Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
REFERAT
Conducător de doctorat:
Prof. Univ. Dr. Nicolae ANGELESCU
Doctorand:
Prep. Univ. Felicia BURUIANĂ
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
- 2006 -
CUPRINS
2
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Au fost propuse următoarele definiţii pentru evaluarea severităţii Bolii Crohn (BC)
[62]:
• BC uşoară pâna la moderată – pacienţi în ambulator capabili de a tolera dieta
orală fără deshidratare, toxicitate, moliciune, masă sau obstrucţie abdominală;
• BC moderată până la severă – pacienţi care nu au mai răspuns la forma de
tratament de mai sus sau pacienţi cu simptome predominante, cum sunt febra,
scăderea ponderală, durere şi moliciune abdominală, greaţă şi vomă intermitente,
sau anemie;
• BC severă-fulminantă – pacienţi cu simptome persistente în ciuda tratamentului
cu steroizi sau pacienţi care prezintă febră, vomă persistentă, obstrucţie intestinală,
moliciune, rebound, caşexie au un abces;
• Remisie – pacienţi care sunt asimptomatici, fie spontan, fie după tratamentul
medical sau chirurgical. Pacienţii care necesită steroizi pentru a rămânea
asimptomatici nu sunt consideraţi a fi în stadiul de remisie.
Datorită heterogenităţii bolii şi opţiunilor terapiei combinate, este puţin probabil ca
trialurile controlate să devină vreodată ghid pentru tratamentul uneia dintre circumstanţele
clinice. În plus, costul terapiei, complianţa pacientului şi susceptibilitatea individuală la
toxicitatea medicamentelor, sunt factori, în mod egal relevanţi, pentru luarea deciziilor la
patul bolnavului.
3
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
4
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
FACTORI INIŢIATORI
Infecţii, toxine Profilaxie?!
AINS
FACTORI DE PERPETUARE
Bacterii din lumen - Antibiotice: orale, parenterale, nonabsorbabile
Ph-PS, f MLP, LPS - Repaos intestinal: dieta, nutriţie parenterală
Superantigeni - Spălătura intestinală
Antigeni alimentari - Fixarea sau degradarea Pg-PS, fMPL, LPS
- “Transplant fecal”
ANOMALII DE IMUNOREGLARE
Susceptibilitate genetică
Creşterea IL-1
Th1 vs Th2; HLA-DR
Prezentarea Ag
INFLAMAŢIE
Polimorfonucleare - Azulfidina, derivaţi salicilici moderni
Macrofage, Tx, LT - Corticoterapie: parenteral, local
PAF, O2, NO - Imunosupresie
IFN-γ, THF-α - Inhibitori de lipooxigenază: ulei de peşte, Zileuton
- Antioxidante
- Imunomodulatoare
SIMPTOMATOLOGIE
Diaree, sângerare, durere - Terapie nutritională
Scădere ponderală - Antidiareice
5
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
6
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Salazopirina (Azulfidin) este primul compus salicilic care a fost folosit în tratamentul
afecţiunilor inflamatorii intestinale. Flora bacteriană colonică prin azoreductaza desface legătura
diazo şi eliberează sulfapiridina şi acidul 5-aminosalicilic. Sulfapiridina se absoarbe prin epiteliul
colonic şi este conjugată şi reactivată în colon prin acetilare şi sulfatare. Rata de acetilare depinde
la fiecare subiect de fenotipul de acetilen. Fenotipul lent va detemina o acetilare redusă, ceea ce
va avea drept consecinţă o acumulare de sulfapiridină în ser şi apariţia unor efecte adverse. S-a
recunoscut faptul că sulfapiridina reprezintă numai transportul mesalazinei (5-AS), care este
adevăratul component activ. După azoreducere 1 g SZP eliberează 400 g 5-AS şi 600 mg
sulfapiridină. Din 5-AS eliberat aproximativ 20% este absorbit de către colonocite şi acetilat în
ficat şi eliberat prin urină. Restul de 80% rămâne în colon şi aproximativ 50% se elimină prin
fecale sub forma acetilată.
Modul de acţiune farmacologică este extrem de complex şi încă insuficient de clarificat
(Tabel 1).
7
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Eicosanoidele
Blochează:
- Scăderea prostaglandinelor
Ciclooxigenaza
- Creşterea prostaglandinelor
Degradarea prostaglandinelor
- Scăderea LT B4
Lipooxigenaza
- Scăderea tromboxanului A2
Sinteza tromboxanilor
- Scăderea FAP
Sinteza factorului de agregare plachetară
Neutrofile
Blochează:
Receptorii f-MLP - Scăderea activităţii macrofagelor
Citokine
Scade:
Eliberarea IL-1 - Micşorează activarea Th1 şi B
Legarea TNF-α - Scade adeziunea celulară
Legarea IFN α - Impiedică etalarea HLA-DR
Imunoglobuline
Scade:
Sinteza de IgG, IgA, IgM - Scade reacţiile citotoxice anticorp-mediate
Radicali liberi
Scade producerea radicalilor liberi de O2
“Mătura” radicalii liberi - Reducerea inflamaţiei
8
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Există însă căteva acţiuni care nu sunt benefice pentru atenuarea sau oprirea procesului
inflamator. Astfel, SZP, dar nu 5-AS, inhibă absorbţia acidului folic. Spre deosebire de SZP,
mesalazina inhibă utilizarea acidului butiric, care reprezintă mai mult de 85% din metabolismul
energetic al colonocitelor.
Efecte nedorite. Se pare că 85% din populaţie nu prezintă reacţii adverse la SZP.
Accidentele hematologice şi anume agranulocitoza şi hemoliza se produc relativ rar (riscul de
agranulocitoză este de 1/1 750 pacienţi pe an).
Efectele cutanate constau în erupţii maculo-papulare şi rashuri. Diareea apare ocazional.
Posologie: SZP se administrează în doze de 4-6 g/24 ore şi 1-2 g/24 ore, ca tratament de
întreţinere.
Olsalazina (Dipentum) este formată din două molecule a 5-AS legate prin legatura diazo.
În colon diazoreductaza eliberează cele două molecule de 5-AS. Se administrează în doze
echivalente cu salazopirina. S-a stabilit ca 1,5 g olsalazina este echivalentă cu 3 g de SZP.
Olsalazina induce, ca reacţie adversă, diaree datorită inhibării absorbţiei apei şi
electroliţilor. Aproximativ 80% dintre pacienţii care nu suportă SZP nu prezintă reacţii adverse la
olsalazina.
Celelalte preparate de 5-AS, care folosesc diferiţi transportori, nu au intrat încă într-o
utilizare curentă.
9
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Capsulele cu eliberare lentă sunt rezistente la pH-ul acidui gastric. Rata cumulativă de
eliberare a 5-AS în intestinul subţire este de 3% în duoden, 17% în jejun şi 30% în ileon. În colon
urmează să fie eliberat restul de 60% din 5-AS ingerat în forma galenică de eliberare lentă, la
care se adaugă aproximativ 15% 5-AS eliberat în ileon şi 15% sub forma 5-AS acetilat. La
administrarea preparatului Salofalk ajunge în cec 90% din 5-AS ingerată. In 90 min. se excretă
prin fecale 46-50%, din care 5-AS liber numai 15-20%.
Doza echivalentă de 5-AS faţă de SZP este de 1 g 5-AS pentru 2,5 g SZP.
Toleranţa la diferitele preparate de 5-AS este foarte bună şi, în comparaţie cu SZP, nu s-
au înregistrat efecte adverse renale similare cu cele ale drogurilor antiinflamatorii nonsteroidiene.
Mesalazina se mai găseşte în forme farmaceutice cu acţiune locală, cum sunt
supozitoarele şi soluţiile pentru clismă.
Administrată sub această forma 5-AS acţionează numai la nivelul colonului.
Supozitoarele eliberează 5-AS, care va acţiona, în special, la nivelul rectului şi sigmoidului, unde
absorbţia este mult limitată.
Soluţiile pentru clismă conţin 1-2 g şi se folosesc, în special, pentru a asigura stagnarea
administrării medicamentelor în timpul nopţii. Doza totală poate fi de 2 pana la 4 g.
10
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
11
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
formă de clismă. Doza este de 4 g pe zi. Acidul 4-AS poate constitui o alternativă la tratamentul
pacienţilor cu reacţii adverse la SZP.
Recomandări. Sulfasalazina este indicată în terapia iniţială a BC uşoare spre moderate.
Este un preparat eficace şi nu este scump în comparaţie cu alţi compuşi 5-ASA (Tabelul 2).
• Doza iniţială de 500 mg x 2/zi, în timpul meselor trebuie crescută la 2 g/zi în
decursul a 3-4 zile. Comprimatele acoperite enteric trebuie substituite în cazul
apariţiei dispepsiei.
• In decursul a câteva zile poate fi observat un răspuns clinic cu uşoare crampe şi
diaree, deşi efectul terapeutic întreg s-ar putea să nu se instaleze înainte de 3-4
săptămâni. Dacă nu este nici un beneficiu clinic după una-două săptămâni de
tratament cu 2 g/zi, doza ar trebui crescută la 3 şi apoi la 4 g/zi pentru o perioadă
de 3 până la 5 zile (dacă este tolerat). Doza poate fi crescută la 5-6 g/zi la unii
pacienţi fără efecte adverse, în cazul în care aceştia nu răspund la doze mai
scăzute.
• Dacă pacientul se deteriorează clinic în timpul creşterii dozelor, trebuie considerat
alt tratament.
Pacienţii cu ileită Crohn, care nu au şi implicare colonică, trebuie trataţi cu compuşi 5-
ASA, din moment ce sulfasalazina este mai puţin eficace pentru boala ileală. Sunt preferaţi
Asacol, Pentasa sau Salofalk. Aceste preparate nu sunt indicate la pacienţii care nu tolerează
sulfasalazina.
12
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
2. CORTICOSTEROIZII (CS)
13
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
14
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Tixocortol pivalat (TP) derivat clinic al cortisolului, are numai acţiune antiinflamatorie,
dar mai puternică decât a hidrocortizonului. Cantitatea de 250 mg/100 ml TP este echivalentă cu
100 mg/60 ml hidrocortizon.
Budesonide este un glucocorticoid (vezi mai sus) cu o înaltă afinitate pentru receptorul
glucocorticoid, dar cu activitate sistemică redusă, datorită unei înalte rate de metabolizare la
trecerea prin primul pasaj hepatic [22, 33]. Utilizarea sa a fost demonstrată într-o varietate de
afecţiuni cu responsivitate la steroizi, cu o toxicitate mai scăzută şi impact mai redus asupra
axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal. Studiile cu budesonide la pacienţii cu BC au sugerat că,
în afară de a avea mai puţine reacţii adverse de ordin steroidian, este:
eficace în inducerea remisiei bolii ileale sau ileo-cecale;
probabil ineficace în menţinerea remisiei induse de preparate steroidiene.
Inducerea remisiei. Diferite studii au examinat rolul budesonide-ului în inducerea remisiei
ileale şi ileocecale a BC [23, 54, 142].
Următoarele concluzii au reieşit dintr-un studiu focalizat pe opt trialuri controlate în care
budesonide a fost comparat cu corticosteroizii convenţinali, sau cu 5-ASA, sau cu placebo [101]:
budesonide a fost superior placebo în inducerea remisiei (OR 2,85, 95% CI 1,67-4,87),
concluzie bazată pe două trialuri;
budesonide a fost mai eficace în inducerea remisiei în comparaţie cu 4 g/zi de
mesalamină, într-un trial (62 versus 36%) [10];
budesonide a fost inferior corticosteroizilor convenţionali (OR 0,69, 95% CI 0,51-0,95),
bazat pe 5 trialuri.
Concluzii similare au fost trase şi în două meta-analize anterioare [101, 69]. Următoarele
observaţii ilustrează o serie de constatări în unele dintre cele mai mari studii. Nu toate studiile au
folosit aceeaşi formă a budesonide-ului; unele [22, 54] au folosit un preparat cu eliberare pH-
15
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
dependentă [10, 56]. Aceste diferenţe sunt importante atunci când se compară rezultatele dintre
diferite trialuri.
• Într-un studiu, 176 pacienţi cu BC activă ileală sau ileocecală au fost randomizaţi
pentru budesonide (9 mg/zi timp de 8 săptămâni şi 6 mg/zi timp de 2 săptămâni)
sau prednisolon (40 mg/zi timp de 2 săptămâni după care a fost redus la 5 mg/zi)
[115]. După 10 săptămâni rata remisiilor clinice a fost similară în cele două
grupuri (53 şi 66%). Prednisolonul a redus scorul de activitate al BC mai mult
decât budesonide, dar a fost asociat cu mai multe reacţii adverse.
• Un alt raport a cuprins 258 pacienţi cu BC activă la nivelul ileonului sau colonului
proximal, care au fost randomizaţi pentru budesonide (3, 9 sau 15 mg/zi) sau
placebo [54]. După 8 săptămâni de tratament, remisia a apărut la 33, 51 şi 43% în
grupurile anterior amintite, în comparaţie cu 20% la pacienţii cu placebo [54].
• Un al treilea trial controlat randomizat, cu 201 pacoenţi cu BC la nivelul ileonului
terminal sau colon, a constatat că budesonide (9 mg o dată pe zi, timp de 8
săptămâni) a fost la fel de eficace ca şi prednisone (40 mg o dată pe zi, timp de 2
săptămâni, cu scăderea graduală a dozei) în ceea ce priveşte inducerea remisiei (51
versus 53%) [10]. De două ori mai mulţi pacienţi au răspuns la tratamentul cu
budesonide fără reacţii adverse, în comparaţie cu prednisone (30 versus 14%).
16
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Efectele asupra densităţii minerale osoase. Există câteva studii ce se adresează efectului
budesonide-ului oral asupra metabolismului osos. Datele existente sugerează că s-ar putea să nu
evite pierderea osoasă indusă de steroizi.
Un studiu iniţial a comparat markerii biochimici ai turnover-ului osos la 29 pacienţi cu
BC trataţi cu metilprednisolon (32 mg) sau budesonide (9 mg) pentru 10 săptămâni [38].
Tratamentul cu metilprednisolon a asociat o supresie semnificativă a osteocalcinului seric (o
unitate de măsură a densităţii osoase), în timp ce grupul tratat cu budesonide nu a demosntrat
pierdere osoasă.
Au fost trase diferite concluzii în urma unui studiu prospectiv non-randomizat, ce a
cuprins 138 pacienţi cu BC staţionară, care a comparat efectele budesonide-ului (doza zilnică
medie de 8,5 mg), prednison (doza zilnică medie de 10,5 mg) şi tratamentul cu agenţi non-
steroidieni de-a lungul a doi ani de urmărire [27].
Între momentul începerii şi un an, densitatea minerală osoasă în colul femural a scăzut
semnificativ mai mult în grupul ce a primit budesonide, faţă de grupul cu prednison. Diferenţele
au continuat în următorii doi ani. Proporţia pacienţilor cu pierdere osoasă mai mult de 2% pe an
,la nivelul spinei lombare şi colului femural, a fost semnificativ mai mare în grupul cu
budesonide, în comparaţie cu cel cu prednison, sau în grupul cu preparate non-steroidiene.
17
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
18
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
3. ANTIBIOTICELE
19
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
combinate par a fi, de asemenea, eficace, desi există o experienţă oarecum limitată. Rămân, însă
numeroase incertitudini, ce includ amplitudinea şi durata beneficiului, doza optimă şi durata
tratamentului, şi strategiile de a reduce reacţiile adverse. Metronidazolul, în special, poate fi
asociat cu efecte adverse neurologice permanente, atunci când este folosit pe perioade
îndelungate, în special în doze ridicate.
În plus, spectrul activităţii antimicrobiene care este cerut pentru atingerea beneficiului
clinic este neclar. Majoritatea antibioticelor alterează bacteriile intraluminale numai în mod
trecător, din moment ce determină proliferarea tulpinilor rezistente. Metronidazolul poate fi o
excepţie. Un studiu a demosntrat că utilizarea cronică a metronidazolului a eliminat Bacteroides
species la pacienţii cu BC pentru cel puţin 6 luni [74]. Mai mult, clearence-ul a fost asociat cu
remisia bolii, sugerând că tratamentul BC are o acoperire bacteriană slabă. De aceea, relaţia între
ţintele bacteriene ale agenţilor antimicrobieni şi eficacitatea terapeutică rămâne neclară. Nu se
şţie încă măsura în care rezultatele observate cu anumiţi agenţi antimicrobieni pot fi generalizate
la mai mulţi.
În cele ce urmează sunt prezentate câteva studii mari, elocvente:
• Un număr de 134 pacienţi a fost introdus randomizat în tratamentul combinat cu
ciprofloxacină (500 mg de două ori pe zi) plus metronidazole (500 mg de două ori
pe zi) sau placebo, timp de 8 săptămâni [131]. Toţi pacienţii au primit budesonide
p. o. 9 mg o dată pe zi. La finalul studiului nu s-au observat diferenţe semnficative
în ceea ce priveşte rata remisiilor în grupul cu antibiotic faţă de cel placebo (33
versus 38%). Un număr mai mare de pacienţi cu boala la nivelul colonului au
prezentat remisie după tratamentul cu antibiotic, însă (53 versus 25%), deşi
rezultatele nu au atins relevanţa statistică semnificativă.
Întreruperea tratamentului datorită reacţiilor adverse a avut loc mai frecvent în grupul cu
antibiotic (20 versus 0%). Autorii au concluzionat că adăugarea antibioticelor la budesonide a
fost ineficace pentru tratarea BC active ileale, dar că tratamentul poate fi benefic atunci când este
afectat colonul.
• Un număr de 105 pacienţi au fost introduşi randomizat în terapia cu metronidazol
(20 mg/kg corp sau 10 mg/kg corp) sau placebo timp de 16 săptămâni [135].
Numai 56 pacienţi au terminat studiul (rata de renunţare a fost de 47%). Ieşirea din
studiu s-a datorat deteriorării simptomelor, reacţiilor adverse sau violării
20
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
21
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
22
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
• rată mai scăzută a recurenţei clinice la un an (4 versus 25%) şi la trei ani (30
versus 50%). Numai o diferenţă de 3 ani a fost semnificativă din punct de vedere
statistic.
Un al doilea studiu a inclus un număr de 80 de pacienţi care au fost supuşi rezecţiei ileale
sau ileocolonice, incluşi ransomizat la ornidazol sau placebo pentru o perioadă de un an [116].
Rata de recurenţă clinică a fost semnificativ mai scăzută la grupul cu ornidazol la 12 luni (8
versus 38%).
Aceste date sugerează un beneficiu modest al antibioticelor în prevenirea recurenţelor
postoperatorii la pacienţii cu boala ileală sau ileocolonică. În orice caz, rolul este incert
considerând necesitatea lor pe termen lung şi potenţialul reacţiilor adverse. Mai mult, strategiile
alternative pentru prevenirea recurenţei postoperatorii pot fi considerate şi în cazul introducerii
agenţilor de tip 5-ASA şi 6-MP sau azatioprina. Nici una dintre aceste abordări un este eficace în
mod universal, iar eficacitatea lor relativă un a fost stabilită în mod clar. Combinarea acestor
metode cu un potenţial benefic la anumite subgrupuri de pacienţi, este, iarăşi, incertă.
4. IMUNOSUPRESIVELE
23
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
b. Pacienţii care prezintă reacţii adverse majore la CS în ciuda răspunsului clinic bun.
Indicaţia majoră a ciclosporinei este la pacienţii care nu răspund la doze mari de CS,
administrate parenteral, timp de 5-7 zile şi la care colectomia nu este posibilă.
5. INHIBITORI AI EICOSANOIDELOR
Acizii graşi cu lanţ scurt, în special acidul butiric, reprezintă substratul energetic major al
colonocitelor.
Acidul butiric în concentraţie de 100 mmol/litru, administrat în clisme, ameliorează starea
de nutriţie a colonocitelor, împiedicând pătrunderea alergenilor microbieni din lumen şi
stimularea de către aceştia a imunocitelor proinflamatorii [50].
24
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
7. MEDICAŢIA ANTIMICOBACTERIANĂ
25
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
26
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
un număr de 653 pacienţi cu BC moderată spre severă (CDAI ≥ 220 şi ≤ 440),care au răspuns
inadecvat la terapia convenţională [137, 59].
Trialul în care s-a administrat o singură doză a inclus 108 pacienţi cu BC moderată înspre
severă şi s-a stabilit infuzia intravenoasă pe un interval de două ore a placebo sau infliximab
[137]. Doza unică cea mai eficace a fost stabilită în urma comparării dozelor de 5, 10 şi 20 mg/kg
corp cu placebo. La patru săptămâni, 22 dintre 27 pacienţi (81%), care au primit infliximab la
doza de 5 mg/kg corp, 14 din 28 (50%) care au primit 10 mg/kg corp, şi 18 din 28 (64%), care au
primit 20 mg/ kg corp au avut un răspuns clinic, în comparaţie cu 4 din 24 (17%) dintre cei cu
placebo. Remisia a avut loc în mod semnificativ mai frecvent la cei care au primit infliximab
(33% faţă de 4% din grupul placebo). Răspunsul clinic a persistat la mulţi pacienţi timp de 12
săptămâni de urmărire (41 versus 12%). Analizele statistice nu au demonstrat nici un efect al
medicaţiei concomitente sau al localizării bolii, în ceea ce priveşte rata de răspuns sau de remisie.
Nu a fost nici o diferenţă statistic semnificativă între cele trei doze de infliximab utilizate, deşi
doza de 5 mg/kg corp a condus, în mod evident, la rata cea mai înaltă de răspuns şi de remisie.
Rezultatele trialului cu doze multiple (“A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating
Infliximab in a New-Long Term Treatment Regimen [ACCENT I]) sunt discutate mai jos.
27
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
fistulizantă. Acest studiu, însă, nu se adresează ratelor de recădere după un success iniţial sau a
beneficiului potenţial al combinării infliximab cu imunomodulatoare sau antibiotice.
Un al doilea trial ACCENT II este discutat în cele ce urmează.
Pacienţii fără boală fistulizantă. Cel mai mare şi mai cuprinzător studiu de menţinere a
terapiei (ACCENT I) a fost un trial internaţional multicentric dublu-orb randomizat, ce a studiat
reluarea tratamentului şi menţinerea remisiei la pacienţii cu BC trataţi cu infliximab [59, 111].
Scopul trialului ACCENT I a inclus un număr de obiective:
evaluarea, la fiecare opt săptămâni, a menţinerii terapiei, în comparaţie cu doza unică de
infliximab;
determinarea răspunsului (scăderea CDAI > 70 şi scăderea cu 25% faţă de linia de bază),
remisiei (CDAI < 150) şi calităţii vieţii;
evaluarea timpului de pierdere a răspunsului;
evaluarea efectului de economie steroidiană a infliximab;
determinarea eficacităţii tratamentului cu infliximab asupra vindecării mucosale în
săptămâna a 10-a şi a 54-a.
evaluarea siguranţei reluării tratamentului cu infliximab pe termen lung.
Studiul a inclus pacienţi cu BC moderată înspre severă non-fistulizantă (CDAI 220-400)
pentru cel puţin trei luni. Pacienţii trataţi cu agenţi 5-ASA, corticosteroizi, azatioprină sau 6-MP
au fost eligibili.
28
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
29
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
• La pacienţii, care iniţial au avut remisie clinică, menţinerea remisiei a apărut la numai
14% dintre pacienţii din grupul cu doză unică, în comparaţie cu 28% dintre cei menţinuţi
cu infliximab 5 mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni şi 38% dintre cei cu infliximab 10
mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni [59].
• Scorurile CDAI au fost semnificativ mai bune la grupul de menţinere cu 10 mg/kg corp
din săptămâna a 10-a până în a 54-a, în timp ce ratele de remisie au fost semnificativ mai
înalte între săptămânile 10-30 în grupurile de menţinere programată.
• Anticorpii împotriva infliximab s-au dezvoltat într-o proporţie mai scăzută la pacienţii din
grupul de menţinere programată (9 şi 10 versus 28% cu 5 şi 10 mg/ kg corp, versus
grupurile cu doza unică).
• Pacienţii care au primit tratament programat au avut semnificativ mai puţine spitalizări
determinate de BC (23 versus 38%) şi intervenţii chirurgicale (3 versus 7).
• Între 31 şi 38% dintre pacienţi nu au răspuns la tratament, în ciuda dozelor înalte de
infliximab. Escalarea dozelor a fost necesară la 49% dintre cei din grupul cu o singură
doză, la 30% dintre cei cu 5 mg/kg corp, şi la 31% dintre cei cu 10 mg/kg corp.
Steroizii. După 54 săptămâni de remisie clinică, înlăturarea cu succes a tratamentului
steroidian a fost mai semnificativă la cele două grupuri cu menţinerea programată (28 şi 32 faţă
de 9% la grupurile cu 5 şi 10 mg/kg corp versus grupul cu infuzie unică). De o importanţă aparte
este faptul că mai mulţi pacienţi dintre cei care au primit infliximab programat au intrerupt
corticosteroizii şi au fost, de asemenea, în remisie clinică cu CDAI < 150 (31 si 36,8 versus
10,7% pentru 5 mg/kg corp şi 10 mg/kg corp versus placebo).
Calitatea vieţii. Pacienţii incluşi în grupurile de menţinere programată au avut o
îmbunătăţire semnificativă a calităţii vieţii, după cum a fost măsurat cu ajutorul unei metode
validate (IBDQ) [46]. Mai mult, pacienţii care au putut fi menţinuţi în remisie au avut o încadrare
crescută în serviciu şi mai puţine spitalizări şi intervenţii chirurgicale [82].
Toxicitate. Reacţiile la infuzie au fost mai frecvente în grupurile programate (o reacţie a
apărut la 6% din fiecare infuzie de 5 mg/kg corp programată, în comparaţie cu 3% din fiecare
infuzie episodică). Altfel, toxicitatea a fost, în general, similară între cele două grupuri. Infecţii
severe au apărut la 3-4% din toate grupurile. Au fost şase afecţiuni maligne (1% din total), toate
distribuite randomizat între grupuri. Au fost trei decese (unul datorat sepsisului).
Limitări. Există limitări potenţial importante la constatările trialului ACCENT I [124].
30
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
• Numai 27 până la 35% dintre pacienţi au luat agenţi imunosupresori concomitent, cum ar
fi 6-MP, azatioprină sau metotrexat, care inhibă formarea de anticorpi atunci când este
administrat infliximab, în acelaşi timp, ajutând la menţinerea remisiei. Studiul nu compară
evoluţia pacienţilor ce au primit aceste preparate faţă de cei cărora nu li s-au administrat.
Din acest motiv, este posibil ca beneficiul terapiei de menţinere programată să nu fie la fel
de evident la astfel de pacienţi.
• Un beneficiu statistic semnificativ al punctelor terminale clinice s-a observat numai în
timpul unor repere temporale care au fost evaluate. Infuzia de 10 mg/kg corp a fost
semnificativ mai bună la menţinerea remisiei decât la grupul episodic în numai 2 din 8
perioade de timp evaluate. În mod similar, un răspuns clinic statistic îmbunătăţit (de
exemplu CDAI ≥ 70) a fost observat în numai trei perioade de timp.
• Numai o minoritate dintre pacienţii din grupul programat cu 5 mg/kg corp au terminat
studiul după cum acesta a fost conceput (26% au intrerupt fără trecerea în alt grup, în timp
ce 30% au trecut la terapia de risc cu 10 mg/kg corp). De aceea, este posibil ca strategia
programată cu 5 mg/kg corp să nu fie altceva decât o strategie episodică.
Pacienţii cu BC fistulizantă. După cum se observă mai sus, ACCENT I a exclus pacienţii
cu boala fistulizantă. Astfel de pacienţi au reprezentat obiectivul major al trialului ACCENT II,
care a inclus 306 adulţi cu una sau mai multe fistule abdominale sau perianale drenante de cel
puţin trei luni [122]. Medicaţia anterioară a inclus azatioprină sau 6-MP la 92 şi 96% dintre
pacienţi, sugerând faptul că acesta a fost un grup cu adevarat refractar la tratament. Obiectivele şi
conceptul trialului ACCENT II au fost simulate cu cele ale ACCENT I.
Toţi pacienţii au primit iniţial serii de infliximab (5 mg/kg corp) la zero, două şi şase
săptămâni. La 14 săptămâni, cei care au răspuns la tratament (definit prin reducerea cu cel puţin
50% a numărului de fistule drenante) au fost introduşi, în mod randomizat, fie la terapia de
menţinere placebo, fie cu infliximab (5 mg/kg corp) la 14, 22, 30, 38 şi 46 săptămâni, şi apoi la
54 săptămâni. Pacienţii, care au prezentat pierderea efectului, au fost eligibili pentru doza de 10
mg/kg corp (pentru cei ce au primit 5 mg/kg corp) sau 5 mg/kg corp (pentru cei placebo). Cei
fără răspuns au fost, de asemenea, introduşi în mod randomizat, în regimul de menţinere cu
infliximab (5 mg/kg corp încrucişat cu 10 mg/kg corp, dacă nu a fost răspuns) sau placebo
(încrucişat cu 5 mg/kg corp, dacă nu a fost răspuns).
31
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Pentru analiză a fost disponibil un total de 282 pacienţi (24 au fost excluşi din diferite
motive). Dintre aceştia, un număr de 195 pacienţi a avut răspuns în decurs de o săptămână (64%).
În cele ce urmează sunt prezentate principalele constatări:
• Timpul de pierdere a răspunsului a fost semnificativ mai lung pentru pacienţii incluşi în
tratamentul de menţinere cu infliximab (mai mult de 40 de săptămâni faţă de 14
săptămâni);
• În săptămâna 54, semnificativ mai mulţi pacienţi incluşi în terapia de întreţinere au
demonstrat absenţa completă a fistulelor drenante (36 versus 19%);
• Nu au fost diferenţe semnificative în ratele de răspuns printre non-responsivii care au fost
incluşi în tratamentul continuu versus placebo;
• Printre 41 pacienţi, care au răspuns, dar ulterior, au pierdut responsivitatea (şi, de aceea,
au trecut de la placebo la tratamentul activ), 25 dintre aceştia (61%) au restabilit
răspunsul. În mod similar, 12 dintre 21 (57%), care au pierdut responsivitatea la doza de 5
mg/kg corp, au răspuns la 10 mg/kg corp;
• Ratele de răspuns au fost similare printre pacienţii cu şi fără anticorpi la infliximab, deşi
primii au avut mai degrabă reacţii la infuzie;
• Efecte adverse au apărut la 92% dintre pacienţii din grupul de menţinere placebo şi 89%
dintre cei din grupul cu infliximab. Cele mai frecvente evenimente, apărute în cadrul
grupului de menţinere cu infliximab, au fost reacţii la infuzie, dezvoltarea anticorpilor
antinucleari şi dezvoltarea anticorpilor împotriva ADN-ului dublu spiralat. Au fost
raportate două decese în timpul urmăririi pe durată lungă. În plus, au fost două cazuri de
cancer rectal (unul la un pacient în vârstă de 42 ani şi altul la un pacient de 36 ani).
Infecţii ce au necesitat terapie antimicrobiană s-au dezvoltat la aproxomativ 1/3 dintre
pacienţi, incluzând 5% infecţii serioase. Infecţiile oportunistice au constat într-un caz de
infecţie cu citomegalovirus (la 39 zile după a treia infuzie de inducţie) şi într-un caz de
infecţie cutanată cu nocardia (la 8 zile după prima infuzie). Un pacient a dezvoltat
scleroză multiplă.
• Într-un raport de urmărire a 192 pacienţi care au fost clasificaţi ca şi responsivi şi
randomizat cu infliximab de întreţinere (5 mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni) sau placebo,
cei care au primit infliximab au avut semnificativ mai puţine zile de spitalizare (0,5 versus
2,5), intervenţii chirurgicale sau alte proceduri în ambulator (65 versus 126), intervenţii
32
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
33
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
34
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
35
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
au fost înregistrate la 41 pacienţi. Trei pacienţi au dezvoltat limfom (dintre care la doi
dintre ei a fost fatal), doi au dezvoltat infecţii oportuniste (dintre care una a fost fatală), şi
doi au dezvoltat sepsis (un pacient a decedat).
• Un raport al clinicii Mayo a descris 500 pacienţi care au primit în medie trei infuzii şi au
fost urmăriţi pe o perioadă de 17 luni [84]. Au fost considerate treizeci de reacţii adverse
ca fiind datorate infliximab-ului. Reacţiile infuziei acute au apărut la 19 pacienţi (3,8%),
în timp ce boala serum-like atribuită preparatului a apărut la 14 pacienţi (2,8%). Trei
dintre bolnavi au dezvoltat lupus indus medicamentos. Un pacient a prezentat o nouă
afecţiune demielinizantă. 48 pacienţi au avut evenimente infecţioase, dintre care 41 au
fost atribuite infliximab-ului. 20 pacienţi au prezentat o infecţie severă (două cazuri cu
sepsis fatal, opt cu pneumonie, două cazuri fatale, şase infecţii virale, două abcese
abdominale, unul cu celulită la nivelul braţului, altul cu histoplasmoză). Un număr de
nouă pacienţi a prezentat afecţiune malignă, trei dintre care au fost relaţionaţi, posibil, cu
infliximab. Au fost observate un total de 10 decese dintre care 5 (1% dintre pacienţii
trataţi) au fost relaţionate cu infliximab.
Reacţiile la infuzie. Au fost descrise reacţii în urma infuziei acute de infliximab [29, 58].
Acestea se caracterizează prin simptome nespecifice, cum sunt stop respirator, hipotensiune,
urticarie, febră şi/sau frisoane. Medicaţiile pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate
acute, cum este acetaminofen, antihistaminice, epinefrina şi corticosteorizii trebuie să fie
disponibile pentru uzul imediat.
36
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
După cum s-a afirmat anterior, pacienţii ce primesc terapie imunosupresivă concomitentă
au o probabilitate mai scăzută de a dezvolta reacţii la infuzia de infliximab [8]. Pacienţii care au
primit infliximab la cerere au o probabilitate mai mare de a beneficia în urma
imunomodulatoarelor în comparaţie cu cei care sunt programaţi pentru tratamentul de întreţinrere
cu infliximab [8, 63].
• infuzia trebuie administrată la rata recomandată (mai mult de două ore) şi, dacă este
necesar, încetinită ulterior;
37
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Trebuie evidenţiat potenţialul organismelor oportuniste, care este crescut atunci când
pacienţii cu BC sunt trataţi cu multiple imunomodulatoare. Un studiu a raportat 12 pacienţi cu
listerioză, 9 cu pneumonie în urma Pneumocystis carinii, 7 pacienţi cu histoplasmoză, 6 cu
aspergiloză, şi 7 cu infecţie severă cu candida [71]. Food And Drug Administration a descris 15
38
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
39
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
9. TRATAMENTUL MEDICAL
AL FORMELOR CLINICO-EVOLUTIVE
40
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Corticosteroizi Prednisolon
parenteral + oral
-
- - Remisiune
- -
Nutriţie
- parenterală 6 luni
- + cs parenteral Prednisolon
- 10 mg/zi
- Profilaxia
- recidivei Întreruperea
- 5-AS medicaţiei
-
-
-
-
- Recidivă
-
- Prednisolon oral
- +
- Azatioprine
-
-
Chirurgie
Tratament continuu
Prednisolon+Azatioprină
Asimptomatic
41
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
42
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
43
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
parte, recurgerea la chirurgie poate fi accelerată de afecţiuni comorbide severe, sau cele la care
rezecţia intestinală anterioară reprezintă un risc pentru dezvoltarea sindromului de intestin scurt.
Manfestările extraintestinale. Legătura dintre manifestările extraintestinale ale BC şi
necesitatea intervenţiei chirurgicale nu este încă bine definită. Complicaţiile extraintestinale în
sine, arareori necesită operaţie, dar deseori contribuie la decizia acesteia. În orice caz, vindecarea
piodermei gangrenoase după rezecţia intestinală este incertă, spondilita anchilozantă şi artrita pot
să nu regreseze după chirurgie, iar progresia colangitei sclerozante pare a nu avea nici o relaţie cu
prezenţa sau absenţa procesului inflamator al colonului. O indicaţie extracolonică rară pentru
colectomie şi splenectomie este anemia hemolitică masivă, care nu este responsivă la tratamentul
medical [26, 66]. Complicaţiile tromboembolice ce ameninţă viaţa, eritemul nodos, artralgia
articulaţiilor mici şi mari, par a beneficia cel mai mult în urma proctocolectomiei [53]. Cancerul
colorectal este o complicaţie mai puţin obişnuită, dar importantă la pacienţii care au fost supuşi
unui transplant hepatic pentru colangita sclerozantă primară. Astfel de pacienţi necesită urmărire
continuă.
Opţiuni chirurgicale pentru BC. BC poate implica întregul tract gastrointestinal şi este o
boală cronică, difuză, recurentă, ce nu este curabilă prin tratament chirurgical. Drept urmare,
aceasta este, de obicei, rezervată pentru pacienţii la care complicaţia se dezvoltă sau care au
simptome refractare la terapia medicală. Indicaţiile majore pentru chirurgie sunt obstrucţia şi
perforaţia intestinului subţire, disfuncţia şi insuficienţa cronică în răspunsul la terapia
medicamentoasă la cei cu implicare colonică. În unele cazuri, chirurgia poate fi mijlocul cel mai
eficace de a restabili sănătatea şi de a îmbunătăţi calitatea vieţii, în mod special la pacienţii cu
strictura sau boala fistulizantă pe segment scurt [76, 36]. Calitatea vieţii pacienţilor trataţi
medicamentos pentru afecţiunea ileală a segmentului distal trebuie să fie comparată cu rezecţia
chirurgicală.
Abordarea chirurgicală trebuie să se focalizeze pe ariile simptomatice ce cauzează
complicaţii, cum sunt obstrucţia, sângerarea sau perforaţia. Rezecţia este realizată atunci când
segmentele intestinale sunt inflamate sau perforate activ sau subacut, sau atunci când este un
abces sau fistulă la un organ adiacent. Marginile neafectate de boală sunt stabilite printr-o
inspecţie minuţioasă. Prezenţa câtorva ulcere aftoase nu determină o rezecţie viitoare, iar
marginile rezecţiei extensive nu sunt neapărat necesare, din moment ce boala microscopică a
44
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
marginilor nu este asociată cu o rată crescută a recurenţei [45]. Unii chirurgi recomandă crearea
anastomozelor “side-to-side”, după rezecţia ileocolonică, deoarece lăţimea mare poate împiedica
dezvoltarea recurenţelor simptomatice. Dar alte studii nu au confirmat acest lucru [128]. Abordul
laparoscopic a fost folosit din ce în ce mai mult la pacienţi bine selectaţi, chiar şi la cei cu
recurenţa bolii [24, 64]. Ei au demonstrat o morbiditate mai scăzută, recuperare rapidă, şi costuri
mai reduse, o dată cu descreşterea incidenţei obstrucţiei intestinului subţire [13, 153]. Selectarea
optimă a pacienţilor şi evoluţiilor abordurilor laparoscopice continuă să fie studiate. Un raport a
găsit că necesitatea conversiei la o procedură deschisă este determinată de severitatea bolii;
predictori independenţi ai conversiei includ episoade de recurenţă medicală a BC şi prezenţa
abceselor intraabdominale sau fistulelor în momentul laparascopiei [3].
45
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Traiecte
fistuloase Abces perianal
Stricturile intestinale pot fi îndepărtate prin rezecţie; rezecţia intestinului subţire sincronă
la pacienţi cu stricturi multiple este comună [132]. Stricturoplastia sau dilatarea cu balon pot
reprezenta alternative potrivite pentru pacienţii selectaţi.
46
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
rapoarte) au fost făcute de un studiu retrospectiv, care a inclus un număr de 314 pacienţi (care au
fost supuşi la 1 124 striscturoplastii) [41]:
Rezecţie intestinală sincronă a fost realizată la 66% dintre pacienţi.
Morbiditatea totală a fost de 18% (complicaţiile septice au apărut la 5% dintre pacienţi).
Factori de risc semnificativi ai morbidităţii au fost pierderea ponderală preoperatorie şi
vârste înaintate.
Rata de recurenţă chirurgicală a fost de 34% în timpul urmăririi, în medie, de 7,5 ani.
Vârstele tinere au avut un factor predictor al recurenţei.
Ileon
destins
Strictură
Ileocecectomie
anterioară
Segment de rect
obstrucţionat
47
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
pacienţi (11%), dintre care doi au necesitat chirurgie, iar patru s-au recuperat cu tratament
medicamentos. Simptomele obstructive au dispărut la 62% într-un interval de până la 11 luni de
la procedură. Dilatarea cu balon poate fi utilă în situaţii în care este de dorit amânarea intervenţiei
chirurgicale. Dar, trebuie, totuşi, avute în vedere riscurile semnificative de perforare, care cresc
substanţial morbiditatea.
Stenting-ul. A fost descrisă amplasarea unui stent metalic expansiv în cadrul stricturilor,
dar experienţa este limitată, iar siguranţa acestei metode este incertă [89].
Colectomia segmentară poate fi adecvată pentru ariile izolate ale implicării colonice
[105]. O anastomoză ileorectală poate fi realizată dacă rectul este prezervat. Însă
aproximativ o jumătate dintre pacienţi necesită proctectomie subsecventă [68] (Fig. 7.);
48
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Colectomie
Ileum conectat
cu rectul
Anastomoză
Rect păstrat Colon ileorectală
înlăturat
Proctocolectomie
49
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Prezenţa bolii perianale grave nu este neapărat o indicaţie chirurgicală, fiind foarte des
asimptomatică.
Când este nevoie de intervenţie chirurgicală trebuie avute în vedere următoarele principii:
- Rezecţia trebuie să se limiteze la extirparea părţii intestinale mai grav afectată şi
trebuie realizate anastomoze termino-terminale, chiar şi atunci când există un
proces inflamator în ţesuturile anastomozei.
- Procedeele cu derivaţie (ca de exemplu, colostomia ileotransversă pentru o
ileocolită) trebuie să fie evitate, deoarece se asociază cu un risc ridicat de recidivă.
În prezenţa fistulelor, tratamentul chirurgical trebuie să fie făcut în etape. De exemplu,
primul procedeu poate consta într-o ileostomie supraiacentă tuturor fistulelor. Aceasta permite ca
boala activă să fie stopată, iar pacientul să ia în greutate şi să se normalizeze din punct de vedere
nutriţional. Apoi, poate avea loc o a doua intervenţie cu scopul de a rezeca intestinul afectat şi
fistulele. În cazul unei colite Crohn extensive poate fi necesară o proctocolectomie şi este
probabil ca această operaţie să fie preferată unei anastomoze ileorectale, care asociază un risc
crescut de recidivă.
La Oxford, colita Crohn, care nu răspunde tratamentului medical, este tratată printr-o
ileostomie divizată. Se administrează apoi corticosteroizi, în perfuzie, zilnic, în interiorul
colonului izolat. Apoi, de-a lungul a 1-2 ani, majoritatea pacienţilor se vindecă şi este posibilă
restaurarea continuităţii anatomice. Acest procedeu este cel mai des urmat de o remisie
prelungită, deşi nu toate centrele chirurgicale recunosc această experienţă.
Toate procedeele chirurgicale trebuie să fie însoţite de administrarea de corticosteroizi, cu
scopul de a minimaliza riscul unei exacerbări importante postoperator.
50
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Rata de recurenţă este mai joasă la pacienţii cu colita Crohn care au fost supuşi unei
colectomii totale şi ileostomii în comparaţie cu cei cu boala ce implică alte segmente ale tractului
digestiv. Astfel de pacienţi prezintă numai 10% rată de recurenţă la nivelul intestinului subţire la
interval de 10 ani [50]. Un număr de opţiuni medicale sunt disponibile pentru a reduce riscul
recurenţei.
51
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Recurenţa endoscopică o precede pe cea clinică. Apare mai des pe partea anastomozei
chirurgicale şi se caracterizează iniţial prin ulceraţii aftoase şi serpinginoase [112]. Aceste
constatări endoscopice au fost prezente la 73 şi 85% pacienţi în decurs de un an şi trei ani
postoperator, într-o cohortă de 89 pacienţi care au fost supuşi rezecţiei ileale [112, 100].
Constatări asemenătoare au fost descrise şi de un alt raport, în care 72% dintre pacienţi au avut
constări endoscopice după un an, fără o prea mare creştere la pacienţii examinaţi la un interval de
1 până la 3 ani (77%) [112]. Rata recurenţei poate fi mult mai scăzută la pacienţii cu colita
Crohn, ce sunt supuşi unei colectomii totale şi ileostomii. Astfel de pacienţi au numai 10% rata
de recurenţă în intestinul mic la 10 ani, de obicei la nivelul intestinului imediat deasupra stomei
[50, 18].
Explicaţia acestei largi variaţii în rata de recurenţă între cei care au rezecţie şi
anastomoză, anastomoză versus colectomie şi ileostomie pot fi legate de contactul cu
conţinuturile intestinale în ileonul neoterminal [39, 108].
52
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
[112, 39], altele au arătat o corelaţie slabă între recurenţa simptomatică, endoscopică şi cea
chirurgicală [90, 34].
Recurenţa clinică este mai obiectivă. Indexul BC (CDAI) a fost deseori folosit pentru a
determina o măsurătoare obiectivă a activităţîi clinice.
Fumatul - diferite studii mici au sugerat faptul că fumatul creşte riscul recurenţei clinice,
endosccopice şi chirurgicale [108, 97], deşi nici un studiu amplu prospectiv nu a sprijinit
această concluzie [98].
Boala răspândită - prezenţa bolii răspândite a fost asociată cu recurenţa clinică sau
endoscopică [93, 15].
53
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
• analiza unui subset al unui trial mare controlat ce implică pacienţi cu BC activă şi fixă a
inclus 48 pacienţi asimptomatici, care au fost introduşi randomizat la sulfalazină,
prednison, azatioprină sau placebo şi au fost urmăriţi postperator [134]. Nici un preparat
medicamentos nu a fost superior placebo în prevenirea reacurenţei clinice la un an.
54
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
• Un studiu anterior a evaluat recurenţa clinică la 163 pacienţi care au fost randomizat
trataţi cu mesalasină (3 g/zi) sau placebo [90]. Deşi trialul a favorizat mesalazina (rata de
risc de 0,628 în grupul tratat), beneficiul se poate datora, în parte, excluderii pacienţilor cu
rezecţii nonanastomotice [1]. Alte studii, însă, au găsit efectul terapeutic cel mai bun, în
boala colonică izolată [90].
Antibioticele. Observaţia potrivit căreia boala recurentă se dezvoltă numai când mucoasa
este reexpusă la conţinutul intestinal sugerează faptul că bacteriile pot avea un rol în promovarea
bolii recurente şi furnizează un motiv pentru trialurile controlate ale profilaxiei cu antibiotice [39,
108].
Au fost făcute cel puţin două trialuri controlate pentru prevenirea recurenţei
postoperatorii. Unul dintre aceste rapoarte a inclus un număr de 60 pacienţi care au fost supuşi
rezecţiei ileale curative şi anastomozei primare; ulterior, aceştia au fost incluşi randomizat la trei
luni de tratament cu metronidazol (20 mg/kg/zi) sau placebo [114], începând cu o săptămână
după rezecţia chirurgicală. Au fost observate următoarele beneficii ale tratamentului cu
metronidazol:
• la trei luni, o rată mai joasă a recurenţelor endoscopice totale (52 versus 75%) şi severe
(13 versus 43%) în ileonul neoterminal.
• rată de recurenţă clinică mai scăzută la un an (4 versus 25%) şi la trei ani (30 versus
50%). Numai diferenţa la un an a fost statitistic semnificativă.
55
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
În ciuda experienţei clinice ridicate cu AZA şi 6-MP pentru această indicaţie, există
numai câteva trialuri controlate. Considerate împreună, datele disponibile nu arată nici un
beneficiu uniechivoc al AZA sau 6-MP în prevenirea recăderii postoperatoriii. În cel mai bun caz,
pot fi aproximativ 10% mai eficace decât utilizând mesalazină. Sunt necesare alte studii pentru
clarificarea magnitudinii beneficiului şi identificarea subsetului de pacienţi care pot beneficia mai
mult. Între timp, aceste preparate continuă a fi utilizate la pacienţi selectaţi, consideraţi a avea un
risc mai mare al recăderii [120]. Pacienţii care au avut o a doua recurenţă ce necesită chirurgie şi
care, prin urmare, au demonstrat, că ei au un risc mai semnificativ pentru recădere după chirurgie,
pot beneficia mai mult de imunosupresive, cum sunt AZA şi 6-MP.
O singură preocupare este semnalată, şi anume că utilizarea 6-MP sau AZA pot creşte
riscul complicaţiilor postoperatorii, în mod special infecţii. În orice caz, astfel de asocieri nu au
fost observate în studiile retrospective.
Probioticele. Există o evidenţă neclară care să poată susţine utilzarea probioticelor pentru
menţinerea postoperatorie, deşi cel puţin două trialuri controlate au sugerat un rol potenţial.
• Un raport a inclus 40 de pacienţi care au fost incluşi în mod randomizat la trei luni de
rifaximin oral (un antibiotic nonabsorbabil) urmat de un cocktail probiotic VSL#3 timp de
nouă luni sau mesalazină (4 g/zi) timp de 12 luni [22]. Nu a fost nici o reducere
semnificativă a recurenţei endoscopice în grupul antibiotic/VSL#3 la un an (20 versus
40%). Este încă neclar dacă acest beneficiu se datorează antibioticelor mai degrabă decât
probioticelor.
56
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
Recomandări. Nu s-a ajuns la nici un consens în ceea ce priveşte strategia optimă pentru
prevenirea BC recurente postoperator. Se pot lua în considerare, însă, următoarele:
• Renunţarea la fumat.
• Mesalazină (3-4 g/zi în formula ce acţionează asupra ariei intestinale afectate) la pacienţii
care par a fi beneficiat de mesalazină preoperator, cei cu risc scăzut de recădere sau cei
care nu doresc să primească alţi agenţi cu reacţii adverse mai puternice. Deşi datele au
fost mixate, toate sprijină un beneficiu modest (aproximativ 6-14% în comparaţie cu
placebo) care a combinat siguranţa excelentă, fapt ce le situează ca şi tratament de elecţie
la astfel de pacienţi. Este necunoscută relaţia cost eficacitate a acestei abordări.
• 6-MP sau AZA la pacienţii care au un risc crescut de recurenţă sau o evoluţie precară în
urma recăderii. Acestea includ pacienţii cu boală jejunală sau ileo-colonică extinsă;
pacienţii a căror prezentare iniţială a BC necesită chirurgie; pacienţii cu perforare
spontană; cei ce necesită o a doua rezecţie; pacienţii a căror tratament medical a eşuat;
pacienţii care nu au renunţat la fumat. Trebuie folosite doze de AZA 2,5 mg/kg corp/zi
sau 6-MP 1,5 mg/kg corp/zi,întrucât aceastea s-au dovedit a fi eficace în tratamentul de
întreţinere a rezultatului non-chirurgical. Este sugerat ca aceşti pacienţi să fie preparaţi
pentru un tratament indefinit.
57
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
• Eficacitatea probioticelor este nedovedită, motiv pentru care nu pot fi, încă, recomandate
în stabilizarea evoluţiei postoperatorii.
VI. BIBLIOGRAFIE
1. Achkar, JP, Hanauer, SB. Medical Therapy to Reduce Postoperative Crohn's Disease
Recurrence. Am J Gastroenterol 2000; 95:1139.
5. Andrews, HA, Lewis, P, Allan, RN. Prognosis after surgery for colonic Crohn's disease.
Br J Surg 1989; 76:1184.
7. Arnold, GL, Beaves, MR, Pryjdun, VO, Mook, WJ. Preliminary study of ciprofloxacin
in active Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:10.
10. Bar-Meir, S, Chowers, Y, Lavy, A, et al. Budesonide versus prednisone in the treatment
of active Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 115:835.
11. Bauer, JJ, Gelernt, IM, Salk, BA, Kreel, I. Proctectomy for inflammatory bowel
disease. Am J Surg 1986; 151:157.
58
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
12. Bauer, JJ, Harris, MT, Grumbach, NM, Gorfine, SR. Laparoscopic-assisted intestinal
resection for Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1995; 38:712.
15. Bernell, O, Lapidus, A, Hellers, G. Recurrence after colectomy in Crohn's colitis. Dis
Colon Rectum 2001; 44:647.
16. Bernell, O, Lapidus, A, Hellers, G. Risk factors for surgery and postoperative
recurrence in Crohn's disease. Ann Surg 2000; 231:38.
17. Bodzin, JH, Klein, SN, Priest, SG. Ileoproctostomy is preferred over ileoanal pull-
through in patients with indeterminate colitis. Am Surg 1995; 61:590.
18. Borley, NR, Mortensen, NJ, Chaudry, MA, et al. Recurrence after abdominal surgery
for Crohn's disease: relationship to disease site and surgical procedure. Dis Colon Rectum
2002; 45:377.
19. Braegger, CP, Nichola, S, Murch, SH, et al. Tumour necrosis factor alpha in stool as a
marker of intestinal inflammation. Lancet 1992; 339:89.
25. Cheifetz, A, Smedley, M, Martin, S, et al. The incidence and management of infusion
reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98:1315.
59
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
26. Cima, RR, Pemberton, JH. Medical and surgincal management of chronic ulcerative
colitis. Arch Surg 2005; 140:300.
27. Cino, M, Greenberg, GR. Bone mineral density in Crohn's disease: a longitudinal study
of budesonide, prednisone, and nonsteroid therapy. Am J Gastroenterol 2002; 97:915.
28. Coffey, MJ, Wright, RA. Efficacy and safety of hydrostatic balloon dilatation of
ileocolonic Crohn's studies: A prospective longterm analysis. Gastrointest Endosc 1996;
43:89.
29. Cohen, RD, Tsang, JF, Hanauer, SB. Infliximab in Crohn's disease: First anniversary
clinical experience. Am J Gastroenterol 2000; 95:3469.
31. Colombel, JF, Loftus, EV Jr, Tremaine, WJ, et al. The safety profile of infliximab in
patients with Crohn's disease: the Mayo clinic experience in 500 patients.
Gastroenterology 2004; 126:19.
32. Couckuyt, H, Gevers, AM, Coremans, G, et al. Efficacy and safety of hydrostatic
balloon dilatation of ileocolonic Crohn's strictures: A prospective longterm analysis. Gut
1995; 36:577.
34. de Jong, E, van Dullemen, HM, Slors, JF, et al. Correlation between early recurrence
and reoperation after ileocolonic resection in Crohn's disease: a prospective study. J Am
Coll Surg 1996; 182:503.
35. de Ridder, L, Escher, JC, Bouquet, J, et al. Infliximab therapy in 30 patients with
refractory pediatric crohn disease with and without fistulas in The Netherlands. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2004; 39:46.
36. Delaney, CP, Kiran, RP, Senagore, AJ, O'Brien-Ermlich, B. Quality of life improves
within 30 days of surgery for Crohn's disease. J Am Coll Surg 2003; 196:714.
37. D'haens, G, Deventer, SV, Hogezand, RV, et al. Endoscopic and histological healing
with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn's disease: A European
Multicenter Trial. Gastroenterology 1999; 116:1029.
60
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
38. D'Haens, G, Verstraete, A, Cheyns, K, et al. Bone turnover during short-term therapy
with methylprednisolone or budesonide in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther
1998; 12:419.
39. D'Haens, GR, Geboes, K, Peeters, M, et al. Early lesions of recurrent Crohn's disease
caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology 1998;
114:262.
40. Dietz, DW, Fazio, VW, Laureti, S, et al. Strictureplasty in diffuse Crohn's jejunoileitis:
safe and durable. Dis Colon Rectum 2002; 45:764.
41. Dietz, DW, Laureti, S, Strong, SA, et al. Safety and longterm efficacy of strictureplasty
in 314 patients with obstructing small bowel Crohn's disease. J Am Coll Surg 2001;
192:330.
43. Farrell, RJ, Alsahli, M, Jeen, YT, et al. Intravenous hydrocortisone premedication
reduces antibodies to infliximab in Crohn's disease: A randomized controlled trial.
Gastroenterology 2003; 124:917.
44. Farrell, RJ, Shah, SA, Lodhavia, PJ, et al. Clinical experience with infliximab therapy
in 100 patients with Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2000; 95:3490.
45. Fazio, VW, Marchetti, F, Church, M, et al. Effect of resection margins on the
recurrence of Crohn's disease in the small bowel. A randomized controlled trial. Ann Surg
1996; 224:563.
46. Feagan, BG, Yan, S, Bala, M, et al. The effects of infliximab maintenance therapy on
health-related quality of life. Am J Gastroenterol 2003; 98:2232.
61
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
51. Goligher, JC. The long-term results of excisional surgery for primary and recurrent
Crohn's disease of the large intestine. Dis Colon Rectum 1985; 28:51.
52. Goudet, P, Dozois, RR, Kelly, KA, et al. Changing referral patterns for surgical
treatment of ulcerative colitis. Mayo Clin Proc 1996; 71:743.
53. Goudet, P, Dozois, RR, Kelly, KA, et al. Characteristics and evolution of extraintestinal
manifestations associated with ulcerative colitis after proctocolectomy. Dig Surg 2001;
18:51.
54. Greenberg, GR, Feagan, BG, Martin, F, et al. Oral budesonide for active Crohn's
disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J Med 1994;
331:836.
55. Greenbloom, SL, Steinhart, AH, Greenberg, GR. Combination ciprofloxacin and
metronidazole for active Crohn's disease. Can J Gastroenterol 1998; 12:53.
56. Gross, V, Andus, T, Ecker, KW, et al. Low dose oral pH modified release budesonide
for maintenance of steroid induced remission in Crohn's disease. The Budesonide Study
Group. Gut 1998; 42:493.
58. Hanauer, S, Schaible, T, DeWoody, K, et al. Long term follow up of patients treated
with Infliximab (Anti-TNF Alpha Antibody) in clinical trials (abstract). Gastroenterology
2000; 18:A566.
59. Hanauer, SB, Feagan, BG, Lichtenstein, GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn's
disease: The ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359:1541.
60. Hanauer, SB, Korelitz, BI, Rutgeerts, P, et al. Postoperative maintenance of Crohn's
disease remission with 6-mercaptopurine, mesalamine, or placebo: a 2-year trial.
Gastroenterology 2004; 127:723.
62
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
63. Hanauer, SB, Wagner, CL, Bala, M, et al. Incidence and importance of antibody
responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's disease. Clin
Gastroenterol Hepatol 2004; 2:542.
66. Heyries, L, Bernard, JP, Perrier, H, et al. Hemorrhagic rectocolitis and autoimmune
hemolytic anemia (letter). Gastroenterol Clin Biol 1998; 22:741.
67. Holzheimer, RG, Molloy, RG, Wittmann, DH. Postoperative complications predict
recurrence of Crohn's disease. Eur J Surg 1995; 161:129.
68. Horgan, AF, Dozois, RR. Management of colonic Crohn's disease. Problems in General
Surgery 1999; 16:68.
69. Kane, SV, Schoenfeld, P, Sandborn, WJ, et al. Systematic review: The effectiveness of
budesonide therapy for Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1509.
70. Katz, JA, Antoni, C, Keenan, GF, et al. Outcome of pregnancy in women receiving
infliximab for the treatment of Crohn's disease and rheumatoid arthritis. Am J
Gastroenterol 2004; 99:2385.
71. Keane, J, Gershon, S, Wise, RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor
necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345:1098.
72. Kim, NK, Senagore, AJ, Luchtefeld, MA, et al. Long-term outcome after ileocecal
resection for Crohn's disease. Am Surg 1997; 63:627.
63
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
77. Lautenbach, E, Berlin, JA, Lichtenstein, GR. Risk factors for early postoperative
recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 115:259.
78. Leicester, RJ, Ritchie, JK, Wadsworth, J, et al. Sexual function and perineal wound
healing after intersphincteric excision of the rectum for inflammatory bowel disease. Dis
Colon Rectum 1984; 27:244.
79. Leiper, K, Morris, AI, Rhodes, JM. Open label trial of oral clarithromycin in active
Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:801.
80. Lichtenstein, GR, Keenan, G, Vreeland, MG, Chen, DM. Infliximab tolerability in
Crohn's disease patients (abstract). Am J Gastroenterol 2001; 96:A25.
81. Lichtenstein, GR, Stein, R, Lewis, JD, Deren, J. The presence of intestinal strictures is
associated with poorer responses for active or fistulizing Crohn's disease (abstract). Am J
Gastroenterol 1999; 94:2676.
82. Lichtenstein, GR, Yan, S, Bala, M, et al. Infliximab maintenance treatment reduces
hospitalizations, surgeries, and procedures in fistulizing Crohn's disease.
Gastroenterology 2005; 128:862.
83. Lichtenstein, GR, Yan, S, Bala, M, Hanauer, S. Remission in Patients with Crohn's
Disease is Associated with Improvement in Employment and Quality of Life and a
Decrease in Hospitalizations and Surgeries. Am J Gastroenterol 2004; 99:91.
85. Lochs, H, Mayer, M, Fleig, WE, et al. Prophylaxis of postoperative relapse in Crohn's
disease with mesalamine: European Cooperative Crohn's Disease Study VI.
Gastroenterology 2000; 118:264.
87. Longobardi, T, Jacobs, P, Bernstein, CN. Work losses related to inflammatory bowel
disease in the United States: results from the National Health Interview Survey. Am J
Gastroenterol 2003; 98:1064.
88. Martel, P, Betton, PO, Gallot, D, Malafosse, M. Crohn's colitis: Experience with
segmental resections; results in a series of 84 patients. J Am Coll Surg 2002; 194:448.
64
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
90. McLeod, RS, Wolff, BG, Steinhart, AH, et al. Prophylactic mesalamine treatment
decreases postoperative recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1995; 109:404.
91. McLeod, RS, Wolff, BG, Steinhart, H, et al. Risk and significance of
endoscopic/radiologic evidence of recurrent Crohn's disease. Gastroenterology 1997;
113:1823.
92. Mekhjian, HS, Switz, DM, Watts, HD, et al. National Cooperative Crohn's Disease
Study: factors determining recurrence of Crohn's disease after surgery. Gastroenterology
1979; 77:907.
93. Michelassi, F, Balestracci, T, Chappell, R et al. Primary and recurrent Crohn's disease.
Experience with 1379 patients. Ann Surg 1991; 214:230.
95. Michelassi, F. Indications for surgical treatment in ulcerative colitis and Crohn's disease.
In: Operative Strategies in Inflammatory Bowel Disease. Michelassi, F, Milson, JW
(Eds), Springer 1997. p.151.
96. Milsom, JW, Lavery, IC, Bohm, B, Fazio, VW. Laparoscopically assisted
ileocolectomy in Crohn's disease. Surg Laparosc Endosc 1993; 3:77.
97. Moskovitz, D, McLeod, RS, Greenberg, GR, Cohen, Z. Operative and environmental
risk factors for recurrence of Crohn's disease. Int J Colorectal Dis 1999; 14:224.
98. Moum, B, Ekbom, A, Vatn, MH, et al. Clinical course during the 1st year after
diagnosis in ulcerative colitis and Crohn's disease. Results of a large, prospective
population-based study in southeastern Norway, 1990-93. Scand J Gastroenterol 1997;
32:1005.
99. Mow, WS, Abreu-Martin, MT, Papadakis, KA, et al. High incidence of anergy in
inflammatory bowel disease patients limits the usefulness of PPD screening before
infliximab therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:309.
100. Olaison, G, Smedh, K, Sjodahl, R. Natural course of Crohn's disease after ileocolic
resection: endoscopically visualised ileal ulcers preceding symptoms. Gut 1992; 33:331.
102. Papi, C, Luchetti, R, Gili, L, et al. Budesonide in the treatment of Crohn's disease: A
meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:1419.
103. Parsi, MA, Achkar, JP, Richardson, S, Katz, J. Predictors of response to infliximab in
patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2002; 123:707.
65
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
104. Plevy, SE, Landers, CS, Prehn, J, et al. A role for TNF alpha and mucosal T helper-1
cytokines in the pathogenesis of Crohn's disease. J Immunol 1997; 159:6276.
105. Prabhakar, LP, Laramee, C, Nelson, H, Dozois, RR. Avoiding a stoma: Role for
segmental or abdominal colectomy in Crohn's colitis. Dis Colon Rectum 1997; 40:71.
107. Prantera, C, Zannoni, F, Scribano, ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of active
Crohn's disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J
Gastroenterol 1996; 91:328.
108. Present, DH, Rutgeerts, P, Targan, S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients
with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340:1398.
109. Rutgeerts, P, Beboes, K, Peeters, M, et al. Effect of faecal stream diversion on recurrence of
Crohn's disease in the neoterminal ileum. Lancet 1991; 338:771.
110. Rutgeerts, P, D'Haens, G, Targan, S, et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor
necrosis factor antibody (Infliximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroenterology
1999; 117:761.
111. Rutgeerts, P, Feagan, BG, Lichtenstein, GR, et al. Comparison of scheduled and episodic
treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126:402.
113. Rutgeerts, P, Geboes, K, Vantrappen, G, et al. Natural history of recurrent Crohn's disease at
the ileocolonic anastomosis after curative surgery. Gut 1984; 25:665.
114. Rutgeerts, P, Hiele, M, Geboes, K, et al. Controlled trial of metronidazole treatment for
prevention of Crohn's recurrence after ileal resection. Gastroenterology 1995; 108:1617.
116. Rutgeerts, P, Van Assche, G, Vermeire, S, et al. Ornidazole for prophylaxis of postoperative
Crohn's disease recurrence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Gastroenterology 2005; 128:856.
66
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
117. Ryan, WR, Allan, RN, Yamamoto, T, Keighley, MR. Crohn's disease patients who quit
smoking have a reduced risk of reoperation for recurrence. Am J Surg 2004; 187:219.
118. Sachar, DB, Wolfson, DM, Greenstein, AJ, et al. Risk factors for postoperative recurrence of
Crohn's disease. Gastroenterology 1983; 85:917.
120. Sandborn, WJ, Feagan, BG. The efficacy of azathioprine and 6-mercaptopurine for the
prevention of postoperative recurrence in patients with Crohn's disease remains uncertain.
Gastroenterology 2004; 127:990.
121. Sandborn, WJ, Lofberg, R, Feagan, BG, et al. Budesonide for maintenance of remission in
patients with Crohn's disease in medically induced remission: a predetermined pooled analysis of
four randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Am J Gastroenterol 2005; 100:1780.
122. Sands, BE, Anderson, FH, Bernstein, CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing
Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350:876.
123. Sands, BE, Blank, MA, Patel, K, Van Deventer, SJ. Long-term treatment of rectovaginal
fistulas in Crohn's disease: Response to infliximab in the ACCENT II Study. Clin Gastroenterol
Hepatol 2004; 2:912.
124. Sartor, RB. Episodic retreatment versus scheduled maintenance therapy of crohn's disease with
infliximab: Not so far apart. Gastroenterology 2004; 126:598.
125. Scallon, BJ, Moore, MA, Trinh, H, et al. Chimeric anti-TNFa and activates immune effector
functions. Cytokine 1995; 7:251.
126. Schoon, EJ, Bollani, S, Mills, PR, et al. Bone mineral density in relation to efficacy and side
effects of budesonide and prednisolone in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;
3:113.
127. Scott, NA, Sue-Ling, HM, Hughes, LE. Anastomotic configuration does not affect recurrence
of Crohn's disease after ileocolonic resection published erratum appears in Int J Colorectal Dis
1995;10(4):250]. Int J Colorectal Dis 1995; 10:67.
128. Sher, ME, Bauer, JJ, Gorphine, S, Gelernt, I. Low Hartmann's procedure for severe anorectal
Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1992; 35:975.
129. Singh, S, Rau, N, Harris, H, et al. Cutaneous nocardiosis complicating Crohn's disease
management with infliximab. Program and abstracts of the American College of
Gastroenterology 66th Annual Scientific Meeting; October 22-24, 2001; Las Vegas, Nevada.
[P254].
67
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
130. Slifman, NR, Gershon, SK, Lee, JH, et al. Listeria monocytogenes infection as a complication
of treatment with tumor necrosis factor alpha-neutralizing agents. Arthritis Rheum 2003; 48:319.
131. Spencer, MP, Nelson, H, Wolff, BG, Dozois, RR. Strictureplasty for obstructive Crohn's
disease: The Mayo experience. Mayo Clin Proc 1994; 69:33.
132. Steinhart, AH, Feagan, BG, Wong, CJ, et al. Combined budesonide and antibiotic therapy for
active Crohn's disease: A randomized controlled trial. Gastroenterology 2002; 123:33.
133. Su, C, Salzberg, BA, Lewis, JD, et al. Efficacy of anti-tumor necrosis factor therapy in patients
with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2002; 97:2577.
134. Summers, RW, Switz, DM, Sessions, JT Jr., et al. National Cooperative Crohn's Disease
Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77:847.
135. Sutherland, L, Singleton, J, Sessions, J, et al. Double blind, placebo controlled trial of
metronidazole in Crohn's disease. Gut 1991; 32:1071.
136. Sutherland, LR. Mesalamine for the prevention of postoperative recurrence: Is nearly there the
same as being there? [editorial; comment]. Gastroenterology 2000; 118:436.
137. Targan, SR, Hanauer, SB, van Deventer, SJ, et al. A short term study of chimeric monoclonal
antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. N Engl J Med 1997; 337:1029.
138. Thomsen, OO, Cortot, A, Jewell, D, et al. A comparison of budesonide and mesalamine for
active Crohn's disease. N Engl J Med 1998; 339:371.
139. Tjandra, JJ, Fazio, VW, Lavery, IC. Results of multiple strictureplasties in diffuse Crohn's
disease of the small bowel. Aust N Z J Surg 1993; 63:95.
140. Tonelli, F, Fedi, M, Paroli, GM, Fazi, M. Indications and results of side-to-side isoperistaltic
strictureplasty in Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2004; 47:494.
141. Toy, LS, Abittan, C, Kornbluth, A, et al. Complete bowel obstruction following initial
response to Infliximab therapy for Crohn's disease: A series of a newly described complication
(abstract). Gastroenterology 2000; 118:A569.
142. Tremaine, WJ, Hanauer, SB, Katz, S, et al. Budesonide CIR capsules (once or twice daily
divided-dose) in active Crohn's disease: a randomized placebo-controlled study in the United
States. Am J Gastroenterol 2002; 97:1748.
143. Ursing, B, Alm, T, Barany, F, et al. A comparative study of metronidazole and sulfasalazine for
active Crohn's disease: the cooperative Crohn's disease study in Sweden. II. Result.
Gastroenterology 1982; 83:550.
68
BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT
144. van Dullemen, HM, Van Deventer, SJ, Hommas, DW, et al. Treatment of Crohn's Disease
with Anti-Tumor Necrosis Factor Chimeric Monoclonal Antibody (cA2). Gastroenterology 1995;
109:129.
145. Vermeire, S, Noman, M, Van Assche, G, Baert, F. Autoimmunity associated with anti-tumor
necrosis factor alpha treatment in Crohn's disease: A prospective cohort study. Gastroenterology
2003; 125:32.
146. Wenckert, A, Kristensen, M, Eklund, AE, et al. The long-term prophylactic effect of
salazosulphapyridine (Salazopyrin) in primarily resected patients with Crohn's disease. A
controlled double-blind trial. Scand J Gastroenterol 1978; 13:161.
147. Wolters, FL, Russel, MG, Stockbrugger, RW. Systematic review: has disease outcome in
Crohn's disease changed during the last four decades?. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:483.
148. Worsey, MJ, Hull, T, Ryland, L, Fazio, V. Strictureplasty is an effective option in the operative
management of duodenal Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:596.
149. Yamamoto, T, Allan, RN, Keighley, MR. Perforating ileocecal Crohn's disease does not carry a
high risk of recurrence but usually re-presents as perforating disease. Dis Colon Rectum 1999;
42:519.
150. Yamamoto, T, Bain, IM, Allan, RN, Keighley, MR. An audit of strictureplasty for small-bowel
Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:797.
151. Yamamoto, T, Keighley, MR. Long-term outcome of total colectomy and ileostomy for Crohn
disease. Scand J Gastroenterol 1999; 34:280.
153. Young-Fadok, TM, HallLong, K, McConnell, EJ, et al. Advantages of laparoscopic resection
for ileocolic Crohn's disease. Improved outcomes and reduced costs. Surg Endosc 2001; 15:450.
154. www.uptodate.com
155. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus
69