CIPAM

GUÍA DE BUENAS PRACTICAS DE

FABRICACIÓN:

PROCESOS DE LIMPIEZA Y SU
VALIDACIÓN EN ÁREAS DE
FABRICACIÓN

Primera edición
Monografía técnica No.

COMISION INTERINSTITUCIONAL DE BUENAS

PRACTICAS DE FABRICACIÓN

MÉXICO, DISTRITO FEDERAL 1999


CIPAM
Agradece el patrocinio de:
NOMBRE DEL PATROCINADOR Y/O LOGOTIPO
A través de:
Personas involucradas
Por haber hecho posible la realización de este
trabajo
2
CIPAM
CONSEJO DIRECTIVO 1998-1999
M. en C. Gabriel Guzmán
Presidente de la AFM (1999-2000)
Doctor Jorge Medina
Presidente de la ANCF (1998-2000)
Q.F.Fernando Poot López
Presidente de PQF (1999-2000)
Q.F.B Amparo Charvel Gaos
Presidente del CNQFB (1998-1999)
Lic. Guillermo Shieffer
Presidente de CANIFARMA (1998-1999)
Biol. Felipe Cuevas Pérez
Presidente de CIPAM
Q.F.B.Rosa María Gómez
Vicepresidente de CIPAM
Q.F.B.Dalia Toledo
Secretaria de CIPAM
Q.F.B. Catalina Díaz
Tesorera de CIPAM
3

CIPAM
CONSEJO TÉCNICO
1998-1999
AFM Q.F.B. Deyanira Chiñas
Q.F.B. Ma.Teresa Villalobos Luévanos
Q.F.B. Jose Luis García
Q.F.B. Esteban Quintanar García
Q.F.B. Miguel Salcedo
ANCF Q.F.B. Hector Jara Farjeat
Q.F.B. Humberto Aguirre
Q.F.B. Antonio Macías Fernández
Q.F.B. José Manuel Cárdenas
CNQFB Q.F.B. Dalia Toledo
Q.F.B. Juan Silva Triste
Q.F.B. Tomás Castro Hernandez
Q.F.B. Velia López Ortiz
Q.F.B. Enrique Vargas Pérez
PQF Q.F.B. Elizabeth Martínez Flores
Q.F.B. Martín Pacheco León
Q.F.B. José Luis Ruiz Granados
Q.F.B. Christel Brueggemann
Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco
CANIFARMA Q.F.B. Esther Zarate Villa
Q.F.B. Fernando Díaz
I.Q. María Bages Martínez
I.Q. Luis Torres Septién
RECONOCIMIENTO
4
La Comisión Interinstitucional de Buenas Practicas de
Fabricación agradece la dedicación y esfuerzo del grupo
de trabajo que elaboro la presente guía, ya que de manera
profesional y desinteresada han compartido su
experiencia, tiempo y conocimiento con el medio
profesional del cual ellos forman parte:
GRUPO DE TRABAJO
Responsable:
Q.F.B.Dalia Toledo
Con la colaboración de:
Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco
Q.F.B. Elizabeth Martínez Flores
Q.F.B. Juan Silva Triste
Q.F.B. Pilar Ronzón Rojas
B. Felipe Cuevas Pérez
Q.F.B. Paola Victoria Arias
Revisión Editorial de:
Q.F.B. Humberto Aguirre A.
5
 CAPÍTULO II
TABLA DE CONTENIDO PROCESO DE
6 LIMPIEZA.
2. GENERALIDADES.
INTRODUCCIÓN. 2.1. GRADO DE LIMPIEZA.
2.1.1. Mínima o menor.
CAPÍTULO I 2.1 2. Normal o mayor.
EL PROCESO DE LIMPIEZA, ANÁLISIS 2.1.3. Exhaustiva.
DE SUS ELEMENTOS. 2.2. FORMAS DE REALIZACIÓN.
1. DEFINICIÓN DE LIMIPEZA. 2.2.1. Proceso de Limpieza manual.
1.1.PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE LIMPIEZA. 2.2.2. Proceso de Limpieza semiautomático.
1.2. REGISTROS Y ETIQUETAS. 2.2.3. Proceso de Limpieza automático.
1.2.1. Registros (bitácoras).
A) Equipo. CAPÍTULO III
B) Áreas. APLICACIÓN DEL PROCESO DE
1.2.2. Etiquetas.
1.3. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA. LIMPIEZA.
1.3.1 Materiales más comúnmente usados. 3.1. EQUIPOS DE FABRICACIÓN.
A) Materiales para ejecutar la limpieza de áreas y equipo. 3.1.1. Características.
B) Materiales utilizados por el personal para la limpieza. 3.1.2. Limpieza.
1.3.2 Agentes de limpieza. 3.2. INSTALACIONES Y ÁREAS DE FABRICACIÓN
A) Clasificación por su estructura química. 3.3. SISTEMAS CRÍTICOS.
B) Clasificación por su uso comercial. 3.3.1. Validación del proceso de limpieza de los sistemas
1.4. EQUIPO Y ACCESORIOS. críticos.
4 1.4.1. Equipo clasificación. 3.3.2. Importancia de los sistemas críticos en la
1.4.2. Accesorios. validación de limpieza de los diferentes procesos.
1.5. INSTALACIONES. 3.4. UNIFORMES.
1.5.1 Área de lavado. 3.4.1. Aseo personal y limpieza de uniformes.
1.5.2. Área de fabricación. 3.4.2. Áreas de alto riesgo.
1.6. PERSONAL. 3.4.3. Monitoreo.
3.1. Perfil del personal. 3.4.4. Muestreo.
3.2. Descripción de puesto. 3.4.5. Métodos de análisis.
3.3. Inducción a la empresa.
3.4. Capacitación continua. CAPÍTULO IV
3.5. Entrenamiento continuo. EVALUACIÓN DE LIMPIEZA.
3.6. Evaluación continua. 4.1. SISTEMA DE EVALUACIÓN.
3.7. Calificación continua. 4.2. TIPOS DE MUESTREO.
4.2.1. Muestreo con hisopo o por arrastre de superficie.
4.2.2. Muestreo por enjuague.
7
4.2.3. Preparación de placebos.
4.3. MÉTODOS ANALÍTICOS. 6.5. COMITÉ.
4.4. ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN. 6.6. RESGUARDO DE INFORMACIÓN.
4.4.1. Consideraciones para el establecimiento del limite
de aceptación.
4.4.2. Determinación del limite de aceptación. GLOSARIO.
4.4.3. Criterios para muestreo con hisopo por raspado
en superficie.
4.4.4. Criterios para muestreo por enjuague. BIBLIOGRAFÍA.
4.4.5. Muestreo con hisopo por raspado de superficie.
4.4.6. Muestreo por enjuague.
4.4.7. Criterio visual.

CAPÍTULO V
VALIDACIÓN.
5.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN.
5.5.1. Introducción.
5.1.2. Responsabilidades.
5.1.3. Descripción de las instalaciones.
5.1.4. Descripción de los servicios.
5.1.5. Requisitos del programa de validación.
5.1.6. Sistemas a ser validados.
5.1.7. Criterios de aceptación.
5.1.8. Programas de apoyo.
5.1.9. Itinerario y recursos humanos.
5.1.10. Anexos.
5.2. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS.
5.3 VALIDACIÓN DEL PROCESO DE LIMPIEZA.
5.3.1. Protocolo.
5.3.2. Participantes.

CAPÍTULO VI
8 CAMBIOS.
CONTROL DE
6.1. IMPORTANCIA.
6.2. MOTIVOS.
6.3 RESONSABILIDAD.
6.4. FORMATO.

7
 Características del personal.
INTRODUCCIÓN Descripción de cómo realizar la limpieza.
Su evaluación y el establecimiento de criterios y límites de
La Industria Farmacéutica para mantenerse a la vanguardia requiere aceptación entre otros.
establecer sistemas y métodos de limpieza, lo que implica que los Aquí se indica el que hacer dejando en libertad el cómo hacerlo.
operarios deben estar capacitados y seguir lineamientos bajo
procedimientos, como es sabido esta actividad se asigna al operario
en sus primeros días de trabajo en la industria, sin embargo
conforme los tiempos cambian y las normatividades lo exigen se
requiere de Procedimientos Normalizados de Operación, (PNO's)
(22) durante el proceso de limpieza por tal motivo el fabricante tiene
que garantizar ahora que la calidad del producto va mucho más allá
de la calidad y grado de pureza de la sustancia declarada como
contenido en el producto.

El Proceso de Limpieza tiene el objetivo de remover ó disminuir

residuos de activo, excipientes, mezcla de ambos, detergentes o
alguna otra sustancia que pueda crear un producto adulterado.

Entendiéndose por producto adulterado lo que marca el Reglamento

de la Ley General de Salud Art. 33." Se considera adulterado un
producto cuando (24):
I. Su naturaleza o composición no corresponda a aquellas con
que se etiquete, anuncie, expenda, suministre o cuando no
corresponda a las especificaciones de su autorización, o
9
II. Haya sido objeto de tratamiento que disimule su alteración o
encubra defectos en su proceso o en la calidad sanitaria de
las materias primas utilizadas.

Un producto puede ser adulterado con polvos, residuos del lote

anterior, contaminación cruzada o simplemente con el equipo sucio,
también si no se fabrica en conformidad con las Buenas Prácticas de
Fabricación (BPF) (22).

En está Guía "Procesos de limpieza y su validación en áreas de

fabricación" que CIPAM emite se encontrarán los principales puntos
que deben incluir en el Proceso como son:
Elementos de Limpieza. 10
Materiales más usados y su función.
 b) Diagramas y/o planos del equipo (indicar el desarmado
cuando este aplique) ó área
CAPÍTULO I c) Identificación y localización de equipo ó área
EL PROCESO DE LIMPIEZA, ANÁLISIS 1.1.2. Descripción detallada de los métodos de limpieza:
DE SUS ELEMENTOS. a) Especificar los agentes de limpieza
b) Condiciones de preparación y uso
El proceso de limpieza y su validación es una importante actividad c) Materiales y utensilios
muchas veces delegada y olvidada en la Industria Farmacéutica.
Mantener y alcanzar la calidad de los productos requiere de un 1.1.3. Precauciones:
programa de limpieza formal y consistente. Así mismo cada a) En el manejo de sustancias
compañía debe adoptar las estrategias que más le convengan de b) En el manejo de equipo
acuerdo a sus necesidades individuales, donde evalúa y establece
para cada proceso, un límite de aceptación de residuos químicos, 1.1.4. Frecuencia de ejecución:
detergentes y principios activos. Además debe cuidar que todo a) Serial: Lotes del mismo producto
aspecto o detalle este basado en principios científicos y específicos b) No-serial: Lotes de diferentes productos o diferente
siguiendo las Buenas Practicas de Fabricación y políticas internas de concentración
la compañía referente a procesos de limpieza.
1.1.5 Designación de responsables:
1. DEFINICIÓN DE LIMPIEZA. a) Personal previamente capacitado, para la limpieza
mantenimiento del equipo área ó sistema
Se define como el grado de aceptación de sustancias, partículas y
microorganismos no deseables cuyo efecto sea adverso al producto 1.2. REGISTROS Y ETIQUETAS
o proceso. Hacer referencia a la definición de BPF y el concepto de
contaminación y como la “limpieza” es el primer frente de cuidado 1.2.1 Registros (bitácoras).
Para los registros se deben establecer bitácoras (equipo, áreas) las
1.1. PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE LIMPIEZA. cuales contemplan datos rastreables que incluyan como mínimo la
siguiente información:
Es un documento escrito que describe en forma clara y secuencial
de cada uno de los pasos a seguir para llevar a cabo de manera A) Equipo:
reproducible las operaciones del proceso de limpieza así como las
responsabilidades de cada persona11
involucrada. (5, 10, 22) a) Código del equipo.
b) Nombre del equipo.
Debe contener como mínimo los siguientes requisitos: título, c) Fecha, hora.
objetivo, alcance, definiciones, responsabilidades, desarrollo del d) Producto fabricado y 13
lote.
proceso, bibliografía y anexos (cuando apliquen) así como la hoja de e) Producto y lote fabricado anteriormente.
capacitación sobre dicho PNO. f) Operario.
12
1.1.1. De manera más detallada debe especificarse: B) Áreas:
a) Nombre del equipo ó área 9
 a) Codificación (identificación). e) Lentes de protección.
b) Fecha, hora. f) Uniforme para proceso de limpieza.
c) Producto fabricado /lote. g) Botas.
d) Operario (operador). h) Casco en caso que aplique.

1.2.2. Etiquetas. 1.3.2 Agentes de limpieza.

Las etiquetas de los equipos deben ser claras, inequívocas, las La adherencia de residuos a la superficie de equipo de fabricación y
cuales se clasifican en: de áreas es un fenómeno físico que no puede evitarse. Para remover
o disminuir estos residuos se emplean agentes de limpieza, los
a) Etiqueta "Equipo Limpio" y cuales en la Industria Farmacéutica contienen solo sustancias con
b) Etiqueta "Equipo Sucio". valores Dosis Letal (DL)50 no críticos. (4) TENEMOS QUE
DARLE MAYOR SOPORTE Y ESTABLECERLO COMO UN
Deben contener los siguientes datos: REQUERIMIENTO

a) Nombre del equipo / código/ área donde se localiza el Es importante conocer tanto el proceso de fabricación, como la
equipo. fórmula cuali-cuantitativa del producto que se fabrica para elegir de
b) Producto fabricado. manera adecuada los agentes de limpieza que requiera dicho
c) Lote. proceso. Lo anterior lleva a establecer el método de limpieza,
d) Fecha. método de muestreo y la metodología analítica para la
e) Vigencia de Limpieza. determinación de los residuos: AMPLIAR EL PUNTO DE
f) Dictamen del Departamento de Calidad. CÓMO SE DESARROLLAN E IMPLEMENTAN METODOS
DE LIMPIEZA
1.3. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA
a) Existen varios mecanismos para remover los residuos de
1.3.1 Materiales más comúnmente empleados. Se dividen en: fabricación y/o limpieza de equipos, áreas, sistemas, etc.,
incluyendo la acción mecánica, disolución, detergencia y
A) Materiales para ejecutar la limpieza de áreas y equipo: ( 4) reacción química. Las acciones mecánicas se refieren a
a) Lienzos (que no desprendan partículas). cualquiera de las variedades de procesos no químicos
b) Jalador con mango de aluminio, acero y /o plástico y en incluyendo: cepillados, barridos y el arrastre de partículas con
caso necesario telescópicos
14 (no de madera). vapor de agua. También incluye el uso de hielo seco para
c) Recipientes de acero inoxidable. remoción química. ¿QUE TAN COMÚN ES ESTO ¿
d) Atomizadores.
e) Esponjas. b) La disolución emplea solventes orgánicos o agua para disolver
f) Escobillones. los residuos, esta puede mejorar su actividad por medio del uso
de aditivos específicos. La clave de la detergencia es el uso de
B) Materiales utilizados por el personal para la limpieza: surfactantes, usualmente en sistemas acuosos. Las acciones
a) Guantes de hule. primarias de la detergencia son: absorción del agua,
b) Batas. emulsificación y dispersión.
c) Mascarillas.
d) Mandiles.
c) Otro mecanismo para la limpieza involucra las reacciones
químicas en el cual la naturaleza química básica del residuo se
cambia, usualmente por rompimiento de las moléculas grandes
en pequeñas que pueden ser más fácilmente removidas por la
acción del detergente. (15) PARECE TÉRMINO QUÍMICO
Aunque cada uno de estos son mecanismos separados, durante el
proceso de limpieza pueden ser combinados. Existe una gama
amplia de agentes de limpieza, los cuales de acuerdo a su estructura
química o a su uso comercial. INDICACIÓN COMERCIAL
A) Clasificación por su estructura química: (28)
a) Constructores: Polifosfatos, fosfonatos, gluconatos, citratos,
Etilendiaminotetracético (EDTA), Nitrilotriacetato (NTA).
b) Surfactantes: Compuestos Cuaternario de amonio.
c) Agentes complejantes: Nitrilotriacetato, ó
Etilendiaminotetracético.
d) Agentes secuestrantes: Fosfonatos, polifosfonatos.
e) Desespumantes: Etoxilados de óxido de propileno.
f) Agentes oxidantes: Donadores de oxígeno e hipocloritos.
g) Inhibidores de corrosión: Silicatos, carbohidratos modificados y
fosfonatos.
h) Agua purificada (caliente, fría).
i) Agua para inyección (caliente, fría). ES LA ENVASADA
j) Soluciones ácidas diluidas, ejemplos: Solución de Acido
Clorhídrico, Solución de Acido Sulfúrico.
k) Soluciones alcalinas, ejemplos: Solución de Hidróxido de sodio.
l) Solventes, ejemplos: etanol, propanol.
B) Clasificación por su uso comercial. Es importante que los
agentes de limpieza sean compatibles, para evitar la interferencia
entre ellos, así mismo considerar su estado físico (sólido, liquido)
y forma de uso ( contacto directo o diluido). Se debe tener claro
16
que se quiere limpiar y Así mismo que tipo de agente es el más
adecuado.
De acuerdo a su uso se pueden clasificar en:
de
a) Agentes alcalinos: eliminan grasas y materia prima, baja
espuma, para superficies brillantes, biodegradable,
generalmente es constituido de alcalinos secuestrantes, son
humectantes, dispersantes y emulsificantes.
b) Agentes alcalinos clorados: eliminan grasa y materia prima,
trabajan bien incluso a bajas temperaturas, producen baja
espuma, con cloro, solubilizan proteínas y azucares, son
alcalinos con poder humectante, secuestrante y dispersante.
c) Agentes ácidos: para superficies brillantes, producen baja
espuma, algunos son tensoactivos, biodegradable, detergentes
concentrados a base de ácido fosfórico, funcionan como
aditivos humectantes e inhibidores de corrosión.
1.4. EQUIPO Y ACCESORIOS
1.4.1 Clasificación por equipo.
Se consideran equipos: 17
a) Portátiles (automáticos, semiautomáticos).
b) En sitio (lavadoras, ultrasonido, aspersores).
1.4.2 Accesorios (características).
Debe considerarse contar con:
a) Contenedores que sean de acero inoxidable, con soldaduras
compatibles y que tengan acabados sanitarios.
b) Bombas tipo sanitarias 100% drenables, compatibles con el
producto a usar.
c) Bombas de acero inoxidable peristálticas, de membrana, con
empaques no degradables.
d) Rociadores o nebulizadores.
1.5. INSTALACIONES
1.5.1 Área de lavado.
Estas áreas deben contar con drenajes independientes de los
drenajes sanitarios y pluviales, se consideran drenajes químicos, los
cuales deben estar provistos de coladeras tipo sanitarias, las
superficies deben ser impermeables en techo, paredes y piso con
18
acabado sanitario, fácil de limpiar y resistentes a los agentes de
limpieza.
Además dependiendo del tipo de proceso se debe contar con
servicios como : vapor, agua purificada, agua para inyección
caliente o fría, aire comprimido, extracción de aire, etc. ES
IMPORTANTE INDICAR QUE DEBEN SER DE PROCESO O
LIMPIOS, HAY QUE DECIR AGUA PARA PRODUCCIÓN DE
INYECTABLES
A). Área de Fabricación.
Con el fin de realizar las operaciones de limpieza de acuerdo a los
procedimientos y especificaciones, las Areas de Fabricación deben
cumplir con:
a) Las dimensiones deben ser adecuadas considerando el tamaño
del equipo, se deben identificar rutas potenciales de
contaminación, y/o tipo de servicio para lo cual fueron
diseñados para así poder efectuar los procesos de Fabricación
correspondientes.
b) Diseño y construcción: El material de construcción debe
considerar: que sea material resistente, impermeable, duro,
fácil y accesible de limpiar.
c) Todas las instalaciones de ventilación, iluminación, aire,
extracciones, etc., se deben conservar de acuerdo a sus
características de diseño en base a un programa de
mantenimiento preventivo. En general las áreas de fabricación
deben tener espacio suficiente y funcional a fin de facilitar el
flujo de materiales, también deben ser seguras y con acceso
restringido.
1.6 PERSONAL
Durante mucho tiempo el personal encargado de llevar a cabo las
tareas de limpieza de los cuartos de maquinaria y de producción
pertenecían al nivel más bajo de la organización y se consideraba
que requerían una capacitación y entrenamiento mínimos. Algunas
veces el primer día de trabajo de estas personas era dedicado a
19
actividades de limpieza, mientras se les capacitaba en labores de
producción o acondicionamiento.
En la actualidad se ha reconocido la importancia de contar con un
grupo de operarios calificados, que sean capaces no solo de llevar a
cabo los procedimientos correctamente, sino también de
comprender los principios y objetivos de lo que implica la limpieza.
Para contar con el personal calificado es conveniente cumplir con
ciertos puntos que tengan como objetivo que el personal responsable
que ejecuta las actividades de limpieza conozca, comprenda y
ejecute correctamente los procedimientos y se obtenga,
consistentemente, el grado de limpieza establecido:
1.6.1. Perfil del Personal. ELIMINAR
El perfil del personal corresponde a la enumeración y explicación de
las características de las personas que deberán cumplir con las
tareas. Se debe incluir la escolaridad, habilidades necesarias,
aptitudes, tipo y grado de capacitación y entrenamiento.
1.6.2. Descripción del Puesto.
Este documento contiene la explicación escrita de las tareas que
debe realizar el personal, debe presentar la lista de procedimientos
que corresponden a las instrucciones que debe seguir.
1.6.3. Inducción a la Empresa.
La Inducción a la Empresa consiste en un programa formal donde se
muestran al personal los conceptos y prácticas fundamentales de la
Industria Farmacéutica así como la organización de la empresa, sus
políticas y procedimientos.
1.6.4. Capacitación continua.
Esta actividad consiste en una serie de cursos teóricos sobre la
información específica que el personal debe comprender para poder
hacer correctamente su trabajo en el futuro. Debe fundamentarse en
los procedimientos oficiales y debe ser impartido por instructores
con la experiencia, conocimientos y capacidad de enseñanza
adecuados.
1.6.5. Entrenamiento continuo.
Este punto consiste en una serie de actividades prácticas, donde se
desarrollan las habilidades y destreza del personal, principalmente
en las tareas incluidas en los Procedimientos Normalizados de
Operación. Estas prácticas deben ser organizadas, incluyendo
demostraciones realizadas por personas expertas y con la capacidad
de enseñanza adecuada, así como ejercicios reales con las personas
en entrenamiento.
1.6.6. Evaluación continua.
Este es un punto fundamental para documentar qué personal está
calificado. Consiste básicamente en tres niveles o tipos de
comprobación de conocimientos, comprensión y desempeño.
a) El primero puede considerarse como un examen estricto, donde
se hacen una serie de preguntas que tienen que ser
contestadas por las personas en evaluación. Los exámenes de
opción múltiple pueden ser prácticos, ya que permite
respuestas simples, directas, uniformes, las cuales pueden ser
interpretadas con tratamientos estadísticos, generando
conclusiones objetivas, claras y que pueden ser usadas para
tomar acciones de refuerzo para aumentar el grado de
complejidad gradualmente. Con este tipo de evaluaciones se
mide qué tanto los participantes “saben” o conocen sobre los
Procedimientos Normalizados de Operación y Lineamientos.
b) El segundo tipo de evaluación es una pequeña entrevista, donde
el supervisor o la persona designada como evaluador, hacen
preguntas con el fin de comprobar que las personas
comprenden por qué se llevan a cabo los procedimientos en
las formas establecidas y qué pasa si se presentan
desviaciones. Las personas en evaluación deben explicar, con
sus propias palabras las respuestas, es decir, no se pretende
que repitan “de memoria” los Procedimientos Normalizados
de Operación u otros conceptos relacionados.
c) El tercer tipo de evaluación tiene como propósito comprobar
que el personal sigue y ejecuta adecuadamente las
indicaciones de los Procedimientos Normalizados de
Operación, para ello se deben llevar a cabo auditorías de
cumplimiento de procedimientos de manera individual con
cada operario.
1.6.7. Calificación continua. REQUIERE ACTUALIZACIÓN
En los tres tipos de evaluación deben generarse las evidencias
documentadas que demuestran que las personas han pasado por el
proceso completo de capacitación y entrenamiento, saben,
comprenden y realizan el trabajo y sus procedimientos
correctamente. El término “correctamente” debe tener un
significado numérico en el sistema de evaluación, y estrictamente
hablando, sólo puede considerarse calificada una persona que
obtenga en sus evaluaciones valores del 100%, solo así se puede
tener un alto grado se aseguramiento de que el grado de limpieza
especificado puede alcanzarse consistentemente.
Resulta muy conveniente construir tablas que resuman la
información generada en la calificación del personal responsable de
estas actividades.
Esta información debe estar disponible tanto en el departamento de
personal como en las áreas donde prestan sus servicios. La
calificación del personal constituye un proceso dinámico y continuo,
por lo que debe estar organizado bajo un programa formal,
autorizado por el nivel gerencial de la planta.
ALINEAR AL PROGRAMA GENERAL DE CALIFICACIÓN
DEL PERSONAL EN LA EMPRESA

CAPÍTULO II
PROCESO DE LIMPIEZA
1. GENERALIDADES
El Proceso de limpieza aplica a todo equipo de fabricación,
accesorios y áreas que tienen contacto directo con el producto o sus
componentes. Cada empresa basada en sus políticas internas debe
analizar y definir la forma de efectuarlo de manera eficiente, para lo
cual se debe considerar: (5, 20, 21)
a) Diseño del Equipo: Desarmado, Forma de Limpieza y/o proceso
específico.
b) Procesos Asépticos y No Asépticos.
c) Las diferentes áreas de fabricación: Líquidos, Sólidos,
Semisólidos, Inyectables, etc.
También cada Empresa debe conocer perfectamente con que tipo de
excipientes y activos esta trabajando; el área de surtido debe tener
su propio procedimiento general de limpieza, y en aquellos casos en
que los Laboratorios manejen productos como Psicotrópicos,
Hormonales, Antibióticos, Oncológicos, Biológicos, Penicilínicos,
etc., debe tener procedimientos de limpieza según sus necesidades.
Es recomendable que los procesos de limpieza se desarrollen
paralelamente durante el desarrollo del producto (Escala piloto).(6)
2.1 GRADO DE LIMPIEZA
El término grado de limpieza se aplica en base a la siguiente
clasificación: DARLE UNA MEJOR DEFINICIÓN
2.1.1. Mínima o menor.
Se entiende cuando se procesa de manera secuencial lotes del
mismo producto, a la misma22o diferente concentración, siempre y
cuando los lotes realizados hayan sido fabricados de menor a mayor
concentración.
2.1.2. Normal o mayor.
Se entiende cuando se procesan productos diferentes. Cuando se
concluya la fabricación de un lote y se requiera trabajar otro lote de
diferente producto. Se recomienda después de un mantenimiento
correctivo o preventivo a equipos y después de haber realizado
máximo 5 o el número de limpiezas menores de forma consecutiva,
basado en estudios, que la empresa determine de acuerdo al tipo de
producto o proceso.
2.1.3. Exhaustiva.
Se entiende cuando proceda una limpieza especial como después de
una remodelación ó mantenimiento programado ó correctivo.
2.2. FORMA DE REALIZACIÓN
En la Industria Farmacéutica se utilizan prácticas diversas para el
proceso de limpieza de área de producción, sistemas, etc. (3, 18)
Los métodos comúnmente empleados pueden dividirse en:
2.2.1. Proceso Limpieza manual.
Este tipo de procesos depende en alto grado del operador, por esto
es de vital importancia que se cuente con la capacitación y
calificación correspondiente para llevar a cabo dichos procesos.
Todavía es el método de limpieza más utilizado en la industria
farmacéutica. En cualquier tipo de proceso es de gran interés
encontrar métodos para reducir todas o la mayoría de las fuentes de
la variación.
Si solo se dispone de un operador para realizar la limpieza entonces
el diseño de la validación de limpieza debe incorporar la variabilidad
de un mismo operador, teniendo que limpiar la misma pieza de
equipo en múltiples corridas. Cuando se dispone de más de un
24
operador, debe tratar de incorporarse ambos tipos de variabilidad
dentro del diseño. Debido a la dificultad de la limpieza ó a
condiciones de seguridad, la limpieza de algunas piezas de equipo
puede requerir más de un operador. En tales casos, cada pieza de
equipo debe limpiarse mediante diferentes combinaciones de
operadores seleccionados al azar.
24

Los procedimientos de limpieza manuales generalmente incluyen las
siguientes etapas para su realización:
a) Desarmado del equipo (Si es necesario). Muchos equipos o
instalaciones requieren de ser desarmados para facilitar su
limpieza.
b) Pre-lavado - Inspección. Esta es una de las etapas más
importantes y es usualmente la que más depende del
operador. El propósito de este es remover los materiales
residuales de gran tamaño. EXPLICAR LA INSPECCIÓN
c) Lavado. En esta etapa incluye el lavado de cada pieza en
particular y para ello se requiere de agentes químicos los
cuales deben estar bien definidos su concentración. En este
paso generalmente los residuos materiales se eliminan por
disolución. La temperatura del agua o del agua - detergente
puede ser importante.
INDICAR LA DIFERENCIA ENTRE PRELAVADO Y
ENJUAGUE INICIAL
d) Enjuague inicial. En este paso generalmente se disuelve la
mayoría de los residuos materiales. Para el enjuague inicial es
preferible el uso de agua purificada, agua destilada o agua
para inyección, sin embargo, el uso de agua potable es válido
siempre y cuando se demuestre que esta es suficiente para
obtener buenos resultados. Si la temperatura del agua es
importante, debe especificarse claramente esta situación
e) Enjuague final. El enjuague final es usado para reducir los
25
residuos a su nivel final sin introducir ningún contaminante
potencial, por esta razón el enjuague final debe realizarse
usando agua de alta calidad (agua purificada o agua para
inyección). REMUEVE LOS RESIDUOS DE
DETERGENRES Y AGENTES DE LIMPIEZA
f) Rearmado (Sí es necesario). Las instrucciones y orden del
rearmado deben incluirse en el procedimiento normalizado de
limpieza.
2.2.2. Proceso de limpieza semiautomático.
Este tipo de procesos se encuentran automatizados parcialmente y
requieren de la intervención de un operador. Se incluyen los
sistemas portátiles de Limpieza En Sitio (LES) y de tipo gabinete.
Entre los sistemas portátiles tenemos lavadoras utilizadas para la
limpieza de los uniformes, tanques con bombas y los de tipo
gabinete con máquinas estacionarias. Si es necesario el uso de
detergentes estos pueden ser adicionados por el operador al tiempo
de uso en un tanque separado. (2)
2.2.3. Proceso de limpieza automático. INDICAR QUE ES LES
( LIMPIEZA EN SITIO)
Estos procedimientos ofrecen la ventaja de ser reproducibles y
reducen la dependencia del operador, sin embargo, reduce también
su habilidad para interceder durante el procedimiento para
inspección en varias etapas y repetir algún paso si es necesario. Los
equipos automáticos más comunes son sistemas LES diseñados
para llevar a cabo procedimientos muy extensos o para limpiar
piezas estacionarias de equipos.
Estos sistemas requieren de los siguientes puntos:
a) Calificación del sistema de control. Debe verificarse la eficacia
y reproducibilidad del sistema.
b) Consideraciones de muestreo. Los sistemas LES son sistemas 27
cerrados por lo que no pueden
26 ser observados y muestreados
sin interrumpir el programa y detener la secuencia de eventos.
c) Suministro de materiales. Los sistemas completamente
automatizados tienen tanques, bombas, tubería, etc. por
separado, que requieren el suministro de agua, agentes de
limpieza, ácidos o bases, etc. para su dispensamiento. (18)
SE REQUIEREN EJEMPLOS MAS
CONCRETOS E ILUSTRAR MAS LA GUÍA
27

CAPÍTULO III
APLICACIÓN DE LOS PROCESOS DE
LIMPIEZA
Se deben desarrollar diferentes estrategias de acuerdo al tipo de
productos que fabrica cada compañía así como a los diferentes
equipos y áreas. Solo aquellas compañías que tienen procesos de
limpieza bien implementados y aplicados pueden dar confianza
sobre la calidad de sus productos.
3.1. EQUIPO DE FABRICACIÓN.
El equipo de fabricación, incluyendo su limpieza y mantenimiento,
debe estar diseñado y ser del tamaño correspondiente a los procesos
de fabricación de cada laboratorio farmacéutico, estar localizado de
manera tal que se facilite su operación, limpieza y mantenimiento.
3.1.1. Características.
Deben estar construidos de tal forma el montaje y desmontaje de sus
partes que sea sencillo y práctico, que las superficies en contacto
con los componentes de la fórmula, material de proceso o los
productos, no reaccionen alterando la seguridad, identidad, potencia,
calidad o pureza del producto. Se debe verificar la limpieza de
acuerdo a procedimientos específicos. Los filtros, empaques,
mangueras, de tal forma que su composición no liberen fibras u
otros cuerpos extraños.
3.1.2. Limpieza.
El equipo y los utensilios deben limpiarse y mantenerse en ese
estado a intervalos apropiados para prevenir mal funcionamiento o
contaminación que puede alterar la calidad del producto.
Debe evitarse en el diseño del equipo:
a) Puntos muertos (válvulas de
28 descarga, esquinas de los
recipientes).
b) Válvulas no sanitarias (válvulas de bola).
c) Materiales no apropiados (cintas adhesivas, ligas, alambres,
hule, corchos, etc.).
3.2 INSTALACIONES Y ÁREAS DE PRODUCCIÓN
DARLE UN CAMBIO Y COMPLEMETO
Las instalaciones del Área en cuanto a la limpieza deben tener las
siguientes recomendaciones: (4)
a) Area de limpieza relacionada con el flujo de personal.
b) Línea de limpieza de equipo (producto en línea)
c) Validación de limpieza (comprobación de ausencia de posible
contaminación cruzada).
d) Areas de fabricación que sean específicas y que tengan acceso
lógico (línea de producto).
e) Instalaciones, diseño de presión diferencial de aire.
f) Se recomienda que la limpieza tanto en instalaciones como áreas
se realice en forma progresiva y ordenada; de las áreas lo más
limpias a menos limpias. Realizar la operación, en trazos
paralelos con pequeño ángulo de inclinación que evite la
recontaminación de áreas limpias. El paño para limpiar debe
estar doblado para producir una presión más uniforme de mano
y dedos. Así mismo el paño tendrá la superficie suficiente para
asegurar que toda el área sea limpiada y cambiar la superficie
del paño limpiador al inicio de cada trazo o línea.
g) El personal de limpieza debe usar uniformes con las mismas
características que emplea el personal en las áreas de
fabricación, adicionalmente con botas y trajes que cubran todo
el cuerpo (poliéster tejido), máscaras, capuchas y guantes.
DEFINIR UNIFORMES ESPECIALES
3.3 SISTEMAS CRÍTICOS
Al hablar de sistemas críticos29involucrados en la fabricación
tenemos: sistema de aire ambiental, aire comprimido, agua, vapor y
gases inertes los cuales están involucrados en los procesos de
limpieza.
3.3.1 Validación del proceso de limpieza de los sistemas críticos. Tabla 1. (Continuación) Sistemas críticos en el proceso de limpieza
Llevar a cabo la validación del proceso de limpieza de cada uno de
los sistemas críticos requiere de la elaboración de una guía en CONTAMINANTES
PARAMETROS
DE LIMPIEZA QUE
TIPO DE
MUESTREO
particular y dado que no es objetivo de la presente guía solo se SISTEMAS CRITICOS QUE DEBERAN SER SE RECOMIENDA
describen las consideraciones generales de dichas evaluaciones: ELIMINADOS SER EVALUADOS
INDUSTRIAL Detergentes pH
SIN ESTAR EN Sanitizantes Conductividad
Tabla 1. - Sistemas críticos en el proceso de limpieza CONTACTO Desincrustantes Sólidos totales
CON EL Sólidos en suspensión Substancias oxidables Muestreo de
COMPLEMENTAR DAR OTRO ENFOQUE PRODUCTO Contaminación Cuenta total Condensados
PARAMETROS VAPOR NO APLICA microbiana Muestra
CONTAMINANTES DE LIMPIEZA QUE LIMPIO Sanitizantes PH burbujeada en un
SISTEMAS CRITICOS QUE DEBERAN SER SE RECOMIENDAN TIPO DE Acidos y Bases Conductividad medio
ELIMINADOS SER EVALUADOS MUESTREO Endotoxinas Sólidos totales
Detergentes pH Substancias oxidables
Agentes de limpieza Conductividad Exámen visual Detección de Pirógenos
Sanitizantes Sólidos totales Hisopo Partículas Conteo de partículas Muestreo de volumen
Sólidos en suspensión Substancias oxidables Enjuague final Contaminación Monitoreo ambiental de aire
POTABLE Contaminación Coliformes microbiana Monitoreo de predeterminado
microbiana Cuenta total AIRE INYECCION Y Principios activos y/o superficies Exposición de placas
Ver monografía pH EXTRACCION excipientes Activos y/o excipientes Muestreo centrífugo
farmacopeica Conductividad Hisopo
Agentes de limpieza Sólidos totales PONER Partículas Muestra burbujeada
Sanitizantes empleados Substancias oxidables EJEMPLOS Pureza Pureza en medios
PURIFICADA para la limpieza del Cuenta total GASES Contaminación Cuenta microbiana Muestreo en frasco
sistema micriobiana Humedad vial
AGUA Acidos y Bases Humedad
Contaminación Hisopo
microbiana Enjuague final
Agentes de limpieza PH
Sanitizantes Conductividad
INYECTABLE Acidos y Bases Sólidos totales 3.3.2.Importancia de los sistemas críticos en la validación de la
Endotoxinas Substancias oxidables limpieza de los diferentes procesos. Los puntos a considerar para
Detección de pirógenos
Sanitizantes y agentes Humedad Muestreo
el empleo de cada uno de los sistemas críticos en la validación son
de limpieza para la Aceites ambiental o en los siguientes:
tubería Partículas línea
AIRE COMPRIMIDO Aceites Contaminación Toma de
Partículas microbiana muestra Tabla 2. - Principales usos de los sistemas críticos
Contaminación burbujeada en
DE PROCESO microbiana un medio
COMPLEMENTAR DAR OTRO ENFOQUE
SISTEMA CRITICO USOS
VAPOR - Vapor limpio para algún paso del lavado seguido por un enjuague de
agua purificada y para enjuague final/etapas de esterilización
AIRE COMPRIMIDO - Secado rápido después de la limpieza,
- Presurizar y/o despresurizar
30 AGUA - Agua purificada para arrastre o enjuague
- Agua para inyección para enjuague final
AIRE - Aire acondicionado y filtrado correspondiente al tipo de clase de área
(ACONDICIONADO y/o características de flujo, al tipo de proceso y producto.
FILTRADO)
31

3.4. UNIFORMES

32
El uniforme representa una barrera contra la contaminación y actúa 3.4.3. Monitoreo. RECOMENDAR FRECUENCIA Y USO
en 2 sentidos. Evita la contaminación del equipo originada por el DE LOS RESULTADOS
cuerpo del personal, así como evita la contaminación del personal Durante el monitoreo de limpieza en un uniforme deben
con los residuos de productos de materia prima de los equipos ó considerarse las partes criticas de este:
áreas.
a) Puños (ambas manos).
3.4.1. Aseo personal y limpieza de uniformes. b) Tobillos. 32
Todo personal con barba y/ o bigote debe mantenerlos limpios y c) Rodillas.
cubiertos. Debe accesarse al área de trabajo sin maquillaje y sin d) Cuello.
cualquier tipo de joya (reloj, cadena, anillos, etc.). Cada uniforme e) Pecho.
debe cambiarse diariamente (overall, escafandra, zapatones, f) Vientre.
guantes, cubrebocas). El uniforme sucio debe depositarse en un g) Muslos.
contenedor cerrado, identificado para tal propósito. En caso de h) Antebrazos
emplear uniformes desechables, estos deben usarse una sola vez y
desechándose de acuerdo a Procedimientos establecidos para el 3.4.4. Muestreo.
manejo de residuos peligrosos. El monitoreo se realiza generalmente muestreando con un hisopo las
zonas antes mencionadas. El hisopo debe contener un solvente en el
3.4.2. Áreas de alto riesgo. cual el compuesto que se desee identificar sea soluble, o bien un
En áreas donde se trabaja con productos hormonales, PONER solvente que permita la máxima recuperación del compuesto. Debe
OTROS EJEMPLOS YA QUE NO SOLO SE TRATA DE ESTE conocerse el método de análisis de contenido del principio activo o
TIPO DE PLANTAS es necesario colocar el uniforme sucio en los bien de aquel componente que se quiere identificar en el uniforme.
cestos identificados para tal actividad cuidando de mantenerlos en
otra área diferente a los lugares en donde se depositan uniformes de 3.4.5. Métodos de análisis.
personal que labora en otras áreas. Generalmente se recomienda emplear métodos cromatográficos
debido a la sensibilidad y limites de detección y cuantificación de los
En el área, cada uniforme se sumerge en una solución que inactive cuales avalan este tipo de técnicas. Se obtienen las concentraciones
el principio activo y posteriormente en una solución que contenga 1ó presentes en el uniforme después de lavarlo, durante el proceso y al
más agentes de limpieza. En las áreas de productos de alto riesgo el final de éste. Se detecta en que zonas se concentra más el
uniforme deberá ser inactivado antes de lavarse teniendo cuidado compuesto o bien si hay diferencia en la concentración presente al
que los uniformes no salgan de la planta específica o área. colocarse el uniforme y al retirárselo. De acuerdo a los resultados
obtenidos se evalúa el tiempo de reposo del uniforme en la solución.

35 32

CAPÍTULO IV
EVALUACIÓN DE LIMPIEZA
33
4.1. SISTEMA DE EVALUACIÓN
El proceso de limpieza debe ser evaluado de tal forma que se
demuestre su efectividad mediante la validación de este. La
validación en general tiene como propósito establecer evidencia
documental de que un proceso especifico cumple consistentemente
con los objetivos para los que fue diseñado.
En el caso de los procesos de limpieza, el objetivo es que el
siguiente lote de producto fabricado no sea contaminado por
cualquier fuente ya sea química o microbiólogica. A su vez esta
evidencia documental contempla un método de muestreo efectivo,
una adecuada frecuencia de muestreo, un método analítico
apropiado y el establecimiento de un criterio de aceptación. Una vez
validado se establece un sistema de control rutinario. (5, 13, 18, 19,
20, 21, 25, 28)
4.2. TIPOS DE MUESTREO
Se pueden utilizar tres métodos de muestreo para determinar el
nivel de contaminación del equipo de producción. Es importante
considerar las ventajas de todos los métodos y utilizarlos cuando sea
más apropiado, ya sea para estudios de validación o en controles
dentro del proceso para el proceso actual de limpieza. El método de
muestreo debe acoplarse al equipo que se limpia y al objetivo de la
validación de la limpieza. (3, 25)
4.2.1. Muestreo con hisopo o por raspado en superficie.
Las muestras son tomadas al azar en un área definida que esté en
contacto con el producto. Los hisopos utilizados para este fin deben
tener la característica de estar preparados con materiales inertes que
no generen interferencias.
Se recomienda que estos hisopos se encuentren humedecidos
preferentemente con agua purificada
34 o agua HPLC ya que si se
utiliza algún solvente orgánico se tiene el problema de demostrar la
eliminación de éstos de la superficie de los equipos.
Al elegir el método de muestreo debe determinarse el porciento de
recobro del método de extracción del hisopo y la efectividad del
hisopo para recuperar residuos. Es de suma importancia la selección
de los puntos de muestreo, deben considerarse aquellos puntos de
difícil limpieza tales como: Costuras de los equipos, empaques,
piezas móviles en general.
Una ventaja importante que presenta este tipo de muestreo es que
aquellos activos que son insolubles en agua, por ejemplo, pueden
ser muestreados de esta forma, ejerciendo una acción mecánica y
por arrastre lograr el recobro de los mismos. (26)
4.2.2. Muestreo por enjuague.
Involucra el uso de un volumen conocido de agua para enjuagar el
área de la superficie del equipo. En el agua de enjuague debe
determinarse la cantidad de residuos de un compuesto específico, no
es aceptable realizar un análisis de rutina de acuerdo a la calidad de
agua empleada. En múltiples casos, el diseño de los equipos
dificulta la recolección de este tipo de muestras.
Una ventaja de este tipo de muestreo es que se puede llegar a
aquellas partes difíciles de limpiar y de muestrear ya que si se
realiza correctamente proporciona datos de la superficie total del
equipo. Sin embargo, el solvente empleado debe ser aquel que
asegure una alta recuperación del compuesto de interés. Una
desventaja es que para poder colectar la muestra se debe estar
presente en la última etapa del proceso de limpieza y que el
volumen con el que se realiza el enjuague final debe ser siempre el
mismo. (17)
35
 MÉTODO PRINCIPIO LIMPIEZA FARMACEÚTICO
ACTIVO
4.2.3. Preparación de placebos. HPLC * * *
Involucra la determinación de residuos en el equipo. Puede TLC * *
Espectrofotométrico * * *
realizarse procesando un lote placebo a través del equipo y habiendo TOC * * * *
probado el placebo para el contaminante. Este método no es muy ELISA *
aceptado ya que no se puede asegurar que el contaminante es Electroforesis *
pH *
distribuido uniformemente a través del sistema. Además, el placebo Conductividad *
tiende a diluir al contaminante a un punto que tal vez pueda ser GravimetrÍa * *
difícil de detectar. Debe considerarse también el costo del proceso
para este método ya que es más caro que las otras opciones y no es La tabla 4 muestra las principales ventajas y desventajas de cada
aplicable a superficies en las cuales no entra en contacto el método, la elección correcta debe tomar en cuenta el objetivo que
producto. (18) persigue, esto es que requiere identificar.

4.3. MÉTODOS ANALÍTICOS

Es de suma importancia determinar la especificidad y sensibilidad

de los métodos analíticos empleados para detectar los residuos o
contaminantes. Con las ventajas de la tecnología analítica es posible
detectar residuos del proceso de Fabricación y de limpieza, aún si se
encuentran a bajas concentraciones. Si los residuos o contaminantes
no son detectados no significa que no haya ningún residuo después
del proceso de limpieza.

Esto solamente significa que los niveles del contaminante sean

menores a los límites de detección y sensibilidad del equipo por lo
tanto debe existir una relación muy estrecha entre los límites de
residuos establecidos y el método empleado para verificar la
limpieza del equipo.

Asumiendo que el límite es analíticamente posible de detectar, hay

una variedad de métodos disponibles dependiendo de la clase de
residuos para las que son aplicables.

La tabla 3 presenta los métodos comúnmente usados para la

validación de la limpieza y tipo de residuos para los cuales se
aplican. (6, 9, 13, 14, 27)

37
Tabla 3. Métodos analíticos comunes en validación de limpieza
36
RESIDUO DE EXCIPIENTE AGENTE DE BIO-
 4.4. ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN
Tabla 4. Métodos analíticos comunes: ventajas y desventajas
Uno de los puntos más importante en el proceso de limpieza y su
MÉTODO VENTAJAS DESVENTAJAS validación es el establecimiento de los límites de aceptación, tanto
HPLC o Cromatografía de Alta sensibilidad y Muy costoso
Líquidos de alta resolución. especificidad, Tiempos largos de análisis. en la estrategia de validación, así como en el protocolo de
cuantitativo. validación.
CG o Cromatografia de gases. Alta sensibilidad y Costoso.
especificidad Solo para analitos volátiles. El establecimiento de los límites de aceptación debe tomar en cuenta
Cuantitativo. Tiempos largos de análisis. la capacidad del proceso de limpieza, la toxicidad de los principios
HPTLC o Cromatografia en capa Alta sensibilidad. Preparación laboriosa de la muestra.
fina de alta resolución acoplada Alta especificidad. activos, excipientes, agentes limpiadores y la capacidad de la
con densitometría. Detección cuantitativa. detección analítica. Además, es necesario considerar, para elegir el
TLC o Cromatografia en capa Alta sensibilidad. Preparación laboriosa de la muestra.
fina. Alta especificidad. Detección visual, no cuantitativa. mejor criterio la siguiente información: (5, 6, 7, 9, 13, 16, 20, 21,
Relativamente barato. 25, 28, 29, 30, 31)
Espectrofotometría. Cuantitativo. Sensibilidad moderada. 38
No especifico.
TOC o Análisis de Carbono Amplio espectro. No especifico 4.4.1 Consideraciones para el establecimiento del límite de
Orgánico Total. Preparación mínima de Solo para muestras solubles en agua. aceptación.
la muestra.
Capacidad en línea. Una lista de todos los productos que son fabricados.
Detección a bajos
niveles.
A) Por cada producto:
ELISA. Especifico para Muy costoso. a) Tamaño de lote.
biofarmacéuticos.
Muy sensible
Problemas con la desnaturalización de
proteínas.
b) Número de unidades de dosis por lote.
Muy laborioso. c) Potencia más baja.
Electroforesis. Especifico
biofarmacéuticos.
para Muy costoso.
Problemas con la desnaturalización de
d) Dosis máxima diaria.
Moderadamente proteínas. e) Área superficial de contacto del producto en cada pieza
sensible Muy laborioso. del equipo en cada fabricación.
pH Rápido, barato. No especifico.
Sensibilidad limitada.
Conductividad rápido, barato no especifico. Es muy importante que el criterio de establecimiento de límites de
Sensibilidad limitada.
Detección visual resultados inmediatos no cuantitativo, subjetivo. aceptación incluya el uso de áreas acumuladas en la fabricación, ya
que una fabricación normal incluye varias etapas y varios equipos
utilizados. La elección de la fórmula para calcular criterios de
aceptación depende de que tan estricto se quiera ser, de la política
de limpieza de la compañía o incluso del método analítico que se va
utilizar para evaluar la limpieza.
El criterio de la detección analítica no es considerado adecuado ya
que si existen niveles de contaminación o residuos que no son
detectados, esto no significa que no hay contaminación residual
presente después de la limpieza, esto solo significa que no existe
nivel de contaminación mayor que la sensibilidad o límite de
detección del método analítico en la muestra.

39
 a) Criterio basados en dosis tóxica LD 50
Es necesario también recabar la siguiente información antes de
calcular los criterios de aceptación: Por producto
LD50
Area superficial individual de los equipos (LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AM= NMR
Los productos que entran en contacto con cada uno de los equipos DM *AET
de fabricación NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
LD50= Dosis media toxicológica mg/Kg del producto A
4.4.2. Determinación de límites de aceptación. 0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología
El cual puede ser: Para un adulto normal de 70 Kg
FS = Factor arbitrario de seguridad
a) Individual. es decir calcular un criterio de aceptación por B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto B
producto tomando en el área total de los equipos con los que DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B
tuvo contacto en todo el proceso de fabricación. AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2
AM= Área de muestreo cm2
b) Calcular el criterio eligiendo el peor de los casos de productos
fabricados en un solo equipo. La elección del peor de los casos
puede ser el principio activo más Tóxico ( LD50 ), menos soluble Agrupación por equipo
en agua ó más difícil de limpiar (criterio visual)
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B* AM = NMR
En general en el peor de los casos lo correcto es adoptar un DM *AE
procedimiento de limpieza que este validado para detectar activos
menos solubles o productos finales, así como los residuos de NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
agentes de limpieza, si estos dejan residuos. LD50= Del peor de los casos ( el LD50 más pequeño del grupo de
productos) mg/kg
El juicio más usado en el monitoreo de estos contaminantes es 0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología
estimar en el peor de los casos la más alta concentración permitida Para un adulto normal de 70 Kg.
en el siguiente producto. Cuando más de una pieza del equipo o FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001
área o fase se involucra en el proceso de limpieza, el efecto B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de
acumulativo de cada uno puede tomarse en consideración dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de
La elección de la formula para calcular criterios de aceptación va a dosis
depender de que tan estricto se quiera ser, de la política de limpieza AE= Área superficial del equipo cm2
de la compañía o incluso del método de muestreo o el método AM= Área de muestreo cm2
analítico que se va utilizar para evaluar la limpieza:

41
4.4.3. Criterios para muestreo con hisopo por raspado en
superficie
40

b) Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico
NMR = FS* Dm * TL* AM
DM*AET
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
FS = arbitrario Factor de seguridad
Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del
producto A mg
TL =Menor tamaño de lote del producto B en unidades de dosis
DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosis
AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2
AM= Área de muestreo cm2
Agrupación por equipo
NMR = FS* Dm * TL* AM
DM*AE
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
FS = Factor arbitrario de seguridad
Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del peor de
los casos mg
TL =Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de
dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis
AE= Área superficial del equipo cm2
AM= Área de muestreo cm2
4.4.4.Criterios para muestreo por enjuague.
c) Criterio de basados en dosis tóxica LD 50
Por producto
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AE= NMR
DM AET*V
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
LD50= Dosis media toxicológica42mg/Kg del producto A
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología
Para un adulto normal de 70 Kg
FS = Factor arbitrario de seguridad
B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto B
DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B
AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2
AE= Área enjuagada cm2
V= volumen de enjuague
Agrupación por equipo
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B = NMR
DM AEV
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
LD50= Del peor de los casos ( el LD50 más pequeño del grupo de
productos) mg/kg
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología
Para un adulto normal de 70 Kg.
FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001
B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de
dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de
dosis
AE= Área superficial del equipo cm2
V= volumen de enjuague
43
 El factor arbitrario de Seguridad puede variar dependiendo de la
d) Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico forma farmacéutica

NMR = FS* Dm * TL* AE Tabla 5. - Factor de seguridad según la forma farmacéutica (29)
DM*AET*V
FORMA FARMACÉUTICA FACTOR DE SEGURIDAD FS
Sustancias en fase de desarrollo
44 1/100,000 a 1/10,000
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm 2
Productos Intravenosos 1/10,000 a 1/5,000
FS = arbitrario Factor de seguridad Productos Oftálmicos 1/5,000
Productos Orales 1/1,000
Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del Productos Tópicos 1/100 a 1/10
producto A mg
TL =Menor tamaño de lote del producto B en unidades de dosis Para elegir la fórmula con la que se van a establecer los límites de
DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosis aceptación se sugiere que se haga la evaluación de las fórmulas
AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2 utilizando un solo producto y elegir el más estricto.
AE= Área enjuagada cm2
V= volumen de enjuague
4.4.5. Muestreo con hisopo por raspado de superficie.
Agrupación por equipo a) Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico
NMR = FS* Dm * TL Por producto
DM*AE*V
NMR = R * S * AM
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 AET
FS = Factor arbitrario de seguridad
Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del peor de NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
los casos mg R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg
TL =Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de S= Lote más pequeño del producto B Kg
dosis AET= Área superficial de los equipos en común entre A y B cm2
DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis AM= Área muestreada en cm2
AE= Área superficial del equipo cm2
AM= Área de muestreo cm2
V= volumen de enjuague

45
Agrupación por equipo Agrupación por equipo

NMR = R*S*AM NMR = R*S

AE AE*V

NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
R= 10 mg del Principio activo /Kg R= 10 mg del Principio activo /Kg
S= Lote más pequeño manufacturado de ese equipo Kg S= Lote más pequeño manufacturado de ese equipo Kg
AE = Área superficial de lo equipo utilizado en la fabricación del AE = Área superficial del equipo utilizado en la fabricación del
producto. producto.
46
AM= Area muestreada V= Volumen de enjuage

4.4.6. Muestreo por enjuague 4.4.7.Criterio visual.

Este criterio se basa en la consideración que a niveles mayores a
a) Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico 100 mg en un área de 25 cm2 los residuos son visibles. No importa
que producto siga en la fabricación, ni su dosis, solo se estima el
Por producto valor antes mencionado, es decir que ninguna cantidad de residuos
es visible en el equipo después de que un proceso de limpieza ha
NMR = R * S * AE sido realizado. Si la cantidad de residuos segura es suficiente para
AET *V ser vista, el equipo debe ser limpiado hasta que los residuos no sean
visibles.
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg
S= Lote más pequeño del producto B Kg
AET= Área superficial de los equipos en común entre A y B cm2
AE= Área enjuagada en cm2
V= Volumen de enjuague

47
 CAPÍTULO V
5.1.5. Requisitos del programa48 de validación
VALIDACIÓN a) Documento de calificación; preparación del protocolo,
formato del protocolo y reportes de validación
La incorporación de la variabilidad del operador y la evaluación de b) Sistema de numeración de documentos
posible contaminación son conceptos importantes en el programa de c) Procedimientos normalizados de operación
validación de limpieza. Un programa de validación de limpieza debe d) Expediente de validación
proporcionar un método para estimar la posible contaminación 5.1.6. Sistemas a ser validados
brindando así un grado relativamente alto de confianza para a) Servicios
producir futuros resultados. (1, 13, 28) b) Equipos: de producción y laboratorio
c) Procesos
5.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN d) Personal
e) Métodos analíticos
Un plan maestro de validación es un plan detallado y programado f) Limpiezas
diseñado para hacer uso de todas las fuentes disponibles y personal 5.1.7. Criterios de aceptación
requerido para completar las actividades de validación requeridas en a) Generales
paralelo con las actividades de diseño, especificación, compra, b) Específicos: instalaciones, servicios, equipos y procesos
instalación y calificación. (6) c) Identificar los requisitos más allá de las necesidades
generales
El plan maestro de validación se compone de las siguientes d) Mientras sea posible hay que indicar valores numéricos
secciones: 5.1.8. Programas de apoyo
a) Calibración
5.1.1. Introducción b) Mantenimiento preventivo
a) Resumen ejecutivo: descripción del proyecto, del producto c) Revalidación
y del proceso, filosofía corporativa, de la planta y d) Control de cambio
estrategia de validación. e) Capacitación
5.1.2. Responsabilidades 5.1.9. Itinerario y recursos humanos
a) Organización a) Integración de validación en el itinerario de construcción
b) Contratistas b) Itinerario de actividades
c) Consultores c) Caracterización de los recursos humanos
5.1.3. Descripción de las instalaciones d) Matriz de validación
a) En general e) Ruta crítica
b) Flujos: personal, materiales, equipos y productos f) Análisis de las necesidades de recursos humanos
5.1.4. Descripción de los servicios g) Asignación de recursos basados en el itinerario
a) Servicios de planta h) Asignación de recursos basados en el progreso
b) Servicios de proceso

49
5.1.10. Anexos
a) Layouts (disposición): planta y equipos
b) Diagramas de flujo: proceso y servicios
c) Protocolo
5.2. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALITICOS
Con el fin de evitar que estén presentes residuos o trazas de
productos farmacéuticos fabricados previos al siguiente lote por
fabricar, surge la necesidad de desarrollar y validar técnicas
analíticas sensibles y confiables para cuantificar trazas de activos
que son indicativos del grado de limpieza del equipo y área de
fabricación después de su uso.
La validación de un método analítico se define como el proceso por
el cual queda establecido experimentalmente, que la capacidad del
método satisface consistentemente los requisitos para las
aplicaciones analíticas deseadas.
La capacidad se expresa en este caso en términos de parámetros
analíticos, los que generalmente se consideran son la precisión,
linealidad, exactitud, especificidad y límite de detección y límite de
cuantificación. (8, 11, 12, 23)
5.3. VALIDACION DE PROCESO DE LIMPIEZA
5.3.1. Protocolo de validación.
La validación del proceso de limpieza asegura que los
procedimientos de limpieza de equipo eliminan residuos a niveles
previamente determinados como aceptables. El programa de
validación de limpieza completo incluye: la identificación de los
elementos de limpieza, la definición del alcance de la prueba y los
límites aceptables, el desarrollo del procedimiento de muestreo y
prueba , así como el diseño de un proceso de validación de limpieza
y un método de análisis de datos. (10, 13, 28)
Los procedimientos validados deben proteger adecuadamente al
producto de la contaminación cruzada principalmente presente en
equipos multiusos. La estrategia involucra un plan de validación que
considere el rango de productos,
50 tipos de equipo y especificaciones
concernientes a cada operación dependiendo de la compañía.
Como mínimo el programa de validación de limpieza debe contener
datos como: métodos apropiados de muestreo y límite máximo de
residuos permisibles. Si bien no existe una forma única de definir el
límite aceptable para cada uno de los residuos comúnmente se
aceptan múltiples criterios como los visuales, toxicológicos,
farmacológicos y de concentración para hacer que los límites
aceptables sean científicamente justificables.
Además debe establecerse una revisión periódica o auditoría a los
procedimientos validados y establecer un sistema de control de
cambios adecuado.
Deben plantearse varias preguntas importantes durante la
evaluación del proceso de limpieza. La primera es ¿en que momento
una pieza del equipo o de un sistema esta limpia? o poniéndolo de
otra manera ¿cuan limpio es limpio?. Esta cuestión es obviamente
la más importante. Cubre el campo de acción (químico, detergente y
microbiológico) y los límites aceptables para la validación de la
limpieza.
El protocolo de validación es un documento importante debido a
que es la clave para llevar a cabo el proceso de validación de
limpieza. Explica como debe conducirse la validación. Debe
contener como mínimo: (3, 9)
A) Identificación y presentación.
a) Área que elabora el documento
b) Consecutivo del documento, año de emisión
c) Sección de presentación de firmas y autorización
d) Responsabilidades
e) Objetivo: Se debe establecer claramente las metas y
razones del estudio 51incluyendo la identificación del
 sistema o procedimiento de limpieza especifico que se g) Barridos en Visible, Ultravioleta o Infrarrojo.
examina para su efectividad. h) Otros que apliquen.

B) Análisis de riesgo y de variables. desglosar cada una de las G) Cuando debe ser ejecutada la validación
etapas críticas dentro de la operación del sistema o equipo.
a) Validación inicial
C) Instrucciones generales. Para sistemas de limpieza b) Monitoreo de rutina
automatizados deben incluir los programas de computadora c) Productos de reemplazo
empleados así como el diseño y esquemas del equipo. d) Cambios en procedimientos de limpieza
Además, variables tales como el ciclo de tiempo, temperatura, e) Cambios en productos, Procesos y Equipos
presión, concentración y detergentes. Para los procedimientos f) Después del mantenimiento, suspensión del trabajo o
manuales es importante incluir la documentación que soporta contaminación
la capacitación del personal así mismo archivar toda la g) Periódicamente
documentación recibida.
H) Que parámetros físicos pueden ser evaluados
D) Que sustancias deben ser removidas
a) Volumen de lavado y enjuague
a) Ingredientes activos b) Temperatura
b) Materiales activos de descomposición c) Velocidad de flujo y presión
c) Excipientes d) Concentración de detergente
d) Detergentes e) Calidad del agua de lavado y enjuague
e) Contaminación microbiana y endotoxinas f) Tiempo y secuencia
f) Lubricantes
I) Cuales parámetros físicos del procedimiento de limpieza pueden
E) Como deben ser tomadas las muestras ser evaluados.

a) Enjuague final a) Purgas de gas, evacuaciones y periodos de drene

b) Hisopo para áreas abiertas o inaccesible b) Agitación
c) Examen visual c) Protección del sistema
d) Muestreo ambiental: aire y superficies

f) Que pruebas analíticas serán utilizadas. J) Métodos o procedimientos de prueba para asegurar la limpieza.
Estos procedimientos se emplean para generar datos que
a) Ensayos para cada componente midan superficies representativas del equipo o ignorar áreas
b) Carbono orgánico Total (TOC) 53
de posibles fuentes de contaminación. Deben examinarse las
c) pH condiciones de limpieza actuales y las peores condiciones.
d) Análisis de agua según la Farmacopea Nacional para el Deben documentarse o hacer referencia en el protocolo.
enjuague final 52
e) Mediciones de iones específicos K) Cuales son los niveles residuales permitidos.
f) HPLC

54
 a) Porcentaje de dosis terapéutica mínima (LTD). c) Validación. El cual coordina y dirige los esfuerzos con
0.01 % al 10 % del LTD. Usado para limpiezas seriales Aseguramiento de la Calidad, elabora y realiza la
entre lotes del mismo activo. calificación de equipo, operaciones e instalaciones
b) Porcentaje de dosis tóxica. Factor arbitrario de seguridad asociados con los procesos de limpieza y apoya en el
médica. Usado para no activos, para activos puede ser desarrollo de ciclos de limpieza
primero un valor conocido y el límite disponible
impuesto por las prescripciones medicas. d) Ingeniería. Provee especificaciones, planos, dibujos y la
c) Porcentaje de dosis de venta mínima. documentación de sistemas, instalaciones y equipos,
0.01 % a 10 % de la dosis de venta mínima (Factor de provee de expertos en sistemas mecánicos y proporciona
seguridad arbitrario). información de la capacidad de las instalaciones con
d) Límites definidos por agencias reguladoras. respecto a los esfuerzos de validación
Puede ser la disponibilidad para agentes de limpieza,
excipientes, solventes, etc. e) Control de Calidad. El cual desarrolla y ejecuta la
validación de métodos y realiza pruebas de muestreo.
L) Medidas residuales de alguna de las siguientes:
f) Producción. El cual desarrolla los ciclos de limpieza e
a) mg/L identifica los equipos a ser limpiados.
b) mg/cm2
c) mg/hisopo g) Compras. Realiza las ordenes de compra de materiales y
d) mg/dosis certificación de proveedores
e) Si los residuos son medidos en ppb o ppm, relacionada a
la dosis terapéutica o límites tóxicos si estos son
significativos

M) Bibliografía

N ) Anexos
55
5.3.2. Participantes. 54
El protocolo debe revisarse por personal técnico y científico que este
familiarizado con el proceso. Este equipo debe incluir el personal de
las siguientes áreas:

a) Administración. El cual provee insumos y da soporte y

dirección para la administración haciendo la validación
exitosa

b) Aseguramiento de la Calidad. Para el control de

documentación y apoyo en la validación

55

CAPÍTULO VI
CONTROL DE CAMBIO
Es un sistema que permite administrar de una manera organizada
los cambios propuestos por la Empresa, identificando y
documentando todas las actividades necesarias que se requieran
previas ala implementación y asignando responsables y lineamientos
que aplicarán a la propuesta de cambio que se origina garantizando
con este que la calidad de los procesos y productos no se verán
afectados. (3, 13, 18)
6.1. Importancia.
El control de cambio es uno de los aspectos de mayor importancia
en la validación de la limpieza. Los procedimientos de limpieza,
métodos analíticos, equipo y producto son documentados al mismo
tiempo de que validan por lo que cualquier cambio posterior
requiere una revisión, aprobación y una revalidación, si el cambio lo
requiere.
6.2. Motivos.
La necesidad de un cambio puede surgir cuando se adquiere equipo
o instrumentos nuevos, por ampliación de instalaciones y/o empleo
de agentes, materiales de limpieza o métodos de análisis más
eficaces. Además si existe alguna actualización en las normas
oficiales, o si una desviación se presenta.
Considerando lo anterior todo cambio a cualquier equipo de
producción, método analítico, agente de limpieza o instalaciones
debe ser planeado, evaluado, autorizado y documentado antes de su
establecimiento.
6.3. Responsabilidad.
La propuesta del cambio esta a cargo del responsable del área. Los
controles de cambio a equipos, método, agente de limpieza o
instalaciones deben estar evaluados por un comité y autorizados por
una persona a nivel gerencial, determinando si el cambio afecta o no
al estatus de calificado ó validado.
56
Es muy importante documentar y evaluar en forma preliminar del
beneficio y riesgo que se obtendrá con el cambio, integrando una
investigación y soporte de esta, considerando los siguientes puntos:
a) Recopilar información
b) Establecer especificaciones
c) Definir claramente las modificaciones al sistema actual
d) Definir el tiempo aproximado para efectuar al cambio
e) Identificar las áreas afectadas por el cambio
f) Establecer si el cambio es crítico o mayor.
g) Realizar las modificaciones pertinentes en los
documentos afectados: Procedimientos, especificaciones,
programas de mantenimiento y limpieza, protocolos de
calificación y validación.
6.4. Formato.
El formato de control de cambio depende de cada empresa, sin
embargo debe contener como mínimo los siguientes datos:
a) Número de control de cambio
b) Fecha en que se genera el control de cambio
c) Nombre del solicitante
d) Área o departamento al que pertenece el solicitante
e) Descripción del cambio: describir en forma clara y
sencilla el cambio solicitado y la razón de dicha
propuesta, así mismo indicar si el cambio es temporal o
permanente. En caso de ser temporal es necesario indicar
el periodo de tiempo o el número de lotes y/o productos
involucrados que se ven afectados con el cambio.
6.5. Comité.
El comité da seguimiento a la ejecución del cambio así como
coordina las actividades establecidas. Si los resultados son
satisfactorios se da la autorización final del cambio y se establece la
fecha de implementación, incluyendo un proceso de notificación
formal al personal involucrado en el cambio propuesto. En caso
contrario se anotan todos aquellos57 datos obtenidos del estudio que
puedan ser útiles para justificar que el cambio no sea efectivo.
6.6. Resguardo de la información.
El control de cambio y toda la información generada será
resguardado siguiendo las políticas internas de cada empresa. GLOSARIO
Cambio: alteración prevista por una necesidad y/u oportunidad que
puede ser de validez temporal o permanente.
Control de Cambio: es un sistema de Calidad que permite reducir
los riesgos que puedan afectar a la calidad del producto a través de
un proceso de notificación formal al personal involucrado del
cambio propuesto, antes de su implementación.
Criterios de aceptación: especificaciones establecidas que definen
el nivel permisible de residuos después de un procedimiento de
limpieza.
Disolución: descomposición de los cuerpos por la acción de un
agente que se une íntimamente a ellos. Generalmente por medio de
un líquido formando una mezcla.
Especificidad: es la habilidad de un método analítico para obtener
una respuesta debida únicamente a la sustancia de interés y no a
otros componentes de la muestra.
Proceso de Limpieza Automático: Proceso en el cual la
participación del operador es mínima. El control se lleva a cabo
mediante un sistema computarizado.
Proceso de Limpieza Manual: Proceso en el que cada paso del
mismo es llevado a cabo por un operador.
Proceso de Limpieza Semiautomático: Proceso que se lleva
acabo mediante un sistema automático pero que es necesario la
intervención de un operador para llevar a cabo diferentes etapas del
proceso.
Protocolo de validación: documento maestro de validación de
procesos que explica en que consistirán las pruebas a efectuarse y
toda la información generada a un solo paquete de documentación.
Remoción química: acción y efecto de remover. La remoción
química se da a través de interacciones química entre los agentes
disolventes y los solutos.
58
Revalidación: repetición de la validación del proceso o método o de
una porción especifica de este
Solvente: sustancia que tiene la capacidad de disolver. Es el
componente de una disolución cuyo estado físico se conserva
cuando se forma la disolución.
59
Validación: evidencia documentada que demuestra que a través de
un proceso especifico se obtiene un producto que cumple BIBLIOGRAFIA
consistentemente con las especificaciones atributos de calidad
establecidos
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