Tratamentul antibiotic

MSD Global Infectious Disease Forum dec.2016

 Antibioterapia

 Fleming – 1928 Penicilina

 Rezistența la antibiotice
antib.prin inducerea unor
modificări genetice
 Modifică echilibrul ecologic al
microbiomului uman
 Clostridium diff.
 Fungi

Ventola, P&T, 2015

Lederberg, Sientist, 2001
Posibile cauze

 Abuz - antibioterapie
 Profilactică
 Preemptivă
 Prezumptivă/ Empirică
 Tratament inadecvat – 30-50%
 Indicație, alegere, doze, durata
 Tratament inadecvat în TI– 30-60%
 Profilactic, alegere, doze suboptimale
 Utilizarea unor antibiotice cu spectru larg sau
combinații, când unul cu spectru îngust ar fi suficient
 Durată prea lungă
Ventola, P&T, 2015
Frank,In-Hospital Antibiotic Therapy,Springer, 2012
Posibile cauze
 Neajustarea dozelor la pacienții cu disf. renală și/sau
hepatică
 Neschimbarea antibioticelor după sosirea antibiogramei
 Neefectuarea/ necunoașterea rezultatelor epidemiol. locale
– bacterii R

 Utilizarea antibioticelor în agricultură

 1980 – floră intestinală R - la animale și fermieri →
consumatori
 Fructe
 Antibiotice în produsele de curățenie și sterilizare
 Scad imunitatea
Golkar,J Infect Dev Ctries, 2014
Bartlett, Clin Infect Dis, 2013
Frank,In-Hospital Antibiotic Therapy,Springer, 2012
Tratamentul corect al infecțiilor
Diagnosticul de infecție

 Semne clinice – febră, leucocitoză

 PCR, PCT
 Ex. bact. – 24-48 de ore
 Hemocultură – 48-72 de ore

 RT-PCR (real-time polymerase chain reaction),

GenXpert– identificarea ADN-lui ribosomal – 2-6 ore –
MSSA/MRSA, Gram+/Gram-, fungi
 Sensibilitate ↓ - probabilitatea unui post-test + - 80%, unui post-test
- - 5%

Vitrat, Infection and drug resistance, 2014

Tratamentul corect al infecțiilor
Diagnosticul de infecție

 MALDI-TOF-MS (matrix-assisted laser desorption

ionization time-of-flight mass spectrometry) –
identificarea bacteriilor și fungilor din lichide prin
spectrometrie – 30 minute
 Sensibilitate ↓- Strepto pneum., Stenotrophomonas maltophilia,
Shigelle spp., culturi polimicrobiene

 Examene epidemiologice locale

Vitrat, Infection and drug resistance, 2014

 Terapie antimicrobiană
Terapia combinată
+  Spectru mai larg Studii contradictorii – mort.↓
 Sinergism ± Depinde și de alți factori

-  Posibil antagonism
 Dezvoltarea R-ei
 Suprainf. cu bact. R (Clostridium diff. – fluorochinolone!), fungi
 ↑ toxicitatea (! Aminoglicozide)
 ↑ costurile

 Indicat la pacienții cu risc ↑

 Indicat în infecții cu Pseudomonas, pacienți cu neutropenie,
pneumonii nozocomiale, infecții intraabdominale, pacienți critici)
 Se vor evita antib. de rezervă (carbapeneme) pt. a preveni R
Vincent, Crit Care, 2016
Kumar, Crit Care Med, 2010
Tamma, Clin Microbiol Rev, 2012
Terapie antimicrobiană

 Trat. empiric (mono., comb.)

 50% din germenii izolați sunt R

 Bazat pe studii epidemiol. locale

 De-escaladare – conform ex. bact. și antibiogr.
(493 studii – monoterapie ± sigur la pacienții cu sepsis)

 Alegerea antibioticului
 În funcție de sensibilitate
 în funcție de locul infecției
 În funcție de penetrabilitatea antibioticului
Luyt, Crit Care, 2014
Vincent, Crit Care, 2016
Terapie antimicrobiană
 Doza
 În funcție de penetrarea la locul infecției
 V de distribuție (! Obezitate – TBW, LBW)
 Legare de prot. plasmatice
 Clearence – Disf. hepatică, IRA, CRRT (molecule mici și
mijl., antib. hidrofile)

 Durata – 7-10 zile (→ 21-42 zile)

 Virulența bact, R bact.
 Locul infecției – dacă poate fi controlat sau nu
 Starea pacientului
 PCT - ↓ 80% sau < 0,5 ng/ml (PRORATA)
Luyt, Crit Care, 2014
Vincent, Crit Care, 2016
Bouadme, Lancet, 2010
Infecții cu bacterii Gram-negative R
 Enterobacterii R laβ-lactamaze, carbapeneme
 Pseudomonas, Acinetobacter multiR

 ↑Mort.(30-70%), nr. zilelor și costul spitalizării

 Factori de risc
 Tratamente antibiotice (spectru larg, combinate, de durată)
 Pacienți spitalizați/ instituționalizați
 Contact cu pers. medico-sanitar
 Neutropenie (boli hemato., imunosupresive)
 VM, catetere, sonde, tuburi de dren, etc.

 MultiR, panR → tendința de a crește spectrul antib. → rezistențe

noi
Kaye, Pharmacotherapy, 2015
Tamma Clin Microbiol Rev, 2012
Morrissay, Pharmaceuticals, 2013 –
SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends)
Infecții cu bacterii Gram-negative R
 Bacterii producătoare de ESBL (Extended-spectrum β-
lactamases)
 Hidrolizează oxymino-cefalosporinele (Cefotaxim,
Ceftriaxon, Cefurox, Ceftazidim, Cefepim)+ Cefoxitin,
Cefotetan
 ESBL este inactivat de ac. clavulanic, tazobactam,
sulbactam, avibactam, cilastatin

 Tratament:
 Amoxicilină/Ac.clavulanic, Piperacillină/ Tazobactam, Ceftazidim/
Avibactam, Ceftolozan/ Tazobactam (în funcție de loc. infecției)
 Carbapeneme - rezervă
Vitrat, Infection and drug resistance, 2014
Wagenlehner, Lancet, 2015
Bassetti,Curr Opin Infect D, 2016
 Infecții cu bacterii Gram-negative R
 Bacterii producătoare de Cefalosporinaze
 Trat. empirice cu cefalosp. Gen. III. pot induce enzima în 3-4 zile
 Hidrolizează penicilinele, cefalosporinele și cefamicinele, mai puțin:
Cefepim, Cefpirom, Temocilin
 Tratament: Cefepim, Cefpirom, ± Aztreonam, Carbapenem

 Bacterii producătoare de Carbapenemaze

 Enterobacterii, prin
 Producție de carbapenemaze (R și la antib. din gr. Β-lactam)
 Impermeabilizarea membranei (ajunge creșterea dozei)
 Tratament:
 Amoxicilină/ Ac.clavulanic, Piperacillină/ Tazobactam
 Inf. Klebsiella – Tigeciclină, Colistin (9M/zi, 2x4.5M), ± Fosfomicină, ± Rifampină

Vitrat, Infection and drug resistance, 2014

Wagenlehner, Lancet, 2015
Bassetti,Curr Opin Infect D, 2016
Infecții cu MRSA
Factori de risc:
 vârsta înaintată
 sexul feminin
 Diabet zaharat
 Tumori
 disfuncții de organe
 Demență
 prezența unor catetere,
sonde
 ventilația mecanică
Tratament:
 Vancomicin - VRSA
 Linezolid - LRSA
 Daptomicin
 Ceftarolin
 Tedizolid
 Televancin
 Ceftobiprol
 Delafloxacin
 Acid fusidic
 Omadaciclin
 Lidaprim
 Lefamulin
 Oritavancin
 Dalbavancin
Stevens, IDSA Guidelines 2014
Infecții cu Clostridium difficile
 Diaree → colită pseudomembranoasă
 Factori de risc
 Antibioterapie prelungită cu spectru larg (Cefalosporine III,
Fluorochinolone, Clindamicină)
 Spitalizări prelungite
 Vârstă înaintată
 ↓ imunității umorale și celulare
 Tratamente cu IPP
 Infecții recente cu Cl. diff.
 Comorbidități
 Colita cr.
 BPOC
 Hipoalbuminemie
 Chemoterapie, imunosupresoare
Chalmers, Journal of Infection, 2016
Cho, Bras J Infect Dis, 2012
Infecții cu Clostridium difficile

 Nu este o infecție invazivă

 SIRS prin producție de toxină A și B → ↑ morbiditatea
și mortalitatea

 Dgs.
 Semne clinice
 Culturi bacteriene
 Teste rapide → Prezența toxinelor A și B (NAAT > EIA)

Crobach, Clinical Microbiology and Infection, 2016

Polage, JAMA, 2015
Infecții cu Clostridium difficile

Crobach, Clinical Microbiology and Infection, 2016

NAAT – nucleic acid amplification test (PCR), GDH – Glutamat dehydrogenase test, EIA – enzyme immunoassay
Infecții cu Clostridium difficile
 Tratament
 Antibioterapie
 Fidaxomicin, Vancomicin po, Metronidazol iv + probiotice
 Anticorpi monoclonali
 Toxina A – Actoxumab
 Toxina B - Bezlotoxumab
 Transplant de microbiom fecal – mai ale în recurențe
 Prin infuzie duodenală sau clismă de la pers. sănătoase
 Reechilibrare HE, profilaxia TVP, .....
 Profilaxia recurențelor – DEFLECT-1
 Fidaxomicina
 Rifaximina

Surawitz, Am J Gastroenterol, 2013

Penziner, Antimicrob. Agents Chemother, 2015
Ofosu, Annals of Gastroenterology, 2016
Infecții fungice invazive (IFI)
 Factori de risc:
 Pacienți imunocompromiși – pacienți cu transplant, boli hematol.
maligne
 Pacienți critici, DZ, MV prelungită, spitalizări lungi
 Trat. antibiotic prelungit
 Mediu înconjurător
 Pacienți cu infecții fungice
 Construcții
 Prezența unor CVC, sonde
 Prezența de țesut necrotic
 Diagnostic
 Culturi fungice, microscopie
 Prezența antigenului (ELISA) – β-D- glucan, galactomannan
 Fungal-PCR
Theel, Journal of Clinical Microbiology, 2013
Fontana, Open Microbiol J, 2012
Leon, Crit Care Med, 2006
Infecții fungice invazive (IFI)
 Reactivitate ↓ la tratament
 Diagnostic tardiv
 Pacienți cu funcție imunologică deprimată
 Necroze tisulare – penetrabilitate ↓, Ø
 Alegere greșită – farmacocinetică – legare de prot.,
obezitate, disf. hepatice și renale
 Doze suboptimale
 R la antimicotice – Itraconazol, Voriconazol, ±
Posaconazol, Amfotericină B, Micafungin, Isavuconazol
Cordonnier, Clin Microbiol Infect, 2014
Takersue, J Antimicr Chemother, 2015
Martial, Clin Pharmacokinet, 2016
Tratamentul IFI
 Pacienți fără neutropenie
 Echinocandine (Caspofungin, Micafungin, Amidulafungin)
 Echinocandine → azoli – după 5-7 zile (Fluconazol=
Voriconazol)
 Amfotericin B / în caz de R, CI sau intoleranță
 Fluconazol, Voriconazol - infecți neinvazivă, nu a primit azoli
recent și/sau este sensibilă
 + controlul sursei
 Pacienți cu neutropenie +
 Transfuzie cu G-CSF
 Transfuzii de neutrofile încărcate cu posaconazol
 Nu se amână chemoterapia/ transplantul de cel. hematopoetice
Pappas, Guidelines, Clin Inf Dis, 2016
Pagano, Clin Microbiol Infect, 2014
Tratamentul IFI
 Trat.empiric
 Prezența factorilor de risc + febră neelucidată, teste
rapide +
 Echinocandine
 Fluconazol – dacă nu a primit recent
 Amfotericină B – în caz de intoleranță
 Trat. profilactic – 4-5 zile
 Numai în caz de prezența factorilor de risc pt. infecții
invazive
 Fluconazol
 Echinocandine
 Igienă cu clorhexidină
 În boli hematol. maligne – posaconazol, itraconazol, voriconazol
Pappas, Guidelines, Clin Inf Dis, 2016
Vazquez, Mediterr J Hematol Infect, 2016
Aspergiloze
Criteriile EORTC/MSG
 Aspergiloză invazivă/ pulm. sigură
 Ex. histop., citopatol., microscopie directă, cultură + din BAL, biopsie
 Aspergiloză invazivă/ pulm. probabilă
 Existența unor factori de risc (prezența a 3 criterii din următoarele)
 Neutropenie (500 neutrofile/mm3)
 Transplant de cel. stem recent (3-4 luni)
 Tratament prelungit cu corticosteroizi, imunosupresive (3 luni)
 Imunodeficiență cong.
 CT (unul din următoarele)
 Leziune nodulară densă, bine delimitată ± halou (aer) ± cavitate
 Criterii micologice (unul din următoarele)
 Test + - citologie sau microscopie directă sau cultură din spută, BAL
 Teste indirecte (galactomannan) – detectarea de Ag din ser, BAL
 Aspergiloză invazivă/ pulm. posibilă
 Prezența factorilor de risc și a semnelor clinice, fără evidențe micologice
Blot, AJRCCM, 2012
Tratamentul în aspergiloze
 Aspergilom
 Itraconazol
 Instilații locale (prin cateter percutan) cu Amfotericin+ACC,
embolizare în caz de hemoptizie
 Aspergiloză invazivă/ pulm.
 Voriconazol ± echinocandine (de rezervă) – 6-12 săpt.→
profilaxie cu Posaconazol, Voriconazol, Micafungin sau
aerosoli cu Amfotericin B
 Amfotericin B – în caz de intoleranță sau CI
 Trat. chir.
 Suspendarea imunosupresiei
Patterson, Clin Infect Dis, 2016
Perspective noi
 Hemofiltrare cu filtre care îndepărtează bact.
 Conc. mare de bact. → transcripție spre un profil
invaziv ├ quorum sensing inhibitors
 Bacteriofagi (viruși, care lizează bacteriile)
 ↑ imunității – imunizări active (anticorpi mono- și
policlonali) și pasive
 Limitarea virulenței - inhibitori de citotoxine bazate
pe liposomi
 Tolerare neimună – permite gazdei coexistența cu
bacteriile, până clearence-ul imunologic îi elimină
Opal, Crit Care, 2016
Mulțumesc pentru atenție !