
I+D, en Dow Pharma & Food Solu-
tions. “El polímero es soluble en un ran-
MARZO / ABRIL 2015 33
PRIMERA PLANA: EXCIPIENTES
go de solventes orgánicos, lo cual le da
una amplia latitud para el desarrollo de
dispersiones secadas por aspersión de
solventes más compatibles con un API
específico. La temperatura de transición
de vidrio (Tg) del polímero es lo sufi-
cientemente elevada para producir una
dispersión estable para muchos APIs y
la captación de agua de la dispersión
sólida es baja, lo cual lleva a una dis-
persión sólida con buena estabilidad de
anaquel. Finalmente, el polímero puede
ser adaptado a través del control de los
grupos succinato y acetato así como el
peso molecular con el fin de optimizar
el comportamiento de la dispersión tan-
to en el estado sólido como en la disolu-
ción,” explica Schmitt. “Este alto nivel
de control permite el desarrollo de una
dispersión estable que tiene la disolu-
ción óptima y el comportamiento de
súper-saturación in vivo.”
De acuerdo a Schmitt, existen mu-
chos factores a considerar cuando se
selecciona la mejor formulación para
un API específico. “La elección de la
familia del polímero está conducida
típicamente por la clase de fármaco y
el perfil de liberación deseado,” afirma.
“Nosotros actualmente combinamos
una revisión de las propiedades físicas
del API junto con tamizado de alto ren-
dimiento para definir cuál polímero es
más efectivo para un API particular.”
Schmitt observa que el HPMCAS es
una elección adecuada para compuestos
altamente cristalinos, “siempre y cuan-
do el comportamiento entérico sea con-
sistente con los objetivos de la entrega,”
dice.
“Si se selecciona el HPMCAS
como el principal polímero, entonces
evaluamos una serie de grados de po-
límero producido a la medida, lo cual
permite la optimización para el desem-
peño del API. Este esfuerzo está princi-
palmente enfocado en la optimización
de la tasa de liberación del fármaco y
en el comportamiento de súper-satura-
ción ya que las propiedades del estado
sólido del polímero no varían mucho
sobre el rango de composición dispo-
nible,” continúa Schmitt. “La relación
de API a polímero es manejada por los
requerimientos de la dosis así como por
la estabilidad del API en el polímero.
Encontramos que las formulaciones
estables en el rango de 10-50% de API
son típicas. Uno de nuestros objetivos
34 Pharmaceutical Technology en Español
es polímeros con mayor solubilidad que
no requieran excipientes adicionales
para el óptimo desempeño. Esto lleva a
un comportamiento más predecible pro-
porcionando al mismo tiempo formula-
ciones estables.”
Dow también ha diseñado un nue-
vo polímero celulósico con propieda-
des térmicas mejoradas para aplicacio-
nes de extrusión con fundido caliente
(HME). El Affinisol HPMC HME pue-
de ser fácilmente extruido en un amplio
rango de temperaturas sin la necesidad
de añadir plastificantes. Los grados
farmacéuticos estándar del HPMC tie-
nen altas Tg’s y un flujo muy bajo de
fusión, observa Schmitt. “Para procesar
estos polímeros vía la HME, es crítico
añadir altos niveles de plastificantes.
Sin embargo, los plastificantes tienden
a incrementar la movilidad del API den-
tro de la matriz sólida ocasionando una
estabilidad del API más baja.”
De acuerdo a Schmitt, los grados del
Affinisol HPMC HME han sido adap-
tados para reducir la Tg del material
y mejoran significativamente el flujo
fundido del producto. “Con el Affinisol
HPMC HME, es posible extruir el polí-
mero puro, lo cual representa un avance
debido a que es ahora posible utilizar
este excipiente en el proceso de extru-
sión altamente eficiente,” explica. “Eli-
minando la necesidad del plastificante
en la formulación, puede ser utilizado
un simple sistema binario, que provea
buena estabilidad de anaquel. Aunque
mejora en gran medida la capacidad
de proceso del HPMC dentro del espa-
cio de proceso de la HME, el Affinisol
HPMC HME mantiene buenas propie-
dades de sustento que ya son conocidas
para el HPMC.”
Polímeros de Eudragit para
formulaciones de liberación
controlada
Los poli(meta)acrilatos de Evonik, me-
jor conocidos como Eudragit, represen-
tan una caja de herramientas versátil
para las formulaciones de liberación
controlada, señala Ann Gray, gerente
del segmento de mercado de excipien-
tes orales, Evonik Pharma Polymers &
Services.
“El Eudragit L 30 D-55 y el L 100-
55 son usados para recubrimientos en-
téricos que se disuelven rápidamente
después del tránsito por el estómago.
MARZO / ABRIL 2015
Para la liberación del fármaco en sec-
ciones inferiores del intestino delgado,
pueden usarse el Eudragit L y el S en
mezclas variables para obtener valores
de pH específicos en la disolución. El
Eudragit grados S o FS con un pH de
disolución de 7 está recomendado para
formas farmacéuticas que están desti-
nadas para la entrega del fármaco en el
colon,” explica Gray.
De acuerdo a Gray, los polímeros
insolubles de Eudragit hacen posible
una variedad de estrategias de formula-
ción para las formas farmacéuticas de
liberación controlada. “El Eudragit RL/
RS y el Eudragit NE/NM 30 D son in-
solubles, independientemente del pH y
se hinchan en medios fisiológicos, libe-
rando así el API de manera controlada
por la difusión,” continúa. Los políme-
ros de Eudragit de diferentes funciona-
lidades pueden combinarse para lograr
perfiles de disolución a la medida para
el API y los requisitos terapéuticos,
por ejemplo, de orden cero, circadiano
y liberación pulsátil. Éstos pueden ser
aplicados en una capa o también como
recubrimientos de capas múltiples.”
“Los polímeros de Eudragit forman
estructuras de matriz inerte desde las
cuales el activo se libera a través de la
difusión (poros). Dependiendo de las
propiedades fisicoquímicas del activo
y el perfil de liberación deseado, los
grados de Eudragit, tanto dependientes
del pH como independientes pueden ser
usados para desarrollar formulaciones
de matriz de liberación extendida,” dice
Gray, agregando que pueden usarse tec-
nologías de granulación convencional,
así como compresión directa de los pol-
vos del polímero. También destaca que
la ventaja agregada de estos sistemas de
matriz es su mayor resistencia a la in-
fluencia del alcohol.
Gray también menciona que el Eu-
dragit E PO de la compañía y su va-
riante personalizada lista para usar, el
Eudragit E PO ReadyMix, forma re-
cubrimientos protectores de baja per-
meabilidad del vapor de agua que se
disuelven rápidamente en medio ácido
dejando la conducta de desintegración y
liberación en el estómago sin afectarse,
incluso cuando se utiliza en capas más
gruesas del polímero.
Cuando se le preguntó acerca de la
estrategia QbD de Evonik, Gray dijo
que en general, como polímeros sinté-
ticos completamente, el Eudragit no tie-
ne la alta variabilidad que es inherente
en los excipientes fabricados a partir
de sustancias naturales. Ella enfatiza
que la calidad está planeada dentro de
los procesos de manufactura de los po-
límeros de Eudragit por medio de una
química bien establecida, procesos al-
tamente controlados y materias primas
especificadas apretadamente desde
atrás a la integración vertical. “Evonik
ofrece conocimiento profundo de las
propiedades del polímero a los clientes,
de manera que ellos puedan lograr for-
mulaciones robustas que cumplan los
requerimientos de la QbD,” añade Gray.
Otros excipientes innovadores
en el mercado
Uno de los avances clave en los exci-
pientes es el desarrollo de productos co-
procesados para formas farmacéuticas
sólidas, observa Titley. “Estos produc-
tos son una combinación de dos o más
excipientes estándar, la cual acelera el
proceso de desarrollo de la formula-
ción. Habitualmente estos excipientes
co-procesados ya son ingredientes es-
tándar utilizados en el mercado farma-
céutico, y por consiguiente, la aceptabi-
lidad del producto es una ventaja clave
para los formuladores,” añade Titley.
Un ejemplo de un excipiente co-proce-
sado es Prosolv Easytab de JRS Phar-
ma, el cual combina cuatro excipientes
estándar en un producto. Todo lo que el
formulador tiene que hacer es agregar el
API.” Prosolv Easytab es un excipiente
combinado todo en uno, listo para usar-
se, de alta funcionalidad, que combina
aglutinante/relleno, deslizante, súper
desintegrante y lubricante para el rá-
pido desarrollo de la formulación y la
conveniente manufactura de la tableta.
El GalenIQ, un excipiente multi-
funcional de Beneo-Palatinit para for-
mas farmacéuticas sólidas orales, está
disponible en una variedad de tamaños
de partículas y morfologías. Este ex-
cipiente no higroscópico, física y quí-
micamente estable sirve como agente
anti-torta, agente anti-humectante, esta-
bilizador y agente de enmascaramiento
del sabor entre sus varias funciones.
Roquette ha desarrollado el Pearli-
tol Flash, un compuesto de manitol-al-
midón con propiedades desintegrantes
únicas para la formulación de tabletas
orodispersables. La compañía reciente-
mente introdujo un nuevo rango de po-
lioles directamente compresibles –mal-
titol, xilitol y sorbitol- que pueden ser
usados para crear una variedad de sabo-
res y texturas para todo tipo de tabletas.
Kleptose Linecaps (maltodextrina) ha
sido desarrollado como un agente de
enmascaramiento del sabor, particular-
mente para formulaciones pediátricas.
Éste enmascara el sabor amargo del
API reduciendo la cantidad general de
partículas del fármaco expuestas a las
papilas gustativas. El Lycatab C-LM de
Roquette es un almidón de maíz de baja
humedad parcialmente gelatinizado,
usado como relleno en cápsulas duras
para los APIs sensibles a la humedad
para agregar estabilidad a la formula-
ción.
Avances en tecnologías
espectroscópicas y de
imagenología
“Los avances en las tecnologías espec-
troscópicas y de imagenología nos per-
miten analizar mejor los excipientes de
una manera que no es posible si se usa
análisis químico solo,” observa Gar-
such y Köberle. “Por ejemplo, podemos
ahora fotografiar 60 a 70,000 partícu-
las en un análisis sencillo, rápido que
proporciona una visión profunda de la
distribución del tamaño de partícula y
la forma, todas características clave que
influyen la conducta del excipiente du-
rante el desarrollo y la manufactura de
la formulación,” destaca Köberle. “Los
esquemas modernos de DoE también
Pharmaceutical Technology en Español
utilizan métodos de análisis multivaria-
do poderosos, que nos permiten filtrar
y seleccionar excipientes de manera
que sea más rápido y más informativo
que los métodos tradicionales, univa-
riados.”
“Los nuevos sistemas de PAT tam-
bién nos están permitiendo mejorar el
proceso de formulación en tiempo real,
tanto durante el desarrollo como des-
pués durante la manufactura. En este
caso, pueden usarse los métodos espec-
troscópicos para monitorear el proceso
dentro de la línea y en tiempo real sin
la necesidad de muestrear, permitién-
donos afinar rápidamente y resolver los
problemas del proceso. Algunas de es-
tas tecnologías pueden incluso propor-
cionar datos sin la necesidad de estar en
contacto con el producto, reduciendo
las probabilidades de contaminación,”
añade Garsuch.
Referencias
1. Freedonia Group, “US Pharma
Excipients Demand to Reach $2
Billion in 2018,” press release (March
28, 2014).
2. Hermes Pharma, “Conventional
Tablets May No Longer Be the Go-To-
Solution,” press release (Sept. 2, 2014).
3. J. Kushner et al., J. Pharm. Sci. 103 (2)
527-538 (2014).
4. G. LaBella, J. Theuerkauf, and T.L.
Rogers, “Pilot Scale Evaluation of
Methocel DC2 for Robust Matrix
Tablet Manufacture by Direct
Compression,” poster at AAPS (San
Diego, Nov. 2014).
5. Colorcon with Dow Pharma & Food
Solutions, “Reduce Production Time
and Cost Using a New Directly
Compressible HPMC, Methocel DC2,”
webinar (broadcasted Sept. 23, 2014).
6. A. Faham, “A Novel Hypromellose
Excipient for Direct Compression
Controlled Release Applications,”
oral presentation at Modified Release
Forum (Barcelona, Spain, Oct. 2014).
PT
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
E-mail: info@pharmatechespanol.com.mx
MARZO / ABRIL 2015 35
PERSPECTIVAS DE SUBCONTRATACIÓN
Uso de la capacidad del llenado/
terminado para los biológicos
Eric Langer
Existen diferencias significativas entre la capacidad de llenado/
H
terminado de moléculas pequeñas y biológicos
asta recientemente, el ma-
nejo de líquidos estériles
en la industria farmacéutica
se ha apoyado en técnicas y
tecnologías de décadas de antigüedad.
Sin embargo, durante los últimos diez
años, los biológicos han tomado un
papel prominente en los planes de ne-
gocios del desarrollo de fármacos. El
valor de estos fármacos, algunas veces
medidos en decenas de miles de dólares
por dosis, ha ejercido una gran presión
en las operaciones de llenado y termi-
nado corriente abajo de los biológicos.
El aumento del escrutinio de los regu-
ladores y el mayor valor del producto
han iniciado mejoras en la industria,
de manera que la calidad, seguridad y
rentabilidad siguen siendo altas en esta
última etapa crucial en la manufactura.
BioPlan preparó recientemente un
informe que identifica las tendencias
entre las operaciones internas de lle-
nado y terminado para terapéuticos
recombinantes (1). Esta investigación
excluyó las operaciones subcontratadas
y los CMOs. BioPlan encontró diferen-
cias significativas entre la capacidad
industrial y el uso de la capacidad para
estas instalaciones de grandes molécu-
las, en comparación con las restriccio-
nes que se experimentan actualmente
en el llenado y terminado de moléculas
pequeñas, lo cual en algunos casos in-
cluso ha llevado a desabasto de fárma-
cos a nivel hospitalario.
En las operaciones internas de bioló-
gicos, BioPlan encontró tendencias que
incluyen el uso incrementado de tecno-
Eric Langer es
presidente de BioPlan
Associates, tel. 301-
921-5979, elanger@
bioplanassociates.com,
y colaborador periódico
para Perspectivas de la
Subcontratación.
36 Pharmaceutical Technology en Español
logías de aislador, más operaciones de
alta velocidad, y otros esquemas inno-
vadores. Los hallazgos con respecto al
uso de la capacidad indican que los fa-
bricantes internos, en promedio, conti-
núan teniendo llenado y terminado adi-
cional disponible, dispositivos de pre-
llenado y capacidad para liofilización:
• La utilización promedió 55% para
liofilización
• 58% para dispositivos de pre-llenado
• 70% para envasado en viales
Las operaciones de
llenado/terminado son
una de las actividades
más comúnmente
subcontratadas.
Actualmente, existe suficiente ca-
pacidad, incluso sin agregar cambios
o equipo adicional. Este hallazgo está
en contraste con la situación con las
moléculas pequeñas, donde algunas
instalaciones están trabajando a casi
su capacidad, y la consolidación de la
instalación, las acciones regulatorias,
los cierres y el uso de equipo heredado
menos eficiente han creado cuellos de
botella e incluso serios desabastos de
fármacos a nivel hospitalario.
El estado de la capacidad inter-
na de llenado/terminado
El análisis de mercado de llenado/
terminado interno de biológicos de
BioPlan evaluó la capacidad para bio-
lógicos recombinantes y reunió infor-
mación de 89 instalaciones candidatas
en EEUU y Europa. Se entrevistó a más
de 50 participantes de la industria sobre
instalaciones, proveedores de equipo y
grupos de consulta.
Con respecto al envasado en viales,
la utilización de la capacidad promedió
MARZO / ABRIL 2015
Sveta Demidoff/GETTY IMAGES
70%; esta cifra representa el promedio
para los fabricantes internos biofar-
macéuticos, los cuales generalmente
producen cuando mucho unos pocos
productos en cada instalación. Aunque
esto indica que puede haber disponible
una capacidad relativamente grande
de flexibilidad o expansión en la capa-
cidad de envasado de viales entre los
fabricantes primarios actuales, las ins-
talaciones internas no están diseñadas
para, ni son capaces de funcionar a su
máxima capacidad, debido a los tiem-
pos de inactividad, el mantenimiento y
la limpieza/validación.
Para dispositivos y jeringas de pre-
llenado (PFS), se encontró una cantidad
incluso mayor de capacidad flexible.
La capacidad de llenado-terminado de
jeringas pre-llenadas y cartuchos pro-
medió 6.75 millones por turno; la utili-
zación de la capacidad promedio de lle-
nado/terminado de PFS fue 55%, lo que
sugiere un potencial considerable de
expansión de la capacidad entre aqué-
llas instalaciones que hacen el llenado-
terminado interno.
Finalmente, con respecto a la capa-
cidad de liofilización, la cual promedió
760 pies cuadrados entre las instala-
ciones con estos datos disponibles, la
utilización promedió 58%, indicando
nuevamente espacio para la expansión
de la manufactura.
En general, las operaciones de ma-
nufactura en la escala mayor tienden a
estar concentradas sólo entre algunas
pocas empresas, en el caso del llenado/
terminado interno. La mayoría de estas
instalaciones de mayor capacidad se en-
cuentran en Europa.
Actividades subcontratadas por
biofabricantes
Aunque el análisis del informe de Bio-
Plan se enfocó en la capacidad de lle-
nado-terminado interno, otra investiga-
Soluciones para la limpieza de procesos,
control de contaminación microbiana y
garantía de esterilidad.
Detergentes Farmacéuticos
· CIP, COP y limpieza manual para
equipamientos de proceso
· Desincrustación y pasivación

Esporicidas, Sanitizantes y Alcoholes

· Control de contaminación en salas limpias
· Remediación de los eventos de contaminación

Indicadores de Proceso
· Indicadores biológicos y químicos para
esterilización con vapor y óxido de etileno

Soporte Técnico
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 4

· Validación de limpieza y desinfección

· Optimización de procesos de limpieza
y control microbiológico
· Diseño de programas de control
de contaminación
· Remediación de biopelícula
· Capacitación
Contáctenos para más información
Liliana Mora
Liliana_mora@steris.com
Cel. +52 1 (55) 5177 2078

FINAL www.sterislifesciences.com
PMS PMS 36m
278 622 71y

Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 37

PERSPECTIVAS DE SUBCONTRATACIÓN
ción de BioPlan encontró que ocho de
10 fabricantes de biofarmacéuticos en
el mundo subcontratan al menos algu-
nas operaciones de llenado/terminado
hoy día, un alza de 6 en 10 en el 2010
(2). De hecho, las operaciones de lle-
nado/terminado son una de las opera-
ciones subcontratadas más comúnmen-
te, sólo detrás del análisis de tóxicos
(86.8% subcontratado en algún grado)
y las pruebas analíticas de otros bioen-
sayos (89% subcontratado).
Los resultados del reporte anual
de BioPlan también muestran que, en
términos de volumen, las operaciones
de llenado/terminado son unas de las
actividades más fuertemente subcon-
tratadas: los encuestados estimaron
la subcontratación (en promedio) de
37.9% de las operaciones de llenado/
terminado en sus instalaciones, por de-
lante de áreas como análisis de toxici-
dad (35.4%) y servicios de validación
(19.9%) (ver Figura 1).
Implicaciones de la capacidad
interna disponible
La capacidad en exceso disponible para
los fabricantes internos de biológicos
puede permitir la expansión de opera-
ciones internas de llenado/terminado
sin agregar turnos o equipo. La capa-
cidad, sin embargo, está comúnmente
tergiversada ya que se relaciona con la
velocidad de la máquina o con la capa-
cidad de la cámara del liofilizador para
los viales. Los operadores del llenado/
terminado interno también señalan que
el tiempo de respuesta del equipo, la
limpieza y la esterilización (in situ y
ex situ) también necesitan considerarse
cuando se calculan las eficiencias. En
este análisis, la utilización de la capa-
cidad se definió como el “uso típico es-
timado de la capacidad de llenado/ter-
minado por turno”/”máxima capacidad
por turno,” utilizando el número actual
de turnos y el equipo de producción.
Según se señala, una instalación podría
incrementar significativamente la capa-
cidad agregando turnos, si es necesario.
Tendencias futuras
La industria de llenado/terminado pro-
bablemente dependerá del ascenso de
tecnologías y capacidades tanto inter-
nas como con los CMOs. Las tenden-
cias futuras incluirán:
• Los CMOs de llenado y terminado se
38 Pharmaceutical Technology en Español
Figura 1: Cinco actividades principales subcontratadas en alguna medida por los
biofabricantes.
Por ciento de biofabricantes que contratan al menos
alguna actividad hoy en día
Pruebas analíticas; otros bioensayos 89.0%
Pruebas: estudios de toxicidad 86.8%
Operaciones de llenado/terminado 80.2%
Servicios de validación 76.9%
Servicios de mantenimiento de la planta 72.5%
Fuente 11º. Reporte Anual y Encuesta de la Manufactura Biofarmacéutica, Abril 2014
www.bioplanassociates.com/11th
están haciendo más grandes a través efecto del valor del producto final es
de fusiones y adquisiciones. probablemente también un factor.
• Los CMOs continuarán instalan- La adopción de tecnología más nue-
do equipo de vanguardia para lle- va impactará las tasas de utilización
nado/terminado, principalmente tanto internas como de los proveedores
para soportar la manufactura clí- de servicios subcontratados (CMOs)
nica. Los CMOs biofarmacéuti- conforme el legado de equipo vaya sien-
cos harán menos subcontratacio- do reemplazado; sin embargo, esta área
nes para su llenado y termina- requiere más investigación. Las opera-
do a los CMOs especializados. ciones de llenado/terminado represen-
• Los CMOs de llenado-terminado en tan una de las actividades principales
India y en los países que se desarro- que se proyecta que sean subcontrata-
llan rápidamente están manejando das en niveles significativamente mayo-
cantidades crecientes de productos res en el futuro. De hecho, casi el 28%
biofarmacéuticos, principalmente de los encuestados de la industria glo-
para el comercio doméstico e inter- bal indican que estarán subcontratando
nacional menos regulado. más de sus proyectos de llenado/termi-
nado durante los próximos 24 meses.
Las decisiones en esta área están
La industria del llenado/ basadas probablemente en la eficiencia,
terminado dependerá la rentabilidad y la disponibilidad de
capacidad conforme la industria tome
probablemente del
decisiones críticas de interno contra
ascenso de tecnologías subcontratado. Para los CMOs que
compiten por el negocio de llenado/ ter-
y capacidades tanto
minado, los datos indican que es cada
internas como de los vez más importante que se posicionen
CMOs. ellos mismos teniendo equipo de van-
guardia, especialmente en los servicios
de llenado/terminado.
Conclusión
Las operaciones internas de llenado/
terminado de biológicos son únicas de Referencias
las estrategias de negocio de los fabri- 1. BioPlan Associates, Trends in Aseptic
cantes por contrato. Adicionalmente, Bioprocessing Capacity for the Fill and
Finish of Recombinant Biologics: An
la comparación de pequeñas moléculas
Analysis of US and European In-house
internas contra las grandes moléculas/
Capacity and Capacity Utilization
biológicos recombinantes lleva a con-
clusiones significativamente diferentes.
(BioPlan Associates, December 2014).
2. BioPlan Associates, 11th Annual Re-
Las bajas tasas de uso de la capacidad port and Survey of Biopharmaceutical
para los biológicos pueden ser parcial- Manufacturing Capacity and Produc-
mente explicadas por la instalación más tion (Rockville, MD, April 2014), www.
reciente de equipo de mayor tecnología, bioplanassociates.com/11th. PT
RABS/aisladores, y automatización. El
MARZO / ABRIL 2015
 Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 5

Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 39

AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS
Análisis de la agregación de
proteínas en farmacéuticos
Sesión de Preguntas y Respuestas con Adeline Siew, PhD
La comprensión y la prevención de la agregación de
proteínas son cruciales para asegurar la calidad del
L
producto y la seguridad del paciente.
os fabricantes biofarmacéu-
ticos están bajo presión cada
vez mayor por parte de los
reguladores para asegurar la
seguridad y calidad de sus productos.
La agregación de proteínas presenta un
desafío clave en el desarrollo de formu-
laciones biológicas ya que esto puede
tener un impacto sobre la calidad del
producto en términos de eficacia e in-
munogenicidad. Mathew Brown, PhD,
especialista técnico de producto, Life
Sciences, Malvern Instruments habló
con Pharmaceutical Technology acerca
de las causas y riesgos de la agregación
de proteínas y discutió las capacidades
analíticas disponibles para medir y ca-
racterizar los agregados de proteína.
Causas de la agregación de
proteínas
PharmTech: ¿Cuáles son las causas de la
agregación de proteínas en las formula-
ciones biológicas?
Brown: Las proteínas tienen una
propensión natural a agregarse debido a
la naturaleza dinámica de su estructura,
la cual se mantiene junta mediante una
combinación de las fuerzas de Van der
Waals, enlaces de hidrógeno, enlaces
disulfuro e interacciones hidrofóbicas.
La alteración de este delicado balance
puede exponer las regiones hidrofóbicas
internas de la cadena de polipéptidos,
los cuales pueden entonces interactuar
con áreas de otras proteínas para for-
mar complejos más grandes de proteí-
nas mal plegadas. Esta agregación pue-
Matthew Brown, PhD,
especialista técnico de
producto, Life Sciences,
Malvern Instruments,
Tel: +44 (0)1684 892456,
matthew.brown@
malvern.com
40 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
de ser ‘nativa’, en la cual la estructura
de la proteína se mantiene y la agrega-
ción es reversible en gran medida, o ‘no
nativa’, en donde la desnaturalización
y los cambios estructurales significan
que este efecto es grandemente irrever-
sible. Los agregados pueden continuar
creciendo y formándose en un rango de
tamaños muy amplio, incluyendo hasta
y más allá de la formación de partícu-
las visibles, y finalmente esto lleva a la
precipitación.
La agregación de proteínas es una
consecuencia común de muchos tra-
tamientos de la muestra y es un pro-
blema mayor que enfrenta la industria
biofarmacéutica. Estos tratamientos
incluyen la adición de químicos, la re-
constitución incorrecta de materiales
liofilizados, el efecto de tensiones me-
cánicas encontradas durante la manu-
factura, los ciclos de congelamiento/
descongelamiento y el almacenamien-
to prolongado. También se sabe que la
presencia de partículas contaminantes
promueve la agregación, con materiales
tales como aceite de silicón, un lubri-
cante habitualmente usado en jeringas
pre-llenadas, que actúa como un sitio
de nucleación para la agregación. Otros
ejemplos de materiales contaminantes
incluyen hule siliconizado de los siste-
mas de cierre-contenedor, partículas de
vidrio de los viales y partículas metá-
licas oxidadas provenientes de fuentes
tales como las líneas de llenado. Existe
el potencial de que ocurra la agregación
en casi cada etapa de un proceso bio-
farmacéutico, tal como el desarrollo, la
formulación, la manufactura, el alma-
cenamiento y en el punto de uso, y pue-
de tener un número de consecuencias
perjudiciales.
Lo que es fundamentalmente im-
portante es entender, en una etapa tem-
prana, la vía de la formación de agre-
gados con el fin de poner en el lugar
procesos que ayudarán a minimizarla.
La conducta de agregación de dos pro-
teínas en un proceso similar puede ser
muy diferente.
Riesgo de la agregación de
proteínas
PharmTech: En términos de seguridad
y eficacia, ¿cuáles son los riesgos de la
agregación de proteínas?
Brown: Aunque las moléculas bioló-
gicas se pueden degradar en un número
de maneras que hace desafiante su de-
sarrollo como agentes terapéuticos, la
presencia de agregados en las formu-
laciones biofarmacéuticas sigue siendo
una de las principales preocupaciones
de calidad y seguridad. No todos los
agregados perderán la funcionalidad
de la proteína original, pero conforme
avanza la agregación, la actividad de las
moléculas de la proteína constituyente
puede bien disminuir o perder su activi-
dad terapéutica, reduciendo así su efica-
cia. De mayor preocupación incluso, es
que numerosos estudios han mostrado
que la presencia de agregados de proteí-
na en una formulación terapéutica des-
tinada para administración parenteral
puede disparar una respuesta inmune
no deseada y/ potencialmente peligrosa
en el receptor.
La eficacia puede afectarse en un
número de diferentes formas, que van
desde ningún impacto hasta hacer que
sea un fármaco completamente inefec-
tivo. Por ejemplo, los grandes agrega-
dos que se desarrollan durante el pro-
ceso de formulación pueden bien ser
filtrados en las últimas etapas de la
producción, lo cual también reducirá la
concentración de la molécula activa en
el producto final. Aunque el problema
de seguridad más grave es el potencial
para disparar una respuesta inmune
que lleve a un choque anafiláctico que
ponga en riesgo la vida, las respuestas
inmunes menos devastadoras también
tienen consecuencias serias. Por ejem-
plo, la eficacia de un biofarmacéutico
puede estar comprometida si una res-
puesta inmune en el paciente lleva a la
eliminación de la proteína terapéutica,
dando como resultado un tratamiento
inefectivo quizás en donde no existe
ninguna otra alternativa de tratamiento.
Igualmente importante es la adminis-
tración de proteínas destinadas a suple-

Figura 1: Técnicas para caracterizar los agregados de proteína. DLS es dispersión
dinámica de luz; AUC es ultracentrifugación analítica; NTA es análisis de rastreo de
nanopartículas; RMM es medición resonante de la masa; SEC/GPC es cromatografía de
exclusión por tamaño/cromatografía de permeación en gel; LO es oscurecimiento de luz.
Difracción con láser*
DLS*
AUC
NTA
RMM
SEC/GPC
nm 10 100 μm
mentar niveles de una proteína endóge-
na que se presenta de manera natural.
En este caso, el disparador de una res-
puesta inmune puede llevar no sólo a la
destrucción del propio terapéutico, sino
que también puede inducir una respues-
ta inmune contra la proteína intrínseca,
dejando potencialmente al paciente con
complicaciones clínicas adicionales. El
caso de Aplasia de Eritrocitos Puros
(PRCA) asociada al Eplex es un ejem-
plo bien documentado de dicho efecto.
La Guía para la Industria: Evalua-
ción de la Inmunogenicidad para Pro-
ductos Terapéuticos de Proteína de la
FDA, publicada en agosto de 2014 (1),
proporciona descripciones útiles de las
consecuencias clínicas de respuestas
inmunes a las proteínas terapéuticas. La
eficacia reducida y la inmunogenicidad
aumentada de un producto farmacéutico
son ambas sumamente indeseables, de
manera que el monitoreo y la compren-
sión de la agregación de proteínas en las
formulaciones farmacéuticas es crucial.
Medición y caracterización de
los agregados de proteína
PharmTech: ¿Puede describir los desa-
fíos en la medición y caracterización de
agregados de proteínas? ¿Qué guías ha
dado la FDA o la EMA?
Brown: La Guía para la Industria:
Evaluación de la Inmunogenicidad
para Productos Terapéuticos de Pro-
teína de la FDA (1) ‘pretende ayudar a
los fabricantes e investigadores clínicos
involucrados en el desarrollo de pro-
ductos de proteínas terapéuticas para
el uso en humanos.’ Es de un alcance
amplio y establece el pensamiento ac-
tual y las recomendaciones de la FDA,
Microscopía
LO
Visible
10 100 mm cm (10 7 nm)
*Cualitativo
aunque no es un requisito estatutario.
En esta guía, los agregados están
definidos como cualquier especie de
proteína auto-asociada, con un monó-
mero definido como la unidad más pe-
queña y/o funcional que se presenta na-
turalmente. El texto apunta a la critica-
lidad de la minimización de agregación
de la proteína en productos terapéuticos
y a la necesidad de desarrollar estrate-
gias de minimización tan al principio
como sea posible en el desarrollo del
producto. Establece que, ‘deben em-
plearse los métodos que, individual-
mente o en combinación mejoren la
detección de los agregados de proteína
para caracterizar distintas especies de
agregados en un producto.’ Se hace la
recomendación de que deben evaluar-
se el rango y los niveles de partículas
sub-visibles (2-10 micras) presentes en
productos de proteínas terapéuticas,
inicialmente y durante el curso de la
vida de anaquel. La guía continúa para
indicar que conforme se disponga de
más métodos analíticos, deberá haber
un cambio para caracterizar partículas
en rangos de tamaño más pequeño (0.1
– 2 micras). Además, deberá haber eva-
luaciones de riesgo del impacto de estas
partículas en el desempeño clínico del
producto de proteína terapéutica, con
el desarrollo de estrategias de control y
mitigación basadas en esta evaluación.
Las partículas sub-visibles están de-
finidas en general como partículas que
no son visibles a simple vista y tienen
un tamaño <100 µm. Éstas pueden ade-
más ser definidas dentro de los rangos
de tamaño de micra (1-100 µm) y sub-
micra (1 µm). La Farmacopea de los
Estados Unidos (USP) capítulo <788>
Pharmaceutical Technology en Español
que se relaciona con la materia particu-
lada en inyecciones requiere de la cuan-
tificación de partículas sub-visibles que
son ≥ 10 µm y ≥ 25 µm en tamaño, utili-
zando técnicas de oscurecimiento de la
luz e imagen de flujo (2). Por su parte,
los agregados más pequeños (< 0.1 µm),
causados típicamente por oligomeri-
zación, son caracterizados utilizando
cromatografía de exclusión por tamaño
(SEC). Sin embargo, para partículas
en el rango de tamaño de 0.1 a 10 µm
citado en la guía de la FDA, muy po-
cas técnicas de caracterización pueden
proporcionar detalles cuantitativos del
tamaño, y no hay un solo instrumento
que pueda abarcar el rango completo
de medición que se requiere para las
partículas sub-visibles. En consecuen-
cia, deben aplicarse diferentes técnicas
analíticas, cada una con su propio rango
de tamaño distinto. Esto plantea el reto
de relacionar los resultados de tecnolo-
gías de medición muy diferentes y crea
la necesidad de usar sistemas verdade-
ramente ortogonales que entreguen da-
tos adquiridos independientemente del
mismo parámetro. El uso de esquemas
ortogonales para la caracterización de
bioterapéuticos está fuertemente alen-
tado por las autoridades regulatorias.
Esto es para asegurar una visión más
detallada y redondeada del producto
que se obtiene y evitar la dependencia
de tecnologías simples. Todas y cada
una de las técnicas utilizadas para ca-
racterizar la compleja naturaleza de
las proteínas tendrá sus propias limita-
ciones; por lo tanto, la combinación de
múltiples tecnologías mejora el conoci-
miento de los productos.
PharmTech: ¿Qué métodos utiliza para
medir y caracterizar los agregados de
proteína y cómo se comparan entre sí?
Brown: Se dispone de una variedad
de técnicas para caracterizar los agre-
gados de proteínas, las cuales, aunque
son útiles individualmente, colectiva-
mente pueden ofrecer una visión in-
cluso más valiosa de la conducta de
FIGURA 1 CORTESIA DE Malvern Instruments.
los bioterapéuticos. A continuación se
describe un número de tecnologías am-
pliamente usadas (ver Figura 1).
La SEC separa las proteínas sobre la
base del tamaño conforme éstas pasan
a través de la columna cromatográfica.
En consecuencia, la SEC permite la ca-
racterización del estado oligomérico de
una proteína y se emplea normalmente
como un ensayo de liberación de con-
MARZO / ABRIL 2015 41
AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS
trol de calidad (QC). La adición de múl-
tiples detectores (tales como el sistema
de detección triple Viscotek TDAmax
[Malvern Instruments]) hace posible
una caracterización más extensa, que
incluye la determinación del peso mole-
cular. Sin embargo, los grandes agrega-
dos, típicamente por arriba de 200 nm,
bloquearán la columna y, por lo tanto,
no serán detectados. En consecuencia,
el SEC sólo proveerá un cuadro de los
agregados más pequeños presentes.
Los sistemas de dispersión dinámica
de luz (DLS) (como el Zetasizer Nano
[Malvern Instruments]) son ampliamen-
te usados a lo largo del ciclo de vida de
los biofarmacéuticos para medir el ta-
maño y la distribución del tamaño de las
proteínas en solución. La DLS es un mé-
todo fácil de usar, rápido y no invasivo
con sensibilidad increíblemente alta a la
presencia de grandes partículas, permi-
tiendo la detección de agregados en las
etapas más tempranas del inicio de la
agregación. En consecuencia, la DLS se
utiliza con frecuencia como una herra-
mienta de filtrado y en estudios de com-
parabilidad para monitorear el estado
oligomérico de la proteína de interés. Sin
embargo, la DLS sólo provee datos cua-
litativos y no proporcionará la cuantifi-
cación de partículas o la concentración.
El análisis de rastreo de nanopartí-
culas (NTA) utiliza una cámara digital
de alta resolución y un software espe-
cialmente diseñado para rastrear el mo-
vimiento de las partículas bajo un mi-
croscopio, rastreando así el movimiento
Browniano y determinando el tamaño
hidrodinámico. Esto genera una distri-
bución del tamaño de partícula con alta
resolución, dimensionando cada partí-
cula individualmente y también mide la
concentración de las partículas presen-
tes en la muestra. Debido al bajo índice
refractivo de las proteínas, el límite de
detección más bajo en la medición del
NTA es aproximadamente de 30 nm de
diámetro. De manera que aunque las
unidades del monómero de la proteína
no son medibles con el NTA, pueden
dimensionarse y contarse los agregados
constituidos por sólo unas pocas dece-
nas de monómeros hasta muchos miles
de unidades para determinar la concen-
tración de partículas.
Una adición reciente al juego de he-
rramientas es la medición resonante de
la masa (RMM) en la forma del siste-
ma Archimedes (Malvern Instruments).
42 Pharmaceutical Technology en Español
Éste utiliza la RMM para detectar y volumen pequeño, proporcionando co-
contar con exactitud partículas en el nocimientos únicos del plegado, des-
rango de tamaño críticamente impor- plegado, agregación, aglomeración y
tante de 50 nm-5 µm, y medir confia- oligomerización de las proteínas. Fi-
blemente su masa flotante, su masa seca nalmente, esto puede llevar a la identi-
y el tamaño. Además, también puede ficación de las vías de degradación que
distinguir entre material proteínico y resultan en la formación de agregados y
contaminante, como el aceite de sili- en la identificación de procesos de alto
cón, mediante la comparación de sus riesgo y parámetros. Dicha información
frecuencias resonantes relativas y las detallada soporta tanto la aplicación
masas flotantes. efectiva de la calidad por diseño (QbD)
y el desarrollo eficiente de biosimilares.
Avances recientes en tecnolo- En conclusión, la agregación de
proteínas es una consecuencia, más que
gías analíticas una causa, de la degradación. Según se
PharmTech: ¿Qué avances recientes ha
describió al principio, existe la necesi-
visto en tecnologías analíticas para la
dad apremiante de comprender las vías
medición y caracterización de agregados
de la agregación y los factores de riesgo
de proteínas? y ¿Qué área falta todavía?
que pueden inducir la agregación justo
Brown: Existe una necesidad cada
desde el principio del proceso de desa-
vez mayor para poder cuantificar los
rrollo del fármaco con el fin de idear las
agregados dentro del rango de tamaño
estrategias de mitigación y de alinear
de sub-micrones. Algunas de las últi-
los procesos de manufactura con los
mas tecnologías identificadas en este
principios de la QbD. Dada la impor-
artículo le proporcionan esta capacidad
tancia de los agregados y de las partí-
a la industria ahora. Esta capacidad se
culas para la inmunogenicidad, es muy
está haciendo más importante confor-
probable que en el futuro, los métodos
me se le está requiriendo a las empresas
de cuantificación y caracterización de
evaluar el riesgo inmunogénico para
partículas necesitarán ser implementa-
los parenterales. Además de detectar
dos más fácilmente en los entornos de
y caracterizar los agregados, actual-
cumplimiento de las GMPs y en apoyo
mente se le está dando una enorme
de las actividades de QC. Ciertamente,
importancia a la identificación de las
el conteo de partículas es a menudo más
partículas y contaminantes. Las partí-
sensible que los métodos que miden la
culas detectadas en un producto pueden
pérdida del monómero de la proteína,
no ser agregados de proteína, sino más
ya que la masa de la proteína en las
bien contaminantes de los procesos
partículas sub-visibles es generalmen-
de manufactura y de las superficies en
te muy baja con respecto al contenido
contacto con el producto. Las nuevas
total de proteína. Sin embargo, este
tecnologías, como es el caso del RMM
conocimiento también debe extenderse
y de la espectroscopía Raman dirigi-
al proceso de manufactura y más allá.
da morfológicamente (MDRS), están
No sólo es necesario identificar aqué-
proporcionando actualmente un medio
llos pasos del proceso que más proba-
por el cual puede distinguirse el ma-
blemente introducen partículas y los
terial particulado de los agregados de
tipos de partículas involucradas, sino
proteína, facilitando de esta manera la
que también debe darse consideración
solución de problemas y la resolución
al manejo del producto después de la
de desviaciones.
liberación, lo cual incluye el almacena-
Uno de los sistemas analíticos más
miento y manejo en un entorno clínico.
nuevos para la caracterización de pro-
teínas (Zetasizer Helix [Malvern Ins-
Referencias
truments]) combina la tecnología DLS
1. FDA, Guidance for Industry: Immuno-
líder en la industria para el dimensio-
genicity Assessment for Therapeutic Pro-
namiento de agregados de alta sensibi-
tein Products (Rockville, MD, August
lidad con la espectroscopía Raman, la
2014).
cual permite el monitoreo de cambios 2. USP General Chapter <788>, “Particu-
en estructuras secundarias y terciarias late Matter in Injections” (US Pharma-
de proteínas. La combinación de DLS copeial Convention, Rockville, MD,
y espectroscopía Raman hace posible 2012). PT
la medición del tamaño de proteína y
la estructura de una sola muestra de
MARZO / ABRIL 2015
DEL EDITOR
Avances, con algunas reservas
Rita Peters
Las nuevas asignaciones llevan a aprobaciones de fármacos
C
más rápidas, aunque hay más trabajo por hacer.
onforme el 2014 se aproxi-
maba al cierre, la FDA re-
portaba niveles importantes
en las aprobaciones de fár-
macos. Hasta principios de Diciembre,
la agencia había aprobado 35 nuevas
entidades moleculares y biológicas, de
las 27 en 2013; este total fue el número
más elevado de aprobaciones en un solo
año en la pasada década. Los biológi-
cos, con 10 aprobaciones, representaron
aproximadamente un tercio de todas las
aprobaciones (1).
Los pacientes con enfermedades
raras se beneficiaron de un número ré-
cord de nuevos fármacos que entraron
al mercado en 2014. Los 15 fármacos
aprobados fueron la mayor parte en un
solo año desde que entró en vigor el
Acta de Fármacos Huérfanos en 1983.
La Comisionada de la FDA, Mar-
garet Hamburg señaló en el blog de la
FDA (2) que 15 de las aprobaciones
fueron fármacos primeros en su clase,
un indicador potencialmente fuerte de
su impacto clínico.
Hamburg observó que tres nuevas
aprobaciones fueron para fármacos
antibacterianos –Dalvance (Durata
Therapeutics), Sivextro (Cubist Phar-
maceuticals), y Orbactiv (The Medici-
nes Company)- para tratar infecciones
de la piel, específicamente infecciones
agudas bacterianas y de estructura de la
piel. Del 2004 al 2013, sólo se aproba-
ron cinco nuevos fármacos sistémicos
antibacterianos, reporta la FDA.
La FDA también emitió una tarje-
ta de reporte de su propio desempeño.
Hamburg citó los programas de desa-
Rita Peters es directora
editorial de Pharmaceutical
Technology USA. Envíe
sus reflexiones e ideas
de historia a rpeters@
advanstar.com
rrollo y revisión agilizados de la FDA –
fast track (vía rápida), revisión de prio-
ridades, aprobación acelerada y desig-
nación de terapia avanzada- como los
instrumentos para mover los fármacos
más rápido al mercado. Más de la mitad
de los fármacos (57%) fueron aproba-
dos bajo la revisión de prioridades; 37%
recibieron la designación de fast-track.
“Las comunicaciones iniciales y repeti-
das con los patrocinadores también han
sido valiosas en la agilización de estos
productos al mercado,” escribió Ham-
burg en el blog.
El desarrollo y
escalamiento de la
manufactura deben
acelerarse.
Hamburg señaló que 34 de los 35
fármacos aprobados hasta el 3 de Di-
ciembre de 2014 fueron aprobados an-
tes o en la fecha objetivo de revisión del
Acta de Derechos del Usuario de Fár-
macos de Prescripción; 23 de los 35 fár-
macos estuvieron disponibles para los
pacientes en los Estados Unidos antes
de que estuvieran disponibles para los
pacientes en Europa. Otra indicación
de las mejoras en el desempeño, señaló
John Jenkins, Director de la Oficina de
Nuevos Fármacos (OND), del Centro
para la Evaluación e Investigación de
Fármacos (CDER), es que se están mo-
viendo más sometimientos a través del
proceso de revisión en sólo un ciclo de
revisión (1).
El proceso de revisión y aprobación
todavía tiene espacio para la mejora. El
ritmo de las solicitudes para la designa-
ción de avanzada ha permanecido esta-
ble, sin embargo, de las 211 solicitudes
de terapia avanzada, el 49% fueron de-
Pharmaceutical Technology en Español
JORG EREVEL/PHOTODISC/
GETTY IMAGES
negadas; el 6% estuvieron pendientes;
y 15% fueron retiradas. La FDA planea
emitir guías adicionales para clarificar
los criterios legales subjetivos y los es-
tándares básicos necesarios para las so-
licitudes de terapia avanzada.
Jenkins dijo que el desarrollo y es-
calamiento de la manufactura deben
acelerarse y señaló que varias aproba-
ciones, aunque fueran aceleradas o a
tiempo, estaban retrasadas debido a la
necesidad de abordar problemas de la
manufactura.
Nuevo año, nuevo OPQ
La Oficina de Calidad Farmacéutica
(OPQ) del CDER empieza en vivo en
Enero del 2015, como una sola unidad
dedicada a la calidad del producto. La
FDA espera que el OPQ alinee mejor
todas las funciones de calidad del fár-
maco en el CDER, incluyendo la revi-
sión, la inspección y la investigación
para sitios de manufactura de fármacos
domésticos y extranjeros. Esta “súper-
oficina” llevará todo el trabajo de cali-
dad del fármaco, relacionado con la no-
ejecución en una oficina, creando “una
voz de calidad y la mejora de nuestra
supervisión de calidad a lo largo del ci-
clo de vida de un producto farmacéuti-
co,” según se describe en www.fda.gov.
Janet Woodcock, directora del CDER,
servirá como directora interina.
Referencias
1. J. Jenkins, CDER New Drug Review:
2014 Update, presented at FDS/CMS
Summit (Washington, DC, Dec. 11,
2014).
2. Margaret A. Hamburg, 2014 Drug Ap-
provals: Speeding Novel Drugs to the
Patients Who Need Them, http://blogs.
fda.gov, accessed Dec. 22, 2014. PT
MARZO / ABRIL 2015 43
 Jill Wechsler es editora en Washington
de Pharmaceutical Technology,
tel. 301.656.4634, jwechsler@advanstar.com.
Lea los blogs de Jill en PharmTech.com/wechsler
Políticos y pacientes para dar forma a la
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
industria farmacéutica en el 2015
Los fabricantes están bajo presión para desarrollar proyectos, promover
L
la calidad y justificar los precios.
a industria biofarmacéutica enfrenta múltiples de-
safíos en el 2015. Continúa el escrutinio para inten-
sificar los sobreprecios de los nuevos fármacos y
terapias biotecnológicas, mientras que la demanda
se intensifica por tratamientos más seguros y efectivos para
enfermedades mortales domésticas y en el extranjero. Un
tema central es poner más atención a las necesidades de los
pacientes, quienes tienen más entendimiento de los impactos
personales de los nuevos medicamentos y de los pros y con-
tras en riesgos y beneficios. El desarrollo y la manufactura
de fármacos estarán delineados por estas tendencias en los
meses por venir.
Cambio político
Los optimistas esperan que las victorias republicanas creen
un entorno más colaborativo en Washington y que la legis-
lación necesaria que sea promulgada antes de las elecciones
presidenciales del 2016 ponga en espera las nuevas iniciati-
vas políticas. El debate sobre el presupuesto federal involu-
cra propuestas para incrementar el financiamiento para los
Institutos Nacionales de Salud (NIH) y de la FDA, así como
soporte de emergencia para investigación y tratamiento para
el Ébola y otros problemas de salud pública. Pero es probable
que los egresos no se incrementen notablemente. Todas las
partes hablan acerca de la promulgación de la reforma fiscal,
incluyendo la renovación de los créditos fiscales que expiran,
importantes para la investigación e inversión de la industria
y de las preocupaciones acerca de los beneficios fiscales ex-
tranjeros. Las propuestas de comercio internacional sobre la
mesa contienen provisiones clave para la industria farmacéu-
tica, aunque podrían enredarse en la política.
Los líderes del Comité de Energía y Comercio (House
Energy & Commerce Committee) se están anticipando con la
legislación que promueve las Curas del Siglo XXI. El director
del Comité, Fred Upton (R-Mich) planea emitir un “proyecto
de discusión” este mes y mover un proyecto de ley a través
del Comité de EyC en Marzo, de manera que la Cámar pue-
da votar sobre éste antes del Día de los Caídos. Esto dejaría
tiempo para que el Senado, controlado por los Republicanos,
apruebe la legislación similar, con un ojo en la modernización
de los estudios clínicos, la promoción de la medicina digital,
la atracción de más científicos jóvenes en la investigación bio-
médica y la aportación de incentivos agregados para el desa-
rrollo de nuevos antibióticos y terapias críticas.
44 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
VIGILANCIA
REGULATORIA EEUU
Surgiendo de manera amenazadora sobre estas iniciativas
está la posibilidad de que la Suprema Corte falle en contra de
los subsidios del Obamacare que son clave para expandir la
cobertura de salud a millones. Dicha decisión podría reprimir
la demanda de fármacos de prescripción y socavar el sistema
de salud de la nación.
Precios y costos
La discusión de la investigación, el desarrollo, la producción
y la comercialización de fármacos continuará estando domi-
nada por los problemas acerca de los precios de los fármacos
de prescripción, como se ha visto en el debate internacional
sobre el valor de las notablemente efectivas pero de alto pre-
cio para la hepatitis C. El surgimiento anticipado de más tra-
tamientos avanzados para el cáncer y otras condiciones de
amenaza para la vida tiene a las aseguradoras y a los paga-
dores ansiosos por un crecimiento constante en erogaciones
para biofarmacéuticos “especializados”. Y el aumento de los
precios para los fármacos genéricos ha generado objeciones.
Las aseguradoras de salud han lanzado una agresiva cam-
paña para presionar a los fabricantes a mantener la línea en
los precios, mientras que las compañías farmacéuticas con-
trarrestan las críticas de las aseguradoras y de los adminis-
tradores de beneficio de farmacias (PBMs) para estrechar los
formularios y aumentar las tasas del coaseguro para cargarles
más costos a los individuos. Los defensores de los consumi-
dores quieren que la FDA sea más activa en investigar los
estudios comparativos que pueden informar sobre el valor del
fármaco y continuar la presión en el gobierno para buscar
precios más bajos para los medicamentos dispensados a tra-
vés de Medicare, Medicaid, y otros programas de salud públi-
ca. Existen propuestas para impulsar las rebajas de Medicaid
de fármacos que elevan sus precios precipitadamente; para
limitar la cobertura de medicamentos de la Parte D de Me-
dicare se planea estimular la competencia de precio; y para
ampliar aún más los precios bajos 340b a más hospitales y
entidades de salud. Los fabricantes están vigilando de cerca
la manera en que el Instituto de Investigación de Resultados
Centrados en el Paciente (PCOR) pondera la investigación de
efectividad comparativa y si los PBMs refrenarán más los for-
mularios –y la manera en que estos desarrollos amenazan el
acceso del paciente al tratamiento.
Proyectos y productividad de la investigación
Los analistas están optimistas por el crecimiento en la I+D
biofarmacéutico y los prospectos para la aprobación para el
mercado de nuevas terapias más importantes. Las erogacio-
nes en medicamentos se elevarán, reporta el Instituto IMS
de Informática en Salud, encabezadas por el crecimiento en
fármacos especializados y tratamientos para el cáncer. Al
mismo tiempo, el costo de la I+D farmacéutico continúa as-
cendiendo, de acuerdo al último análisis del Centro Tufts para
el Estudio del Desarrollo de Fármacos (CSDD), el cual pone
el desarrollo de un nuevo fármaco en un costo total gigantes-
co de $2,600 mdd. La preocupante revelación es una caren-
cia del avance en hacer la I+D biofarmacéutico más eficiente,
en la reducción de las altas tasas de fallas en los programas
experimentales, y en el desarrollo de métodos para reducir
el tiempo y la complejidad de la investigación clínica. Los
investigadores del CSDD atribuyen los altos costos del de-
sarrollo farmacéutico a los estudios clínicos más complejos
y más prolongados, a una concentración incrementada de las
enfermedades degenerativas y crónicas, difíciles de tratar, y a
las demandas del pagador por datos de efectividad más com-
parativos.
Sociedades públicas-privadas
Para financiar mejor la I+D, las compañías farmacéuticas,
las instituciones académicas de investigación y las agencias
gubernamentales están apoyando esfuerzos de colaboración
que puedan aprovechar la experiencia y recursos adicionales.
Grupos de personas con enfermedades no lucrativas se están
vinculando con las compañías farmacéuticas para financiar
programas de desarrollo de fármacos específicos, mientras
que las agencias gubernamentales están impulsando el sopor-
te para la I+D de enfermedades tropicales como el Ébola y
condiciones raras que carecen de suficientes mercados para
atraer la inversión privada. Sociedades más amplias conti-
núan explorando maneras de mejorar los métodos y sistemas
de investigación clínica; desarrollar estándares para colectar
y someter datos a la FDA y otras autoridades regulatorias
para desarrollar biomarcadores y medidas de la eficacia del
fármaco, y para afrontar un rango de problemas pre-competi-
tivos y regulatorios que con algo de suerte reducirán los cos-
tos de investigación en el futuro.
Calidad farmacéutica
Los desabastos de medicinas importantes, muchos de ellos
derivados de problemas en la producción y el empaque de
fármacos, continúan enturbiando el sistema de salud y acu-
mulando grandes costos para la industria. Los fabricantes y
las autoridades regulatorias buscan nuevas estrategias para
evitar y detectar productos de baja calidad y adulterados y
proteger las cadenas de suministro de farmacéuticos en los
Estados Unidos y otras regiones.
Lo más visible es la reorganización mayor que está en
marcha en el Centro para la Evaluación e Investigación de
Fármacos de la FDA, la cual está estableciendo una nueva
Oficina de Calidad Farmacéutica para coordinar mejor la
revisión e inspección de fármacos, terapias biotecnológicas,
fármacos genéricos y productos de libre venta. La FDA tam-
bién está promulgando nuevas regulaciones para los prepara-
dores de mezclas en farmacias y establecer nuevos sistemas
para el rastreo de fármacos a través de la cadena de suminis-
tro para evitar la distribución de medicamentos adulterados
y falsificados. Los funcionarios de la FDA esperan que es-
tas iniciativas alienten a la gerencia superior de las empresas
farmacéuticas para reconocer la importancia de sistemas de
manufactura para proveer medicamentos de calidad para los
pacientes y evitar costosas crisis legales y de salud pública.
Centralismo en el paciente
Los esfuerzos para facilitar el acceso a terapias que poten-
cialmente salven la vida han llevado a los pacientes al frente
de importantes discusiones regulatorias y de investigación
que involucran la evaluación de beneficios potenciales de
cara al aumento de los riesgos o la incertidumbre. El éxito
del programa de fármacos avanzados de la FDA da testimo-
nio de un fuerte apoyo del público para acelerar el desarrollo
clínico de terapias altamente efectivas, con la confirmación
de la seguridad y eficacia después de la aprobación para el
mercado. La FDA continúa manteniendo consultas frecuentes
con grupos de enfermedad sobre las preferencias del paciente
en la evaluación de los tratamientos para enfermedades críti-
cas, expandiendo el uso de los resultados reportados por los
pacientes, identificando a los participantes del estudio clínico,
desarrollando protocolos amigables para el paciente, y adop-
tando biomarcadores y criterios de valoración sustitutos.
Los pacientes también buscan el acceso a medicamentos,
expresando sus preocupaciones por los altos precios de los
fármacos desafiando también a las aseguradoras, los PBMs
y los programas de salud para proporcionar un adecuado re-
embolso para las terapias aprobadas. Los grupos de pacientes
respaldan las iniciativas agregadas para el desarrollo de fár-
macos para poblaciones con mercados comerciales limitados,
incluyendo niños pequeños, condiciones raras, y enfermeda-
des del tercer mundo. La centralidad en el paciente se ha con-
vertido en el mantra gobernante para el desarrollo efectivo
de fármacos, sumándose al soporte para las sociedades de
colaboración, los incentivos del mercado y la consideración
equilibrada de costos y ahorros. PT
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
E-mail: info@pharmatechespanol.com.mx
Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 45
I NVESTIGACIÓN A RBITRADA
Uso de Tocofersolan para la entrega de fármacos
A natural vitamin E derivative is an innovative excipient.
Yves Robin
El Tocofersolan o d-α-tocoferil polietilen glicol
succinato (TPGS) fue desarrollado hace 60 años
como una forma soluble en agua de la vitamina E.
Sus propiedades surfactantes activaron el interés de
los desarrolladores de formulaciones de fármacos
antes de cambiar a la caja de herramientas de los
innovadores farmacéuticos para la entrega de
fármacos. El autor da un panorama general del TPGS,
incluyendo sus interesantes propiedades, ejemplos
encontrados en la literatura y un breve resumen
de la situación regulatoria y de las formulaciones
comercializadas.
Yves Robin es vicepresidente de I+D. industrialización en ISOCHEM,
y.robin@isochem.eu.
Sometido: Dic. 26, 2013. Aceptado: Marzo 11, 2014.
46 Pharmaceutical Technology en Español
L
a innovación farmacéutica de fármacos se basa es-
quemáticamente ya sea en nuevas entidades o en so-
luciones de nuevos fármacos. La actividad de inves-
tigación de la industria farmacéutica en el pasado
se centraba en la creación de nuevas moléculas bioactivas, las
cuales han producido un enorme número de entidades quími-
cas. La carrera para desarrollar nuevas entidades químicas
(NCE), no obstante, se ha vuelto más desafiante y menos exi-
tosa. La estrategia actual de las compañías farmacéuticas ha
sido ajustada y, en consecuencia, una parte del esfuerzo de
innovación ha cambiado ahora desde el hallazgo de nuevas
entidades a la optimización de la entrega del fármaco. La in-
novación para la liberación del fármaco está enfocada ya sea
en mejorar la eficacia de una sustancia farmacéutica existente
(es decir, el beneficio de una nueva tecnología para la entre-
ga del fármaco) o en re-examinar los candidatos a NCE que
fueron previamente rechazados por ser escasamente solubles.
Las nuevas tecnologías de entrega probablemente serán cada
vez más usadas para los NCEs tan pronto como el uso de
estas tecnologías se entienda más.
El principal papel de una solución para la entrega de fár-
macos es asegurar la correcta biodisponibilidad (es decir, la
dosis correcta, en el momento correcto, en el lugar correcto),
la cual depende directamente de la solubilidad y permeabi-
lidad del ingrediente activo. La innovación en la entrega de
fármacos pretende cuidar la comodidad del paciente después
de la terapia, aunque la eficiencia del fármaco es el primer
objetivo en el balance beneficio-riesgo de un nuevo producto
farmacéutico.
El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) cla-
sifica las sustancias farmacéuticas con base en la solubilidad
y permeabilidad. Las NCEs, a pesar de tener un potencial
de actividad interesante, son cada vez más clasificadas como
escasamente solubles (Clase II), con otras que tienen baja
permeabilidad (Clase III) o incluso baja permeabilidad y
solubilidad (Clase IV). Mejorar tanto la solubilidad como la
permeabilidad de las NCEs es uno de los desafíos más impor-
tantes para los desarrolladores de fármacos.
El d-α-tocoferil polietilen glicol 1000 succinato (TPGS)
ofrece interesantes propiedades para los innovadores que pue-
den abordar los retos de la entrega de fármacos. Este artículo
da un panorama general básico de los TPGS, incluyendo sus
propiedades, aplicaciones e información práctica para ofrecer
un cuadro de su interés y de los dominios a los que puede
servir en la innovación farmacéutica de entrega de fármacos.
Historia del TPGS
El TPGS (Número de Registro del CAS 9002-96-4) fue in-
ventado por Eastman Kodak en 1950. Fue desarrollado como
MARZO / ABRIL 2015
una forma soluble en agua de Figura 1: Formación de d-α-Tocoferil polietilen glicol 1000 succinato (TPGS) de la vitamina E
la vitamina E, ofreciendo una natural y polietilen glicol (PEG) 1000.
nueva ruta de suplementación
de vitamina E. El TPGS es un
éster de succinato mezclado Ácido
de la vitamina E natural y po- PEG 1000
O succínico
lietilen glicol 1000, el cual es O O
preparado en dos pasos quí- H n
O
micos a partir de la vitamina n~22 O Vitamina E natural

E (ver Figura 1).

El TPGS es aproximada- O
mente 20% p/p soluble en
agua a 25°C. Esta solubilidad
es alta comparada con la baja
solubilidad en agua de la vi-
tamina E, la cual está clasifi-
cada como una vitamina soluble en aceite. Esta característica La solubilidad del TPGS es aproximadamente del 20%
física del TPGS es tanto el punto de inicio como la ventaja a temperatura ambiente. La preparación de dicha solución
básica de las innovaciones basadas en el TPGS, especialmen- requiere un procedimiento específico para obtener con éxito
te en el campo farmacéutico. una solución clara. Un procedimiento típico a escala de labo-
En 1960, el TPGS se sugirió como un agente solubilizan- ratorio involucra lo siguiente:
te para vitaminas solubles en aceite. Veinte años después, el • Fundir 20 g del TPGS a 60-65°C
TPGS fue utilizado para el tratamiento de la deficiencia de • Calentar 80 ml de agua entre 60 a 65°C
vitamina E y la colestasis crónica (1) así como para la de- • Durante 30 min, bajo una agitación moderada, añadir el
ficiencia de vitamina E en animales (2). Posteriormente, se TPGS fundido al agua manteniendo la temperatura de la
estableció su utilidad como antioxidante soluble en agua; mezcla a 60-65°C. La agitación debe ser moderada para
sin embargo, este efecto sólo se ve después de la hidrólisis evitar la formación de espuma
acuosa (3). La década de los 90’s marcó un giro importante • La solubilización está completa después de 4 horas de agi-
para el TPGS. La mejora de la absorción de ciclosporinas y tación a 60-65°C
vitamina D fue reportada en 1996 (4). En 1999, el TPGS fue • Enfriar la solución a 20-25°C bajo agitación para obtener
aceptado como solubilizante farmacéutico y potenciador de una solución clara, ligeramente amarilla
la absorción (5); 1999 también marcó la primera aprobación El TPGS es un sólido ceroso que funde a alrededor de
de la FDA para el fármaco que utiliza TPGS: el amprenavir 37°C. Estas características excluyen cualquier cristal o forma
(Agenerase) (6). de hojuelas del producto a granel; en consecuencia se em-
Recientemente, el TPGS ha sido explorado cada vez más paca como producto fundido que se solidifica en el cuñete.
en los estudios de desarrollo farmacéutico. Durante los pa- Las cantidades a granel están disponibles hasta 100 kg por
sados 15 años, el número de artículos publicados y pacientes unidad en cuñetes, permitiendo el adecuado almacenamiento
demuestra claramente esta tendencia (ver Figura 2). y manejo. El producto a granel tiene la capacidad de resistir
la degradación térmica duran el fundido de acuerdo con los
estándares de las cGMP ().
Un surfactante no iónico El TPGS fundido tiene una viscosidad de 400 cp a 50°C y
La estructura del TPGS muestra una cabeza hidrofílica (cade-
230 cp a 60°C. Se ha demostrado que el TPGS es lo suficien-
na de polietilen glicol) y una cola lipofílica (grupo tocoferilo)
temente estable para resistir cinco ciclos de calentamiento y
(ver Figura 1). Este esqueleto amfifílico le da al TPGS sus
enfriamiento simulando varias operaciones de fundido-vacia-
propiedades de surfactante no iónico, reflejado por el número
do, lo que lo hace adecuado para usarse en la formulación de
del balance hidrofílico-lipofílico (HLB). El HLB del TPGS
fármacos.
es 13, el cual está dentro del rango de 0-20 para surfactantes
no iónicos. En consecuencia, puede actuar tanto para incre-
mentar los parámetros de solubilidad como para permitir ha- Una herramienta multipropósito para la innova-
cer emulsiones de compuestos en sistemas acuosos (7). En la ción en la entrega de fármacos
Tabla I se dan otras características clave del TPGS. La propiedad surfactante del TPGS es el factor conductor cla-
La modificación de la cadena de polietilen glicol (PEG) ve para I+D con este excipiente particular en el campo de la
puede modular el número HLB del correspondiente TPGS, entrega de fármacos. Ciertamente, el TPGS puede incremen-
Por ejemplo, el TPGS 200 con una cadena de PEG de peso tar dramáticamente la concentración de una sustancia activa
molecular de 200 tiene un número HLB de 9, y el TPGS 2000 en una matriz acuosa. El primer logro notable es la comer-
con una cadena de PEG de peso molecular de 2000 tiene un cialización de dos formulaciones de un inhibidor de proteasa
número HLB de 16. El TPGS 1000 es la forma comercial del VIH, amprenavir (Agenerase) (6). El TPGS forma micelas
actual; sin embargo, el TPGS con diferentes longitudes de con el amprenavir y mejora la solubilidad en agua desde 36
cadena está disponible en cantidades para propósitos de in- µg/mL a 720 µg/mL (5). De estos resultados, se han comer-
vestigación (7). cializado dos formulaciones: una cápsula de gelatina suave de

Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 47

I NVESTIGACIÓN A RBITRADA
Tabla I: Propiedades del surfactante Tocofersolan (TPGS)
Propiedad Valor
Solubilidad en agua 20% p/p a 25°C
Cuatro formas cristalinas en mezcla con agua en una concentración por arriba de
Geles en agua
20%
Número de balance hidrofílico-lipofílico 13
Concentración crítica de la micela 0.02% p/p a 37°C
Estabilidad en solución a 20°C pH entre 4.5 a 7.5
Mezcla 50/50 de polietilen glicol/Propilen glicol Fácilmente soluble

Figura 2: Referencias al Tocofersolan (TPGS) en la base de datos del Chemical Abstracts Service de • Liposomas basados en
la Sociedad Química Estadounidense TPGS: El TPGS ha sido explo-
225 rado con éxito para un sistema
de entrega de fármacos con
200 liposomas recubiertos para
el docetaxel (12). Se obtuvo
175 una mayor eficiencia del en-
150
capsulado así como una cap-
tación celular y eficacia más
125 Todas las referencias
elevadas con el uso del TPGS.
• Nanopartículas de
Pacientes
100 TPGS emulsificaddo: La efi-
75
Publicaciones ciencia de encapsulado del
fármaco con TPGS ha sido
50 comparada con el emulsifi-
cante químico tradicional al-
25 cohol polivinílico. El TPGS
mejora la eficiencia del en-
0
capsulado en un 100% (13).
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012

• TPGS como aditivo para

la formulación de nanopartícu-
50 mg y 150 mg de amprenavir y una solución oral de 15 mg/ las: El TPGS puede conferir es-
mL de amprenavir. tabilidad a un antibiótico de fluoroquinolona con nanopar-
Una segunda ilustración es el Paclitaxel, una molécula no tículas híbridas de lípido-polímero basadas en poli (ácido
polar con una solubilidad extremadamente baja de 1.34 µg/ láctico-poliglicólico) (PLGA) y fosfatidilcolina bidegrada-
mL en agua a 37°C. Cuando se utiliza una concentración de bles (14).
TPGS de 5 mg/mL, la solubilidad del Paclitaxel se incremen- • Copolímeros de TPGS biodegradable con ácido poliláctico
ta en aproximadamente 38 veces a 50 µg/mL (8). (PLA): Los copolímeros de PLA-TPGS han demostrado ser
Estos dos ejemplos demuestran que el TPGS mejora la candidatos potenciales para la entrega de fármacos, la cual
solubilidad de fármacos escasamente solubles en formulacio- puede desarrollarse para entregar compuestos anti-cáncer
nes comerciales, sacando ventaja de sus propiedades surfac- como el paclitaxel, docetaxel, doxorubicina, proteína de al-
tantes. Sin embargo, la aplicación del TPGS no está limitada búmina sérica bovina, así como reactivo para imagenología
solamente al mejoramiento de la solubilidad básica. Los si- quantum y de nanopartículas de fierro. El TPGS-PLA ofre-
guientes ejemplos ilustran un cuadro general de las nume- ce mayor eficiencia de encapsulado en comparación con el
rosas aplicaciones para soluciones de entrega innovadoras, PLGA comúnmente usado (9).
basadas en el TPGS. Estas aplicaciones están clasificadas de • TPGS como aditivo para la formulación de nanopartículas:
acuerdo a una reciente revisión detallada de los desarrollos En micropartículas de PLGA cargadas con péptidos, el uso
del TPGS (9). Resumidas aquí están las principales aplica- de 5% y 10% de TPGS reduce la liberación explosiva y el
ciones junto con un ejemplo de la literatura correspondiente: tiempo de la fase de retraso (15).
• Micelas basadas en el TPGS: Han sido reportadas propie- • Copolímeros biodegradables de PLA-TPGS en la entrega
dades surfactantes del TPGS 1000 y 400 comparadas con de fármacos: Las primeras nanopartículas del copolíme-
otros surfactantes no iónicos (Triton-X 100 y Triton-X 165) ro PLGA-TPGS (PLGA-TPGS NP) fueron preparadas en
(10). 2006 (16) y han sido el punto de inicio de varios estudios
• TPGS como un transportador pro-fármaco: La quimiotera- para sistemas de entrega de fármacos basados en PLGA-
pia dirigida que utiliza doxorubicina (DOX) conjugada con TPGS NP para varias familias de APIs, tales como peque-
TPGS y ácido fólico ha sido estudiada, mostrando com- ñas moléculas o proteínas (9).
portamientos mejorados en comparación con la DOX (11). Estos ejemplos muestran que el TPGS está siendo inves-

48 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015

Tabla II: Formulaciones de fármacos aprobadas que utilizan Tocofersolan (TPGS)
Fecha de aprobación
Sustancia activa Nombre Compañía Forma ANSM FDA EMEA MHRA
comercial
Banner cápsulas de gela-
Ibuprofeno Ibuprofeno / 24/03/2009 / 10/06/2008
Pharmacaps tina suave
Boehringer
Tripanavir Aptivirus solución 23/06/2009 23/06/2008 25/10/2005 /
Ingelheim
20/10/2000
Retirado
GSK y licencia 15/04/1999
Amprenavir Agenerase solución 20/10/2000 por razones /
de Vertex descontinuado
comerciales el
29/10/2010
Tocofersolan
Vedrop Orphan-Europa solución 24/07/2009 / 24/07/2009 /
(TPGS)
tableta con
Telaprevir Incivo Janssen-Cilag recubrimiento 19/09/2011 / 19/09/2011 /
pelicular

tigado ampliamente en la actualidad como una herramien-
ta para diseñar soluciones eficientes de entrega de fármaco.
Además, los ejemplos destacan algunas propiedades intere-
santes del TPGS sobre las de un simple mejorador de la so-
lubilidad.
Mejorador de la absorción o permeación
En 1992, se registraron por primera vez las propiedades de
mejoramiento de la absorción del TPGS y el efecto de me-
joramiento del TPGS se describió para la vitamina D en la
enfermedad hepática colestática crónica de la infancia y la
niñez (17). En 1999, se sugirió la absorción incrementada de
un inhibidor de proteasa anti-VIH como consecuencia de la
solubilidad del fármaco y el incremento de la permeabilidad
(6). La inhibición de la bomba de salida de P-glicoproteína
(P-gp) por el TPGS con varias longitudes de la cadena del
PEG fue investigada utilizando monocapas de células Caco-2
(18). La cadena PEG 1000 demostró ser la longitud aproxi-
mada óptima de la cadena. Se ha publicado el mecanismo de
inhibición de la bomba de salida del P-gp del TPGS, aunque
está debatido por la comunidad científica. El efecto de inhibi-
ción, sin embargo, no está debatido (19).
Más recientemente, varios estudios han enfatizado la per-
meación o propiedades de mejoramiento de la absorción del
TPGS como sigue:
• Se encontró que la adición de TPGS en folato PLGA-PEG
NP conjugado con carga de DOX incrementa la captación
celular del DOX. Se observó un mayor grado de daño al
ADN y apoptosis y por lo tanto se observó mayor citotoxi-
cidad sobre las células de cáncer resistentes al fármaco. El
TPGS puede actuar como un inhibidor de la bomba de sa-
lida de P-gp y puede fortalecer el efecto terapéutico de las
micelas (20).
• El mejoramiento de la permeación corneal de riboflavi-
na-5’-fosfato a través del TPGS ha sido establecido, abrien-
do la puerta para enfoques prometedores en el tratamiento
del entrecruzamiento trans-epitelial corneal. Además, de-
bido a su parte de tocoferol, el TPGS ejerce un efecto pro-
tector sobre las membranas biológicas contra el daño de los
radicales libres (21).
• La preparación y evaluación de los sistemas de entrega dér-
micos de griseofulvina que contiene TPGS como mejora-
dor de la penetración ha sugerido que el TPGS y el etanol
acentúan sinergísticamente la permeación del fármaco y la
retención del fármaco en la piel (22).
• El mejoramiento de la biodisponibilidad de berberina por
el TPGS ha sido estudiada en la absorción intestinal en ra-
tas; el TPGS fue un buen mejorador de la absorción, capaz
de incrementar la absorción intestinal (23).
Con base en estos resultados publicados, el TPGS puede
considerarse más que un simple surfactante. Estos ejemplos
llevan a la conclusión de que el TPGS puede mejorar la efi-
ciencia del fármaco a nivel celular.
Forma farmacéutica y ruta de administración
El TPGS puede usarse en todas las rutas clásicas de la admi-
nistración. Numerosas publicaciones y patentes se refieren al
uso del TPGS en las formulaciones para administración oral,
por inhalación, parenteral, tópica y supositorios.
Un número limitado de publicaciones tienen que ver
con formas farmacéuticas que incluyen el TPGS. Además
de las formulaciones líquidas, las formulaciones de tabletas
y cápsulas pueden beneficiarse de la mejora de solubilidad
del TPGS de los fármacos escasamente solubles (24). Otras
publicaciones destacan la capacidad del TPGS para ser usa-
dos en procesos de extrusión con fundido caliente (HME) así
como en formulaciones de granulado húmedo.
En el campo de las películas tópicas bioadhesivas produ-
cidas mediante la tecnología de HME, se ha demostrado que
la incorporación de TPGS en las películas de hidroxipropil-
celulosa (HPC) proporciona mejor humectación de la pelícu-
la y duplica las fuerzas adhesivas cuando se compara con las
películas de HPC/PEG (25). Se ha estudiado la estabilidad
térmica de las tabletas de liberación sostenida con óxido de
polietileno (PEO) de maleato de clorfeniramina preparadas
mediante HME. El TPGS dispersado a nivel molecular en
las tabletas extruidas por fundido caliente se ha encontrado
que es un estabilizador adecuado del PEO durante el proceso
(26).
Se ha evaluado el TPGS en los procesos de formulación

Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 49

I NVESTIGACIÓN A RBITRADA
con granulación húmeda, de alto cizallamiento. La factibili-
dad de la formulación de tabletas monolíticas y recubiertas
con bicapa ha sido demostrada mediante un estudio de caso
(27).
Situación regulatoria y aprobación del TPGS
El TPGS está listado bajo el nombre Tocofersolan como in-
grediente inactivo por la FDA. La Farmacopea de los Es-
tados Unidos/Formulario Nacional (USP/NF) ha publicado
una monografía para la vitamina E polietilen glicol succinato
desde 1998 (28). Aunque el TPGS no se considera un ingre-
diente activo, un Expediente Maestro de Producto activo Tipo
II, propiedad de ISOCHEM está publicado en la FDA. East-
man, el originador de este producto, tiene una situación de ge-
neralmente reconocido como seguro (GRAS) auto-afirmado,
y este enunciado nunca ha sido desafiado por la FDA.
Desde 1999, el TPGS ha sido aprobado para varias es-
pecialidades de productos (ver Tabla II). Cuatro fármacos
que contienen TPGS en sus formulaciones han sido autori-
zados por los mercados de EEUU y Europa desde entonces.
El TPGS es también el ingrediente activo en Vedrop como
fuente de vitamina E suplementaria.
El futuro del TPGS
El TPGS está actualmente claramente establecido como una
opción sólida para la innovación en la entrega de fármacos,
como resultado de sus características de surfactante no iónico;
sus propiedades solubilizantes, emulsificantes y estabilizan-
tes; e incluso sus efectos de mejoramiento de la permeación
y absorción. Una primera oleada de productos farmacéuticos
basados en la mejora de la solubilización con el TPGS empe-
zó en la década del 2000. En paralelo, el constante incremen-
to en el sometimiento de patentes y en la actividad de publica-
ción científica refleja lo atractivo del TPGS. Hoy día, el TPGS
es utilizado en un gran número de estudios clínicos Fase I, II
ó III. ¿Habrá una segunda oleada de fármacos en los próximos
años, en los cuales el TPGS juegue un papel clave en la efi-
cacia del fármaco? Con base en las declaraciones previas, la
respuesta sería probablemente, pero todavía queda por verse
lo que traiga el futuro. Recordando los inicios de TPGS como
una forma soluble en agua de la vitamina E, este excipiente se
preparó para servir al mercado farmacéutico aunque también
a las industrias de nutrición y alimentos. ¿Puede también el
TPGS jugar un papel en los suplementos nutricionales como
lo tiene para los farmacéuticos? Considerando las patentes so-
metidas durante los años recientes sobre los ácidos grasos en
las formulaciones nutricionales usando el TPGS, la respuesta
es potencialmente sí (29-32).
Conclusión
El Tocofersolan, conocido también como vitamina E TPGS,
es una “molécula antigua” con una larga historia. Sin embar-
go, la fuerte demanda de innovación en la entrega de fárma-
cos está ofreciéndole una vida mayor. Las patentes y la ac-
tividad para la publicación científica con respecto al TPGS
además de sus registros en los productos comercializados le
permiten a la comunidad científica pensar acerca del futuro
promisorio para esta molécula multifacética. Adicionalmente,
está fácilmente disponible para el mercado farmacéutico en
50 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
grandes cantidades con un estándar de calidad alto. El TPGS
también puede ser usado en otros campos de aplicación, tales
como el de la nutrición, de alimentos o incluso de cosméti-
cos. Ciertamente, estos mercados necesitan soluciones inno-
vadoras también y podrían posiblemente beneficiarse de las
propiedades únicas del TPGS. El TPGS tiene casi 50 años de
historia, y tiene sentido pensar en usarlo en nuevas aplicacio-
nes comerciales en la década entrante.
Referencias
1. R. J. Sokol, et al., Gastroenterology 104 (6) 1727-1735 (1993).
2. A. Papas, et al., J. Zoo Wildlife Med. 22 (3) 309-317 (1991).
3. R. Carini, et al., Biochem. Pharmacol. 39 (10) 1597-1601 (1990).
4. T. Chang, L. Z. Benet, and M. F. Hebert, Clin. Pharmacol. Ther.
59 (3) 297-303 (1996).
5. L. Yu, et al., Pharm. Res. 16 (12) 1812-1817 (1999).
6. G. Stricley and R. Oliyai, Biotechnology—Pharmaceutical Aspects,
(Springer, New York, Vol VI, 2007), pp. 257-308.
7. ISOCHEM, “Vitamin E TPGS,” www.isochem.eu/sites/default/
files/Vitamin_E_ISOCHEM_2012.pdf, www.isochem.eu, ac-
cessed Dec. 1, 2014.
8. M.V.S. Varma and R. Panchagnula, Eur. J. Pharm. Sci. 25 445-453
(2005).
9. Z. Zhang, S. Tan, and S. S. Feng, Biomaterials 33 4889-4906 (2012).
10 .M. Sadoqi, C. A. Lau-Cam, and S. H. Wu, J. Colloid Interf. Sci. 333
585-9 (2009).
11. V. Anbharasi, N. Cao, and S.S. Feng, J. Biomed. Mater. Res. 94 (3) 730-
43 (2010).
12. M.S. Muthu et al., Int. J. Pharm. 421 (2) 332-40 (2011).
13. S.S. Feng, Nanomedicine 1 (3) 297-309 (2006).
14 .W. S. Cheow and K. Hadinoto, Colloids and surfaces B: Biointer-
faces 85 (2) 214-20 (2011).
15. G.Y Jung, et al., Arch. Pharm. Res. 32 (3) 359-65 (2009).
16. Z.P. Zhang and S. S. Feng, Biomaterials 27 (2) 262-70 (2006).
17. E.A. Argao, et al., Pediatr. Res. 31 (2) 146-50 (1992).
18. E.M. Collnot, et al., J. Controlled Release 111 (1-2) 35-40 (2006).
19. E.M. Collnot, et al., Molecular Pharmaceutics 7 (3) 642-651 (2010).
20. H.Z. Zhao and L.Y.L. Yung, J. Biomed.Mater. Res. 91 (2) 505-18
(2009).
21. C.Ostacolo, et al., Int. J. Pharm. 440 (2) 148-153 (2013).
22. N. Aggarwal, S. Goindi, and S.D. Mehta, AAPS Pharm. Sci. Tech.
13 (1) 67-74 (2012).
23. W. Chen, et al., AAPS Pharm. Sci. Tech. 12 (2) 705-11 (2011).
24. R.G. Stickley, Pharm. Res 21 (2) 201-230 2004.
25. M.A. Repka and J.W. McGinity, Int. J. Pharm. 202 (1-2) 63-70
(2000).
26. M. M. Crowley, et al., Biomaterials 23 4241-4248 (2002).
27. USP36-NF31 Current monograph (US Pharmacopeial Conven-
tion, Rockville, MD, Aug. 1, 2013) pp. 2274-2275.
28. F. Jin and A. Tatavarti, Int. J. Pharm. 389 (1-2) 58-65 (2010).
29. P.J. Bromley, Virun, “Emulsions including a PEG Derivative of
tocopherol,” WO117152, Sep. 2009.
30. P.J. Bromley and C.S. Rao, Virun–Hormel Foods, “Composition
containing non polar compounds,” WO162802, Dec. 2011.
31. D. Tang and S. Cloutier, Ocean Nutrition Canada Limited, “Co-
mestible emulsions comprising polyunsatd. fatty acids,”, US Patent
0058241, Mar. 2012.
32. B. Patel and R.L. Knechtel, “Enhanced absorption of oregano de-
rived oils by using emulsifiers,” US Patent 0141616, Jun. 2012. PT
 Susan Haigney
es jefe de redacción de Pharmaceutical Technology
Actualización de las organizaciones de estándares
L
A finales del 2014, las organizaciones de estándares continuaban trabajando con vistas a la armonización
y garantizando la seguridad de los fármacos.
as organizaciones de estándares mundiales imple-
mentaron cambios a los estándares farmacéuticos,
publicaron nuevas guías y continuaron trabajando
con vistas a la armonización cuando el 2014 llegaba a
su fin. Los siguientes son unos pocos de los últimos desarrollos.
Impurezas elementales
El Comité Directivo de la Conferencia Internacional sobre
Armonización de Requerimientos Técnicos para el Registro
de Farmacéutico para Uso Humano ha movido la Guía Q3D
sobre Impurezas Elementales (Q3D) al Paso 4 del proceso del
ICH, recomendándola para para su adopción por parte de las
agencias regulatorias. La guía entra ahora al período de im-
plementación (Paso 5) el cual se lleva a cabo de acuerdo a los
procedimientos nacionales o regionales que aplican a otras
guías y requerimientos regulatorios regionales en la Unión
Europea, Japón, Estados Unidos, Canadá, Suiza y otras áreas.
El Q3D, se puede bajar en el sitio web del ICH, aplica a
los nuevos productos farmacéuticos terminados (definidos en
el ICH Q6A y Q6B) y nuevos productos farmacéuticos que
contienen sustancias farmacéuticas existentes, provee una
política global para limitar las impurezas metálicas cualita-
tivamente y cuantitativamente en productos farmacéuticos e
ingredientes. De acuerdo al documento Q3D, éste “presenta
un proceso para evaluar y controlar las impurezas elementales
en el producto farmacéutico utilizando los principios de la
gestión de riesgos descritos en el ICH Q9. Este proceso pro-
vee una plataforma para desarrollar una estrategia de control
basada en el riesgo para limitar las impurezas elementales en
el producto farmacéutico.”
Las impurezas están clasificadas en una guía existente del
ICH Q3A como “orgánicas, inorgánicas y solventes residua-
les,” y el Q3A y Q3B discuten los requerimientos para las
impurezas orgánicas. El ICH Q3C proporciona la clarifica-
ción de los requerimientos para los solventes residuales. La
nueva guía Q3D proporciona una clarificación similar de los
requerimientos para los metales, los cuales se incluyen en la
clasificación ICH de impurezas inorgánicas.
Convención de la Farmacopea de los Estados
Unidos
En Noviembre de 2014, la Convención de la Farmacopea de
los Estados Unidos (USP) publicó el Compendio de Combi-
nados USP para dar acceso a los estándares relacionados con
la calidad, para los medicamentos preparados en farmacia. El
compendio le da a los profesionales de los preparados, acceso
a todos los capítulos generales relacionados con los prepa-
rados de la Farmacopea de los Estados Unidos-Formulario
DENTRO DE
LOS ESTÁNDARES
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
Nacional (USP-NF) y presenta más de 40 capítulos generales
de soporte y más de 170 monografías de preparación. Tam-
bién incluye las Noticias Generales y Requerimientos de la
USP-NF, las cuales “proporcionan definiciones e información
importante para interpretar y aplicar correctamente los están-
dares de los preparados.”
El Compendio de Preparados de la USP será actualizado
con la publicación de cada nueva edición de la USP-NF y su-
plemento. Los suscriptores pueden tener acceso y bajar todas
las actualizaciones durante su período de suscripción de 12
meses. La USP se ha asociado con la Academia Internacio-
nal de Farmacéuticos de Preparados (IACP) y la Asociación
Nacional de Farmacias Comunitarias (NCPA) para permitir
que sus miembros adquieran el Compendio de Preparados de
la USP directamente de los sitios web del IACP y el NCPA.
En sus esfuerzos continuos para armonizar estándares, la
USP y la Comisión China de la Farmacopea (ChP) organiza-
ron conjuntamente el Simposio de Ciencias de ChP y USP y
la Reunión Anual de Ciencias ChP del 2014 en Nov. 13-14 en
Chengdu, China. El tema de la reunión fue “Fortalecimiento
de la cooperación, Armonización de Estándares, Promoción
del reconocimiento mutuo” y se centró en la coordinación in-
ternacional y el reconocimiento mutuo de los estándares far-
macéuticos en la medicina química, la biología, la medicina
china tradicional, los excipientes farmacéuticos, los materia-
les de empaque y otros campos relacionados.
El foro de dos días presentó a líderes y expertos de las
farmacopeas y las autoridades regulatorias en los Estado Uni-
dos, China, Europa, el Reino Unido, Japón, Brasil y otros paí-
ses. El simposio también incluyó a más de 400 representan-
tes de la Administración de Alimentos y Fármacos de China
(CFDA) y del Sistema Nacional de Inspección de Alimentos
y Fármacos de China, junto con institutos de investigación
científica y fabricantes de fármacos.
Una sesión de meda redonda de la industria incluyó repre-
sentantes de las asociaciones industriales y compañías farma-
céuticas multinacionales. Como parte de la discusión abierta,
de acuerdo a un comunicado de prensa, la “ChP y la USP
alentaron a los participantes a comprometerse con las farma-
copeas para exponer caminos de promoción de la cooperación
internacional y la armonización, y el reconocimiento mutuo
y multilateral. La USP y la ChP también se comprometieron
en una discusión bilateral acerca de las futuras oportunidades
para trabajar juntos.”
“Actualización de las organizaciones de estándares”
Continúa en la pág. 52
Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 51
CÁPSULAS FARMACÉUTICAS
Q&A
Fred Miesowicz,
con
Director de Operaciones,
Argos Therapeutics
PharmTech: ¿Cuáles son las ventajas
para los pacientes en el desarrollo de
inmunoterapias personalizadas?
Miesowics: Las terapias personalizadas
podrán dirigirse a las características
específicas de la enfermedad y localizar
con precisión los mecanismos de la enfermedad en un
paciente particular, ofreciendo el potencial de mayor eficacia,
intervenciones más tempranas, riesgo reducido de efectos del
fármaco fuera del objetivo, reacciones adversas y toxicidades
y nuevas posibilidades para satisfacer las necesidades médicas
sin cumplir.
PharmTech: ¿Cuáles son algunos de los desafíos?
Miesowics: Uno de los retos clave en el desarrollo de
inmunoterapias personalizadas para tratar el cáncer y las
enfermedades infecciosas crónicas es la necesidad de
procesos de manufactura reproducibles, robustos y validados
que sean tanto redituables y que cumplan con los requisitos
regulatorios. La producción de tratamientos a la medida
del paciente requiere flexibilidad combinada con estrictos
protocolos y medidas de aseguramiento de la calidad/
control de calidad. Los retos adicionales inherentes en este
enfoque personalizado incluyen la logística y rastreabilidad
de las células del paciente, las cuales deben ser colectadas,
procesadas y devueltas al paciente para asegurar la óptima
viabilidad y resultados.
PharmTech: ¿Cómo anticipas el futuro de las terapias
específicas para el paciente que afectan la producción de
inmunoterapias personalizadas?
Miesowics: Muchas terapias basadas en células están
en desarrollo clínico y avanzando a través del proceso de
“Actualización de las organizaciones de estándares”
Continuación de la pág. 51
Comisión de la Farmacopea Europea
La Comisión de la Farmacopea Europea realizó su 150ª. se-
sión en Estrasburgo en Noviembre de 2014, en la cual adoptó
13 nuevos textos para inclusión en la Farmacopea Europea
(Farm.Eur.). También se adoptaron durante la sesión seis ca-
pítulos generales modificados y 28 monografías revisadas.
Las monografías revisadas incluyeron la supresión de los
electrodos de referencia a calomel, debido a la regulación de
la UE 847/2012, la cual restringe el uso de mercurio en los
dispositivos de medición. Los capítulos generales modifi-
52 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
revisión regulatoria. Serán esenciales métodos automatizados
robustos, reproducibles y bien definidos para producir
tratamientos basados en células derivadas de muestras del
paciente si estas terapias van a ser fabricadas eficientemente
y redituablemente a escala comercial. Los dispositivos
controlados por computadora capaces de realizar e integrar la
muestra y el procesado de la célula en paralelo en un sistema
cerrado pueden lograr estos objetivos. La automatización
posee la clave para hacer un proceso redituable y reproducible
de paciente a paciente, de muestra a muestra y de producto a
producto.
PharmTech. ¿Cuáles son los desafíos más grandes cuando se
fabrican inmunoterapias personalizadas?
Miesowics: Uno de los desafíos más grandes para que
los esquemas terapéuticos basados en células autólogas
sean económicamente factibles, particularmente dentro de
las filosofías prevalentes del reembolso, es que el proceso
de manufactura debe ser automatizado para una rentabilidad
y ser escalable para grandes poblaciones de pacientes. El
procesado de las terapias personalizadas requiere prever
la cantidad o el rendimiento en lugar del escalamiento
tradicional. Los problemas tales como la contaminación
cruzada y el cambio de equipo se exacerban cuando se
fabrican terapias personalizadas. El análisis de lote y la
liberación se vuelven factores principales ya que una
indicación podría significar que se manufacturaran y liberaran
hasta 50,000 lotes por año. La plataforma automatizada que
desarrollamos en Argos aborda estas limitaciones permitiendo
la rastreabilidad requerida y el procesado robusto de estos
productos con registros electrónicos de lote que agilizan la
liberación. El procesado manual para el escalamiento tiene
dificultades que son difíciles de superar, como la mano de
obra, los requerimientos de la instalación y el mantenimiento
de calidad consistente de cada producto producido. Todo esto
se traduce en un elevado costo de los bienes para el producto y
tiempos mucho más lentos para el incremento de la capacidad
para cumplir las demandas del mercado.
cados incluyeron “Agua: micro—determinación (2.5.32)” y
“Titulación potenciométrica (2.2.20)”.
En la sesión, la Comisión refrendó la inclusión de probas
para la actividad pro-coagulante en monografías de inmunog-
lobulinas (intravenosas y subcutáneas), las cuales requerirán
la colaboración con los reguladores de todo el mundo.
El Consejo Administrativo Europeo para la Calidad de los
Medicamentos y la Salud (EDQM) publicó la lista de mo-
nografías modificadas y adoptó los textos en el sitio web de
EDQM. Los textos modificados entrarán en vigor en Enero 1,
2016 en los 37 estados miembros y se publicarán en el suple-
mento 8.6 de la Farm.Eur. PT
 Sean Milmo
es escritor independiente de Essex, RU,
seanmilmo@btconnect.com.
Grandes expectativas de la nueva Comisión Europea
E
La nueva estructura de la Comisión Europea ha encendido la controversia acerca de su asignación de responsabilidades y al
impacto sobre el desarrollo y aprobación de nuevos medicamentos.
l año 2015 será un período de prueba en el área
de los farmacéuticos y productos relacionados ta-
les como dispositivos médicos para la nueva Co-
misión Europea, la cual asumió en noviembre bajo
la presidencia del ex-primer ministro de Luxemburgo, Jean-
Claude Juncker. El desempeño de la Comisión será estrecha-
mente vigilado durante el año por parte de la industria far-
macéutica, las organizaciones de salud no gubernamentales
(NGOs), y por los miembros del Parlamento Europeo (MEPs).
La industria estará vigilando cuidadosamente para ase-
gurar que la Comisión, en el primero de su plazo de cinco
años, se apega a su objetivo declarado de ayudar a crear un
sector farmacéutico Europeo más innovador y competitivo,
mejorando mientras tanto la eficiencia del mercado interno de
medicamentos de la Unión Europea. En particular, se espera
que la Comisión tenga avances en la resolución del problema
clave de cuánto se ha mejorado la salud, con la ayuda de los
farmacéuticos y otros tratamientos, que pueda ayudar a es-
timular el crecimiento económico en un momento en el que
muchas economías de la UE están luchando para impulsar la
creación de empleos y la producción industrial. Las NGOs,
organizaciones que representan a los profesionales de la salud
y los MEPs estarán, por otro lado, atentos a las promesas para
dar prioridad en asuntos farmacéuticos para la salud pública.
Responsabilidades de los comisionados
La controversia acerca de la estrategia entrante de la Comi-
sión con los farmacéuticos y, en menor medida con los dispo-
sitivos médicos, ha sido enorme desde que Juncker propuso
en el verano que Etzbieta Bienkowska, la nueva Comisiona-
da polaca para el consejo general (DG) o departamento para
el mercado interno, la industria, emprendedores y empresas
medianas y pequeñas (SMEs), tendría responsabilidad para
todos los asuntos farmacéuticos incluyendo las operaciones
de la Agencia de Medicinas Europea (EMA), la agencia de
medicamentos central de la UE ubicada en Londres. Esto sig-
nifica que Vytenis Amdriukaitis, el nuevo Comisionado litua-
no para la DG de salud y seguridad de alimentos, no estaría,
a diferencia de su predecesor, a cargo de las regulaciones far-
macéuticas, incluyendo la autorización de comercialización
de medicamentos.
Las propuestas inmediatamente se encontraron con una
fiera oposición de la comunidad médica y de salud, de mu-
chos políticos e incluso de los ministros de salud en los 28
estados miembros de la UE sobre las bases de que los intere-
ses de los fabricantes se estaban poniendo por delante de los
pacientes. La prestigiosa publicación médica del Reino Uni-
do, British Medical Journal (BMJ), afirma que el cambio, si
continuara, representaría una “victoria de las ganancias sobre
VIGILANCIA
REGULATORIA EUROPA
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
la salud pública” (1).
Enfrentado con la posibilidad de que el Parlamento Eu-
ropeo pudiera no aprobar a la nueva Comisión, Juncker re-
trocedió reconociéndole a los MEPs que las “medicinas no
son bienes como cualquier otro.” Aunque le devolvió a la
DG la responsabilidad de la regulación farmacéutica donde
había residido desde el 2009, Juncker decidió mantener los
dispositivos médicos bajo el cargo del Comisionado Bien-
kowska. También estipuló que las políticas para las tecno-
logías farmacéuticas y médicas como los dispositivos serían
definidas conjuntamente por los Comisionados Bienkowska
y Andriukaitis. Este cambio ha disparado las críticas de que
dentro de la nueva Comisión no se le ha asignado a nadie un
liderazgo claro sobre asuntos farmacéuticos.
Fármacos huérfanos, terapias avanzadas y medica-
mentos personalizados
Mientras tanto, las organizaciones que representan varias sec-
ciones de la industria farmacéutica están esperando que des-
pués de que se asiente el polvo de la pelea sobre la asignación
de responsabilidades, la Comisión será efectiva para tomar
acción sobre asuntos clave. Este es particularmente el caso
con innovaciones en áreas como las medicinas huérfanas, los
productos medicinales para terapias avanzadas (ATMP), y las
medicinas personalizadas, con las cuales la Comisión es vista
como teniendo un papel influyente que jugar en Europa.
La Confederación Europea de Empresarios Farmacéuti-
cos (EUCOPE), que representa principalmente a los SMEs,
quiere que la Comisión haga más para armonizar las maneras
en que son evaluadas las medicinas huérfanas para usarse en
los servicios de salud de los países de la UE. “A pesar de
los beneficios de la regulación de medicamentos huérfanos
de la UE, siguen subsistiendo desigualdades entre los estados
miembros para el acceso de los pacientes a estos medicamen-
tos,” le dijo Oliver Sude, consejero legal para asuntos de la
UE, a Pharmaceutical Technology.
“La disponibilidad de la evaluación armonizada del valor
de las medicinas huérfanas basado en las definiciones comu-
nes de aspectos como calidad, seguridad y eficacia será muy
útil para los SMEs que no tienen los recursos para financiar
grandes departamentos de asuntos regulatorios,” continuó.
“Esto es algo que la Comisión previa empezó abordando y a
pesar de la reestructuración de la nueva, esperamos que pueda
continuar con este trabajo.”
La Asociación Europea de Bio-Industrias (EuropaBio),
una asociación comercial para las compañías biotecnológicas,
quiere que la nueva Comisión le dé precedencia a una mayor
conciencia de los beneficios de la medicina personalizada y
Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 53
 que ayude a los SMEs a recorrer su camino a través de las
regulaciones de los productos. “Las medicinas personalizadas
no sólo tratan con necesidades de salud no cumplidas sino
también es un campo que estimula la inversión en innova-
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
ción, desarrolla actividades de alto nivel y tiene un impacto
positivo en la academia e instituciones de cuidado secundario
y terciario,” dijo Miriam Gargesi, directora de salud de Eu-
ropaBio.
Las compañías farmacéuticas esperan beneficiarse del tra-
bajo continuado de la Comisión sobre el programa de Mejor
Regulación de la UE, aunque parece estar dándole prioridad
inicialmente a la efectividad de las regulaciones sobre el am-
biente y los desechos.
Certificados de protección suplementarios
Los productores establecidos en la UE de medicamentos ge-
néricos quieren un relajamiento de la regulación sobre los cer-
tificados de protección suplementarios (SPCs) que extienden
el período de vida de las patentes de los fármacos originales
hasta por cinco años. Ellos quieren poder exportar durante
el período del SPC a países terceros en donde no haya una
patente o certificado de protección. “La introducción de una
excepción de exportación en la regulación del SPC permitirá
que las industrias europeas de medicamentos genéricos y bio-
similares produzcan medicamentos de mayor calidad en Eu-
ropa para exportar al resto del mundo,” le dijo a Pharmaceu-
tical Technology Adrian van den Hoven, director general de
la Asociación Europea de Medicamentos Genéricos (EGA).
“Una excepción de exportación SPC utilizaría los propios re-
cursos para docenas de miles de trabajos de alta tecnología,
I+D, ciencia de manufactura y conocimiento de cómo se hace,
estimulando mientras tanto la competitividad global de las in-
dustrias europeas de medicamentos genéricos y biosimilares.
La EGA quiere que la Comisión use su sistema de esta-
blecimiento de objetivos económicos anuales, incluyendo, si
es necesario, indicadores de salud, para apuntalar las ventas
de fármacos genéricos. El sistema, llamado el Semestre Euro-
peo, tiene como meta ayudar a la UE a cumplir sus objetivos
de Europa 2020 para el crecimiento económico y la recupera-
ción. Un objetivo de Europa 2020 es levantar la participación
de la industria de los productos domésticos brutos de la UE
(GDP) desde el actual 16% al 20% al final de la década.
“Soportamos la inclusión de recomendaciones más claras
del Semestre en la UE sobre la captación de medicamentos
genéricos y biosimilares en relación a los reportes de los 17
estados miembros [bajo el sistema del Semestre] que incluye
medidas de reformas de salud,” dijo van den Hoven. Nuestros
datos muestran que las medidas de captación [para genéricos]
que estimulan más competencia en los mercados farmacéuti-
54 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
cos aportan ahorros mucho mayores y mejores resultados de
salud para los pacientes que las medidas de contención del
costo a corto plazo.”
El EGA está propugnando iniciativas de los funcionarios
de la UE que mejoren los sistemas de salud y que hagan a la
industria de fármacos genéricos de Europa más competitiva.
“Hemos sido claros desde el principio que queremos cohe-
rencia en la política farmacéutica de la UE,” dijo van den Ho-
ven. “Los Comisionados Bienkowska y Andriukaitis tienen
todas las herramientas políticas a la mano –política de salud,
política farmacéutica, política industrial- para entregar en los
siguientes cinco años.”
El papel de la salud en la economía de la UE
La Federación Europea de Industrias y Asociaciones Far-
macéuticas (EFPIA), que representa a las compañías que se
basan en la investigación, le ha subrayado a los legisladores
la importancia de la salud para una economía próspera. “La
crisis económica en Europa a veces ha llevado a dar pasos al-
gunas veces drásticos para la salud que no sólo han afectado a
los pacientes, sino que también han generado dudas acerca de
cómo vemos la salud como un conductor de la prosperidad fu-
tura de Europa,” explicó Richard Bergstroem, director gene-
ral de EFPIA, al Pharmaceutical Technology. “La salud debe
verse como un facilitador clave de una economía productiva
en Europa,” añade. “Adicionalmente, la industria farmacéu-
tica añade valor a la UE no sólo en términos de salud, sino
también a través de exportaciones y actividad económica, tal
como el empleo de gente con habilidades.”
Al igual que muchas otras asociaciones de comercio Eu-
ropeas en farmacéuticos y productos relacionados, la EFPIA
es optimista acerca de la nueva Comisión, particularmen-
te alrededor de su objetivo de superar lo que Juncker llama
“mentalidades de silo”, a través de mayor colaboración y co-
legialidad en la propia Comisión. “Sus esfuerzos para apoyar
la coordinación a través de la Comisión es un paso positivo,”
dijo Bergstroem. “Su programa ofrece una visión convincente
para el futuro y una llamada renovada para la asociación entre
las instituciones de la UE y los estados miembros.”
Un logro para la nueva Comisión este año será convencer
al menos a algunos de los líderes escépticos en la comunidad
de salid de que un fuerte sector farmacéutico no sólo ayudará
a impulsar la salud de la población de Europa sino que tam-
bién ayudará a revivir la enfermiza economía de Europa.
Referencia
1. M. McKee and P. Belcher, “The European Commission and phar-
maceutical policy” BMJ online doi: http://dx.doi.org/10.1136/
bmj.g5671, Sept. 15, 2014. PT
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
E-mail: info@pharmatechespanol.com.mx
FORO DE EMPAQUE
Construyendo una barrera en el empaque
de formas farmacéuticas sólidas
Hallie Forcinio
Los nuevos materiales y el modelado con software hacen más
L
eficiente el proceso de diseño del empaque blister.
a protección de la vida de
anaquel de los productos
farmacéuticos puede lograr-
se pasivamente, activamente
o como una combinación de los dos.
La geometría del blister (empaque
de burbuja) también juega un papel.
Los métodos pasivos se apoyan prin-
cipalmente en la construcción de las
propiedades de barrera dentro del ma-
terial de empaque utilizando una capa
de aluminio, una capa de barrera cla-
ra, la metalización o un recubrimien-
to de barrera. Los métodos activos de
extensión de la vida de anaquel inclu-
yen lavado con gas e inserción de un
desecante o absorbedor de oxígeno.
Películas de barrera
Varios materiales de barrera debutaron
en 2014, incluyendo la película Flexi
FoilFree HB de Ampac. Los lamina-
dos que incluye esta película de barrera
ultra-alta logran propiedades de barrera
a la humedad, oxígeno y vapor de agua,
similares a las de los laminados de alu-
minio. Debido a sus fuertes propiedades
de barrera, una combinación de dos o
tres dobleces de Flexi FoilFree HB pro-
veerá lecturas de barrera equivalentes a
tres y cuatro dobleces de laminados con
base de aluminio, reduciendo así el cos-
to del material.
Adicionalmente, los laminados de
barrera Flexi FoilFree HB ofrecen me-
jor resistencia a la rotura por flexión y a
la perforación contra las estructuras ba-
sadas en aluminio y provee propiedades
de “abertura” más fácil. Como resulta-
Hallie Forcinio es editora
del Foro de Empaque de
Pharmaceutical Technology,
4708 Morningside Drive,
Cleveland, OH 44109,
tel. 216.351.5824, fax
216.351.5684,
editorhal@cs.com.
do, el empaque basado en la película de
barrera tolera mejor el manejo, evitando
la apariencia de usado que puede ocu-
rrir con el empaque basado en aluminio.
Con mayor rendimiento y menor
peso, el laminado de barrera Flexi
FoilFree HB genera emisiones de gas
más bajas y requiere menos consumo
de energía en la manufactura y distri-
bución. “Los laminados basados en el
Flexi FoilFree HB proveen una exce-
lente alternativa para los combinados de
aluminio más costosos, con los benefi-
cios añadidos de mayor resistencia a las
perforaciones y a la rotura por flexión,
así como una apariencia mejorada del
empaque y sustentabilidad,” dijo Dave
Bartish, vicepresidente de Marketing en
Ampac, en una declaración (1).
La salida de Ineos del
negocio de Barex
tiene a los usuarios
alterados para
identificar
alternativas.
Alternativas de Barex
El anuncio en Octubre del 2014 hecho
por Ineos de que se sale del negocio
del copolímero de acrilonitrilo-metil
acrilato y espera cerrar la única planta
que produce la resina durante el primer
trimestre del 2015 tiene a los converti-
dores y usuarios finales alterados para
asegurar los suministros e identificar
alternativas para las películas de barre-
ra (2). Los proveedores que ofrecen al-
ternativas para Barex incluyen a Amcor
Flexibles, Bemis, Rollprint Packaging
Products, y Tekni-Films, una división
de Tekni-Plex. Amcor tiene asegurado
Pharmaceutical Technology en Español
Sveta Demidoff/GETTY IMAGES
un suministro de tres años de la resina
de Barex y ha desarrollado una película
alternativa, la cual se está sometiendo a
ensayos y está disponible para el mues-
treo (3).
Bemis recomienda la transición de
las aplicaciones de salud basadas en Ba-
rex a sus laminados de poliéster/alumi-
nio PerfecPharm P616 o PerfecPharm
P619. Además de cumplir los requi-
sitos de barrera común para empaque
transdérmico, estas películas ofrecen
características de baja permeación y ab-
sorción. Diseñadas para el mercado de
la salud, el material PerfecPharm 616
posee el Sellador CXB de Bemis y ex-
hibe una fuerza superior del sello, pro-
piedades de barrera y estabilidad. “Este
nuevo sellante está incorporado dentro
de una estructura laminada patentada,
diseñada para dar una resistencia quí-
mica efectiva y bajas tasas de absor-
ción, mostrando baja reactividad con el
contenido químico de grado médico del
empaque,” explicó en una declaración
William E. Jackson, vicepresidente y
oficial de tecnología en Bemis (4).
La película clara, de alta barrera,
Exponent 2 de Rollprint, combina su
poliéster de barrera recubierto Clear-
Foil con un sellante de poliéster no
cristalino co-extruido con propiedades
de sellado mejoradas. “De hecho, el
Exponent 2 ofrece características de
sellado mejoradas sobre el Barex, debi-
do a sellos herméticos fáciles de crear
y velocidades de línea mejoradas,” re-
portó en una declaración Dwane Hahn,
vicepresidente de ventas y marketing,
en Rollprint (5).
Cuando se compara con las estruc-
turas de alta barrera, tradicionales, ba-
sadas en aluminio, el número reducido
de capas del Exponent 2 y el calibre
ofrecen ahorros en el costo y crean un
perfil ambiental mejorado para el tapa-
do, la pre-fabricación o el ensobretado
MARZO / ABRIL 2015 55
 FORO DE EMPAQUE
Figura 1: Las cápsulas de desecante
adsorben la humedad en la parte
superior y alrededor de la pared lateral
completa (AdCap, Sanner)
FigurA 1 ES CORTESIA DE sanner. Figure 2 ES CORTESIA DE CONSTANTIA FLEXIBLES.
Figura 2: Una capa equipada con
desecante maximiza la protección
a la humedad (Constantia DryFoil,
Constantia Flexibles)
en línea y en aplicaciones de envoltu-
ra. La claridad de la estructura y las
propiedades de alta barrera también lo
hacen un reemplazo de menor costo,
resistente al rompimiento para los via-
les de vidrio. La película Exponent 2 ha
sido construida para proporcionar una
barrera químicamente neutra, ultra-alta
para el oxígeno y al vapor de agua con
resistencia química. Las propiedades de
barrera máxima actualmente se mantie-
nen en 0.0008 cc/ pulg2 – 24 h para la
transmisión de oxígeno y 0.0008 g/100
pulg2 – 24 h para el vapor de agua.
Tekni-Films ofrece existencias y es-
tructuras termoformadas a la medida de
película para blister/charola así como
opciones termo-sellables de ensobre-
tado/tapado que igualan o exceden los
atributos de desempeño de los materia-
les basados en Barex. Las opciones ter-
moformables incluyen capas interiores
y exteriores de polietileno (PE), poli-
propileno (PP) y Aclar policlorotrifluo-
56 Pharmaceutical Technology en Español
roetileno, acopladas con capas de barre-
ra de alcohol etilen vinil (EVOH) y/o
copolímero de olefina cíclica. Los ma-
teriales de la bolsa/tapa termosellables
consisten en laminado de papel/alumi-
nio/plástico (PE, PE de baja densidad, o
tereftalato de polietileno) y EVOH para
aplicaciones tales como los parches
transdérmicos y sistema de entrega de
fármacos en dosis sólida y líquida (6).
Desecantes y otros
absorbentes
Para proteger más activamente a los
productos sensibles a la humedad, las
almohadillas de desecante AdPack y
las más nuevas Cápsulas de desecante
AdCap de Sanner son dispensadas en
el empaque antes del sellado. Compa-
tibles con el equipo de dispensado es-
tándar, los tamaños incluyen 1, 2 y 2.5
gramos. El desecante por sí mismo con-
siste en gel de sílice, tamiz molecular
o una mezcla de los dos. Las cápsulas
adsorben la humedad a través de un
disco de cartón en la parte superior así
como una estructura de rejilla por un
lado, asegurando la funcionalidad in-
cluso si la cápsula yace sobre el lado del
cartón. La estructura de rejilla también
proporciona una apariencia distintiva,
minimizando la probabilidad de que el
paciente la confunda con una cápsula o
tableta y la ingiera accidentalmente (ver
Figura 1). Adicionalmente, la facilidad
para imprimir mejora la legibilidad de
las instrucciones de seguridad (7).
Mitsubishi Gas Chemical America,
el proveedor de los sobres absorbentes
de oxígeno Ageless y los desecantes
absorbentes de oxígeno PharmaKeep,
también suministra la película de ba-
rrera y bolsitas Ageless OMAC que
absorben oxígeno y construye calidades
que absorben oxígeno dentro del propio
contenedor coextruyendo una estruc-
tura de barrera multicapas. El frasco
OxyVanish consiste en seis capas: PE
de alta densidad/adhesivo/EVOH/adhe-
sivo/absorbedor de oxígeno/PE de baja
densidad lineal. Se dispone de cinco
tamaños de contenedor: 30, 35, 40, 60
y 100 mL. Para las aplicaciones sensi-
bles a la humedad, Mitsubishi ofrece
loa contenedores MoistVanish con un
desecante integrado (8).
Una opción de empaque activo de
un estándar de empaque blister, alumi-
nio formado en frío, maximiza la pro-
MARZO / ABRIL 2015
tección de la humedad reemplazando la
tradicional capa de cloruro de polivini-
lo con una mezcla de PE/desecante (ver
Figura 2). El rollo Constantia Dry Foil
de Constantia Flexibles sella hasta un
rango amplio de materiales de tapado
basados en PE que corren en las líneas
estándar de blister formados en frío (9).
Optimizando las estructuras del
blister
La selección de un material de barrera y
de una estructura que cumpla los reque-
rimientos de vida de anaquel general-
mente requiere prolongados estudios de
ensayo y error. Una alianza de comer-
cialización recientemente establecida
entre Klöckner Pentaplast y FreeThink
Technologies puede encoger este mar-
co de tiempo hasta hacerlo tan pequeño
como tres semanas y eliminar el costo
de los ensayos en línea para pronosticar
necesidades de barrera para productos
farmacéuticos. Al cierre de esta edición,
ya estaban en camino tres proyectos.
La alianza optimiza tanto la geo-
metría del blister como la estructura de
los materiales creando modelos predic-
tivos usando la tecnología de optimi-
zación de la geometría del blister con
el Pentapharm BlisterPro de Klöckner
Pentaplast y el software de evaluación
de estabilidad acelerada ASAPprime de
Free Think y servicios de laboratorio.
La combinación de la estabilidad del
producto y los modelos de empaque
blister “le permite a los fabricantes de
fármacos estrechar desde el principio
las elecciones del material,” explicó
Michael Rashed, gerente senior, Glo-
bal Marketing, División de Películas
Farmacéuticas, de Klöckner Pentaplast,
en una entrevista con Pharmaceutical
Technology en el PACK EXPO Inter-
national (Nov. 2-5, 2014, Chicago).
La optimización para múltiples zonas
climáticas también incrementa la velo-
cidad para llegar al mercado, minimiza
el empaque y ofrece el potencial para
eliminar exceso de bolsitas y desecan-
tes,” agregó.
“Nuestra ciencia de estabilidad ace-
lerada nos ha permitido proporcionarle
a los clientes de fármacos y de produc-
tos para el consumidor una manera rá-
pida y exacta para determinar ... vida
de anaquel del producto,” dijo el Dr.
Kenneth Waterman, CEO, Free Think
Technologies, en una declaración. “Con
la experiencia de Klöckner Pentaplast
y el amplio rango de películas dispo-
nibles, podemos ahora también darle a
los clientes los materiales correctos del
blister para la estabilidad y determinar
la estructura específica del blíster y el
diseño del herramental necesario para
optimizar el desempeño y el costo.
Klöckner Pentaplast tiene la capacidad
de hacer prototipos y de producir el
empaque blister apropiado para ayudar
a los clientes a obtener productos que
lleguen al mercado rápidamente” (10).
La combinación de la
estabilidad del
producto y de los
modelos del
empaque blister les
permite a los
fabricantes de
fármacos estrechar la
elección de los
materiales desde el
principio.
- Michael Rashed
Aunque estaba dirigido principal-
mente al empaque blister farmacéutico,
la tecnología de optimización puede ser
usada para otros formatos de empaque y
tipos de producto. El proceso de optimi-
zación consiste en cinco pasos:
• El software ASAPprime y los ser-
CALENDARIO Cuando usted contacte a alguno de los organizadores de éstos eventos,
DE EVENTOS
MARZO
24-25 BIO ASIA. Lugar: Tokio, Japón. Info: BD Customer
Service. Teléfonos: + 1.202.962.6666, E-mail: bioasia@bio.org,
Página Web: www.bio.org/bioasia
24-26 Infarma Madrid. Lugar: Feria de Madrid en el recinto
ferial IFEMA, en los pabellones 1 y 3. Madrid España. Contacto
/ Info: Clara Álvarez Fernández. E-mail: premsa@cofb.net,
Teléfonos: 91 406 83 81 – Fax: 91 406 84 63, Página Web:
www.infarma.interalia.es
27-30 APhA 2015 San Diego. Lugar: San Diego, Estados
Unidos - USA. Teléfonos: 1-800-237-2742, E-mail: www.
aphameeting.org, Página web: www.aphameeting.org
ABRIL
8-10 CPhI South East Asia. Lugar: Jakarta International Expo
(JIE), Gedung Pusat Niaga Lt. 1 Arena PRJ Kemayoran Yakarta,
Indonesia. E-mail: cphi@ubm.com, Teléfonos: +44 (0)20
79215000, Página Web: www.cphi-sea.com
vicios de laboratorio construyen un
modelo científico y estadístico de la
estabilidad de un producto farmacéu-
tico y determina las propiedades de
barrera necesarias para lograr la vida
de anaquel deseada.
• El software de Pentapharm BlisterPro
modela computacionalmente la geo-
metría apropiada del blister para el
producto con base en las especifica-
ciones y la funcionalidad mecánica.
• Combinando los requerimientos de
barrera ASAPprime de FreeThink
para la estabilidad adecuada del pro-
ducto con el software BlisterPro Fi-
nite Element Analysis le permite a
Klöckner Pentaplast determinar con
exactitud los materiales de barrera
apropiados necesarios para balancear
las necesidades de estabilidad con la
rentabilidad.
• Con la geometría del blister y el ma-
terial de barrera optimizados para
el producto, se genera una plantilla
electrónica de manera que los proto-
tipos puedan ser producidos en una
emblistadora en Klöckner Pentaplast.
• Las muestras resultantes se someten a
pruebas de desempeño y estabilidad.
El modelado “incrementa la proba-
bilidad de pasar la estabilidad,” señaló
Daniel Stagnaro, director de Pharma-
ceutical Films, Americas, Klöckner
Pentaplast, durante una entrevista en
PACK EXPO. “Como resultado, no ne-
cesitan construirse estructuras en exce-
so para el lanzamiento,” concluyó.
Referencias
1. Ampac, “Ampac Introduces Flexi
FoilFree HB Ultra High Barrier Film,”
Press Release, Oct. 22, 2014.
por favor mencione que vio su evento en
14-16 IN-COSMETICS. Lugar: Halls 6&7, Fira de Barcelona -
Gran Via. E-mail: incos.helpline@reedexpo.co.uk, Teléfonos: 44
(0)20 8271 2122, Página Web: www.in-cosmetics.com
15-17 Expofarma. Lugar: World Trade Center Ciudad de
México. Contacto / Info: Francisco Javier Padilla Arellanes,
E-mail: ventas1@afmac.org.mx, Teléfonos: +52 (55) 918-
32063, Página Web: www.expofarma.org.mx
16-18 Pharmapack India. Lugar: Bombay Convention &
Exhibition Centre, Mumbai, India. Página Web: http://10times.
com/pharmapack-expo
21-23 Interphex NY. Lugar: Jacob K. Javits Convention Center,
655 West 34th Street, 10001 Nueva York, Nueva York, EE.UU.
E-mail: marmstrong@reedexpo.com, Teléfonos: +1 (2)03
8404800, Página Web: www.interphex.com
21-24 HISPACK. Lugar: Recinto de Gran Via. Avinguda de
Joan Carles I, 64 08908 L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona).
Pharmaceutical Technology en Español
2. Ineos, “Ineos Announces Planned
Closure of Barex Plant,” Press Release,
Oct. 29, 2014.
3. Amcor Flexibles, “Amcor Flexibles
Secures Three Years Supply of Barex
Resins and Launches Alternative
High-Performance Film,” Press
Release, Nov. 4, 2014.
4. Bemis, “Bemis Proprietary Films
Provide Commercial Alternatives
to Barex Resin-Based Packaging
Solutions,” Press Release, Nov. 19,
2014.
5. Rollprint Packaging Products,
“Rollprint Introduces Exponent 2
Chemically Resistant, Clear Flexible
Film for High-Barrier Pharmaceutical
Applications,” Press Release, Oct. 31,
2014.
6. Tekni-Films, division of Tekni-
Plex, “Tekni-Films Announces
Extensive Line of High-Barrier,
Barex-Alternative Specialty Films
for Thermoformable, Heat-Sealable
Packaging Applications,” Press
Release, Nov. 19, 2014.
7. Sanner, “New AdCap® Desiccant
Capsules from Sanner,” Press Release,
Nov. 10, 2014.
8. Mitsubishi Gas Chemical America,
“OxyVanish (Oxygen Absorbing
Bottle),” Technical Data Sheet, http://
ageless.mgc-a.com/OxyVanish%20
technical%20data.pdf, accessed Dec. 1,
2014.
9. Constantia Flexibles, “Constantia
Flexibles Introduces Coldform Foil
Solution Offering Maximum Moisture
Protection,” Press Release, Sep. 23,
2014.
10. Klöckner Pentaplast, “Klöckner
Pentaplast and FreeThink
Technologies Announce Innovative
Marketing Alliance,” Press Release,
Nov. 2, 2014. PT
Contacto / Info: Javier Riera-Marsa Bonmati, E-mail: hispack@
firabarcelona.com, Teléfonos: 02 233 200, 34 93 233 20 00,
Página Web: www.hispack.com/facts
22-24 CPHI Japan 2015 Lugar: Tokyo International Exhibition
Center (Tokio Big Sight)
Web: http://www.cphijapan.com/
22-24 BioPh Japan Tokio. Lugar: Tokyo Big Sight -Tokyo
International Exhibition Center, Tokio, Japón. Contacto / Info:
www.events.ubm.com, E-mail: cphi@ubm.com, Teléfonos: +44
(0)20 79215000, Página Web: www.cphijapan.com
28-29 ExcipientFest Americas. Lugar: The Ritz Carlton Hotel,
San Juan - PR. E-mail: marisol.perez@excipientfest.com, Telé-
fonos: (787) 714-3000, Fax: (787) 714-6000 Página Web: www.
excipientfest.com
promueva su evento aquí
contrataciones (55) 5659-8880
MARZO / ABRIL 2015 57
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO R eporte del M ercado Global
Salud basada en el valor en:
Reino
Unido
L
as compañías bio/farmacéuticas en el Reino Unido
han estado luchando recientemente para convencer
al Instituto Nacional para la Excelencia en Salud
y Cuidado (NICE) que sus productos valen lo que
cuestan. “Aunque el obinutuzumab es un tratamiento clínica-
mente efectivo, han habido demasiadas incertidumbres en el
sometimiento de la compañía y no podemos tener la confianza
de que sea un uso efectivo de los recursos del NHS” (1). La
declaración anterior del ejecutivo en jefe de NICE, Andrew
Dillon, se refiere a la reciente sentencia negativa sobre el
fármaco para la leucemia de Roche. Los encabezados como
éste no son nuevos y se están volviendo más prevalentes en
la prensa. Para sumarse a este desafío, los reportes recientes
con respecto al fármaco estrella para la hepatitis de Gilead,
Sovaldi (sofosbuvir), sugiere que incluso si un producto es
verdaderamente innovador y considerado como rentable, no
necesariamente garantiza que el gobierno podrá o querrá pa-
gar por él.
Si obtener una recomendación positiva de NICE sobre el
sistema de evaluación de rentabilidad estándar no fuera lo su-
ficientemente desafiante, los fabricantes también han tenido
que pelear con discusiones continuas respecto a la transición
del RU a los modelos de asignación de precios basados en el
valor (VBP) y a los modelos de evaluación basado en el valor
(VBA). El mercado farmacéutico del RU ha estado en un es-
tado de flujo en los años recientes, llevando a los fabricantes
a preguntarse qué se necesita para asegurar el éxito. Este ar-
tículo le da una mirada de cerca a algunos de los desarrollos
recientes en el mercado farmacéutico del RU, con un enfoque
58 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
Jill E. Sackman y Michael J. Kuchenreuther
Los fabricantes bio/farmacéuticos en el RU enfrentan desafíos para
demostrar que vale la pena el precio de sus fármacos.
en los precios y los retos y estrategias del reembolso que los
fabricantes deben considerar para un éxito sostenible.
Panorama general del mercado dinámico del RU
En contraste con algunos otros mercados europeos como Ale-
mania y Francia en donde el reembolso es dependiente de un
valor clínico agregado del fármaco con relación a un fárma-
co de comparación, el RU evalúa principalmente los nuevos
fármacos con base en medidas cuantificables de rentabilidad.
Las evaluaciones de tecnología en Inglaterra y Gales se reali-
zan sobre solicitud del Departamento de Salud (DH) e inclu-
yen principalmente aquéllos medicamentos con altos precios
o efectividad incierta. Desde 1999, NICE ha sido responsable
de la evaluación formal y las recomendaciones con respecto
a la tecnología más apropiada para abordar los problemas de
salud.
Hace unos pocos años, en un esfuerzo de desacelerar los
gastos en espiral del Servicio Nacional de Salud (NHS) y para
mejorar el acceso a los medicamentos, el DH del RU reveló
planes para introducir un sistema VBP para fármacos innova-
dores. La transición fue programada para entrar en vigor al
inicio de este año y hubiera sido una salida radical del modelo
de precios negociados desde hace mucho tiempo del RU, el
cual le da a los fabricantes libertad completa para establecer
un precio. Bajo este nuevo sistema VBP, el NHS sería res-
ponsable de establecer precios de acuerdo al valor calculado
del fármaco para un paciente así como sociedad. Cuando se
propuso este modelo, una cuestión clave que salió inmediata-
mente a la superficie fue cómo medir el “valor”. Como parte
 Figura 1: Desglose de la recomendación de NICE para todos los Figura 2: Esquemas destinados de acceso del paciente por tipo
medicamentos y los medicamentos para el cáncer entre 2000 y
2014.

REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
100%
Todos los medicamentos (2000-2008) Todos los medicamentos (2009-2014))
2%
2%
10% Recomendado Recomendado
80%

Esquemas de por ciento

de acceso de pacientes
Optimizado 27% Optimizado Basado en el desempeño
21%
No recomendado 53% No recomendado
67% Basado en las finanzas- otros
18% 60%
Sólo en investigación Sólo en investigación

Basado en las finanzas –

40% descuentos / existencias gratuitas

Medicamentos para el cáncer (2000-2008) Medicamentos para el cáncer (2009-2014)
Basado en finanzas –
3%
6% Descuento simple
Recomendado Recomendado
16% 20%
Optimizado 40% Optimizado
3%
No recomendado 50% No recomendado
75%
Sólo en investigación Sólo en investigación 0%
7%

Fuente de datos: NICE Statistics

de su evaluación de años de vida ajustados a la calidad es- mo entre los fabricantes y otros titulares de que la decisión
tándar (QALY), NICE tomaría en cuenta criterios adicionales del gobierno para ya no darle más consideración especial a los
tales como la innovación terapéutica, carga de la enfermedad tratamientos para el final de vida que pudieran restringir sig-
e impacto social más amplio. Específicamente, estos factores nificativamente el acceso a nuevas terapias para el cáncer. Por
individuales serían usados para derivar una puntuación pon- ejemplo, desde 2009, cuando el NICE empezó a darle un peso
derada del QALY y un umbral ajustado que entonces informa- especial a las terapias para pacientes con cáncer terminal, se
ría las decisiones de los precios. Si el costo por QALY para habían registrado 14 recomendaciones positivas (5). En Octu-
un fármaco fuera menor que el umbral designado, el fármaco bre de 2014, después de mucha deliberación, el NICE decidió
sería aceptado con ese precio; sin embargo, si el costo por que no se harían cambios en la metodología de evaluación de
QALY excediera el umbral, el fármaco no sería aceptado (2). tecnología en el corto plazo.
La industria farmacéutica discutió contra la propuesta del
VBP citando que subvaloraría los medicamentos innovado- Valoraciones de la tecnología y esquemas de ac-
res y que su acuerdo para mantener los gastos del NHS en
medicinas de marca planos durante dos años bajo el nuevo
ceso de los pacientes
Con amplios esfuerzos para reformar el caído mercado far-
Esquema de Regulación de Precios Farmacéuticos (PPRS)
macéutico en el RU y ganar suficiente tracción en los años
era suficiente para ayudar a un gobierno bajo de fondos. En
recientes, los fabricantes se encontraron a sí mismos en un
medio de las preocupaciones de los fabricantes, se abandonó
ambiente de operación bastante familiar, caracterizado por
el concepto del modelo VBP, dejando a los fabricantes libres
sensibilidad al incremento de los precios y por un creciente
para continuar estableciendo el precio de sus productos. Aun
número de recomendaciones negativas (ver Figura 1). Desde
cuando el RU sólo representa una pequeña proporción de
el 2000 hasta el 2008, NICE recomendó cobertura con o sin
ventas globales, los precios del RU son importantes, ya que
restricciones en el 88% de los casos. En los cinco años pasa-
aproximadamente 17 países referencian sus precios contra los
dos, la tasa de recomendaciones de NICE de alguna forma de
del RU (3).
cobertura ha disminuido a 71%. Oncología es un área tera-
Cuando el VBP fracasó para materializarse, hubo todavía
péutica particular que ha sido intensamente revisada por los
planes para cambiar la manera que el NICE hace recomenda-
defensores de los intereses del RU en los años recientes. Entre
ciones sobre el uso de tecnologías de salud. Como parte de
el 2000 y el 2008, el 78% de las evaluaciones de oncología
este modelo VBA, el NICE tomaría en cuenta los tres criterios
realizadas por el NICE resultaron en coberturas recomenda-
mencionados anteriormente cuando calculara la rentabilidad
das con o sin restricciones. Sin embargo, desde el 2009, sólo
de un producto. Estos cambios propuestos, sin embargo, se
el 47% de las valoraciones estuvieron asociadas con una re-
enfrentaron nuevamente con la rápida resistencia de los fa-
comendación positiva u optimizada.
bricantes sobre cuestiones de que dicho esquema pudiera ser
discriminatorio, sobre la base de la edad o el género. Adicio-
En un mercado sensible al precio, cada vez más restrictivo,
nalmente, los fabricantes se frustraron por la abrupta decisión
los fabricantes han llegado a depender de las estrategias de
del DH para excluir el elemento de “innovación”, la cual en
acceso a los mercados adicionales, más notablemente los
sus mentes sería uno de los objetivos primarios de la reforma
Esquemas de Acceso del Paciente (PASs), para asegurar una
(4). Finalmente, hubo una decepción compartida y escepticis-
recomendación positiva del NICE. Los PASs fueron formali-

Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 59

 R eporte del M ercado Global
zados e incluidos en los PPRS del 2009 y se han vuelto cada
vez más comunes con los años, sobre todo viniendo después
de que el NICE rechaza un fármaco en su valoración inicial.
Actualmente, el DH ha aprobado 48 PASs como factibles para
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
el NHS (6). Aunque los fabricantes tienen la opción de desa-
rrollar esquemas más complejos, basados en el desempeño,
la mayoría de los PASs han sido basados en las finanzas. De
hecho, de los 53 esquemas propuestos, aproximadamente el
70% han sido descuentos directos en el precio con otros que
incluyen típicamente existencias de reemplazo gratuitas o
descuentos (ver Figura 2) (5). A la fecha, los PASs también
han permitido que los fabricantes mantengan el precio de lista
del RU, protegiendo así los precios en el extranjero a través
de los precios de referencia. Sin embargo, esta protección sólo
aplicará si el país referenciado continúa usando los precios de
lista del NHS y no los precios de transacción post-PAS.
Los fabricantes de costosos fármacos para el cáncer han inten-
tado particularmente sacar ventaja de los PASs. Casi el 50%
de todos los PASs propuestos han estado asociados con una
terapia para el cáncer. Es lógico pensar que sin los PASs, la
proporción de fármacos ‘no recomendados’ en esta área tera-
péutica habría sido incluso mayor. Al mismo tiempo, aunque
los PASs todavía son tomados en consideración e incluidos
en el cálculo del NICE de la rentabilidad, hay más decisiones
negativas por NICE a pesar de los intentos de los fabricantes
para reducir la carga del costo en el NHS. Por ejemplo, múl-
tiples fármacos para el cáncer (p.ej., Zaltrap, Bosulif, Xalko-
ri, Afinitor, Sutent y Kadcyla) y sus esquemas asociados han
sido rechazados por NICE en los años recientes.
Implicaciones para los fabricantes
Con el NICE que continúa tomando medidas severas en con-
tra de los nuevos medicamentos y con el VBP y el VBA fuera
de la mesa de discusión, la cuestión clave es ¿qué deben ha-
cer los fabricantes para incrementar la probabilidad de que su
producto sea accesible y reembolsado en el RU? Claramente,
una estrategia exitosa de acceso al mercado empieza con la
colecta de datos económicos y clínicos fuertes para soportar
la adopción del producto. Sin embargo, en algunos casos los
datos solos pueden no ser suficientes para garantizar el re-
embolso deseado. Un PAS es siempre un “Plan B” crucial,
pero cada vez más, los fabricantes deben considerar un PAS
que vincule el pago a los resultados. Finalmente, los fabri-
cantes deben involucrar a los grupos presupuestarios locales
quienes deciden la adopción del producto en ese nivel local.
Estas consideraciones clave para los fabricantes se discuten
en mayor detalle a continuación.
Los requisitos para los datos económicos y clínicos se están
volviendo cada vez más importantes para tener éxito. En Oc-
tubre de 2014, el NICE declaró públicamente que pretende
expandir el alcance de su evaluación de tecnología para in-
cluir todos los datos de estudios clínicos y no sólo los datos
que el fabricante desea compartir con el cuerpo del HTA (7).
El objetivo detrás de esta decisión es asegurar que el NICE
obtiene un cuadro más completo de si los nuevos fármacos
60 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
valen su elevado precio. Ya sea que las acciones del NICE
empujen o no a la industria para que sea más transparente,
queda por verse; sin embargo, para prepararse mejor ellos
mismos para estos cambios, los fabricantes deben realizar
una revisión amplia de todos los datos generados y confir-
mar que no exista evidencia en conflicto con los siguientes
enunciados:
• Este medicamento es tanto clínica como económicamente
mejor que lo que ya hay disponible.
• Este medicamento reduce la mortalidad o morbidez, hace
más eficiente el camino del cuidado o reduce los recursos
totales que consume un paciente.
• Estos datos representan evidencia dura, del mundo real,
que respaldan los reclamos de manufactura.
Los fabricantes pueden además asegurar la alineación con
los requisitos de los datos del NICE a través de colaboracio-
nes con el Instituto Nacional para Investigación de la Salud
(NIHR) Oficina para la Infraestructura de Investigación Clíni-
ca (NOCRI) del NICE. Estas iniciativas buscan crear un solo
punto de entrada al sistema de salud del RU reduciendo así la
complejidad e incrementando la eficiencia de los programas
de desarrollo de fármacos que están en marcha. Específica-
mente, en el desarrollo clínico en fase temprana, el NOCRI
provee conexiones con los expertos de medicina experimental
del país, quienes pueden ayudar a las compañías a compren-
der el potencial de sus fármacos en desarrollo, dispositivos y
diagnósticos, acortando los ciclos de tiempo y permitiendo
las decisiones de ‘va/no va’ más tempranas. En el desarrollo
en fase más avanzada, los acuerdos con el NOCRI también
les dan a los fabricantes acceso a cohortes de pacientes bien
caracterizadas de adentro del NHS para estudios clínicos más
grandes y multicéntricos. Sin embargo, desafortunadamente,
los fabricantes han sido lentos para apalancar la infraestructu-
ra del NOCRI que incluye individuos expertos, instalaciones
de investigación y plataformas de tecnología.
Según se destacó anteriormente, los Esquemas de Acceso del
Paciente, aunque todavía son efectivos, han mostrado algu-
nas señales recientes de ineficiencia en las negociaciones de
los fabricantes con el NICE. En un mercado que está cada
vez más enfocado al valor, el NICE ha sido claro en que está
buscando participación más productiva del riesgo entre las
compañías y el NHS. Por lo tanto, mientras que los esquemas
simples, basados en las finanzas han servido esencialmente
como el estándar que se ofrece aquí, se espera que crezca el
interés de los titulares en esquemas de acceso basados en el
desempeño.
Una posible razón de porqué tan pocas propuestas para esque-
mas más complejos, basados en resultados han sido sometidas
es porque estos tipos de acuerdos a menudo involucran colec-
ta de nuevos datos, y por lo tanto se incrementa la actividad
tanto para el sistema de salud como para el patrocinador. Es-
tos tipos de acuerdos no sólo presentan retos administrativos,
sino que también hay desafíos administrativos asociados con
su diseño. Andy Stainthorpe, director de la Unidad de Vin-
culación de Esquemas de Acceso a Pacientes (PASLU) del
NICE ha dicho que “los esquemas necesitan usar resultados
que ya tengan sistemas en el lugar para medirlos y las com-
pañías necesitan encontrar formas imaginativas de ajustarse
dentro de lo que ya está haciendo el NHS” (8). Este esquema
también asegurará que las cargas adicionales del costo no se
estén colocando en el sistema, haciendo la oferta más atracti-
va para los titulares conscientes del costo.
Aunque obtener la aprobación del NICE es un obstáculo cru-
cial que necesita ser salvado para ganar el acceso al mercado,
no es el único desafío para los fabricantes. Como el NICE
no posee ninguna autoridad presupuestaria, una evaluación
positiva del NICE no obtiene la adopción del producto auto-
máticamente en el nivel local. Al igual que Italia y España, In-
glaterra tiene actualmente un poder descentralizado de toma
de decisiones y presupuestos para los cuerpos locales (grupos
comisionados clínicos o CCGs), cada uno de los cuales tie-
ne necesidades únicas no cumplidas y definiciones del valor.
Aquí, es crucial el compromiso temprano con estos titulares
locales enfocados en soluciones basadas en la evidencia para
sus necesidades. Por ley, los equipos de acceso al mercado
pueden empezar comprometiéndose con los titulares del pre-
supuesto de salud tres años antes del lanzamiento. De esta
manera, las discusiones iniciales pueden ayudar a informar
del diseño del estudio clínico Fase III con respecto a subpo-
blaciones de pacientes y criterios de valoración, mientras que
las discusiones posteriores pueden girar en torno del mensaje
del valor del producto.
Los fabricantes no sólo deben concentrarse en cuándo com-
prometerse con los CCGs, también deben re-evaluar la ma-
nera en que se acercan a estos cuerpos. Aquí, un primer paso
importante es identificar quiénes son los tomadores de deci-
siones actuales. Desafortunadamente, no hay un título espe-
cífico de trabajo que defina al influyente clave de un CCG.
Dicha carencia de claridad requiere que los fabricantes hagan
las debidas diligencias para investigar quiénes son estos to-
madores de decisiones.
Adicionalmente, las compañías deben entender la dirección
estratégica, las metas y los objetivos del CCG, y alinear su
proposición del valor a estas entradas. En general, el mensa-
je que estos fabricantes le están entregando a estos titulares
necesita cambiar de un centrado en el producto a un centrado
en el paciente. La consigna del NHS y de los CCGs al mo-
mento es ‘poner al paciente en el corazón de lo que hacemos.’
¿Cuál es el beneficio tecnológico para el paciente? Esta cues-
tión debe estar al frente y en el centro de las discusiones. Los
fabricantes que comprenden los puntos dolorosos específicos
de su audiencia de la población de pacientes y están constru-
yendo servicios de valor agregado para abordar estas nece-
sidades estará bien posicionado. Para entender estos puntos
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
dolorosos, los fabricantes deben apoyarse en documentos dis-
ponibles públicamente producidos por los CCGs en conjunto
con otros titulares (p.ej., Evaluación de Necesidades Estraté-
gicas Conjuntas, Estrategia Conjunta de Salud y Bienestar,
Intenciones Comisionadas, y Plan de Operación Integrado).
Mientras más puedan hacer los fabricantes para ayudar a los
CCGs a comprometerse con el paciente y el público y remo-
ver costos del sistema, será mejor.
Reconocimientos
Los autores agradecen a Kate Eversole y a Sarah Garner,
PhD, por sus observaciones.
Referencias
1. NICE, “Data Uncertainties Mean Nice Does Not Recommend
Leukaemia Drug In Draft Guidance” (Oct. 3, 2014), www.nice.
org.uk/news/press-and-media/data-uncertainties-mean-nice-
does-not-recommend-leukaemia-drug-in-draft-guidance
2. J. Raferty, “Value Based Pricing—NICE to Have Key Role,” Apr.
10, 2013 http://blogs.bmj.com/bmj/2013/04/10/james-raftery-
value-based-pricing-nice-to-have-key-role
3. C. Rémuzat et al., “Overview of External Reference Pricing sys-
tems in Europe,” ISPOR 19th Annual International Meeting, 2014.
4. L. Barham, “UK: Is Value Based Assessment the New Value
Based Pricing?,” PharmExec.com (Jan. 27, 2014) http://blog.
pharmexec.com/2014/01/27/uk-is-value-based-assessment-the-
new-value-based-pricing/
5. NICE Statistics, National Institute for Health and Care Excel-
lence, www.nice.org.uk/News/NICE-statistics, accessed Oct. 13,
2014.
6. Northern, Eastern and Western Devon Clinical Commissioning
Group, Risk Sharing Schemes (RSS) and Patient Access Schemes
(PAS) (October 2014).
7. A. Weintraub, “NICE to Bypass Drugmakers in Search of Data
To Support Pricey Drugs,” FiercePharma (Sept. 10, 2014), www.
fiercepharma.com/story/nice-bypass-drugmakers-search-data-
support-pricey-drugs/2014-09-10
8. DataMonitor Healthcare, Spring PharmAccess Leaders Forum,
post-conference white paper (July 2014). PT
— Jill E. Sackman, DVM, PhD, es consultor senior y
Michael Kuchenreuther, PhD, es analista de investigación,
ambos en Numerof & Associates, Inc., St. Louis, MO,
www.nai-consulting.com
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
E-mail: info@pharmatechespanol.com.mx
Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 61
SOLUCIONES ESTADÍSTICAS

¿Qué tan exactas

JORG EREVEL/PHOTODISC/
GETTY IMAGES
son sus diluciones?
Christopher Burgess

La elección de los esquemas de dilución puede minimizar

L
los errores en la preparación de soluciones.
a mayoría de los procedi-
Tabla I: Conversión de las tolerancias Grado A a incertidumbres estándar
mientos analíticos se apoyan
en la preparación exacta de Pipeta (x mL) Tolerancia ± mL ux ux /x
las soluciones estándar de re- 1.00 0.006 0.002449 0.2449%
ferencia. Es una práctica común prepa- 2.00 0.006 0.002449 0.1225%
rar dichas soluciones volumétricamente
5.00 0.01 0.004082 0.0816%
utilizando material de vidrio estándar.
Habitualmente se prepara una solución 10.00 0.02 0.008165 0.0816%
patrón seguida por una dilución o serie 20.00 0.03 0.012247 0.0612%
de diluciones para llegar a una concen-
25.00 0.03 0.012247 0.0490%
tración de trabajo del estándar de refe-
rencia. Esta columna ve los efectos de Pipeta (x mL) Tolerancia ± mL ux ux /x
la elección de esquemas de dilución 5.00 0.02 0.008165 0.1633%
sobre la exactitud del estándar de refe- 10.00 0.02 0.008165 0.0816%
rencia preparado.
En una publicación anterior se re- 25.00 0.03 0.012247 0.0490%
visaron y discutieron las bases de la 50.00 0.05 0.020412 0.0408%
incertidumbre de la medición y la rela- 100.00 0.08 0.032660 0.0327%
ción con la preparación directa de una
250.0 0.12 0.048990 0.0196%
solución estándar (1). Este artículo re-
visará la preparación de las soluciones 500.0 0.2 0.081650 0.0163%
estándar mediante la dilución simple y 1000.0 0.3 0.122474 0.0122%
seriada utilizando pipetas y matraces
estándar. Sin embargo, sólo se conside- Grado A (2). La exactitud en el con- Tolerancias en el material de
rarán las incertidumbres en el material texto de esta columna es la definición vidrio volumétrico Grado A
de vidrio volumétrico para responder a de la Organización Internacional para Para el material de vidrio volumétrico,
la pregunta: ¿Es mi dilución lo suficien- la Estandarización (ISO). En el ISO, la las tolerancias son una incertidumbre
temente exacta? Se asumirá que todos exactitud combina los conceptos de in- Tipo B ISO y se convierte a una desvia-
los otros factores (p.ej., variabilidad del sesgamiento (denominado veracidad) y ción estándar, ux, asumiendo una distri-
operador cuando pipetea o lleva a la precisión (3). bución triangular, ya que es más proba-
marca, la temperatura y los efectos del Supóngase que un procedimiento ble que el valor se encuentre cercano al
solvente) son constantes. analítico establece que se requiere una valor central (3). Para un rango de ± a,
Además, se asumirá que se está solución estándar de 1 mg por litro me- el estimado correspondiente para la in-
usando material de vidrio estándar diante la dilución de una solución patrón certidumbre estándar sería ux = a/ √6 y
de 50 mg/L. Surge la cuestión ¿”Cuál el % de incertidumbre relativa u / x. Es-
es la ‘mejor manera’ de realizar esta di- tos cálculos se muestran en la Tabla I.
Chris Burgess, PhD, lución volumétricamente?” La ‘mejor
es científico analítico manera’ sería tener un error de dilución
en Burgess Analytical
mínimo (es decir, la incertidumbre más Selección de las mejores
Consultancy, Limited,
‘Rose Rae’, The Lendings, pequeña de la medición conmensurada combinaciones de material de
Startforth, Barnard con la necesidad analítica). Esta colum- vidrio volumétrico Grado A
Castle, Co. Durham, DL
12 9AB, RU; Tel: +44
na sólo considerará algunas diluciones Se ha publicado relativamente poco so-
1833 637 446; chris@ en números enteros, aunque los princi- bre la elección óptima de pipetas y ma-
burgessconsultancy.com; pios se apliquen a cualquier dilución o traces (4, 5). Ciertamente, parece haber
www.burgessconsultancy.
com secuencia de dilución. poca consciencia de que la selección de
62 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
 Tabla II: Relaciones de dilución para las combinaciones de pipeta estándar y matraz.
Matraz 5.00 10.00 25.00 50.00 100.00 250.0 500.0 1000.0
Pipeta Spec± 0.02 0.02 0.03 0.05 0.08 0.12 0.20 0.30
1.00 0.006 5 10 25 50 100 250 500 1000
2.00 0.006 5 25 50 250 500
5.00 0.01 5 10 20 50 100 250
10.00 0.02 5 10 25 50 100
20.00 0.03 5 25 50
25.00 0.03 10 20 40

Tabla III: Incertidumbres relativas combinadas para una sola dilución, uc, para combinaciones de pipetas y matraces en mL.
Matraz 5.00 10.00 25.00 50.00 100.00 250.0 500.0 1000.0
Pipeta Tolerancia 0.02 0.02 0.03 0.05 0.08 0.12 0.20 0.20
(x mL) ± mL
1.00 0.006 0.29% 0.26% 0.25% 0.25% 0.25% 0.25% 0.25% 0.25%
2.00 0.006 0.15% 0.13% 0.13% 0.12% 0.12% 0.12%
5.00 0.01 0.10% 0.09% 0.09% 0.08% 0.08% 0.08%
10.00 0.02 0.09% 0.09% 0.08% 0.08% 0.08%
20.00 0.03 0.07% 0.06% 0.06%
25.00 0.03 0.05% 0.05% 0.05%

diferentes combinaciones resulta en di-
ferentes exactitudes. Al menos un libro
de texto cubre las cuestiones prácticas
de las operaciones volumétricas (6).
Lam e Isenhour en 1980 (4) abarcaron
la minimización de los errores volumé-
tricos utilizando la teoría de propaga-
ción del error aunque sólo consideraron
combinaciones de pipetas de 4-, 10-,
15-, 20-, y 25 mL y de matraces desde
25 hasta 1000 mL (4) con errores relati-
vos de 0.13 a 0.35% para diluciones de
un paso a tres pasos. En este artículo, se
seleccionó el intervalo de tolerancia a
para ux. Esto no fue correcto en que ux
= a/√6. Los resultados en su tabla nece-
sitan dividirse entre 2.45 para corregir
este problema. Ellos definieron una re-
lación de concentración, C, para cual-
quier secuencia de dilución con pipeta
(Pi)/matraz (Fi) de n pasos (Ecuación 1).
n
Pi
C=
∏F
i=1 i
where Pi and are the nominal volumes
donde Pi y Fi son los volúmenes
a 1000 seguida por 25 a 500, C sería
1/1000 o una dilución 1000:1.
Considere el número de combina-
ciones del material de vidrio estándar
para hacer una sola dilución. Suponga
que en el laboratorio hay pipetas de 1
mL a 25 mL y matraces volumétricos
de 5 mL a 1000 mL. La Tabla II ilustra
relaciones de dilución de números ente-
ros de un solo paso desde 5 a 1000. La
relación de dilución aquí es 1/C de la
Ecuación 2.
n
Pi
∏ F = 1000 500 = 50000 = 1000
20
C=
i=1 i tiva combinada. Sin embargo, mayores
Basado en la teoría de propagación
del error (7), la combinación de errores
relativos para cualquier secuencia de
combinación de pipeta (Pi)/matraz (F)
dilución de n pasos puede ser calcula-
da de la Ecuación 3 y los resultados se
muestran en la Tabla III.
√∑( ) ∑( )
σc n
σP
una solución patrón de 50 mg/L en un
solo paso, pueden seleccionarse cinco
combinaciones de la Tabla II; 1 a 50,
2 a 100, 5 a 250, 10 a 500 y 20 a 1000.
¿Tienen todas ellas la misma exactitud?
Para responder esta pregunta, busque
las incertidumbres relativas combina-
das apropiadas en la Tabla II.
Para todas las combinaciones en la
Tabla ii, la Tabla III da las incertidum-
bres combinadas como %.
De la Tabla III, a mayor tamaño la
pipeta y a mayor tamaño el matraz, más
25 500 1
baja es la incertidumbre estándar rela-
[Ec. 2] cantidades tanto de solvente como de
soluto, son necesarias para lograr un
factor de 5 de una sola dilución.
Volviendo a la dilución de 50 veces,
este efecto está ilustrado (Tabla IV)
como la dilución 20 a 1000 que pro-
duce una menor incertidumbre por un
factor de cuatro en comparación con la
dilución de 1 a 50. Esto tiene un costo
de solvente y soluto. Así que, ¿qué es
lo mejor para usted? La dilución 1 a 50
2
n
σF
2

nominales = + puede ser perfectamente aceptable.

i i

C Pi Fi
[Ec. 1] i=1 i=1
Supóngase, sin embargo, que el
n
[Ec. 3] laboratorio quería lograr esta dilución
Nótese que el término de suma ∏ 1:50 con el uso mínimo de solvente y
es multiplicativo, no aditivo. En este ejemplo de preparación de de soluto preparando una solución pa-
i=1

Por lo tanto, para una secuencia 20 una dilución de 1 mg por litro a partir de trón en un matraz de 10 mL y diluyendo

Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 63

SOLUCIONES ESTADÍSTICAS
a 50.0 muestran no sólo una mejora de
Tabla IV: Ejemplos de dilución de 50 veces y las contribuciones relativas comparadas con el alrededor de la mitad de la incertidum-
paso de dilución de 1 a 50 bre de medición de la dilución de 1000
Dilución 1 a 50
veces, también ahorra aproximadamen-
te el 75% del solvente. No hay ventaja
Pipeta (x mL) Matraz (x mL) Error relativo % Fracción de 1 a 50 en usar tres pasos de dilución de 10.0 a
1 50 0.25% 1.00 100.0 sobre tres diluciones de 5.0 a 50.0
2 100 0.13% 0.51 y éste usa el doble del solvente.
5 250 0.08% 0.34
Conclusión
10 500 0.08% 0.34
Como los procedimientos analíticos
20 1000 0.06% 0.25 se apoyan en la preparación exacta de
1:5 después 1:10 0.39% 1.58 las soluciones estándar de referencia,
es importante conocer cuál será el pro-
bable efecto de las operaciones analíti-
Tabla V: Secuencias de dilución para 1000:1 y % de error relativo con el uso del solvente. cas sobre la incertidumbre de medición
Dilución 1 a 1000 general del resultado analítico. Aunque
Matraz los errores de la dilución volumétrica
Pipeta (x ml) Error relativo % Fracción de 1 a 1000 Solvente usado
(x ml) son pequeños, éstos no son insignifi-
1 1000 0.25% 1.00 1000 cantes. La estructura de las secuencias
3 veces 1:10 0.45% 1.80 27
de dilución puede jugar un papel signi-
ficativo contribuyendo a un presupuesto
3 veces 5:50 0.15% 0.59 135 de incertidumbre. Los ejemplos en este
3 veces 10:100 0.15% 0.61 270 artículo han demostrado tanto el méto-
do de estimación como el alcance de las
seriadamente de 1 a 5 y después de 1 a (95.45% de Confianza), la incertidum- contribuciones de incertidumbre.
10. La incertidumbre estándar resultan- bre volumétrica sola se aproximaría a
te de las fuentes volumétricas se ven en 1%. En este caso, un cálculo erróneo
Referencias
la Ecuación 4. completo probablemente mostraría que 1. C. Burgess, Pharm. Techn., 37(9) 62-64,
la incertidumbre general con un factor 73 (2013).
de cobertura de 2 podría ser demasiado
√( ux
2
ux
2
ux 2. ISO 648:2008 Laboratory glassware.
uc =
x )
f lask
+ ( ) +( x )
x 1:5 1:10
grande a partir de esta secuencia para
emplearse en la práctica para un están-
Single-volume pipettes. ISO 1042:2000
Laboratory Glassware – One-mark vol-
dar de ensayo. umetric flasks
= √ (0.082) + (0.294) + (0.258)2
2 2
3. S L R Ellison and A Williams (Eds).
Con mucha frecuencia, es necesaria Eurachem/CITAC guide: Quantifying
= 0.40 una dilución de 1000 veces. La Tabla V Uncertainty in Analytical Measure-
[Ec. 4] muestra tres ejemplos. En el primero, es ment, 3rd Edition, (2012) ISBN 978-0-
una simple dilución 1 a 1000 de un paso 948926-30-3, available for free down-
Los valores numéricos están toma- que da un resultado razonablemente load at http://www.eurachem.org/index.
dos de los valores u / x en las Tablas I exacto. Sin embargo, requiere mucho php/publications/guides/quam
4. R. B. Lam and T. L. Isenhour, Anal.
y III. Observe que este valor es ligera- solvente. Un proceso de dilución se-
Chem., 52(7), 1158 -1161 (1980).
mente diferente del valor en la Tabla IV. riada en tres etapas es atractivo para 5. Y Hayashi and R Matsuda, Analytical
Esto se debe a que hay una pequeña con- reducir el uso de solvente. El proceso Sciences, 10(6) 881-888 (Japan Society
tribución del frasco original de 10 mL. de dilución seriada más pequeña tres for Analytical Chemistry, 1994).
Ignorando la contribución de in- pasos de dilución de 1.00 a 10.0. Esta 6. D. A. Skoog, D.M. West, F J Holler,
certidumbre asociada con el pesado de secuencia de dilución resulta en alre- Fundamentals of Analytical Chemistry,
0.5 mg de un estándar de referencia, la dedor de dos veces la incertidumbre de 7th edition, 798-808 (Saunders College
Publishing, 1996).
incertidumbre volumétrica debida a la medición. Sin embargo, tres pasos de
7. A.A. Clifford, Multivariate Error Analy-
dilución seriada es 0.40%, la cual es dilución de 5.0 a 50.0 o tres pasos de di- sis, Applied Science Publishers (Wiley,
1.6 veces más grande que una simple lución de 10.0 a 100.0 también podrían New York, 1973). PT
dilución de 1 a 50. Teniendo en mente ser usados para lograr la misma dilu-
que en un factor de cobertura k, de 2 ción. Los tres pasos de dilución de 5.0

Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
E-mail: info@pharmatechespanol.com.mx

64 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015

SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
Perspectivas de la fabricación
de APIs a la medida: más
crecimiento en el 2015
Cynthia A. Challener
La dinámica cambiante de la industria farmacéutica está
L
dirigiendo la demanda.
a demanda creciente en las
regiones emergentes con la
maduración simultánea de los
mercados occidentales ha lle-
vado a un nuevo énfasis sobre los pro-
ductos de bajo costo y bajo margen y
por los fármacos especializados con un
nicho de volumen bajo para poblaciones
blanco de pacientes. Para reducir costos
e incrementar la flexibilidad, muchas
grandes compañías farmacéuticas están
subcontratando a un porcentaje crecien-
te de sus actividades de negocios. Las
condiciones cambiantes del mercado
también están creando oportunidades
para las compañías farmacéuticas vir-
tuales, las cuales no tienen capacidad
propia para la manufactura. Adicional-
mente, los números cada vez mayores
de nuevos candidatos a fármacos que
son altamente potentes y que requieren
capacidades de producción especializa-
das. Las empresas de manufactura per-
sonalizada que se han establecido por sí
mismas como proveedores eficientes de
servicios a través del espectro del desa-
rrollo de fármacos y comercialización,
y particularmente aquéllas con capaci-
dades especializadas para la producción
de APIs altamente potentes, estarán en
una posición de beneficio conforme la
Cynthia A. Challener es editora colaboradora
del Pharmaceutical Technology.
tendencia hacia la subcontratación far-
macéutica continúe.
Crecimiento notable
La empresa de investigación de merca-
dos Visiongain pronostica que el mer-
cado de manufactura farmacéutica per-
sonalizada en todo el mundo tendrá in-
gresos de $71,000 mdd en 2018 (1). Se
anticipa un fuerte crecimiento de ingre-
sos para las organizaciones de manufac-
tura personalizada (CMO) líderes en el
mercado entre 2014 y 2024, con líderes
que incluyen a DPx Holdings, formado
en 2014 de los negocios de manufactura
por contrato de Royal DSM y Patheon;
Lonza; y Catalent y que experimenta-
ron el mayor incremento en el ingreso
absoluto. Este crecimiento invierte la
tendencia observada en 2009-2013 de
bajo crecimiento de ingresos de un solo
dígito para los cinco CMOs principales
del mercado desarrolladas.
Durante este mismo período, las
compañías líderes con base en países
en desarrollo mostraron un fuerte des-
empeño, con ingresos que se incremen-
taron en tasas de crecimiento de dos
dígitos, de acuerdo a Visiongain. No es
de sorprender, por lo tanto, que mien-
tras los CMOs de Norteamérica y de
Europa han continuado dominando el
mercado de la manufactura por contra-
Pharmaceutical Technology en Español
to, de vista al futuro, las compañías con
base en los países emergentes jugarán
un mayor papel conforme experimenten
la demanda sostenida de las compañías
farmacéuticas domésticas y, cada vez
más, de los desarrolladores de fárma-
cos extranjeros. Específicamente, entre
2013 y 2024, los líderes de los merca-
dos emergentes incrementarán su par-
ticipación del mercado global de CMO
en 15% (1).
Transformando el modelo del
negocio
La demanda en aumento por los servi-
cios de CMO en los mercados emergen-
tes refleja una tendencia más amplia en
la industria farmacéutica. El crecimien-
to más grande en la demanda de farma-
céuticos también está teniendo lugar en
los mercados emergentes, pero a dife-
rencia de los países occidentales donde
el alto costo, el alto margen de ventas
eran la norma, los hábitos de compra
son muy diferentes, de acuerdo a Diane
Palmquist, vicepresidenta de gestión de
productos para GT Nexus, un provee-
dor de soluciones basadas en la nube.
“La gente en las regiones emergentes
compra fármacos por la dosis, no por el
frasco y buscan productos de bajo costo
(y en consecuencia de bajo margen),”
dice. “Con el fin de continuar siendo
exitosas, las compañías farmacéuticas
han necesitado transformar completa-
mente sus viejos modelos de negocio,”
agrega.
De hecho, durante los pasados 10
años, la demanda por servicios de ma-
nufactura subcontratados creció rápida-
mente conforme las compañías farma-
céuticas buscaban sacar ventaja de los
beneficios de la manufactura por con-
trato, tales como costos más bajos, ma-
yor flexibilidad y habilidades externas,
incrementando mientras tanto su capa-
cidad para enfocar los recursos sobre
las competencias básicas en el desarro-
llo de fármacos y la comercialización,
de acuerdo a Jonathan Weymer, analista
senior de la industria farmacéutica y de
la salud en Visiongain.
No es de sorprender, en respuesta a
la dinámica cambiante del mercado y
en soporte del deseo de concentrarse en
las competencias básicas, muchas gran-
des compañías farmacéuticas han es-
tado consolidando sus instalaciones de
MARZO / ABRIL 2015 65
manufactura para reducir sus bases de
activos y costos asociados, de acuerdo
a Cristin Grove, directora de manufac-
tura por contrato en Pfizer CentreSour-
ce. “Adicionalmente,” señala, “como
muchos productos enfrentan la pérdida
de protección de la patente, éstos son
transferidos a los fabricantes por con-
trato con el fin de permitir que la capaci-
dad cautiva remanente sea usada para el
catálogo de productos.” Pfizer Centre-
Source también anticipa un crecimiento
real en el espacio farmacéutico virtual,
lo cual tendrá un impacto directo sobre
el sector de la manufactura por contra-
to, debido a que estas compañías virtua-
les típicamente no tienen activos de ma-
nufactura y requieren socios para ayu-
dar a comercializar sus oportunidades.
Como consecuencia, las compañías
farmacéuticas están subcontratando casi
cada aspecto del negocio, incluyendo la
manufactura del API. Palmquist señala
que actualmente, aproximadamente el
40% del negocio de la industria está
subcontratado y ella espera que el nú-
mero se incremente a 80% durante los
siguientes varios años.
Rango completo de servicios
Los CMPs se ven cada vez más como
socios estratégicos para las compañías
farmacéuticas, proporcionando un lu-
gar en donde se puede comprar todos
los servicios para el desarrollo y manu-
factura de la formulación a lo largo del
ciclo de vida de un fármaco, de acuer-
do a Weymer. “Los CMOs líderes del
mercado han crecido a través de adqui-
siciones y expansiones del sitio y se han
posicionado ellos mismos para ofrecer
casi todos los servicios requeridos en
una escala global,” dice. Sin embargo,
es importante señalar que todavía hay
un papel que desempeñar por CMOs
especialistas, particularmente aquéllos
CALENDARIO Cuando usted contacte a alguno de los organizadores de éstos eventos,
DE EVENTOS
MAYO
12-13 XXXV Symposium de AEFI Lugar: Hotel Fira palace,
Barcelona Web: www.aefi2015.com
12-14 FCE PHARMA. Lugar: Transamerica Expo Center, Säo
Pablo, Brasil. E-mail: congressos@nm-brasil.com.br, Teléfonos:
+55 11 3205-5000, Página Web: www.fcepharma.com.br
13-15 Expopharma 2015 Lugar: Centro de Convenções Sul-
América Rua Machado Coelho, 100, Rio de Janeiro Web: www.
expopharma.com.br
13-15 BIOtech Japan. Lugar: Tokyo Big Sigh, Japan. Contacto
/ Info: Life Science World Show Management, Reed Exhibitions
66 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
que ofrecen servicios de manufactu-
ra de fármacos biológicos. Visiongain
también encontró en su encuesta de la
industria farmacéutica que los CMOs
que pueden asegurar el control de ca-
lidad de la cadena de suministros pro-
porcionando al mismo tiempo también
flexibilidad en la producción tienen la
demanda más grande. “La capacidad
para entregar producción flexible, de
alta calidad, llevará el negocio a las
empresas líderes en el mercado en los
próximos años,” observa Weymer.
Potencial altamente potente
Además de estos CMOs que pueden
ofrecer servicios integrados desde el
descubrimiento hasta la comercializa-
ción y producción sin patentes, los fa-
bricantes por contrato que tienen capa-
cidad para la producción de compuestos
altamente potentes experimentarán una
participación mayor del crecimiento
anticipado, de acuerdo a Grove. “Pen-
samos que existe un incremento signifi-
cativo en el espacio de alta contención.
El conductor primario es que los pro-
ductos farmacéuticos están centrados
en áreas especializadas de enfermedad,
tales como el sistema nervioso central
(SNC), oncología, inhibidores de la ja-
nus quinasa (JAK), etc., y la gran mayo-
ría de estas nuevas entidades químicas
(NCEs) requieren alta contención.”
Mientras que Pfizer CentreSource
tiene acceso a los sitios de Suministro
Global de Pfizer, con capacidades para
contención de APIs altamente potentes,
otros CMOs líderes como Catalent y
Lonza han hecho considerables inver-
siones en APIs de alta potencia y en ins-
talaciones para la producción de conju-
gados anticuerpo-fármaco anticipándo-
se al crecimiento a largo plazo en la de-
manda (al menos durante los próximos
10 años), de acuerdo a Weymer. Incluso
por favor mencione que vio su evento en
Japan Ltd. E-mail: lifescience-world@reedexpo.co.jp, Teléfonos:
81-3-3349-8519, Fax: +81-3-3349-8530,
Página Web: www.bio-t.jp/en/
19-21 Vision Pharma Stuttgart. Lugar: Messe Stuttgart
Flughafenrandstr. 70629 Stuttgart, Baden-Wurttemberg, Alema-
nia. Contacto / Info: Jennifer Würsching / wuersching@inspire-
eventmanagement.de, E-mail: info@inspire-eventmanagement.
de, Teléfonos: +49 (0)6251 706068, Página Web: www.vision-
pharma-2015.de
19-22 Hopipharm 2015 Lugar: Parc des expositions de La Ro-
chelle. Web: www.hopipharm.fr
así, con instalaciones de alta contención
que requieren sustanciales inversiones
de capital que superan los $50 mdd en
muchos casos, esta restricción del ca-
pital prohibirá que muchos fabricantes
farmacéuticos y CMOs agreguen este
tipo de capacidad, de acuerdo a Grove.
La clave del éxito para la manufac-
tura de APIs de alta potencia será para
los fabricantes farmacéuticos que se
asocien desde el principio en un pro-
yecto –como Fase II/III- con los CMOs
que tengan la capacidad tanto en volu-
men como en experiencia para produ-
cir compuestos altamente potentes en
cantidades de desarrollo y comerciales.
“Con un socio establecido en las fases
más tempranas, es mucho más fácil
continuar y ofrecer manufactura comer-
cial también,” explica Grove. Ella ve
las Grandes Farmacéuticas y selecciona
CMOs como los proveedores primarios
de este API (y sustancia farmacéutica)
de alta potencia adelantándose al futuro.
El punto central actual de Pfizer
CentreSource está en las ofertas de
alta contención de dosis orales sólidas
y sustancias farmacéuticas biológicas.
“Creemos que nuestra red globalmente
integrada, con tecnologías de manufac-
tura especializada y experiencia de ca-
lidad/regulatoria nos permitirá capitali-
zar la tendencia hacia áreas de enferme-
dad especializadas,” señala Grove.
Referencias
1. Visiongain, Pharma Leader Series:
Leading Pharmaceutical Contract
Manufacturing Organizations (CMOs)
2014-2024 (September 2014). PT
19-23 IPACK-IMA Processing, Packaging and Material Hand-
ling. Lugar: Milan, Italia. E-mail: ipackima@ipackima.it, Página
Web: www.ipackima.it
26-28 ALIMENTARIA MÉXICO. Lugar: Centro Banamex, Mé-
xico DF. E-mail: Alimentaria-mexico@alimentaria.com, Página
Web: www.alimentaria-mexico.com
28-29 4ª EXPO CIENTÍFICA CTR. Lugar: Centro de Convencio-
nes “Cinia Gonzalez Díez”, México D.F. E-mail: expocientifica@
ctr.com.mx, Página Web: www.expocientificactr.com.mx
promueva su evento aquí
contrataciones (55) 5659-8880
 Directorio Clasificado

EQUIPO DE PROCESO / ENCAPSULADORAS DE

GELATINA BLANDA
GRANULADORES / MOLINOS

INST. Y EQUIPO PARA INSPECCION CONTROL MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO /

Y MONITOREO DE PROCESOS BLISTERAS Y ENCARTONADORAS

MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO /
VARIOS / CHAT MASCOTAS
LLENADORAS Y TAPONADORAS
Síguenos en...

El lugar para los amantes de sus mascotas

desde
Recibe consejos e información para el cuidado de tu mascota y
Consulta a Expertos que responderán a tus principales inquietudes sobre:
• Comportamiento / Entrenamiento
• Alimentación
• Higiene
• Control de plagas
• Enfermedades / padecimientos comunes
• y más
Comparte experiencias con otros dueños de mascotas
Conoce a otras mascotas como la tuya
Encuentra pareja para tu mascota
Compra regalos para tu mascota

Encuentra, Participa y Aprende

Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 67
ÍNDICE DE ANUNCIANTES
PRODUCTO/SERVICIO EMPRESA No. PÁGINA NO. PARA TARJETA DE DIRECCIÓN WEB / CORREO ELECTRÓNICO
SERVICIO AL LECTOR
Accesorios para Producción y Mantenimiento STERIS Corporation | Life Sciences 41 4 www.sterislifesciences.com
Cápsulas de Gelatina Blanda CATALENT 4a. DE FORROS 1 www.catalent.com / e-mail: consultas@catalent .com
Equipo de Proceso / Encapsuladoras de Gelatina Blanda SKY SOFTGEL CO., LTD - PACK & PROCESS 67 10 www.pack- process.com / e-mail: info@pack-process.com
Exposiciones EXPO FARMA 15 15 www.expofarma.com.mx
Granuladores / Molinos FITZ PATRICK - PACK & PROCESS 67 14 www.pack- process.com / www.fitzmill.com
Ingredientes Activos / Excipientes y Vehículos MEXALC, S.A. DE C.V. 35 7 www.mexalc.com / e-mail: info@mexalc.com
Inst. y Equipo para Inspección. Control y Monitoreo de Procesos OPTREL - PACK & PROCESS 67 9 www.pack- process.com / e-mail: info@pack-process.com
Instrumentos y Equipos Analíticos - Biotecnología SARTORIUS DE MÉXICO SA DE CV 2a. DE FORROS 3 www.sartorius.com/es / e-mail: sartorius.mx@sartorius.com
Maquinaria de Acondicionamiento / Blisteras y Encartonadoras FABRIMA - PACK & PROCESS 67 11 www.pack- process.com / e-mail: info@pack-process.com
Maquinaria de Acondicionamiento / Llenadoras y Taponadoras WATSON-MARLOW, S. DE R. L. DE C. V. 21 6 www.wmflexicon.com / e-mail: ventas@wmpg.mx
Maquinaria de Acondicionamiento / Llenadoras y Taponadoras ROTA - PACK & PROCESS 67 12 www.pack- process.com / e-mail: info@pack-process.com
Maquinaria de Acondicionamiento / Soplado, Llenado, Sellado BREVETTI ANGELA S.R.L. 43 5 www.brevettiangela.com / e-mail: sales@brevettiangela.com
Materias Primas / Nutracéuticos FORTITECH MEXICO 11 8 www.fortitechpremixes.com/freepaper
Purificadores de Agua para Laboratorio VEOLIA WATER SYSTEMS MEXICO S.A. DE C.V. 3a. DE FORROS 2 www.elgalabwater.com / e-mail: contactoweb.mexico@veolia.com
Revistas especializadas PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY EN ESPAÑOL 1 16 www.pharmatechespanol.com.mx
Varios / Chat mascotas PETFACEBOOK 67 17 www.petfacebook.com.mx
Cuando usted contacte a alguno de
estos anunciantes, por favor mencione
que vió su anuncio en

MARZO / ABRIL 2015

Pharmaceutical Technology en Español
68
 Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 2

Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015 69

70 Pharmaceutical Technology en Español MARZO / ABRIL 2015
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 1