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Actualizaciones

Respuesta inmune celular contra


el Plasmodium falciparum
Fab i ola Toro

Se presenta una revisión sobre el papel de ciclo asexual que se inicia con el ingreso de los
las células del sistema inmune contra el esporozoítos al torrente circulatorio, del cual pa-
Plasmodium falciparum. Parece ser que los san al hígado para transformarse en esquizontes y
polimorfonucleares ejercen una acción impor- éstos al madurar liberan merozoítos, que son la
tante en el control de los parásitos al inicio de forma infectante para los glóbulos rojos. Aquí, los
la infección; después las células importantes merozoítos se transforman primero en trofozoítos
son los linfocitos T que a través de linfoquinas y luego en esquizontes; estos últimos al madurar
pueden activar otras células que en última ins- liberan merozoítos, los cuales invaden nuevos
tancia son las efectoras contra los glóbulos ro- glóbulos rojos para continuar el mismo ciclo o se
jos y muy posiblemente las células hepáticas transforman en gametocitos para infectar nuevos
infectadas con el parásito. Estas células vectores (1).
efectoras pueden ser linfocitos T citotóxicos, El estudio de la respuesta inmune en esta enti-
células NK y células del sistema monocito- dad ha sido difícil debido a la existencia de dife-
macrófago, siendo tal vez estas últimas las más rentes cepas del parásito (2), a los distintos estadios,
involucradas en la destrucción del parásito; con antígenos diferentes (3), y además a la varia-
pero, al mismo tiempo, participando en la ción antigénica que se presenta posiblemente por
patogénesis de la enfermedad sobre todo en recombinación genética durante el estadio sexual
malaria cerebral, a través de mediadores como que se desarrolla en el vector (4) o por presión
el factor de necrosis tumoral y los radicales del inmunológica durante el curso de una infección,
oxígeno. la cual parece inducir mutaciones puntuales o
La malaria producida por el Plasmodium delección de genes (5).
falciparum es una entidad que se caracteriza por La primera línea de defensa celular del huésped
serias complicaciones en varios órganos y sistemas, contra cualquier agente infeccioso son los
principalmente el sistema nervioso central, que en polimorfonucleares neutrófilos (PMN), por lo tanto
muchos casos lleva a la muerte si no se aplica es interesante conocer su papel contra el P.
oportunamente el tratamiento adecuado. falciparum. Se ha utilizado un sistema in vitro, en
El parásito desarrolla un ciclo sexual en el el cual se colocan PMN de individuos normales,
vector, en el cual los gametocitos obtenidos de un en presencia de glóbulos rojos infectados con
individuo infectado, forman un ooquiste que pasa formas asexuales del parásito (trofozoítos y
por diferentes estadios de maduración, hasta los esquizontes), empleando como fuente de opsoninas
esporozoítos, que son las formas infectantes para tres tipos de suero: suero inmune de individuos
un nuevo huésped. En el humano tiene lugar el que viven en zonas endémicas, suero de pacientes
convalecientes y una mezcla de sueros humanos
Dra. Fabiola Toro Castaño: Profesora Sección de Inmunología, Facultad de
normales. Se observa que los PMN normales
Medicina, Universidad de Antioquia. pueden fagocitar glóbulos rojos infectados por P.
Solicitud de separatas a la Dra. Toro. falciparum en presencia de suero normal y de

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convaleciente. Pero la actividad fagocítica se prostanglandinas, ya que la remoción de las pri-


incrementa al utilizar suero inmune. El factor meras o el tratamiento con indometacina no co-
responsable en este suero es la inmunoglobulina rrigen el defecto (9).
G, ya que si el suero se libera de este anticuerpo, A pesar de que durante la fase aguda de la
la actividad opsonizante desaparece (6). También infección la respuesta de las células T se encuen-
se han estudiado PMN de pacientes con infección tra alterada, se generan células de memoria que
aguda en presencia de formas asexuales del pará- responden específicamente a antígenos del pará-
sito y se ha encontrado que son capaces de inhibir sito, como se mencionó anteriormente con las
el crecimiento del Plasmodium. Se postula un células de individuos inmunes (8). Se espera que
control de la infección por los PMN antes de que las células T que responden al parásito, activen
se activen los mecanismos de defensa específicos, células efectoras para la destrucción del mismo.
como son la inmunidad celular y la humoral (7). Por ello, se analizará a continuación el papel de
Un primer parámetro analizado en la respuesta tres tipos de células citotóxicas contra el P.
inmune celular específica, es el papel de los falciparum: la célula T con fenotipo CD8, las
linfocitos T frente a antígenos del parásito. D. J. asesinas naturales (NK) y las del sistema monocito-
Yler y colaboradores, en 1979 (8), cultivaron estas macrófago.
células con un antígeno obtenido de glóbulos ro- En 1988, T.G. Theander y col. (10) enfrentaron
jos infectados y lisados con saponina, encontran- células mononucleares de individuos inmunes, a
do que los linfocitos T no inmunes pueden proli- glóbulos rojos infectados con esquizontes de P.
ferar en respuesta a una concentración de antígeno falciparum, marcados con Cr51 y encontraron que
de 20 µg/ml, lo cual demuestra un papel mitogénico estas células no ejercían actividad citotóxica con-
para las células T. Cuando utilizaron linfocitos T tra los glóbulos rojos infectados, lo cual llevó a
de individuos inmunes, la respuesta fue mucho estos autores a suponer que en el paludismo no se
mejor y se presentó aun con bajas concentraciones generan células T citotóxicas. Sin embargo, por la
del antígeno (2µg/ml). misma época, otros autores lograron obtener
Sin embargo, cuando se estudia la respuesta clonas de células T citotóxicas con fenotipo CD8,
proliferativa de los linfocitos T de pacientes en de ratones inmunizados con esporozoítos de P.
fase aguda de la infección, contra antígenos de P. falciparum. Estas clonas reconocían una proteína
falciparum o contra antígenos no relacionados, se del circunsporozoíto y eran capaces de lisar
encuentra una inhibición y una hiporrespuesta, fibroblastos de ratón transfectados con el gen para
respectivamente. La inhibición en la respuesta T esa proteína (11).
correlaciona con una falla de estas células para Ya que las células T citotóxicas CD8 + recono-
producir interleuquina 2 (IL2) y para expresar el cen antígenos de plasmodio en el contexto de
receptor para la linfoquina en su membrana celu- moléculas de histocompatibilidad clase I (12), se
lar. Al mismo tiempo se encuentran en el plasma puede explicar la discrepancia en los resultados
concentraciones elevadas del receptor en una for- de estos dos trabajos. En el primer caso se em-
ma soluble. El significado de esto último se des- plearon, como células blanco, glóbulos rojos in-
conoce, pero lo que sí está claro es la fectados, los cuales no expresan antígenos de
inmunosupresión que se presenta en la fase aguda histocompatibilidad. Sería interesante realizar es-
de la enfermedad en lo que respecta a la tudios con reticulocitos infectados, como células
funcionalidad de la célula T. La hiporrespuesta blanco, ya que estas células pueden expresar gran
frente a antígenos no relacionados con el parásito, cantidad de moléculas de histocompatibilidad cla-
también se asocia con una disminución en la pro- se I durante la infección por ciertos tipos de
ducción de IL2. La célula o producto involucrado plasmodio (P. yoelli) )(13). Otras células blanco
en la inmunosupresión no se ha definido; al pare- importantes además de los reticulocitos, pueden
cer no se relaciona con células adherentes o con ser los hepatocitos infectados, ya que estas células

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expresan en la membrana proteínas codificadas que produce H 2 0 2 , 02-, OH - y 1 0 2 . Cuando se co-


por el P. falciparum, entre ellas una proteína del locan glóbulos rojos infectados en presencia de.
shock térmico conocida como HSP-70, la cual es estas sustancias, se encuentra que sólo el H 2 0 2
inmunogénica (14). inhibe el crecimiento del parásito y lo hace en
Aunque en el humano no se han identificado forma muy efectiva. El efecto inhibidor se aumenta
células T citotóxicas CD8+ contra P.falciparum, se al agrupar una peroxidasa y un halógeno. Se pos-
han detectado niveles altos de moléculas CD8 tula que el efecto del H 2 0 2 puede ser directamente
solubles, en el suero de los pacientes con infec- sobre el parásito después de penetrar la membrana
ción aguda, lo cual puede indicar una gran activi- del eritrocito o ser indirecto provocado por el
dad de células con este fenotipo (15). daño que esta sustancia puede causar en la mem-
Cuando se investiga el papel de las células NK, brana del glóbulo rojo (17).
se encuentra que no tienen actividad citotóxica Para estudiar el papel de las células del sistema
contra los glóbulos rojos infectados con formas fagocito mononuclear, se han utilizado monocitos
asexuales del parásito (10). A pesar de esto, la de individuos sanos y de pacientes con enfermedad
actividad NK contra células K562, es mayor en granulomatosa crónica, que se sabe son defectuo-
pacientes con una infección aguda si se compara sos en la producción de metabolitos del oxígeno.
con células de individuos sanos. Además la acti- Cuando estos dos tipos de células se ponen en
vidad NK en los pacientes en fase aguda contacto con glóbulos rojos infectados, se en-
correlaciona con el grado de parasitemia: a mayor cuentra que ambas pueden inhibir la multiplicación
parasitemia mayor es la actividad NK. Al parecer del P .falciparum, pero con una mayor efectividad
las células NK se encuentran activas in vivo por la los monocitos de los individuos sanos. El efecto
presencia de altos niveles de interferón alfa, cir- inhibidor en estos experimentos es mediado por el
culante (16). H 2 0 2 . Cuando se utilizan macrófagos activados
Si las células NK no destruyen los glóbulos con linfoquinas o con interferón gama la respuesta
rojos infectados por el parásito, ¿entonces qué es mucho mejor y nuevamente correlaciona con la
significado biológico tiene un aumento de su acti- producción de H 2 0 2 en niveles considerables (14).
vidad? ¿Acaso pueden actuar sobre hepatocitos Que las células de los pacientes con enferme-
infectados? dad granulomatosa crónica tengan algún efecto
Si el papel de las células T citotóxicas y el de sobre el parásito, significa que los macrófagos y
las células NK parece incierto, los monocitos y m o n o c i t o s contienen otros m e c a n i s m o s
macrófagos son considerados como células antiparasitarios independientes del sistema oxidasa
efectoras claves, contra el parásito. Estas células que genera anión superóxido. Dos de ellos pueden
pueden ser activadas directamente por el parásito ser: el óxido nítrico y el factor de necrosis tumoral
o por productos derivados de los linfocitos T ac- (TNF). El óxido nítrico es un compuesto producido
tivados (17). Cuando estas células fagocíticas por las células fagocíticas mononucleares estimu-
mononucleares se activan, hay un incremento en ladas con interferón gama conjuntamente con otras
su explosión respiratoria, generando altas con- citoquinas, entre ellas el factor de necrosis tumoral
centraciones de metabolitos del oxígeno como alfa y la interleuquina 1. Su mecanismo de acción
anión superóxido (02-), peróxido de hidrógeno se desconoce, pero se postula que el óxido nítrico
(H 2 0 2 ), radical hidroxilo (OH) y oxígeno simple puede reaccionar con grupos que contengan hierro
1
O 2 ), los cuales son potentes agentes oxidantes. y azufre (Fe-S) para formar complejos de hierro-
Se ha estudiado in vitro el efecto de los nitrosil que pueden inactivar funciones a nivel de
metabolitos del oxígeno contra el P. falciparum, la mitocondria. Por otro lado, el óxido nítrico
utilizando sistemas libres de células, como el sis- puede reaccionar con anión superóxido para formar
tema glucosa-glucosa oxidasa, que genera princi- anión peroxinitrito, el cual se transforma en radi-
palmente H 2 0 2 y el sistema xantina-xantina oxidasa cal hidroxilo, un agente altamente oxidante. No
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existen estudios sobre el papel del óxido nítrico en ble, ya que el TNF aumenta la adherencia de los
malaria, pero se ha demostrado su actividad con- granulocitos al endotelio (25), posiblemente au-
tra otro tipo de parásitos (18). mentando la expresión de moléculas de adherencia
La otra sustancia producida por los monocitos en las células endoteliales de la microvasculatura
y los macrófagos que puede estar involucrada en cerebral. Los granulocitos al ser activados por
la actividad antimalárica, es el TNF. En 1983, C. cualquier estímulo pueden liberal radicales del
G. Haidaris y col. (15) estudiaron el efecto directo oxígeno, altamente oxidantes, que producen daño
de este factor sobre glóbulos rojos parasitados, tisular (26). El estímulo pueden ser los eritrocitos
utilizando como fuente de TNF suero de ratón infectados por el P. falciparum, en los cuales se
infectado con BCG y luego tratado con LPS. Lo forman unas protuberancias que expresan proteí-
que estos investigadores encontraron fue una dis- nas de superficie capaces de interactuar también
minución de la viabilidad de los parásitos con una con las moléculas de adherencia en las células
inhibición total del crecimiento en dosis de 6 a endoteliales (27). Este fenómeno puede llevar a la
12% de suero dependiendo de la cepa de P. obstrucción de pequeños vasos a nivel cerebral.
falciparum. El efecto antiparasitario fue mediado Como en todas las enfermedades infecciosas,
por TNF, porque el tratamiento con un anticuerpo se espera que estos estudios sobre inmunidad e
dirigido contra este factor protegió a los parásitos inmunopatogénesis en malaria contribuyan al de-
del efecto del suero de ratón. Estudios posteriores sarrollo de esquemas inmunopreventivos y tera-
utilizando otras fuentes de T N F como péuticos efectivos contra el Plasmodium, sin el
sobrenadantes de macrófagos de ratón y monocitos riesgo de activar mecanismos inmunopatogénicos.
humanos estimulados con endotoxina, mostraron
igualmente disminución de la viabilidad del pará- ABSTRACT
sito, siendo más efectivo el sobrenadante de los The role of the cellular immune response against
monocitos humanos (20). Pero, aunque el TNF Plasmodium falciparum is discussed in this review.
tiene un efecto aparentemente antiparasitario, su During the early stages of the infection, polymor-
producción exagerada puede estar involucrada en phonuclear cells are the main barrier against the
la patogénesis de la malaria. parasite. As the infection progresses, T lympho-
En los pacientes con infección aguda por P. cytes and its lymphokines take up the main role.
falciparum se encuentran a nivel circulante, altas The effector cells seem to be cytotoxic T cells,
concentraciones del factor (21), al igual que un NK cells, and monocytes. Monocytes appear to be
aumento en su producción por parte de las células the most effective; however, they also participate
mononucleares (22). Los estudios in vitro de- significantly in the pathogenesis of the disease,
muestran que el P. falciparum estimula estas cé- particulary in cerebral malaria where monocyte
lulas para producir TNF. Su liberación coincide products, like tumor necrosis factor and oxygen
con la ruptura de esquizontes eritrocitarios y por radicals, are responsible for the tissue injury.
lo tanto se cree que es el factor mediador de la
fiebre durante esta fase de la enfermedad (22). AGRADECIMIENTOS
Por otro lado, el TNF puede inducir daño del Al doctor Jorge Ossa L. por su colaboración en
endotelio vascular con edemas y aumento de la revisión del manuscrito.
permeabilidad, como sucede a nivel pulmonar en
animales de experimentación a los cuales se inyecta REFERENCIAS
citoquina intravenosa (23). Se piensa que el daño 1. Garnham PCC. Malaria parasites of man: life cycles and morphology
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