Cuadernillo de Uso Racional de Antimicrobianos y

Otros Recursos (URAR)

Comisión de uso adecuado de recursos
Sociedad Argentina de Infectología

El propósito de estos cuadernillos es el de otorgar una base racional para la utilización de los
nuevos antimicrobianos, así como para la consideración de las nuevas indicaciones de las viejas
drogas y para el uso de los métodos de diagnóstico. Se hará énfasis en las indicaciones, la
dosificación -y las necesarias adecuaciones a peso y otras variables fisiológicas-, así como en
aspectos de la reconstitución y conservación. No se pretende hacer una revisión bibliográfica
exhaustiva de los temas, sino mostrar los resultados de esa tarea efectuada por miembros de la
CUAR, pasada por el tamiz de la consideración de la evidencia disponible, con el objetivo de
mejorar los resultados de nuestros pacientes y combatir la resistencia devenida del uso
inadecuado de los antimicrobianos.

EFICACIA DE COTRIMOXAZOL (TMP-SMX) EN INFECCIONES CAUSADAS

POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS METICILINO-RESISTENTE (SAMR)

MARZO 2018

Comisión de Uso Adecuado de Antibióticos y otros Recursos

Coordinadora: María José López Furst
Secretaria: Corina Nemirovsky
Integrantes: Laura Barcelona, Gisella Bejarano, Adriana Basombrío, Germán
Bernardi, Aníbal Calmaggi, Liliana Clara, Angel Colque, Rosita Contreras,
Lautaro de Vedia, Javier Desse, Eugenia Di Líbero, Marcelo Gañete, Martín
Hojman, Vanesa Kaneshiro, Gustavo Lopardo, Fernando Mozun Tamborenea,
Analía Mykietiuk, Carolina Osuna, Pedro Pesaq, Daniel Pryluka, Héctor Ralli,
Claudia Rodríguez, Andrés Sandor, Pablo Scapelatto, Marcela Vera Blanch
EFICACIA DE COTRIMOXAZOL (TMP-SMX) EN INFECCIONES CAUSADAS
POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS METICILINO-RESISTENTE (SAMR)

Revisores/autores:
Gañete M, Osuna C, Di Libero E, Bejarano G, Scapellato P

INTRODUCCIÓN

Las infecciones causadas por Staphylococcus aureus meticilino resistente

(SAMR) constituyen uno de los principales desafíos actuales en infectología,
por su cambiante epidemiología, su potencial severidad y por las relativamente
escasas alternativas terapéuticas.
Cotrimoxazol (TMP-SMX), un agente antimicrobiano disponible desde hace
muchos años, ha sido postulado recientemente como una potencial opción
terapéutica para el manejo de determinadas infecciones causadas por SAMR.
En esta revisión se analizarán las principales características farmacocinéticas
de TMP-SMX y se evaluará su rol como alternativa terapéutica en diferentes
tipos de infecciones por SAMR (infecciones de piel y partes blandas,
bacteriemia, neumonía e infecciones osteoarticulares)

MECANISMO DE ACCIÓN Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de acción
Trimetoprima (TMP) y sulfametoxazol (SMX) inhiben la síntesis bacteriana del
ácido tetrahidrofólico, la forma fisiológicamente activa del ácido fólico y un
cofactor necesario en la síntesis de timidina, purinas y ADN bacteriano. De esa
manera bloquean dos pasos diferentes en el metabolismo del folato dentro de
las bacterias, pero sin afectar su metabolismo en la célula humana. Este
bloqueo secuencial de dos enzimas en una misma ruta da como resultado una
acción bactericida efectiva (1).

Características farmacológicas
El Cotrimoxazol es una asociación entre TMP y SMX en una proporción fija de
1:5, la que ocasiona unas concentraciones plasmáticas en proporción 1:20, lo
cual produce óptima actividad antibacteriana (2).
Las recomendaciones de dosis actuales para cotrimoxazol (TMP-SMX) se
establecieron en base a estudios realizados en niños y luego se extrapolaron a
la población adulta. Estudios de farmacocinética que utilizaron modelos no
compartimentales en pacientes inmunocomprometidos y en estado crítico han
apoyado en gran medida el mismo régimen de dosificación.
La dosis recomendada es 100 mg / kg para SMX y 20 mg/kg para TMP, sobre
la base de peso corporal total del paciente. En pacientes obesos, debido a que
al aumento del volumen de distribución tiene un profundo efecto en el
metabolismo xenobiótico de TMP-SMX, es posible que se requieran dosis
mayores (3), por lo que se recomienda dosificar según peso ajustado, con un
coeficiente de 0.4 (ver Cuadernillo Uso de Antibióticos en pacientes obesos).
Se encuentran altas concentraciones de ambos fármacos en el esputo, el
líquido cefalorraquídeo, el líquido prostático y la bilis. TMP se excreta
principalmente sin cambios en la orina, mientras que SMX se metaboliza
principalmente en el hígado, tras lo cual aproximadamente el 30% se excreta
sin cambios en la orina.
La vida media estimada de ambos agentes está en el rango de 8 a 14 horas,
por lo que requiere ser dosificado dos veces al día.
En sujetos con disfunción renal es preciso ajustar las dosis según los valores
de aclaramiento de creatinina: con aclaramiento de creatinina de hasta 30
mL/min usar dosis estándar, si el mismo es de entre 15 y 30 mL/min hay que
emplear la mitad de la dosis estándar, y en los casos con valores menores de
15mL/min se debe usar la dosis estándar pero cada 24 horas, aunque algunos
autores recomiendan no utilizarlo (2,4,34).
Ambos componentes atraviesan la placenta y aparecen en la leche materna.
Existe una posibilidad teórica de que esta droga produzca deficiencia de ácido
fólico en el feto, causando así anomalías congénitas. Se debe evitar
especialmente en el 3er trimestre del embarazo, debido a la posibilidad de la
aparición de kernicterus en el recién nacido (5). Por ese motivo se encuentra
en la Categoría C de embarazo de la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los EE.UU (1).
Con respecto a la toxicidad y efectos adversos, los síntomas gastrointestinales
(3 al 8%) y cutáneos (3-4%) son los más frecuentes. Estos últimos incluyen
erupción maculopapular, urticaria, eritema difuso, lesiones morbiliformes,
eritema multiforme, púrpura y fotosensibilidad. Reacciones severas, incluído el
síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, han sido
reportadas, aunque poco frecuentemente, y se han atribuido a la porción de
sulfonamida del fármaco. Estas reacciones tienden a estar relacionadas con la
dosis y son reversibles. Aunque son difíciles de establecer, las tasas de
reacciones graves o potencialmente mortales parecen ser bajas en pacientes
inmunocompetentes.
A nivel renal la TMP disminuye la secreción tubular de creatinina, lo que lleva a
elevaciones leves del nivel de creatinina sérica sin una verdadera disminución
de la tasa de filtración glomerular. Estos aumentos tienden a ser leves
(aproximadamente 10%), y revertir con la interrupción de la droga. El TMP-
SMX se ha asociado en raras ocasiones con nefrotoxicidad directa.
TMP-SMX puede producir hiperpotasemia, aún con dosis habituales, en
pacientes mayores con función renal normal. Se debe tener precaución
sobretodo en pacientes con daño renal preexistente, en aquellos que
consumen diuréticos ahorradores de potasio o inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina.
Las sulfonamidas se han asociado con varios otros trastornos hematológicos,
que incluyen formas múltiples de anemia, granulocitopenia, agranulocitosis y
trombocitopenia. Estas reacciones también se han informado con TMP-SMX,
aunque sólo en raras ocasiones y en tasas consideradas similares a otras
sulfonamidas (1).
La escasa evidencia disponible que evalúa la concentración frente al tiempo de
muerte, sugiere que TMP/SMX tiene actividad concentración dependiente
frente a organismos Gram positivos como Staphylococcus aureus (6).

USO DE TMP-SMX EN INFECCIONES DE PIEL Y PARTES BLANDAS

CAUSADAS POR SAMR

Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SAMR) se ha convertido en el

principal patógeno relacionado a las infecciones de piel y partes blandas
(IPPB), tanto superficiales como profundas (7, 8, 9, 10). TMP-SMX es una
droga útil para este tipo de infecciones, aunque hay poca evidencia que avale
su uso en infecciones complicadas o graves (7, 11, 12).
En el estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado y doble ciego de Miller L
et al, de tratamiento de infecciones de piel no complicadas (celulitis, abscesos
>5 cm o ambos), con drenaje quirúrgico (cuando hubiese abscesos) y
antibióticoterapia por 7 a 10 días con clindamicina o TMP-SMX, no se halló
diferencia entre ambos antibióticos en cuanto a eficacia y aparición de efectos
adversos (14).
En un ensayo abierto, controlado y aleatorizado, Paul M et al., compararon el
uso de TMP-SMX a dosis de 320/1600 mg cada 12 horas vs vancomicina 1g
c/12 horas, para el tratamiento de infecciones graves por SAMR; TMP-SMX fue
inferior en el tratamiento de las infecciones graves por SAMR (15).
Mientras tanto, en un estudio retrospectivo, Campbell M et al compararon TMP-
SMX vs daptomicina o linezolid en infecciones por SAMR con CIM a
vancomicina de 2 mcg/mL, demostrando la no inferioridad de TMP-SMX. Sin
embargo en la rama de TMP-SMX los pacientes incluidos fueron más jóvenes,
con menos morbilidades, infecciones menos severas y recibieron tratamiento
antibiótico más precozmente que los pacientes incluidos en las otras
ramas (16).
Harbarth et al efectuaron un estudio abierto y aleatorizado, que incluyó 150
pacientes en un solo centro, donde se evaluó el uso de TMP-SMX (160/800 mg
tres veces/día) más rifampicina (600 mg/día) vs linezolid (600 mg dos
veces/día) en pacientes adultos con infecciones por SAMR. El “end-point” fue
la curación clínica a las 6 semanas de finalizado el tratamiento. El estudio
demostró la no inferioridad de la asociación TMP-SMX más rifampicina (17).
Cabe destacar que en modelos animales de infección estafilocócica han
confirmado el riesgo de fracaso de los antagonistas del folato cuando existe
pus o necrosis o cuando la densidad de bacterias en el foco es elevada (30).
Concluyendo, el uso de TMP-SMX para IPPB por SAMR está recomendado
para casos no complicados. No se recomienda su empleo en las
infecciones complicadas, abscedadas, supuradas y con tejido necrótico
no debridado o alto inóculo bacteriano.

TMP-SMX EN BACTEREMIA POR SAMR

La bacteriemia por SAMR es una grave entidad, con elevada tasa de

mortalidad. En un estudio multicéntrico realizado en los Estados Unidos, sobre
casi 9 mil infecciones invasivas por SAMR, la bacteriemia representó el 75%
de los casos, seguida por la endocarditis (10%). El estudio reveló que cerca del
27% de las bacteriemias por SAMR fueron de adquisición puramente
nosocomial pero un 58,4% de los casos fue de adquisición aparentemente
comunitaria en pacientes que habían tenido contacto previo con el ámbito
socio-sanitario (18). La eficacia de TMP-SMX en bacteremias es objeto de
controversias.
Markonwitz N et al (19), en un estudio aleatorizado, doble ciego, compararon
TMP-SMX versus vancomicina (VAN) en infecciones graves causadas por S.
aureus en usuarios de drogas intravenosas. Ciento uno de los 228 pacientes
enrolados tenían infección por S. aureus (43 recibieron TMP-SMX y 58 VAN).
SAMR representó el 47% de los aislamientos de S. aureus y de éstos, 65%
fueron bacteriemias.
Las infecciones se curaron en 57/58 pacientes receptores de VAN y en 37/43
receptores de TMP-SMX (p <0,02). La falla se produjo principalmente en
pacientes con endocarditis de válvula tricúspide y solo en aquellos con
infección causada por SAMS. La duración media de la bacteriemia fue de 6,7
días en los receptores TMP-SMX y de 4,3 días en los receptores de VAN.
Los autores concluyeron que TMP-SMX se puede considerar como una
alternativa valiosa a VAN en casos seleccionados.
Goldberg E, et al realizaron un estudio de cohorte emparejado, retrospectivo,
que evaluó la eficacia y la seguridad del TMP-SMX (n=38) frente a VAN (n= 76)
en adultos con bacteriemia por SAMR. La mortalidad al día 30 fue similar, hubo
un solo caso de recaída en el grupo de TMP-SMX en comparación con 9
casos en el grupo de VAN. La tasa de desarrollo de insuficiencia renal fue
similar. Si bien se trata de un pequeño estudio retrospectivo, las conclusiones
fueron que TMP-SMX tiene un perfil de seguridad y eficacia similar al de VAN y
puede ofrecer una opción terapéutica adicional atractiva para la bacteriemia por
SAMR (20).
Por último, un estudio de diseño paralelo, abierto, aleatorizado controlado, y
multicéntrico tuvo por objetivo mostrar la no inferioridad del TMP-SMX (TMP
320 mg/SMX 1600 mg, dos veces al día) en comparación con VAN (1g cada 12
hs) en el tratamiento de infecciones graves debidas a SAMR. Se incluyeron
adultos con infecciones graves causadas por SAMR susceptibles a TMP-SMX y
VAN. Se excluyeron los pacientes con endocarditis izquierda, meningitis,
hemodiálisis crónica y neutropenia prolongada. Se incluyeron 252 pacientes
en el ensayo, de los cuales 91 (36%) tenían bacteriemia. El resultado primario
de eficacia fue el fracaso del tratamiento evaluado al día 7, y el resultado
primario de seguridad fue la mortalidad por cualquier causa en el día 30. En
este estudio, con un diseño de “no inferioridad”, TMP-SMX (a dosis altas) no
logró demostrar equivalencia respecto de vancomicina en el tratamiento de las
infecciones graves por SAMR. La diferencia fue particularmente marcada para
los pacientes con bacteriemia (17).
Del análisis de la bibliografía revisada, se pude concluir en queTMP-SMX
no es la mejor opción para el tratamiento de la bacteriemia por SAMR.

TMP-SMX PARA NEUMONÍA POR SAMR

El SAMR se ha diseminado causando diferentes infecciones, incluyendo

neumonía. Estas suman el 10- 40% de las neumonías intrahospitalarias y se
asocian a mortalidad significativa, con valores de entre el 40% y el 60% (21)
A nivel comunitario, neumonías severas necrotizantes y shock resultante en
muerte, también han sido asociadas a SAMR. La mayoría de las cepas
aisladas tanto en la comunidad como en el ámbito nosocomial, incluso en
nuestro medio, han incrementado la resistencia a clindamicina, pero preservan
la sensibilidad a TMP-SMX (22, 23).
Desafortunadamente, los datos clínicos que sostengan el uso de TMP-SMX en
el tratamiento de infecciones por SAMR son escasos. En la mayoría de las
revisiones y guías de práctica clínica TMP-SMX no es citada como una opción
en el tratamiento de las neumonías por SAMR (21, 24, 25, 26).
En un estudio retrospectivo de casos y controles de pacientes con neumonía
nosocomial o asociada a respirador por SAMR, Eliakim-Raz et al., compararon
42 enfermos tratados con TMP-SMX y 39 tratados con vancomicina. Con los
grupos equilibrados en cuanto a sus características basales, resultó una mayor
mortalidad a los 30 días y mayor fallo clínico en el grupo vancomicina (27).
En otro estudio randomizado (n=150), no ciego, unicéntrico, de no inferioridad;
TMP-SMX, combinada con rifampicina, se comparó con linezolid para el
tratamiento de diferentes infecciones por SAMR. Se demostró no inferioridad
para el punto de valoración primaria “cura clínica a las 6 semanas de la
finalización del tratamiento” en los análisis por intención de tratar y por
protocolo, no observándose diferencia significativa en la mortalidad, que resultó
baja en ambas ramas (<10%). Se incluyeron pocos pacientes con neumonía en
ambos brazos (TMP-SMX=9; linezolid=8), lo que no permite elaborar
conclusiones firmes debido al bajo poder estadístico resultante (17)
En el estudio de Paul et al., (n=252, no ciego, randomizado, 4 centros en Israel
y de no inferioridad) se comparó TMP-SMX con vancomicina en pacientes con
infecciones severas por SAMR, entre los cuales un 10 y 12% respectivamente
correspondían a neumonías. En este caso, si bien el efecto fue más marcado
en los pacientes con bacteriemia, en el análisis global, TMP-SMX no logró
demostrar equivalencia respecto de la vancomicina (15)
Por último, Campbell y colaboradores compararon TMP-SMX, daptomicina y
linezolid en una cohorte retrospectiva de pacientes con infecciones por SAMR
con CIM para vancomicina > 2 μg/mL (n=328; 90 de ellos eran neumonías).
Los pacientes de la rama TMP-SMX tuvieron significativamente mejor
evolución, aunque también tenían significativamente menor edad, menor
gravedad y menos comorbilidades. Los pacientes que recibieron TMP-SMX
fueron en su mayoría infecciones de piel y tejidos relacionados; mientras que
las neumonías recibieron linezolid en mayor proporción (16).
Con la información disponible, no se pueden delinear conclusiones firmes
respecto de la eficacia de TMP-SMX en el tratamiento de las neumonías
por SAMR, ya que la evidencia es de moderada a baja calidad. Sin
embargo, podría establecerse como una opción válida en cuadros en los
que el paciente no tenga altas chances de evolucionar tórpidamente
(múltiples condiciones debilitantes, edad avanzada, significativa gravedad
en el inicio del cuadro) y en los casos de iguales características en los
que la CIM para vancomicina es > 2 μg/mL.

TMP-SMX EN INFECCIONES OSTEOARTICULARES POR SAMR

Las infecciones óseas tales como osteomielitis y aquellas asociadas a

infecciones prótesicas o material de osteosíntesis, requieren el control
adecuado del foco infeccioso y una antibioterapia prolongada para asegurar la
erradicación microbiológica y evitar la recurrencia (28, 29). Esta terapia debe
considerar varios factores que pueden afectar los resultados clínicos
incluyendo penetración tisular, cobertura antimicrobiana, interacciones con
otros fármacos, aspectos farmacocinéticos-farmacodinámicos, presencia de
material ortopédico, biopelículas, estado general del paciente, efectos
adversos, costo y adherencia al tratamiento (29). En el momento de elegir un
tratamiento antimicrobiano para infecciones osteoarticulares, es fundamental
que el mismo presente las siguientes características (28):
 Buena difusión en tejido óseo.
 Buena difusión en biofilms
 Buena actividad contra bacterias dentro del biofilms
 Buena actividad contra bacterias intracelulares
 Buen perfil de seguridad para tratamientos a largo plazo
TMP-SMX es una de las alternativas para tratar estas Infecciones. La literatura
disponible, originada principalmente de estudios observacionales o estudios
comparativos no randomizados, indica que su eficacia clínica oscila entre 45 y
100%. La dosis y duración de la terapia, el requerimiento de desbridamientos
quirúrgicos o remoción de material ortopédico, el uso de terapia antimicrobiana
combinada con rifampicina o los nuevos trabajos en combinación con otros
antimicrobianos para aquellos casos de infecciones con aislamientos de difícil
tratamiento (por ejemplo en caso de resistencia a rifampicina o vancomicina), y
la duración del seguimiento, explican parte de estos resultados variables (29).
Además, es una alternativa terapéutica atractiva en estas condiciones debido a
su presentación oral, penetración ósea, cobertura sobre enterobacterias y
aislados susceptibles o resistentes de Staphylococcus aureus, eficacia
razonable y toxicidad conocida (29).
Sumado a esto, su costo es marcadamente inferior a otras alternativas como
glicopéptidos o linezolid. En cuanto a la dosis recomendada (para el
componente TMP), la bibliografía consultada difiere según grupos de estudio,
con rangos que van desde 4 a 7 mg/kg/día (25, 31) a 10 a 20 mg/kg/día (30), y
con dosificaciones cada 8 o 12 hs. Es importante destacar que la actividad de
TMP-SMX se ve comprometida además cuando las concentraciones de
timidina del medio son elevadas, como en el caso de la presencia de pus, alto
inóculo, etc (28), por lo que su uso se recomienda para terapia de de-
escalación luego de una adecuada remoción de foco, en pacientes
clínicamente estables y como terapia secuencial para el pasaje a la vía oral
para tratamiento ambulatorio.
En cuanto al tiempo adecuado para el pasaje de tratamiento endovenoso a
oral, el mismo puede variar entre 7 a 14 días, según el estado general del
paciente, los parámetros de laboratorio, la posibilidad de la tolerancia oral y las
interacciones con otros fármacos. La duración del tratamiento de estas
infecciones dependerá del tipo de infección osteoarticular, pudiendo extenderse
desde 4 a 6 semanas en infecciones agudas hasta 8 (actualmente de elección),
12 ó más dependiendo de que sean infecciones crónicas con o sin retención
del implante (32).
En conclusión, TMP-SMX es una alternativa para tratar infecciones
osteoarticulares debido a su presentación oral, penetración ósea,
espectro de cobertura, eficacia razonable, perfil de seguridad y costo. Su
uso se recomienda para terapia de de-escalación luego de una adecuada
remoción de foco, en pacientes clínicamente estables y como terapia
secuencial para el pasaje a la vía oral para tratamiento ambulatorio.
 BIBLIOGRAFÍA

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