AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.

5023/2012/01-02-03-04 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Antifolan 25 mg/ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

1 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă conţine metotrexat 25 mg

Flaconul a 2 ml conţine metotrexat 50 mg.

Flaconul a 10 ml conţine metotrexat 250 mg.
Flaconul a 20 ml conţine metotrexat 500 mg.
Flaconul a 40 ml conţine metotrexat 1000 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Acest medicament conţine sodiu 4,425 mg/ml (sodiu 0,192 mmol/ml).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Soluţie limpede, de culoare galbenă, cu pH de aproximativ 8,5 (8- 9).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Metotrexatul este utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citostatice în tratamentul:
- leucemiei limfocitare acute
- limfomului non-Hodgkinian în stadiu intermediar sau avansat, la adulţi
- limfomului non-Hodgkinian la copii şi adolescenţi
- neoplasmului metastazat sau recurent la nivelul capului şi gâtului
- tratamentul adjuvant al neoplasmului de sân, după rezecţie tumorală sau mastectomie
- neoplasm de sân în stadiu avansat
- coriocarcinomului şi altor tumori trofoblastice (în monoterapie la pacienţii cu risc scăzut sau în
terapie combinată la pacienţii cu risc crescut)
- tratamentul adjuvant sau neoadjuvant al osteosarcomului

4.2 Doze şi mod de administrare

ATENŢIONĂRI

1
În cazul în care metotrexatul este utilizat pentru tratamentul afecţiunilor tumorale doza trebuie ajustată
cu atenţie în funcţie de suprafaţa corporală. Au fost raportate cazuri de intoxicaţie cu deznodământ letal
după administrarea unor doze incorect calculate.

Metotrexatul poate fi administrat intramuscular, intravenos, intraarterial şi intratecal.

Doza este calculată, de obicei, pe m2 de suprafaţă corporală (SC).

Antifolan 25 mg/ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă trebuie administrat numai de către medici cu
experienţă în ceea ce priveşte chimioterapia cu antimetaboliţi şi celelalte domenii de indicaţie. Este util să se
separe tratamentul cu metotrexat conform schemei de tratament descrise mai jos.

Tratament cu doză mică Doză unică sub 100 mg/m2

Tratament cu doză medie Doză unică între 100 mg/m2 şi 1000 mg/m2
Tratament cu doză mare Doză unică peste 1000 mg/m2
Pentru dozele de metotrexat care depăşesc aproximativ 100 mg/m2 ca doză unică, tratamentul
cu metotrexat trebuie urmat de administrarea de folinat de calciu (vezi tratamentul pentru
neutralizarea excesului de metotrexat cu folinat de calciu).

Recomandările privind dozele şi modul de administrare pentru metotrexat (tratament cu doză mică, de cele
mai multe ori ca parte a polichimioterapiei) pentru diferitele indicaţii variază în mod considerabil. Unele
dintre dozele şi protocoalele de tratament, care s-au dovedit a fi eficace în tratamentul tulburării
respective, sunt prezentate mai jos. În plus, mai multe polichimioterapii diferite care implică metotrexat s-
au dovedit a fi eficace pentru diverse indicaţii ale tratamentului cu metotrexat în doză mare. Niciunul
dintre aceste protocoale de tratament nu poate fi descris în prezent ca tratament standard. Întrucât
recomandările privind dozele şi modul de administrare pentru tratamentul cu metotrexat în doze medii sau
mari variază, sunt disponibile numai îndrumările cele mai frecvent utilizate, acestea trebuind să fie luate în
considerare ca exemple. Tratamentul cu metotrexat în doză mare trebuie efectuat numai în cazul în care
creatininemia se află în limite normale. Dacă există dovezi care indică o afectare a funcţiei renale (de
exemplu reacţii adverse importante cauzate de tratamentul anterior cu metotrexat sau afectare a debitului
urinar), trebuie determinat clearance-ul creatininei. Pentru doze şi pentru metoda şi secvenţa de
administrare, trebuie consultate protocoalele publicate în prezent.

Metotrexatul poate fi utilizat în doze foarte mari (> 1 g) în anumite afecţiuni neoplazice. Condiţiile
patologice care au fost tratate cu succes cu metotrexat în doză mare, fie în monoterapie fie în combinaţie
cu alte citostatice, sunt leucemia limfocitară acută, sarcomul osteogenic şi anumite tumori solide.
Tratamentul cu doze mari se administrează, de obicei, sub formă de perfuzie cu durata de 24 ore.

Dozele mari pot cauza precipitarea metotrexatului sau a metaboliţilor săi în tubulii renali. Ca măsură
preventivă, se recomandă creşterea debitului urinar şi alcalinizarea urinei până la pH 6,5 - 7,0 prin
administrare orală sau intravenoasă de bicarbonat de sodiu (de exemplu, 625 mg sub formă de
comprimate, la fiecare trei ore, administrate de 5 ori) sau acetazolamidă (de exemplu, 500 mg pe cale
orală, administrate de patru ori pe zi).

Înainte de a începe tratamentul combinat care implică metotrexat în doze mari, numărul leucocitelor şi
trombocitelor trebuie să depăşească valorile minime respective (leucocitele între 1000 şi 1500/µl,
trombocitele între 50000 şi 100000/µl). În cazul administrării tratamentului cu metotrexat în doze mari,
concentraţia plasmatică a metotrexatului trebuie verificată la intervale regulate. Intervalele de eşantionare
şi valorile maxime pentru concentraţiile plasmatice toxice de metotrexat, care necesită măsuri cum este
creşterea dozei de folinat de calciu sau administrarea intravenoasă de lichide pot fi luate din protocoalele
2
de tratament individuale. În cazul efectuării unui ciclu de tratament care implică metotrexat în doze mari,
este necesară administrarea intravenoasă de lichide şi alcalinizarea urinei, ca măsură profilactică împotriva
efectelor nefrotoxice. Pe durata perfuziei cu metotrexat trebuie monitorizate debitul urinar şi pH-ul urinei.
După tratamentul cu metotrexat în doze mari, trebuie administrat tratament pentru neutralizarea excesului
de metotrexat cu folinat de calciu.

Tratamentul pentru neutralizarea excesului de metotrexat cu folinat de calciu

Tratamentul pentru neutralizarea excesului de metotrexat cu folinat de calciu este necesar atunci când se
administrează metotrexat în doze care depăşesc 100 mg/m2 SC.
Ca regulă, prima doză de folinat de calciu este de 15 mg (6-12 mg/m²) şi trebuie administrată la 12 - 24
ore (cel mai târziu după 24 ore) după începerea perfuziei cu metotrexat. Aceeaşi doză va fi administrată la
fiecare 6 ore, pe o perioadă de 72 ore. După câteva doze administrate parenteral, tratamentul poate fi
trecut pe forma orală.

După 48 ore de la începerea perfuziei cu metotrexat, trebuie evaluate valorile concentraţiilor plasmate
reziduale de metotrexat. În cazul în care valoarea concentraţiei plasmatice reziduale de metotrexat este >
0,5 µmol/l, poate fi necesară o intensificare a tratamentului de neutralizare a excesului de metotrexat.

În plus faţă de administrarea folinatului de calciu, trebuie asigurată eliminarea promptă a metotrexatului
prin:
- menţinerea unui debit urinar mare (hidratare adecvată)
- alcalinizarea urinei (de exemplu cu bicarbonat de sodiu 8,4%)

Funcţia renală trebuie monitorizată prin măsurarea zilnică a creatininemiei. Pentru informaţii mai
detaliate, vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru folinatul de calciu. Dacă
apar semne de leucopenie, este recomandabilă întreruperea temporară a administrării metotrexatului.

Schemele de tratament de mai jos sunt prezentate numai cu rol de exemplificare.

Leucemie limfoidă acută

- 3,3 mg/m2 în asociere cu alte medicamente citostatice, administrat o dată pe zi, timp de 4-6
săptămâni.
- 2,5 mg/kg la fiecare două săptămâni.
- 30 mg/m2/săptămână, tratament de întreţinere.
- 20 mg/m2 în asociere cu alte medicamente citostatice, administrat o dată pe săptămână.

La copii:
Dozele cuprinse între 1000 şi 5000 mg/m2 SC i.v. au fost utilizate secvenţial (cu administrare ulterioară de
leucovorin) pentru consolidarea remisiei şi tratament de întreţinere. Tratamentul oral cu doze de până la
20 mg/m2 şi săptămână este utilizat, împreună cu administrarea intravenoasă şi profilaxia intratecală a
SNC, ca tratament de întreţinere.

La adulţi:
Tratamentul de întreţinere cu combinaţia POMP secvenţială şi profilaxia intratecală a SNC cu metotrexat
este o practică obişnuită. În caz de recădere, se pot încerca doze mari de metotrexat.

Coriocarcinom şi boli trofoblastice similare (de exemplu molă hidatiformă şi corioadenom destruens)
15-30 mg/m2 intramuscular timp de cinci zile. De obicei, asemenea cicluri de tratament pot fi repetate de 3
până la 5 ori, conform necesităţilor, cu perioade de una sau mai multe săptămâni interpuse între cicluri,
până când se rezolvă orice simptome manifeste de toxicitate.

Limfom non-Hodgkinian
3
Stadiile I şi II ale limfomului Burkitt au fost tratate cu metotrexat (oral). Limfoamele aflate în stadiul III şi
limfosarcoamele pot răspunde la tratamentul cu metotrexat în doze zilnice de 0,625-2,5 mg/kg greutate
corporală ca parte a polichimioterapiei, şi de 90-900 mg/m2 în perfuzie intravenoasă, urmate de
administrarea de folinat de calciu.

În limfoamele non-Hodgkin la copii, modul de administrare al metotrexatului este în conformitate cu faza

în care se află boala şi cu tipul histologic, în cadrul diferitelor polichimioterapii, la dozele adecvate.
Intervalul de administrare al dozelor pentru metotrexat în doză medie sau mare: doze unice de la 300-
5000 mg/m2, în perfuzie intravenoasă.

Neoplasm la nivelul capului şi gâtului

Monoterapie: 40-60 mg/m2 pot fi administrate o dată pe săptămână, prin injecţie intravenoasă în bolus.
Tratamentul pentru neutralizarea excesului de metotrexat cu folinat de calciu 240-1080 mg/m2 în perfuzie
intravenoasă a fost utilizat în tratarea tumorilor metastazate sau recurente. De asemenea, au fost utilizate
perfuzii intra-arteriale cu metotrexat.

Neoplasm de sân
Administrarea ciclică prelungită a combinaţiei formate din ciclofosfamidă, metotrexat şi fluorouracil a
avut rezultate bune atunci când a fost utilizată ca tratament adjuvant la mastectomia radicală în
neoplasmul de sân primar cu pozitivare a nodulilor limfatici axilari. Doza de metotrexat este de 40 mg/m2
intravenos, în prima şi a opta zi a ciclului de tratament. De asemenea, metotrexatul administrat în doze
intravenoase de 10 - 60 mg/m2 este frecvent inclus în regimurile cu administrare ciclică, în combinaţie cu
alte medicamente citotoxice, pentru tratamentul neoplasmului de sân în stadiu avansat.

Osteosarcom
O combinaţie chimioterapeutică eficace necesită administrarea mai multor medicamente chimioterapice
citotoxice. În plus faţă de metotrexat în doze mari împreună cu tratamentul de neutralizare a excesului de
metotrexat cu folinat de calciu pot fi administrate doxorubicină, cisplatină şi o combinaţie de bleomicină,
ciclofosfamidă şi dactinomicină (BCD). Doza iniţială pentru tratamentul cu metotrexat în doză mare este
de 12 g/m2. Dacă această doză este insuficientă pentru a atinge concentraţiile plasmatice maxime de 10-3M
la finalul perfuziei, doza poate fi crescută până la 15 g/m2 în cadrul tratamentelor ulterioare. Dacă
pacientul prezintă vărsături sau nu poate tolera tratamentul oral, folinatul de calciu se poate administra i.v.
sau i.m.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală
Metotrexatul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. Doza trebuie să fie ajustată
după cum urmează:

Clearance al creatininei % din doză care trebuie administrat

(ml/min)
> 50 100% din doză
20 – 50 50% din doză
< 20 nu trebuie utilizat metotrexat

Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu tulburare hepatică semnificativă, curentă sau în antecedente, în special de etiologie
alcoolică, administrarea metotrexatului, dacă este cazul, trebuie să se realizeze cu mare prudenţă.
Administrarea metotrexatului este contraindicată dacă valorile bilirubinei sunt > 5 mg/dl (85,5 µmol/l)
(vezi pct. 4.3).

4
Pacienţi cu acumulare patologică de lichid
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii cu acumulare patologică de lichid (lichide din al treilea
spaţiu de distribuţie) cum sunt ascitele sau exsudatele pleurale, care pot conduce la prelungirea timpului
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a metotrexatului şi toxicitate neaşteptată. Exsudatele pleurale şi
ascitele trebuie drenate înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat. Doza de metotrexat trebuie redusă
în conformitate cu concentraţiile plasmatice ale acestuia.

Vârstnici
La pacienţii vârstnici trebuie luată în considerare reducerea dozei datorită scăderii funcţiilor hepatică şi
renală precum şi a rezervelor de folaţi, care apare odată cu înaintarea în vârstă.

Mod de administrare
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
- Abuz de alcool etilic.
- Insuficienţă renală (clearance al creatininei mai mic de 20 ml/min, vezi pct. 4.2).
- Discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia
sau anemia semnificativă.
- Infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza şi HIV.
- Ulceraţii ale cavităţii orale şi ulcer gastro-intestinal activ cunoscut.
- Sarcină, alăptare (vezi pct. 4.6).
- Vaccinare concomitentă cu vaccinuri vii.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele unor
posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate în cel mai scurt timp posibil. Prin urmare,
administrarea metotexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror instruire şi experienţă include
utilizarea tratamentului antimetabolic, ori sub supravegherea acestora. Din cauza posibilei apariţii a unor
reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie informaţi în mod complet cu privire la riscurile
implicate şi la măsurile de siguranţă recomandate. Totuşi, dozele care depăşesc 20 mg/săptămână se pot
asocia cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase.

S-a raportat faptul că metotrexatul cauzează afectarea fertilităţii, oligospermie, disfuncţii menstruale şi
amenoree la om, în cursul tratamentului şi pentru o scurtă perioadă după încetarea acestuia. În plus,
metotrexatul cauzează embriotoxicitate, avort şi malformaţii fetale la om. Prin urmare, posibilele riscuri
legate de efectele asupra funcţiei de reproducere trebuie discutate cu pacientele aflate la vârsta fertilă (vezi
pct. 4.6).

Examinări şi măsuri de siguranţă recomandate:

Înainte de a începe tratamentul sau de reîncepere a acestuia după o perioadă de pauză:

Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele
hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este indicat
din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.

În cursul tratamentului (cel puţin o dată pe lună în primele şase luni şi cel puţin o dată la trei luni după
aceea):

5
De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei de monitorizare.

- Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.

- Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.

Supresia hematopoietică cauzată de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze aparent
sigure. În cazul oricărei scăderi semnificative a numărului de leucocite sau trombocite, trebuie
întrerupt imediat tratamentul şi instituite măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Pacienţii trebuie
instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele care sugerează prezenţa unei infecţii. Pacienţii
care utilizează în mod concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să
fie monitorizaţi îndeaproape din punct de vedere al hemoleucogramei şi numărului de plachete
sanguine.

- Teste funcţionale hepatice: Trebuie acordată o atenţie specială apariţiei toxicităţii hepatice.
Tratamentul nu trebuie iniţiat sau trebuie întrerupt dacă, în cursul tratamentului, există rezultate
anormale ale testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice sau dacă acestea apar pe parcursul
tratamentului. Aceste rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni,
după care se poate reîncepe tratamentul, la indicaţia medicului.

Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste biochimice hepatice sau
determinarea propeptidei colagenului de tip III pot determina într-un mod suficient
hepatotoxicitatea. Această evaluare trebuie să facă diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori
de risc şi cei care prezintă factori de risc, de exemplu antecedente de consum excesiv de alcool
etilic, creştere persistentă a enzimelor hepatice, antecedente de boli hepatice, antecedente familiale
de boli hepatice ereditare, diabet zaharat, obezitate şi antecedente de expunere la medicamente sau
substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat prelungit sau la doze
cumulative de 1,5 g sau mai mari.

Monitorizarea enzimelor hepatice plasmatice: A fost raportată o creşterea tranzitorie a valorilor

transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale, cu o frecvenţă
de 13-20%. În cazul unei creşteri constante a valorilor enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere
reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

Datorită potenţialului efect toxic asupra ficatului, nu trebuie administrate medicamente hepatotoxice
suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat cu excepţia cazului în care este în mod evident
necesar iar consumul de alcool etilic trebuie evitat sau mult redus (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată
o monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează, în mod concomitent, alte
medicamente hepatotoxice (de exemplu, leflunomidă). Acelaşi lucru trebuie avut în vedere şi în
cazul administrării concomitente a medicamentelor hematotoxice.

- Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de
urină (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Întrucât metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de
aşteptat apariţia unor concentraţii plasmatice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate
duce la reacţii adverse severe.

În cazurile de posibilă insuficienţă renală (de exemplu la pacienţii vârstnici), este necesară o
monitorizare mai atentă. Acest lucru este valabil în special în cazul administrării concomitente de
medicamente care influenţează excreţia metotrexatului, cauzează afectare renală (de exemplu,
medicamente anti-inflamatorii nesteroidiene) sau care pot conduce la tulburări ale hematopoiezei.
Deshidratarea poate, de asemenea, intensifica toxicitatea metotrexatului. Se recomandă alcalinizarea
urinei şi creşterea diurezei, în special în cazul tratamentului cu doze mari.

6
- Sistemul respirator: Poate apărea pneumonita interstiţială acută sau cronică, deseori asociată cu
eozinofilie sanguină, fiind raportate decese cauzate de aceasta. Simptomele tipice includ dispnee,
tuse (în special o tuse uscată, neproductivă) şi febră, pentru care pacienţii trebuie monitorizaţi la
fiecare vizită de evaluare. Pacienţii trebuie informaţi asupra riscului de pneumonită şi trebuie
sfătuiţi să se adreseze imediat medicului în cazul în care manifestă tuse persistentă sau dispnee.

La pacienţii cu simptome pulmonare trebuie întrerupt tratamentul cu metotrexat şi efectuată o

investigaţie aprofundată (incluzând radiografie toracică) pentru a exclude existenţa infecţiei. Dacă
se suspectează prezenţa unei afecţiuni pulmonare indusă de metotrexat, trebuie iniţiat tratament cu
corticosteroizi iar tratamentul cu metotrexat nu trebuie reluat.

Simptomele pulmonare solicită un diagnostic rapid şi întreruperea tratamentului cu metotrexat.

Pneumonita poate apărea în urma utilizării tuturor dozele.

- Datorită efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate influenţa răspunsul la
vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. Este, de asemenea, necesară o
precauţie specială în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de exemplu, herpes zoster, tuberculoză,
hepatită B sau C), datorită posibilităţii de activare. Nu trebuie făcute concomitent vaccinări cu
vaccinuri vii.

- La pacienţii cărora le sunt administrate doze mici de metotrexat pot apărea limfoame maligne, caz
în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă limfomul nu dă semne de regresie spontană trebuie
instituit un tratament citotoxic.

- Exsudatele pleurale şi ascitele trebuie drenate înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat (vezi
pct. 4.2).

- Diareea şi stomatita ulcerativă pot reprezenta efecte toxice şi pot necesita întreruperea
tratamentului, în caz contrar putând să apară enterita hemoragică şi decesul prin perforaţie
intestinală.

- Preparatele cu vitamine sau alte medicamente ce conţin acid folic, acid folinic sau derivaţii
acestora pot scădea eficienţa metotrexatului.

- Utilizarea la copiii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată întrucât pentru această grupă de pacienţi
există date insuficiente referitoare la eficacitate şi siguranţă (vezi pct. 4.2).

- Toxicitate la nivelul pielii: din cauza riscului de fototoxicitate, pacienţii trebuie să evite lumina
solară şi expunerile la solar.

- Tratamentul cu doze mari: în cursul tratamentului cu doze mari, trebuie să se administreze

concomitent acid folinic. Concentraţia plasmatică a metotrexatului reprezintă un indicator valoros
asupra duratei perioadei în care trebuie continuat tratamentul cu acid folinic. După 48 ore de la
începerea perfuziei cu metotrexat, trebuie evaluată concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat.
În cazul în care concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat este < 0,5 µmol/l, nu este necesar
un tratament suplimentar cu acid folinic.

Acest medicament conţine sodiu 0,192 mmol/ml de soluţie (4,425 mg/ml). Dozele mai mici de 5 ml conţin
mai puţin de 1 mmol (23 mg) sodiu pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”, dar în cazul în care doza
depăşeşte 5 ml, acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

7
În mod normal, metotrexatul este utilizat în asociere cu alte citostatice. Se poate anticipa existenţa unei
toxicităţi aditive în cursul chimioterapiei asociate cu medicamente având acelaşi efect farmacologic, în
special în ceea ce priveşte inhibarea măduvei osoase, toxicitatea renală, gastrointestinală şi pulmonară
(vezi pct. 4.4).

În cazul experimentelor desfăşurate la animale, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),

incluzând acidul salicilic, au cauzat o reducere a secreţiei tubulare de metotrexat şi, în consecinţă, au
amplificat efectele toxice ale acestuia. Pe de altă parte, în studiile clinice, atunci când AINS şi acidul
salicilic au fost administrate ca medicaţie concomitentă la pacienţii cu artrită reumatoidă, nu a fost
observată o creştere a reacţiilor adverse. Tratamentul artritei reumatoide cu aceste medicamente poate fi
continuat în timpul tratamentului cu metotrexat, dar numai sub supraveghere medicală atentă.

Consumul periodic de alcool etilic şi administrarea unor alte medicamente hepatotoxice cresc
probabilitatea efectelor hepatotoxice ale metotrexatului.

Pacienţii care utilizează medicamente cu potenţial hepatotoxic (de exemplu leflunomidă, azatioprină,
sulfasalazină şi retinoizi) pe durata tratamentului cu metotrexat trebuie monitorizaţi atent pentru a detecta
posibila creştere a hepatotoxicităţii. Trebuie evitat consumul de alcool etilic pe durata tratamentului cu
metotrexat.

Trebuie avute în vedere interacţiunile farmacocinetice dintre metotrexat, medicamentele anticonvulsivante

(concentraţii sanguine reduse ale metotrexatului) şi 5-fluorouracil (creşterea t½ pentru 5-fluorouracil).

Salicilaţii, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele,

derivaţii de amidopirină, sulfonamidele şi acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul de pe locurile
de legare pe albumina serică, crescând astfel biodisponibilitatea (creştere indirectă a dozei).

Probenecidul şi acizii organici slabi pot, de asemenea, să reducă secreţia tubulară a metotrexatului,
cauzând astfel creşteri indirecte ale dozei.

Antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot, în

cazuri individuale, să reducă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot apărea concentraţii
plasmatice crescute de metotrexat în mod concomitent cu toxicitate hematologică şi gastrointestinală.

Antibioticele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele neabsorbabile

cu spectru larg pot reduce absorbţia intestinală a metotrexatului sau pot influenţa circulaţia enterohepatică
prin inhibarea florei intestinale sau prin supresia metabolismului bacterian.

În condiţiile (pre-)tratamentului cu substanţe care pot provoca reacţii adverse ce influenţează activitatea
măduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim/ sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină),
trebuie să fie luat în considerare riscul producerii unor tulburări hematopoietice pronunţate în cursul
tratamentului cu metotrexat.

Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu, sulfonamide,
trimetoprim/sulfametoxazol) poate conduce la creşterea toxicităţii metotrexatului. Prin urmare, trebuie să
se procedeze cu deosebită precauţie în cazul pacienţilor cu deficit existent de acid folinic. Pe de altă parte,
administrarea concomitentă de medicamente conţinând acid folinic sau de preparate vitaminice care conţin
acid folinic sau derivate poate afecta eficacitatea metotrexatului.

În cazul administrării concomitente a Antifolan şi tratamentelor de bază (de exemplu compuşi pe bază de
aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină), nu se anticipează, în
general, creşterea efectelor toxice ale metotrexatului.
8
Administrarea concomitentă a inhibitorilor de pompă de protoni cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul
poate duce la interacţiuni medicamentoase. Administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului
a dus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un caz, a fost raportată inhibarea eliminării
renale a metabolitului 7-hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane, în condiţiile asocierii terapeutice cu
pantoprazolul.

Deşi asocierea metotrexatului cu sulfasalazină poate intensifica eficacitatea metotrexatului prin inhibarea
sintezei de acid folic de către sulfasalazină, putând conduce astfel la un risc crescut de reacţii adverse,
acestea au fost observate numai la unii pacienţi, în cadrul câtorva studii clinice.

Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. Prin urmare, concentraţiile sanguine ale teofilinei
trebuie monitorizate în cazul administrării concomitente cu metotrexat.

În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie să se evite consumul excesiv de băuturi cu conţinut de

cafeină sau teofilină (cafea, băuturi care conţin cafeină, ceai negru), deoarece eficacitatea metotrexatului
poate fi redusă din cauza posibilei interacţiuni între metotrexat şi metilxantine la nivelul receptorilor
adenozinici.

Utilizarea asociată de metotrexat şi leflunomidă poate creşte riscul de pancitopenie. Metotrexatul

determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale mercaptopurinelor. Prin urmare, în cazul acestei asocieri
poate fi necesară o ajustare a dozei.

În special în chirurgia ortopedică, în care sensibilitatea la infecţii este mare, asocierea dintre metotrexat şi
medicamente imunomodulatoare trebuie utilizată cu precauţie.

În cazul asocierii cu alte medicamente citostatice trebuie avută în vedere prelungirea clearance-ului
metotrexatului.

Datorită efectului său posibil asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate falsifica răspunsurile la
vaccin şi rezultatele testelor (proceduri imunologice pentru înregistrarea reacţiei imune). În timpul
tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuate vaccinări cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina:
Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). În studiile efectuate la animale,
metotrexatul a prezentat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a
dovedit a fi teratogen la om; s-a raportat că acesta cauzează deces fetal şi/sau malformaţii congenitale.
Expunerea unui număr limitat (42) de femei gravide a condus la creşterea incidenţei (1:14) malformaţiilor
(craniene, cardiovasculare şi ale extremităţilor). În condiţiile întreruperii tratamentului cu metotrexat
înainte de momentul concepţiei, au fost raportate sarcini normale.

La femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de iniţierea tratamentului trebuie exclusă cu certitudine prezenţa
sarcinii folosind mijloace adecvate, cum sunt testele de sarcină. Femeile nu trebuie să rămână gravide în
timpul tratamentului cu metotrexat, iar pacienţii (bărbaţi şi femei) aflaţi la vârsta maturităţii sexuale
trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Antifolan şi timp de cel puţin 6
luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.4). Dacă, totuşi, apare o sarcină în această perioadă, trebuie să se
acorde consiliere medicală cu privire la riscul efectelor dăunătoare ale tratamentului asupra copilului.
Întrucât metotrexatul poate fi genotoxic, toate femeile care doresc să rămână gravide sunt sfătuite să se
adreseze unui centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de începerea tratamentului; bărbaţii
trebuie să solicite consiliere privind posibilitatea conservării de spermă înainte de începerea tratamentului.

9
Alăptarea:
Întrucât metotrexatul trece în laptele matern şi poate cauza toxicitate la sugarii alăptaţi, tratamentul este
contraindicat în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3). Dacă se dovedeşte necesară utilizarea în perioada de
alăptare, va fi întreruptă alăptarea înainte de tratament.

Fertilitatea:
Studiile efectuate la animale indică faptul că metotrexatul afectează fertilitatea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pe durata tratamentului pot apărea simptome ale sistemului nervos central cum sunt fatigabilitate şi
ameţeli. Antifolan are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Apariţia şi severitatea reacţiilor adverse depind de doză şi de frecvenţa administrării Antifolan. Cu toate
acestea, întrucât pot apărea reacţii adverse chiar şi la doze mai mici, este indispensabilă monitorizarea
periodică a pacienţilor de către medic, la intervale scurte de timp.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt reversibile dacă sunt recunoscute în mod precoce. Dacă apar asemenea
reacţii adverse, doza trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie luate măsurile de
contracarare necesare (vezi pct. 4.9). Tratamentul cu metotrexat trebuie reluat numai în condiţii de
precauţie, cu evaluarea atentă a necesităţii de tratament şi cu acordarea unei atenţii sporite privind posibila
reapariţie a toxicităţii.

Frecvenţele menţionate în acest tabel sunt definite prin următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1.000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În continuarea acestui tabel sunt prezentate detalii suplimentare.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.

Pot apărea următoarele reacţii adverse:

În cazul administrării metotrexatului pe cale intramusculară, pot apărea în mod ocazional reacţii adverse
locale (senzaţie de arsură) sau leziuni (formarea de abcese sterile, distrugerea ţesutului adipos) la locul de
injectare.

Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare

frecvente frecvente
Infecţii şi Sepsis, infecţii
infestări* oportuniste
(pot fi letale în
unele cazuri),
infecţii produse
de
citomegaloviru
s
Tumori Au fost raportate
benigne, cazuri
maligne şi individuale de
nespecificate limfom care s-au

10
(incluzând ameliorat, într-o
chisturi şi serie de cazuri,
polipi) după
întreruperea
tratamentului cu
metotrexat. În
cadrul unui
studiu recent, nu
s-a putut stabili
faptul că
tratamentul cu
metotrexat creşte
incidenţa
limfoamelor.
Tulburări Leucopenie, Pancitopenie, Anemie Cicluri severe
hematologice trombocitopenie, agranulocitoză, megaloblastică de deprimare
şi limfatice* anemie tulburări medulară,
hematopoietice. anemie
aplastică.
Limfadenopati
e, tulburări
limfoproliferati
ve (parţial
reversibile),
eozinofilie şi
neutropenie.
Tulburări ale Imunosupresie,
sistemului hipogamaglobu
imunitar* linemie

Tulburări Insomnie
psihice
Tulburări ale Cefalee, Vertij, confuzie, Afectarea Dureri, astenie
sistemului fatigabilitate, depresie, crize severă a musculară sau
nervos* somnolenţă convulsive, vederii, parestezie a
leuco- tulburări ale extremităţilor,
encefalopatie/ dispoziţiei disgeuzie (gust
encefalopatie metalic),
meningism
(paralizie,
vărsături),
meningită
aseptică acută
Tulburări Tulburări de Conjunctivită,
oculare vedere retinopatie

Tulburări Pericardită,
cardiace revărsat
pericardic,
tamponadă
pericardică
Tulburări Hipotensiune

11
vasculare arterială,
evenimente
tromboembolic
e (inclusiv
tromboză
arterială şi
cerebrală,
tromboflebită,
tromboză
venoasă
profundă,
tromboză de
venă retiniană,
embolie
pulmonară)

Tulburări Complicaţii Fibroză Faringită, Pneumonie cu

respiratorii, pulmonare pulmonară apnee, astm Pneumocystis
toracice şi datorate bronşic carinii,
mediastinale alveolitei/pneum respiraţie
onitei dificilă,
interstiţiale şi bronho-
decese asociate pneumopatie
acestora obstructivă
(independent de cronică. De
doză şi de durata asemenea, au
tratamentului cu fost observate
metotrexat). infecţii
Simptomele incluzând
tipice pot fi: pneumonia.
stare generală de Revărsat
rău; tuse uscată, pleural.
iritativă;
respiraţie dificilă
care evoluează la
dispnee de
repaus, dureri
toracice, febră.
Dacă se
suspectează
existenţa unor
asemenea
complicaţii,
tratamentul cu
Antifolan trebuie
interupt imediat
şi trebuie excluse
infecţiile
(inclusive
pneumonia).
Tulburări Pierderea Diaree (în Ulcere şi Enterită, Hematemeză,
gastro- apetitului special în hemoragii melenă, megacolon
intestinale* alimentar, primele 24- gastro- gingivită, toxic
12
 greaţă, 48 ore după intestinale malabsorbţie
vărsături, administrarea
durere metotrexatului).
abdominală,
inflamaţii şi
ulceraţii ale
mucoasei de la
nivelul
cavităţii bucale
şi faringelui (în
special în
primele 24-
48 ore după
administrarea
metotrexatului)
Stomatită,
dispepsie.
Tulburări Creşterea Apariţia Hepatită acută Reactivarea
hepatobiliare valorilor steatozei, şi hepatitei
enzimelor fibrozei şi hepatotoxicitat cronice,
hepatice cirozei hepatice e. degenerare
(ALAT, (apar în mod hepatică acută.
ASAT, frecvent în În plus, au fost
fosfataza pofida observate
alcalină şi monitorizării herpes simplex,
bilirubina) periodice, a hepatită şi
valorilor insuficienţă
normale ale hepatică (a se
enzimelor vedea şi
hepatice); observaţiile
metabolism referitoare la
diabetic; scădere biopsia
a albuminei hepatică, la pct.
plasmatice. 4.4).
Afecţiuni Exantem, eritem, Urticarie, Accentuarea Paronichie
cutanate şi ale prurit. fotosensibilitate, modificărilor acută,
ţesutului pigmentare pigmentare ale furunculoză,
subcutanat sporită a pielii, unghiilor, telangiectazie.
cădere a părului, acnee, peteşii, În plus, au fost
creştere a echimoze, raportate
nodulilor eritem nocardioză,
reumatici, polimorf, micoză cu
herpes zoster, erupţii cutanate histoplasma şi
leziuni dureroase eritematoase. criptococcus şi
ale plăcii herpex simplex
psoriazice; diseminat.
reacţii toxice Vasculită
severe: alergică,
vasculită, erupţie hidrosadenită.
herpetiformă pe
piele, sindrom
Stevens-
13
 Johnson,
necroliză
epidermică
toxică (sindrom
Lyell).
Tulburări Artralgie, Fractură pe os
musculo- mialgie, patologic.
scheletice şi osteoporoză.
ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări Inflamaţia şi Insuficienţă Proteinurie
renale şi ale ulceraţia vezicii renală,
căilor urinare urinare (posibil oligurie,
cu hematurie), anurie,
disurie. azotemie.

Tulburări ale Inflamaţia şi Pierdere a

aparatului ulceraţia libidoului,
genital şi vaginului. impotenţă,
sânului oligospermie,
afectare a
menstruaţiei,
scurgeri
vaginale,
infertilitate.
Tulburări Reacţii alergice Febră, alterarea
generale şi la severe care procesului de
nivelul locului evoluează până vindecare a
de la şoc anafilactic rănilor
administrare

4.9 Supradozaj

Simptome de supradozaj
Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemele hematopoietic şi gastrointestinal. Simptomele
includ leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, depresie a măduvei osoase,
mucozită, stomatită, ulceraţie orală, greaţă, vărsături, ulceraţie gastrointestinală şi hemoragie
gastrointestinală. Unii pacienţi nu au prezentat niciun semn de supradozaj.
Au fost raportate cazuri de deces datorat sepsisului, şocului septic, insuficienţei renale şi anemiei
aplastice.

Măsuri terapeutice în caz de supradozaj

Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale
metotrexatului.

În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu egală sau mai mare decât
doza de metotrexat care a generat supradozajul, pe cale intravenoasă sau intramusculară, în decurs de o
oră, iar administrarea dozelor trebuie continuată până când concentraţiile plasmatice ale metotrexatului
devin mai mici de 10-7 mol/l.

În caz de supradozaj masiv pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinei pentru a preveni precipitarea
metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a dovedit că nici hemodializa şi nici dializa

14
peritoneală nu îmbunătăţesc eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance eficient al
metotrexatului poate fi obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor cu flux înalt.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliţi, analogi de acid folic, codul ATC: L01BA01

Mecanism de acţiune
Metotrexatul este un antagonist de acid folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute sub
numele de antimetaboliţi. Acesta acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat reductază,
inhibând astfel sinteza de ADN.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Distribuţie
Administrarea subcutanată, intravenoasă şi intramusculară au demonstrat valori similare ale
biodisponibilităţii. Aproximativ 50% din cantitatea de metotrexat se leagă de proteinele plasmatice. În
urma distribuirii în ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în
special în ficat, rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Dacă este
administrat în doze mici, metotrexatul trece în lichidul cefalorahidian în cantităţi minime; în doze mari
(300 mg/kg de greutate corporală), au fost măsurate concentraţii cuprinse între 4 şi 7 μg/ml în lichidul
cefalorahidian.

Metabolizare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6-7 ore şi prezintă un grad semnificativ de
variabilitate (3-17 ore). Timpul de înjumătăţire se poate prelungi de până la 4 ori faţă de valoarea sa
normală la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascite). Aproximativ
10% din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel intrahepatic. Metabolitul principal este
7-hidroximetotrexatul.
Metotrexatul traversează bariera fetoplacentară la şobolani şi maimuţe.

Eliminare
Excreţia are loc în cea mai mare parte în formă nemodificată, în principal pe cale renală, prin filtrare
glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din cantitatea de metotrexat şi 1-5%
din cea de 7-hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Există o pronunţată circulaţie enterohepatică.
În caz de insuficienţă renală, eliminarea este semnificativ întârziată. Nu este cunoscut gradul de
influenţare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate cronică
Studiile cu privire la toxicitatea cronică efectuate la şoareci, şobolani şi câini au indicat efecte toxice sub
forma leziunilor gastrointestinale, mielosupresiei şi hepatotoxicităţii.

Potenţial mutagen şi carcinogen

În studiile pe termen lung efectuate la şobolani, şoareci şi hamsteri nu s-a evidenţiat potenţial tumorigen al
metotrexatului. Metotrexatul induce mutaţii genice şi cromozomiale, atât in-vitro cât şi in-vivo. Se
presupune prezenţa unui efect mutagen la om.

15
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Au fost identificate efecte teratogene la patru specii (şobolani, şoareci, iepuri, pisici). La maimuţele rhesus
nu au apărut malformaţii comparabile cu cele de la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Oxidanţi şi acizi tari. A fost observată precipitarea sau formarea unei soluţii tulburi în cazul asocierilor cu
clorpromazina clorhidrat, droperidolul, idarubicina, metoclopramida clorhidrat, soluţia de heparină,
prednisolonul sodiu fosfat şi prometazina clorhidrat.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacoane sigilate: 2 ani.

Flacoane după prima deschidere: A se utiliza imediat după deschidere.

Soluţia după diluare: Stabilitatea fizică şi chimică în perioada de utilizare a fost demonstrată pentru soluţii
conţinând fie 4,0 mg/ml, fie 8,0 mg/ml metotrexat în soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi în
soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) timp de 30 zile la 2-8°C, ferit de lumină şi la 25°C, în condiţii normale
de iluminat. Stabilitatea fizică şi chimică în perioada de utilizare a fost demonstrată pentru soluţii
conţinând fie 0,1 mg/ml metotrexat în soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi în soluţie de glucoză
50 mg/ml (5%) timp de 30 zile la 2-8°C, ferit de lumină, şi timp de 5 zile la 25°C, în condiţii normale de
iluminat.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
intervalele de depozitare în perioada de utilizare şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod nomal, 24 ore la 2-8°C, cu excepţia
cazului în care diluarea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25℃.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după deschiderea flaconului şi ale medicamentului diluat,
vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane sterile din sticlă incoloră de tip I, închise cu dop din cauciuc brombutilic de tip I şi sigilate cu
sigiliu de aluminiu cu capac din polipropilenă. Flacoanele pot fi incluse sau nu în manşon de protecţie.
16
Mărimile de ambalaj:
1 flacon x 2 ml
1 flacon x 10 ml
1 flacon x 20 ml
1 flacon x 40 ml

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Preparatele de metotrexat cu administrare parenterală nu conţin conservanţi antimicrobieni. Prin urmare,

cantităţile neutilizate de soluţie trebuie eliminate.

Preparatele de metotrexat cu administrare parenterală pot fi preparate folosind următoarele soluţii pentru
perfuzie intravenoasă: clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), glucoză 50 mg/ml (5%). Alte medicamente nu
trebuie amestecate cu Antifolan în acelaşi recipient pentru perfuzie.

Manipularea şi eliminarea citostaticelor:

- Manipularea trebuie să se facă în conformitate cu reglementările locale. Manipularea citostaticelor

trebuie să se facă numai de către personal instruit şi numai în locuri adecvate acestui scop.
Suprafeţele de lucru trebuie acoperite cu hârtie absorbantă plastifiată, care poate fi eliminată după
utilizare.

- Trebuie să se utilizeze mănuşi şi ochelari de protecţie, pentru a evita posibilul contact cu ochii,
pielea şi mucoasele. În caz de contact cu ochii, se spală cu apă sau soluţie de clorură de sodiu 0,9%
din abundenţă. Se solicită evaluare medicală. Metotrexatul nu formează vezicule şi, prin urmare, nu
ar trebui să cauzeze leziuni ale pielii. Cu toate acestea, în cazul în care intră în contact cu pielea sau
mucoasele, este necesar ca zona afectată să fie, totuşi, clătită imediat cu apă din abundenţă.
Senzaţiile trecătoare de înţepătură pot fi tratate cu o cremă uşoară. Dacă există pericolul să fi fost
absorbite cantităţi mari de metotrexat (indiferent de calea de absorbţie), trebuie instituit tratament cu
leucovorin.

- Trebuie să fie disponibile proceduri adecvate pentru contaminarea accidentală datorată deversării;
expunerea personalului la medicamente antineoplazice trebuie să fie înregistrată şi monitorizată.

- Femeile gravide care fac parte din personal nu trebuie să manipuleze citostatice.

- Toate deşeurile contaminate (incluzând obiecte ascuţite, container, materiale absorbante, soluţie
neutilizată) trebuie să fie puse într-un sac impermeabil de eliminare a deşeurilor sau un container
rigid pentru deşeuri, sigilat şi etichetat în acest scop, şi incinerate în conformitate cu procedurile
locale de distrugere a deşeurilor periculoase.

Înainte de utilizare, soluţia trebuie inspectată vizual. Trebuie să fie utilizate numai soluţiile limpezi, care
nu prezintă practic niciun conţinut de particule.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

17
220 Hafnarfjördur
Islanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

5023/2012/01-02-03-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizaţie Septembrie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2015

18