La cafeína fue aislada en 1820, pero la estructura correcta de esta

metilxantina quedó establecida en la última década del siglo XIX. Los

efectos no fueron claramente reconocidos
hasta el año 1981, cuando el bloqueo de los receptores adenosina se
correlacionó con las propiedades estimulantes de la cafeína y de sus
análogos 1. Probablemente la cafeína
sea una de las sustancias psicoactivas más utilizadas en el mundo,
generando efectos en innumerables funciones fisiológicas, incluyendo
la resistencia física, el humor, el sueño
y el dolor 2. Además de ser consumida como bebida (café y otras
bebidas que contienen cafeína) diversos medicamentos analgésicos
principalmente para la cefalea, contienen cafeína asociada con el
paracetamol o con los antiinflamatorios no hormonales.
El objetivo de este estudio es hacer una revisión sobre la farmacología
de la cafeína, sus mecanismos de acción y eficacia analgésica en
pacientes con dolor crónico.

Estructura química
La cafeína es un alcaloide que está presente en más de 60 especies
de plantas. Su estructura molecular pertenece a un grupo de xantinas
trimetiladas con sus compuestos íntimamente relacionados:
teobromina (presente en el cacao) y la teofilina (presente en el té).
Químicamente, esos alcaloides se parecen a las purinas, xantinas y al
ácido úrico, que
son compuestos metabólicamente importantes. Las fuentes
alimenticias más comunes de la cafeína son el café, el té, el chocolate
y las bebidas derivadas de la cola. La cantidad de cafeína presente en
esas bebidas varía a tono con la especie de la planta, el tipo de grano
de café, cacao u hoja de té, la ubicación geográfica, el clima, las
prácticas culturales y el tamaño de la porción consumida. La cantidad
de cafeína presente en una taza de café varía
entre 47 y 134 mg. Otra consideración importante es la de que el café,
que es una de las principales fuentes de cafeína, contiene centenares
de compuestos químicos que pueden
causar o potenciar los efectos atribuidos equivocadamente a la
cafeína.
Además de las fuentes alimenticias, no podemos dejar de citar las
muchas medicaciones que contienen cafeína y que se venden muchas
veces sin receta médica. Clínicamente hablando, la cafeína es
utilizada como un estimulante del sistema nervioso central, siendo
indicada para tratar la apnea en los neonatos prematuros. En ese
caso, es utilizada por vía venosa bajo la forma de citrato de cafeína.
Otra formulación es la cafeína con benzoato de sodio, utilizada como
un estimulante o para el tratamiento de la cefalea posterior a la
anestesia subaracnoidea. También se encuentra asociada con los
antiinflamatorios y analgésicos, en diversos medicamentos para el
tratamiento de la cefalea.

Farmacología
Después de la administración por vía oral, la concentración plasmática
máxima ocurre de 30 minutos a 2 horas y puede ser prolongado con la
ingesta de alimentos 6. La cafeína
es absorbida por el tracto intestinal de forma rápida y total,
presentando una biodisponibilidad del 100% y una alta solubilidad,
tanto en el agua como en los solventes orgánicos no polares. Su
vínculo con las proteínas plasmáticas, principalmente con la albúmina,
es de un 10% a un 35% 1 y el volumen de distribución es de 0,6 a 0,7
L.kg. La cafeína atraviesa rápidamente las membranas celulares,
como también la barrera hematoencefálica y placentaria, alcanzando
grandes concentraciones en todo el cuerpo, inclusive en el encéfalo.
Hasta ahora, ya se han descrito 25 metabolitos de la cafeína,
ocurriendo un metabolismo en el hígado por desmetilación por la
CYP1A2. Las grandes diferencias observadas en la concentración
plasmática de la cafeína en cada individuo, después de la
administración de la misma dosis, están relacionadas principalmente
con las variaciones del metabolismo. Esas variaciones dependen de
cuatro factores: polimorfismos genéticos, inducción e inhibición
metabólica del citocromo P450, alteraciones individuales (sexo y
peso), y la existencia de hepatopatía. La subfamilia CYP1A2 de la
isoenzima
citocromo P450, metaboliza por desmetilación la mayor parte de la
cafeína (95%) transformándola en paraxantina (85%), teobromina
(10%) y teofilina (5%). Parte de la cafeína es metabolizada por la
CYP1A2 en monoxantinas, que serán substrato de la xantino-oxidasa
6. La N-acetiltransferasa-2 metaboliza la paraxantina a la AFMU.
Participan de forma minoritaria otras enzimas, tales como CYP2E1 y
CYP3A3.
La cinética de eliminación de la cafeína es del tipo Michaelis- Menten
no linear en altas dosis por saturación enzimática. La eliminación
ocurre después del metabolismo de la cafeína para compuestos más
polares, como la paraxantina y la teofilina, que también generan una
actividad biológica similar a la cafeína. Solamente entre el 1% y el 2%
de la dosis ingerida de cafeína se expulsa sin alteración en la orina. En
los adultos, la vida media de eliminación de la cafeína es de 3 a 5
horas y sus metabolitos son expulsados por la orina. No es necesario
un ajuste de la dosis en la insuficiencia renal. En los recién nacidos,
tanto el metabolismo como la tasa de depuración de la cafeína están
reducidos y solamente llegan a los niveles encontrados en los adultos
a partir de los 6 y 3 meses respectivamente, y la vida media puede ser
de hasta 100 horas. En los recién nacidos el metabolismo de la
teofilina forma la cafeína. En los fumadores la vida media es dos veces
mayor que en los no fumadores. En los individuos que no toman café,
la vida media de la cafeína es dos veces mayor, lo que explica la
mayor incidencia de intoxicación en esos pacientes. La cafeína se
segrega en la leche materna, en la saliva, en la bilis y en el semen.

Regiones y mecanismos de acción

El efecto biológico de la cafeína parece ser el resultado de la
acción en diversos objetivos moleculares 8-10:
1. Receptores de adenosina
2. Fosfodiesterasas
3. Canales de calcio
4. Receptores GABAA
5. Otros

La cafeína es un estimulante del sistema nervioso central,

aumentando el 3,5-AMP-cíclico por la inhibición de la fosfodiesterasa.
Así aumenta la sensibilidad del centro respiratorio
bulbar al dióxido de carbono, estimula el impulso respiratorio central y
aumenta la contracción de la musculatura esquelética, mejorando la
contractilidad diafragmática 9. La
prevención de la apnea puede ocurrir por medio de la inhibición
competitiva de la adenosina.

Receptores de adenosina
En 1969 fueron descritos los efectos estimulantes de la adenosina en
la generación del AMPc en pedazos del encéfalo y el bloqueo de ese
efecto por la acción de la cafeína 6,12. Pocos años antes había sido
descrito el bloqueo de los efectos depresores de la adenosina en el
corazón por la cafeína. En 1978, Burnstock formuló la existencia de
dos clases de receptores purinérgicos llamados receptores P1
(adenosina) y P2 (ATP). Las metilxantinas bloquean los receptores P1
y no tienen ningún efecto en los receptores P2. Estudios posteriores al
inicio de la década de los 80, arrojaron que los receptores P1 podrían
ser divididos en receptores A1-adenosina (inhibitorios de la
adenilciclasa) y A2-adenosina (estimulantes de la adenilciclasa). A su
vez, los receptores A2, podrían ser divididos en receptores A2a (donde
los agonistas poseen una alta afinidad) y A2b (donde los agonistas
poseen una baja afinidad). En 1992, se descubrió el A3, un nuevo
receptor de adenosina,
en que los agonistas tienen una baja afinidad. Este receptor, como
también el A1, no es solo inhibitorio para la adenilciclasa, sino que
también estimula la fosfolipasa-C, desencadenando la señal de calcio
por medio de la génesis de IP3. La existencia de varios subtipos de
receptores de adenosina,
todos sensibles al bloqueo por las xantinas, facilitó el desarrollo de los
agonistas y de los antagonistas selectivos. La adenosina actúa en los
diversos sistemas fisiológicos y
los efectos, generalmente, son contrarios a los de la cafeína. La
mayoría de los efectos farmacológicos de la cafeína parece depender
de la acción antagonista de la adenosina en los receptores de las
superficies celulares.

CAFEÍNA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR

La cafeína es la antagonista no selectiva de los receptores de
adenosina A1 y A2a, con una constante de inhibición (Ki) de 44 y 40
μmol.L-1, respectivamente. Esas concentraciones
corresponden bien a las concentraciones plasmáticas encontradas
después del consumo de cantidades medias de cafeína en la dieta. La
cafeína actúa inhibiendo los receptores de adenosina A1, A2a y A2b, y
tiene una baja afinidad por los receptores A3. El efecto antinociceptivo
ocurre por la inhibición de los receptores A2a y A2b. Y el bloqueo de
los receptores A1, que ocurre con bajas dosis de cafeína, trae como
consecuencia la inhibición de la antinocicepción de medicamentos
como la amitriptilina 13. Ese efecto en los receptores A1 puede
conllevar a la disminución del efecto analgésico de la acupuntura y de
la estimulación eléctrica transcutánea en pacientes que están en
tratamiento crónico y agudo de la cafeína.

Fosfodiesterasas nucleótido-cíclico.
Existen 3 metilxantinas naturales: cafeína, teofilina y teobromina. Ellos
son inhibidoras competitivas débiles de la fosfodiesterasa. La cafeína
inhibe la fosfodiesterasa, con el aumento del efecto y de la duración de
la acción del AMPc intracelular. Así se da una potenciación de los
efectos de las catecolaminas. Las metilxantinas también aumentan la
liberación de las catecolaminas 14. La constante de inhibición para este
efecto
(inhibición de la fosfodiesterasa) es 480 μmol.L -1.

Liberación de calcio

La cafeína activa los canales de calcio sensibles a la rianodina

encontrados en los retículos endoplasmáticos y sarcoplasmáticos,
conllevando a la liberación de calcio intracelular. Las
concentraciones milimolares de cafeína, que son necesarias para
activar los canales 11, también son el detonante de otros efectos en la
homeostasis del calcio, tales como la inhibición de los canales
sensibles a la IP3. Hasta ahora, la cafeína parece ser la xantina más
potente y más selectiva para los canales de calcio sensibles a la
rianodina.
Ese efecto, como también el de la inhibición de la fosfodiesterasa, no
parece ocurrir in vivo bajo condiciones habituales, ya que una
concentración bastante mayor que la concentración terapéutica de la
cafeína (100 a 1.000 μmol.L-1) se requiere para esos efectos, que
obtienen una importancia específica en una situación de intoxicación.

Receptores GABA
La cafeína interactúa con los receptores GABA. La cafeína y la
teofilina actúan como antagonistas o agonistas reversos en las
regiones de acción de los benzodiazepínicos 11 o sea,que actúan
bloqueando los receptores GABA. Sin embargo, las concentraciones
de cafeína necesarias para promover ese efecto son centenas de
veces mayores que las concentraciones de cafeína alcanzadas con
una dieta habitual.

Otros locales de acción

Existen otros potenciales locales de acción de la cafeína, aunque
generalmente se requieren concentraciones milimolares de esa
sustancia. Son varios canales iónicos, con liberación de
neurotransmisores y acción en varias enzimas 9. El efecto en las
enzimas y en los canales iónicos generalmente es inhibitorio. Pero la
estimulación de la Na/K-ATPasa por la cafeína y la teofilina, ocurre en
concentraciones milimolares.
También ha sido relatada la activación de la entrada de calcio y de los
canales de potasio y calcio por la cafeína. La cafeína también parece
sensibilizar la Mg-ATPasa a los efectos estimulantes del calcio en las
miofibrillas cardíacas.

Efectos

Renales
Los efectos diuréticos y natriuréticos de la cafeína y de la teofilina se
conocen muy bien y ambos han sido utilizados para tratar el edema
asociado con la insuficiencia cardíaca congestiva. El efecto diurético
ocurre por antagonizar los receptores de adenosina A1 y A2a.

Respiratorios

Los efectos antitusígenos de la teobromina se conocen muy bien. La

cafeína es ampliamente utilizada para tratar la apnea que ocurre en
los recién nacidos prematuros, con un mínimo de efectos adversos.
Los efectos estimulantes respiratorios de las xantinas se dan a causa
del antagonismo de los receptores de adenosina en los centros
respiratorios. La cafeína aumenta la sensibilidad del centro respiratorio
al gas carbónico. Pero en la periferia, la cafeína posee un efecto
inhibitorio sobre la respiración por medio del bloqueo de los receptores
de adenosina- A2 en el cuerpo carotídeo. La cafeína parece mejorar la
función pulmonar en los asmáticos, probablemente porque aumenta el
efecto de los broncodilatadores.

Otros efectos
La cafeína genera un efecto antidepresivo, ansiolítico, neuro protector
y mejora la función cognitiva 2. El bloqueo de los receptores A2a
puede ser de gran valor en la prevención de
la cirrosis hepática. En las personas que no toman café, la vida media
de la cafeína es dos veces más elevada, lo que explica la mayor
incidencia de intoxicación en ese grupo.

Indicaciones
El citrato de cafeína se usa exclusivamente para el tratamiento de la
apnea en los neonatos prematuros. La cafeína se usa para el
tratamiento de la depresión respiratoria en los adultos, por vía
intramuscular o venosa. Las xantinas y sus análogos heterocíclicos
han sido desarrollados para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheime. El consumo de bebidas que contienen cafeína parece
protegernos de esa enfermedad 17. Algunos estudios han demostrado
que, en las neuronas corticales, la liberación de calcio intracelular es
significativamente mayor en los ratones que recibieron cafeína.
Existe una extensa literatura sobre los posibles efectos
anticancerígenos de la cafeína y de otras xantinas 1,2. Fue reportado el
efecto antimetastásico de la cafeína en un modelo
de tumor de mamas en ratones. Los antagonistas de los receptores de
la adenosina A2b
han sido sugeridos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo-2,
pero los intentos de correlacionar el consumo de la cafeína con el
riesgo de esa enfermedad fueron inconsistentes. Sin embargo, ha
habido relatos de que la ingesta de cafeína causa una reducción en la
captación de la glucosa estimulada por la insulina. Los antagonistas de
los receptores de adenosina A2a parecen tener un papel en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y el consumo de bebidas
que contengan cafeína parece estar asociado con un menor riesgo de
desarrollarla.

Cafeína para el tratamiento del dolor

La cafeína posee una conocida y extensa historia como adyuvante

analgésico. Otros antagonistas de receptores de adenosina poseen
efectos antinociceptivos, siendo que los receptores A2b parecen ser el
blanco. En una revisión, los autores muestran estudios preclínicos de
acción antinociceptiva intrínseca de la cafeína 4. La dosis
antinociceptiva varió entre 25 y 100 mg.kg-1. La antinocicepción parece
ocurrir por el bloqueo de los receptores de adenosina A2a y A2b,
principalmente 22. Otros. Mecanismos no relacionados con el bloqueo
de la adenosina, como las alteraciones en la actividad y la síntesis de
enzimas ciclo-oxigenasas en ciertas regiones, también están
implicadas en el efecto analgésico adyuvante de la cafeína.

Estudios controlados

Son pocos los estudios controlados, randomizados y doble ciegos que

analizan la eficacia analgésica de la cafeína. En un estudio se produjo
una mejoría de la función cognitiva
de pacientes oncológicos tratados con morfina crónicamente, y que
recibieron una dosis de morfina y 200 mg de cafeína, en bolo por vía
venosa. Se observó una disminución en la intensidad del dolor en el
grupo de pacientes que recibió la cafeína junto con la morfina, pero sin
diferencia estadística con relación al grupo que recibió la morfina con
placebo 23.
En un metanálisis, los autores sugieren que la cafeína, debido a su
efecto vasoconstrictor proveniente del bloqueo de los receptores de
adenosina, pueda ser útil para el alivio de la cefalea. En un estudio
doble ciego, controlado y prospectivo de pacientes con crisis aguda de
jaqueca sin aura, con el uso de 100 mg de cafeína asociados a 100
mg de diclofenaco
de sodio por vía oral, el efecto analgésico fue superior al del
diclofenaco aislado o al del placebo en la primera hora después de su
administración, sin efectos adversos significativos. En un estudio
clínico de 301 pacientes con cefalea tensional, divididos en cuatro
grupos, los pacientes del primer grupo recibieron 400 mg de
ibuprofeno asociados a 200 mg de cafeína; los del 2º grupo 400 mg de
ibuprofeno; los del 3º grupo 200 mg de
cafeína; y los del 4º grupo, placebo. Los pacientes del 1º grupo
obtuvieron una mejoría de la cefalea más rápida y más significativa.
Los que recibieron la cafeína aislada tuvieron una mejoría similar a los
que recibieron el ibuprofeno aisladamente, y ambos con una diferencia
significativa con relación a los que recibieron el placebo. Además, los
pacientes que recibieron la cafeína, tuvieron un alivio más rápido del
dolor comparados con los que recibieron el ibuprofeno aislado. Sin
embargo, los que recibieron la cafeína relataron más efectos adversos,
principalmente nerviosismo, náuseas y mareos. La interrupción
abrupta en los pacientes que usan de forma crónica la cafeína (como
ocurre en el ayuno perioperatorio, por ejemplo), puede causar un
síndrome de abstinencia con inicio de 12 a 24 horas, pico de 24 a 48
horas y una duración de hasta 1 semana, en que los principales
síntomas son la cefalea y la fatiga, presentando una mejoría con la
administración
de la cafeína por vía venosa u oral. Por otro lado, el consumo habitual
de cafeína puede estar asociado con el desarrollo de la jaqueca y la
cefalea crónica
diaria, principalmente en los niños. Con relación al efecto analgésico
adyuvante de la cafeína en otras situaciones, los resultados son poco
consistentes, pero como ya hemos comentado, existen pocos estudios
controlados, prospectivos y randomizados.
En el dolor postoperatorio, parece que la asociación de la cafeína
aumenta poco el efecto analgésico del paracetamol, pero no el del
ibuprofeno 12. En otro estudio, la cafeína aumentó y prolongó el efecto
analgésico del paracetamol. Los autores realizaron un estudio sobre la
farmacocinética y observaron que la cafeína acelera la absorción del
paracetamol. Ese fenómeno puede ser explicado por el aumento del
flujo sanguíneo en la mucosa gastrointestinal. Además, tanto la
cafeína como el paracetamol, son substratos del citocromo P450,
siendo que la cafeína es un inhibidor débil de esa
enzima.

CAFEÍNA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR

Ya en otro estudio, en un modelo de dolor isquémico, los autores no

obtuvieron ningún efecto analgésico con 10 mg.kg -1 de cafeína por vía
venosa. En ese estudio se evaluaron
17 voluntarios sanos, en los que se aplicó la cafeína o el placebo, y se
colocó un torniquete en el brazo no dominante, solicitándoles que
levantasen un peso de 3 kg diversas veces hasta que se quejasen de
un dolor insoportable o hasta que completasen los 45 minutos. Con
relación a la cefalea posterior a la anestesia subaracnoidea,
no existe ningún estudio doble ciego, randomizado y controlado que
haya probado la efectividad de la cafeína. A pesar de eso, se usa
ampliamente para ese fin en dosis que varían entre 300 y 500 mg 12.

Vías de administración
La cafeína puede ser administrada por vía oral sin tener en cuenta la
ingestión de los alimentos. La presentación inyectable de citrato de
cafeína puede ser administrada por vía oral. Por vía parenteral, la
dosis de ataque del citrato de cafeína puede ser infundida como
mínimo por 30 minutos. La dosis de mantenimiento debe ser
administrada como mínimo en 10 minutos. Puede ser administradasin
la dilución o diluida en suero glucosado en una concentración de 10
mg.mL-1 4. La cafeína con benzoato de sodio puede ser administrada
por vía intramuscular sin dilución y por vía venosa lentamente, o
diluida en suero fisiológico