ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDALES

La idea de esta clase es revisar los conceptos de: síntesis, ritmo circadiano, dosis
fisiológica/farmacológica, efectos, la diferencia de potencia entre los esteroides naturales y los
sintéticos, usos clínicos y Reacciones Adversas Medicamentosas.

SINTESIS

Ustedes recordarán que a nivel de la glándula suprarrenalexisten tres zonas a parte de la zona
medular. Estas 3 zonas secretan distintos corticoesteroides:

· Fascicular--- cortisol, corticosterona.

· Glomerulosa- aldosterona y otros mineralocorticoides.
· Reticular ---- testosterona.
Las que a nosotros nos van a interesar son las zonas glomerular y la zona fascicular. La síntesis
de las hormonas corticoesteriodales proviene del colesterol y en general en un 70% del colesterol
exógeno( ya sea el libre o el que viene unido a la LDL) y mediante la acción de la ACTH las
células de la glándula suprarrenal incorporan este colesterol e inician la cascada de la síntesis
de los distintos corticosteroides dependiendo de la zona que se trate.

RITMO CIRCADIANO

Respecto al ritmo circadiano se ha visto que la secreción por parte de la glándula suprarrenal de
los glucocorticoides mantiene un ritmo que varía durante el día, siendo el peack máximo
alrededor de las 8 de la mañana y la concentración mínima alrededor de las 8 de la tarde. Este
concepto es importante mantenerlo en mente cuando uno utiliza la terapia en patologías crónicas
que tiende a perpetuar este ciclo para evitar la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.
En general la cantidad diaria de cortisol que se secreta la glándula fluctúa entre 20-25mg. siendo
en la mañana 16mg y en la tarde ± 4mg.

En situaciones de stress la secreción de cortisol puede aumentar 10 veces ( entre 250-300mg) e

incluso puede llegarse a más. Esta cifra es importante cuando uno tiene que suplementar al
paciente en períodos de stress, cuando tiene suprimido el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales.

Dentro de los corticoesteroides, la principal clasificación depende de su efecto en el metabolismo

de los hidratos de carbono o el balance hidrosalino.De ahí la clasificación en mineralocorticoides
y glucocorticoides.

Historia de los Corticosteroides

1855: hace 150 años se evidenció la importancia biológica de las suprarrenales y se describió el
sindrome de Addison (falta de acción de las hormonas de la corteza suprarrenal).

1930: Se determinó la importancia de la corteza para la mantención de la vida, no así la

médula. Y se describió el concepto de 2 tipos de hormonas: una con acción a nivel del sodio y
otra con acción a nivel del metabolismo de los hidratos de carbono.
Se vió que el uso de extractos de suprarrenales podía mejorar a los pacientes con el sindrome
de Addison.
1932: se describe el Sd. De Cushing.( exceso de glucocorticoides).

1933: Se vio que extractos de la hipófisis anterior estimulaba las suprarrenales.

1942: se logra aislar 28 tipos de esteroides de la corteza suprarrenal de los cuales sólo 5
demostraron tener actividad biológica.

1949: se comienza a utilizar la ACTH y un derivado esteroidal como la cortisona en trastornos

inflamatorios como la artritis reumatoidea.

1950:aislamiento de la molécula de cortisol y poder ser utilizada en laboratorio.

MECANISMO DE ACCION

Como todas las hormonas esteroidales, el mecanismo de acción en los distintos órganos
efectores es mediante la incorporación del esteroide al interior de la célula. El receptor es
intracelular. Actualmente se han descrito 2 tipos de receptores: uno más específico para
glucocorticoides (que es el receptor nº2) y el nº1 que es más específico para los
mineralocorticoides. Una vez que se introduce a la célula el corticosteroide se une al receptor,
se activa el complejo, penetra a nivel del núcleo donde va a ejercer su acción , la cual consiste
en estimular la síntesis, la transcripción del DNA con la producción de diversas enzimas. Y la
enzima que se estimula va a depender de la célula donde actúa el cortocosteroide, dando cuenta
del fenómeno fisiológico y farmacológico.

EFECTOS

Los corticosteroides tienen 4 acciones farmacológicas:

· Metabolismo intermediario.
· Catabolismo.
· Respuesta inflamatoria.
· Respuesta inmune.
En cuanto al metabolismo intermediario veremos el efecto en proteínas, lípidos y carbohidratos:
· Proteínas: producen un balance nitrogenado negativo y esto es porque por un lado
disminuyen la síntesis proteica y por otro lado estimulan la degradación. Estos efectos
ocurren en los distintos tejidos, excepto a nivel del hígado.
· Lípidos: a nivel del metabolismo de los lípidos una de las acciones finales es tener un efecto
en la redistribución de la grasa corporal. Los corticosteroides estimulan el efecto lipolítico de
las catecolaminas, en forma indirecta aumentan la lipolisis y por otro lado inhiben la
lipogénesis. A nivel plasmático esto se traduce no modificación del perfil lipídico, salvo en
algunos pacientes en que se puede ver un aumento de los triglicéridos.
· Carbohidratos: a nivel de los distintos tejidos, disminuye la utilización periférica de la
glucosa. Y a nivel hepático aumenta la neoglucogénesis y también aumenta la síntesis de
glicógeno hepático. Este aumento de la neoglucogénesis lo hace a expensas del catabolismo
proteico de donde se obtienen los aminoácidos precursores.
· Balance hidroelectrolítico: si uno mira la orina de los pacientes ve que hay una mayor
excreción de potasio y de calcio con una disminución en la excreción de sodio. Obviamente
este efecto va a ser mayor en los corticosteroides que tienen mayor efecto
mineralocorticoideo ( siendo el extremo la aldosterona).
· Otros sistemas que se ven afectados normalmente por la acción de los glucocorticoides y
mineralocorticoides son el cardiovascular, el hematopoyético, SNC y musculo esquelético.
Sus funciones normales dependen de la acción fisiológica de estas hormonas.
Cardiovascular: mayor retención de sodio, mayor sustrato de renina, y tiene un rol fundamental
en la estabilidad vasomotora de capilares y arteriolas( mantiene una permeabilidad adecuada).

Hematopoyético: después de la administración endovenosa de un glucocorticoide vemos que a

las 6 horas ocurre una caída de los linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos y un aumento de
los neutrofilos( no por aumento de síntesis sino que se debe a una redistribución, mayor salida
al torrente sanguíneo). Finalmente los valores se recuperan a la normalidad.

SNC: se pueden ver bastantes efectos tanto en la conducta como en el estado de ánimo. Con el
uso de glucocorticoides más alla de las dosis fisiológicas se pueden observar cambios de ánimo,
euforia, excitación, que en la noche lleva a mayor insomnio, pero también podemos tener cuadros
de depresión. Incluso se han descrito casos de psicosis y esquizofrenia secundarios a su uso.

Musculatura esquelética: el déficit de glucocorticoides produce fatigabilidad fácil, una menor

capacidad de realizar ejercicio y con su exceso se ven 2 cosas. Uno es el cuadro característico
que es una miopatía proximal por corticosteroides y también hay una perdida de la masa
muscular por el catabolismo a nivel de este tejido ( hay una emaciación).

Para tener una idea que ocurriría con el exceso de corticoides , vamos a ver que ocurre en
general con la ausencia total de glucocorticoides.

Ausencia total de corticoides:

Hígado depletado de glicógeno y tambien a nivel muscular , por lo tanto vamos a tener cuadros
de hipoglicemia , disminuirá el nitrógeno proteico a nivel de la orina, un aumento de la excreción
de sodio con la consiguiente disminución del volumen plasmático, va a disminuir la
contractibilidad miocárdica , disminución del gasto cardíaco( tendremos un paciente hipotenso
con hipernatremia e hiperkalemia). Obviamente lo contrario ocurrirá con el exceso de
glucocorticoides y que va a dar cuenta de las distintas reacciones adversas de estos fármacos.

Mecanismo de acción antiinflamatoria e inmunosupresor de los glucocorticoides

Los glucocorticoides actuan a un nivel superior donde actúan los AINES, estimulan una proteina,
la lipocortina , la cual inhibe a la fosfolipasa A2 .por lo tanto se frenará la síntesis de ácido
araquidónico y de todos los derivados de este, tanto prostaglandinas, prostaciclinas como
leucotrienos. Son inhibidores más inespecíficos en ésta cascada.

Si se mira un diagrama de una respuesta celular frente a la presencia de un antígeno, vemos

que los glucocorticoides actúan a distintos niveles: desde la acción del macrófago hasta la
amplificación de la respuesta humoral, celular y esto da cuenta de su acción antiinflamatoria e
inmunosupresora. A nivel del macrófago inhibe la liberación del factor de necrosis tumoral,
impide la acción de cininas , también impide la acción de los interferones, inhibe la secreción de
interleuquina 1, a nivel de las células T activadas también interferirá en la secreción de
interleuquina 2.

Si lo vemos más detalladamente:

Los glucocortidoides a nivel de macrófagos y monocitos al estimular la lipocortina se va a producir

una disminución de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, tambien se inhibirá la síntesis
de distintas citoquinas y dentro de los efectos que pueden tener estas diversas citocinas
tenemos.

La acción a nivel de células T y en la proliferación de fibroblastos necesarios para la etapa de

reparación de la inflamación( por lo tanto estas 2 acciones se verán afectadas).

A nivel de endotelio además de inhibir la producción de prostaglandinas y leucotrienos, también

altera el factor de adherencia de leucocitos, por lo tanto va a evitar la adherencia y migración de
los leucocitos en el foco de la inflamación.
A nivel de los basófilos por su efecto sobre la histamina y leucotrienos C4 va inhibir la liberación
dependiente de IgE

Los fibroblastos que son fundamentales en el proceso de inflamación se ven afectados por
inhibición de la síntesis de ácido araquidónico y del factor de crecimiento, por lo tanto se va a
inhibir su proliferación.

En los linfocitos ocurre lo mismo en relación a la producción de citocinas.

Los glucocorticoides son antiinflamatorios inespecíficos, actúan frente a cualquiera noxa de

inflamación sea física, química,biológica e inmunológica.

Resumiendo por cual mecanismo se obtienen las propiedades antiinflamatorias e

inmunosupresoras:
1. Inhibe la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos.
2. Inhibe la liberación de interleiquina 1.
3. Interfiere con la función del macrófago que es la célula donde se inicia la respuesta
inmunológica.
4. Al interferir la secreción de interleuquina 2 va a frenar la amplificación de la respuesta inmune.
5. Inhibe otros factores que participan en el proceso in flamatorio e inmunitario(PAF, TNF..)
6. Estabiliza las membranas lisosomales.
7. Mantiene el tono vascular ( inhibe la NO sintetasa).

Estructura de los glucocorticoides

Veremos la relación existente entre la estructura de los glucocorticoides y los diferentes

preparados sintéticos.

Aquí tenemos la molécula de cortisol, glicoesteroidal y distintas modificaciones a su estructura

química son las que darán cuenta de la distinta potencia y la distinta actividad de los preparados
sintéticos de glucocorticoides.El cortisol se llama también hidrocortisona.

Si a la estructura del cortisol le introducimos un doble enlace en posición 1 y 2 del anillo A

tenemos la prednisolona, vemos que esta simple adición de un doble enlace nos va a aumentar
la potencia antiinflamatoria y a su vez va a prolongar la vida media del corticosteroide.
Si a esta estructura le adicionamos además un átomo de flúor en posición 9 del anillo B tenemos
la triamanolona, aumentando todas las actividades biológicas tanto glucocorticoideas como
mineralocorticoideas.

Si además le introducimos en el anillo D un metilo tenemos la dexametasona o la beclometasona

se elimina la capacidad de retener sodio.

Con pequeñas modificaciones aumentamos la potencia y vamos disminuyendo la acción

mineralocorticoidea.

Los efectos en el metabolismo de hidratos de carbono siempre se verán presentes.

CLASIFICACIÓN SEGÚN POTENCIA

Esta clasificación en cuanto a potencia y equivalencia entre los distintos preparados de

glucocorticoides es fundamental que la conozcan y la manejen, porque así sabrán cuando
estamos con dosis fisiológicas cuando con farmacológicas y poder hacer intercambio de uno a
otro.
Hablamos de vida media corta cuando el efecto biológico dura alrededor de 8-12 hrs, de acción
intermedia cuando dura de 12-36 hrs y de acción larga cuando el efecto dura más allá de 36hrs.

En esta clasificación tenemos en los de acción corta al cortisol y cortisona (glucocorticoides

naturales). El cortisol es el glucocorticoide a partir del cual se comparan los distintos preparados
sintéticos. Si tomamos como referencia el cortisol, la cortisona tendría menor efecto
mineralocorticoideo y menor efecto antiinflamatorio.

La cortisona tendría menor efecto mineralocorticoideo y antiinflamatorio. Y están las

equivalencias de dosis, 20mg de cortisol equivalen a 25mg de cortisona. Nos interesa la potencia
de los preparados de acción larga e intermedia. La prednisona que es el glucocorticoide más
utilizado vemos que la potencia de acción es bastante alta en comparación con el cortisol 0.8,
pero tiene 4 veces más potencia antiinflamatoria y la equivalencia de dosis es 5-20.

La prednisolona tendría los mismos parámetros respecto a la prednisona. La prednisona es

inactiva, requiere metabolización hepática para activarse, por lo tanto ustedes nunca van a ver
preparados dérmicos de prednisona, si de prednisolona o metilprednisolona..

La metilprednisolona que es otro glucocorticoide sintético que se utiliza ampliamente tiene menor
potencia de retención de sodio que el cortisol ( tiene la mitad), también tiene un poco más de
potencia antiinflamatoria con respecto a la prednisona, pero tiene la ventaja de menor efecto de
retención de sodio.

4mg de metilprednisolona equivalen a 20mg de cortisol

Respecto a los de acción larga tenemos la dexametasona , la cual tiene 0 efecto retenedor de
Na, pero si uno utiliza dosis altas puede ver algún efecto a nivel del sistema retendor de Na.. La
potencia antiinflamatoria es mayor respecto al cortisol, 25 veces más potente y la equivalencia
en mg es 0.75 dexametasona-0.6 betametasona, por lo tanto si tenemos 60 mg de cortisol
equivalen a 15 mg de prednisona y 1.8mg de betametasona.

Cuando administramos dosis fisiológicas 5-7.5 mg de prednisona equivalen a 20-25 mg de

cortisol que es la dosis fisiológica que tiene el organismo. No debería existir supresión del eje
suprarrenal.

La dosis farmacológica va a depender de la situación, en una situación de stress una persona

normalmente puede llegar a secretar 250-300mg de cortisol.

Hay otros preparados que son glucocorticoides por uso inhalatorio como la beclometasona (es
la más antigua) y que 400ug equivalen a 7.5 de prednisona. Otros más potentes son : fluticazona
y budesonida.

Veremos las propiedades farmacocinéticas de los distintos preparados sintéticos de

glucocorticoides

La absorción es buena para todas las vías de administración, local, parenteral, intraregional.Si
tiene buena absorción por todas las vías podemos tener efectos sistémicos. Se unen en alta
proporción a las proteínas plasmáticas, una proteína específica para el transporte de
corticosteroides(transcortina) y la albumina. Para la transcortina tiene más afinidad pero menor
nº y con respecto a la albúmina la afinidad es menor pero hay mayor cantidad de sitios de unión.

Se metaboliza un 70% en el hígado y un menor porcentaje a nivel del riñón. Se oxida y conjuga
originándose metabolitos hidrosolubles que se eliminan por vía renal.

Dentro de los preparados para uso parenteral tenemos distintas formas:

· Fosfatos o fucsinatos.
· Preparados de acetatos: vía intramuscular e intralesional porque tienen una absorción más
lenta y efecto más prolongado.
Corticosteroides tópicos

Existe mayor cantidad de preparados para uso tópico y es importante que manejen 1 ó2 de
diferente potencia. Se clasifican igual que los preparados de vía oral o sistémica en potencia. La
potencia va a depender de 3 factores: concentración, vehículo, tipo de derivado.
Ej: de baja potencia :
hidrocortisona 0.25-2.5mg.
fosfato de dexametasona (0.1%) también tiene baja potencia.
dipoclonato de betametasona tiene mayor potencia al igual que el propionato de clometazol.
De potencia intermedia: valerato de hidrocortisona o betametasona.

La toxicidad que pueden tener estos preparados es local y sistémica.

Local: con uso crónico prolongado sobretodo con los de potencia más alta: atrofia de piel,
telangiectasias, estrías, acné , hiperpigmentación, mayor crecimiento y riesgo de infección de
hongos y bacterias por lo tanto su uso no es inocuo para la piel.
Dentro de usos locales están los oculares que pueden causar glaucoma y complicaciones
sistémicas o pomadas que se utilizan cerca de los ojos aumentan las posibilidades de cataratas
y glaucoma.

Sistémica:
1. derivados de la supresión del eje hipotálamo hipófisis suprarrenal.
2. Derivados del uso crónico.
La supresión brusca de ellos va a producir una insuficiencia suprarrenal aguda y habría que tratar
con hidrocortisona o cortisol por vía endovenosa con dosis de por lo menos 300mg (100 cada 8
hrs). Se administra ampolla( de 100 ó 200mg) e.v y se deja en mantención con 300mg. Se da
entre 300-600 mg.

Con .el retiro de los glucocortoides se puede producir un cuadro de pseudotumor cerebral que
se manifiesta con edema de papila, son menos frecuentes que los casos de insuficiencia
suprarrenal aguda en casos de suspensión brusca.

Con el uso crónico de glucocorticoides tenemos alteraciones en el metabolismo:

· Hiperglicemia o descompensación diabética.
· Alteraciones hidroelectrolíticas : hipokalemia,hipernatremia.
· Infecciones: se ven más expuestos a todo tipo de infecciones(viral, bacterianas, hongos)
· Los glucocorticoides al igual que los AINES son ulcerogénicos ya que producen disminución
de la síntesis de prostaglandinas (¯ la capacidad de regenerar de las células, ¯ la producción
de mucus, secreción de ácido y pepsina).
· Miopatía de tipo proximal que implica suspender los glucocorticoides.
· En el sistema óseo producen mayor excreción de calcio por la orina es un factor que va a
producir osteoporosis , pero por otro lado tanbién hay una menor absorción de calcio a nivel
intestinal que determina PTH y finalmente una osteoporosis.
· Necrosis aséptica: especialmente a nivel del fémur.
· Glaucoma y cataratas.
· Atrofia de piel.
· Trastornos conductuales.

En general es raro ver el problema de ulcera o gastropatía cuando se utilizan dosis ¯ 10mg de
prednisona. Respecto a la miopatía no se ha descrito cuando se usan dosis ¯ a 30mg de
prednisona o cualquier equivalente.
En general las dosis de glucocorticoides dependerá del tipo de patología , de la gravedad pero
en general cuando uno quiere utilizar una dosis inicial antiinflamatoria de prednisona.es 1mg/kg
peso, puede llegar a ser mayor pero esa el la dosis promedio.

Dentro de los efectos tóxicos:

Tener presente su uso en los niños por los efectos en el metabolismo del calcio, produciendo un
retardo en su creecimiento.

Usos terapéuticos:

Tenemos 2 grandes usos:

1. De sustitución:
· Insuficiencia suprarrenal aguda ( dosis altas de corticoides e.v)
· Insuficiencia suprarrenal crónica( tto. stándar ,cortisol a dosis 20-25mg) A estos pacientes se
les da 20mg en la mañana y 5-10 mg en la tarde para respetar el ritmo circadiano. Si no hay
cortisol disponible se puede utilizar prednisona dar 5mg en la mañana y 2.5mg en la tarde.
Es importante usar compuestos que tengan efecto mineralocorticoideo porque sino vamos a
tener trastornos a nivel hidroelectrolítico, por lo tanto no nos sirve la dexametasona que no
tiene efecto a nivel del sodio.
· Hiperplasia suprarrenal congénita.
2. Enfermedades no endocrinas:
· Alergias: deben administrarse por un período corto, si estamos frente a un shock ana filáctico
usamos: adrenalina (es lo 1º a utilizar y que le salvará la vida al paciente), posteriormente
administración parenteral de hidrocortisona.
· Asma( debido a que en la patogenia del asma , los leucotrienos tienen gran participación en
el proceso inflamatorio) no sólo se utilizan en crisis cuando no hay respuesta a
broncodilatadores, sino también en tratamiento crónico por vía inhalatoria. Si el paciente a
pesar de estar con corticoides inhalatorios entra en crisis estos pueden utilizarse por un
período corto por vía oral.
· Mesenquimopatías: LES, artritis reumatoídea.
· Enfermedades hematológicas: purpura trombocitopenico idiopático, anemia hemolítica.
· Edema cerebral: tiene buena respuesta aquel producido por una masa tumoral.
· Hepatitis crónica activa.

Cuando decidimos utilizar un glucocorticoide tenemos que hacernos varias preguntas, ver si es
un beneficio y no un riesgo para el paciente, si se justifica,cual es la dosis mínima en agravación
de la patología utilizaremos dosis altas que posteriormente se disminuirán progresivamente,cual
es el más aconsejable , considerar factores de riesgo (gastropatía , úlcera, osteoporosis), sis e
puede dar en días alternos lo que es fundamental en pacientes pediátricos dado que se impide
la frenación del eje, se mejorará el crecimiento se evitarán trastornos óseos, cuanto tiempo lo
dirá la patología. Se ha visto que si se administran dosis altas por pocos(10-14 días) no hay
supresión del eje. Pacientes con más de 2 semanas de administración hay que asumir que tienen
el eje hipotálamo suprarrenal suprimido, por lo tanto frenete e cualquier situación de stress
deberá aumentar su dosis.

Si tenemos un paciente hospitalizado que está tomando corticoides por alguna patología en
forma crónica( prednisona) y cuesta que salga a la luz y si es sometido a cirugía puede tener un
crisis de insuficiencia suprarrenal, debemos prevenirlo administrando perioperatoriamente
hidrocortisona para evitar un déficit de glucocorticoides.
¿Los días alternos por cuanto tiempo puede administrarse?
De por vida.
¿No importa la dosis?
En general los días alternos se trata que sea la dosis mínima.

Con respecto a pacientes que están tomando corticoides por 2-3 meses hay que bajar la dosis
lentamente en general bajando 2.5mg cada semana.

Los glucocortocoides se utilizan en patologías con respuesta inmunológica exacerbada, como

inmunosupresor en el caso de transplantes y en enfermedades autoinmunes y también en las
terapias de cáncer( especialmente en los cánceres hematológicos en los cuales tiene efecto
linfolítico de ahí su efecto en los cánceres que dependen de la serie linfocítica, también para el
manejo de complicaciones como la hipercalcemia) preferentemente la prednidsona o la
metilprednisolona.