15. TERATOGENIA.

FACTORI TERATOGENI

15.1. Introducere
Teratologia este o ramură a embriologiei care se ocupă cu studiul anomaliilor de dezvoltare prezente la
naștere (congenitale), observabile sau nu, anomalii ce pot fi structurale, funcționale sau biochimice.
Anomaliile congenitale reprezintă una din cauzele principale de mortalitate infantilă și sunt
responsabile de apariția diverselor grade de dizabilități motorii și intelectuale la copil.
Factorii teratogeni sunt agenţi din mediul înconjurător care interferează cu dezvoltarea intrauterină a
produşilor de concepţie, efectele teratogenului depinzând de susceptibilitatea codificată genetic a
fiecărui organism în parte, de tipul teratogenului, perioada ontogenetică în care acesta acţionează
asupra produsului de concepţie, de doza acestuia (existând o aşa numită doză prag, peste care apar
efectele teratogene) şi de durata expunerii la agentul teratogen. De cele mai multe ori riscul este
maxim în timpul primului trimestru de sarcină. Agenţii externi cu risc mare de teratogeneză, cum ar fi
thalidomida sau virusul rubeolic, pot fi identificaţi uşor. Din nefericire, mulţi teratogeni cu efecte mici
sunt mult mai greu de identificat, iar studiile experimentale pe animale nu pot fi extrapolate la om,
deoarece fiecare specie are susceptibilităţi diferite.
Anomaliile congenitale induse de teratogeni pot fi clasificate în embriopatii, atunci când acţiunea
teratogenului a avut loc în primele 8 săptămâni de sarcină şi fetopatii, când teratogenul a acţionat pe
parcursul săptămânilor 9-40 de sarcină.
Efectele clinice ale diverşilor teratogeni pot fi anomalii congenitale minore, fără risc vital, izolate sau
multiple, care pot fi defecte cosmetice (epicantus, furcă simiană, hemangioame, sindactilie etc) şi
anomalii congenitale majore, ce produc suferinţă importantă şi pot avea risc vital (sistem nervos
central - SNC, aparat cardio-vascular, tract urogenital, tract gastro-intestinal, membre). În unele
situaţii, tabloul clinic dat de agentul teratogen poate fi foarte asemănător cu cel dat de o boală genetică,
realizându-se în această situaţie aşa numita fenocopie.
Este posibil uneori ca tabloul clinic al unor boli teratogene diverse să prezinte elemente comune şi de
aceea diagnosticul este extrem de dificil de realizat doar pe criterii clinice, care doar orientează
diagnosticul, fiind necesară efectuarea unei anamneze atente şi amănunţite a gravidei şi eventual, în
măsura în care sunt disponibile, investigarea unor documente medicale care să releve o eventuală
patologie sau tratamentele medicamentoase efectuate.
Profilaxia este ca întotdeauna cea mai importantă, existând baze de date naționale și internaționale cu
agenţii potenţiali teratogeni cu care gravida nu ar trebui să intre în contact pe durata sarcinii.

15.2. Clasificarea anomaliilor congenitale

15.2.1. Anomalii congenitale izolate
o Agenezia - absența formării unui organ
o Hipoplazia - dezvoltarea insuficientă a unui organ
o Displazia - organizarea anormală a celulelor de la nivelul unui țesut sau organ
o Atrezia - lipsa lumenului la nivelul unui organ
o Atrofia (țesut sau organ) - diminuarea masei celulare datorită unei degenerescențe celulare
o Deformarea - anomalie datorată unei acțiuni mecanice externe
o Ectopia - anomalie de poziție a unui organ în interiorul corpului

1
15.2.2. Anomaliile congenitale asociate pot fi prezente în cadrul sindroamelor (de ex. sindrom Patau,
sindrom Down etc), a secvențelor (de ex. secvența Pierre-Robin, secvența Potter) sau a asociațiilor (de
ex. asociația CHARGE, asociația VATER).
Secvențele sunt rezultatul unei anomalii primare care determină în cascadă diverse anomalii secundare,
în timp ce asociațiile malformative grupează anomalii congenitale fără o corelație patogenică între ele
și de aceea ele pot fi identificate prin diverse acronime (ex.VATER/VACTERL = vertebral defects, anal
atresia, cardiac defects, tracheo-esophageal fistula, renal anomalies, and limb abnormalities; CHARGE
= coloboma, heart defect, atresia choanae, retarded growth and development, genital hypoplasia, ear
anomalies/deafness)
Agenții implicați în apariția anomaliilor congenitale sunt:
o Factorii externi - responsabili de cca 12% din anomaliile de dezvoltare
o Factorii interni endogeni (boli cromosomiale și ereditare) - responsabili de cca 8% din anomaliile
congenitale
o Cauze multifactoriale - incriminate în cca 20% din anomaliile congenitale
o Factori necunoscuți - responsabili în cca 60% din anomaliile congenitale

15.3. Factorii teratogeni

15.3.1. Teratogeni medicamentoși și toxici
15.3.1.1. Consumul de băuturi alcoolice în timpul sarcinii poate duce la sindromul alcoolic fetal
(fetal alcohol syndrome, FAS) cu o incidenţă variabilă, de 1-2 la 1.000 de nou născuți ce afectează
până la 40% dintre copii mamelor alcoolice. Datorită faptului că doza prag nu este cunoscută, cum nu
este cunoscută pentru majoritatea teratogenilor, se recomandă evitarea consumului de alcool pe
perioada sarcinii. Nivelele ridicate de acetaldehidă în sângele matern datorate unui deficit al
acetaldehid dehidrogenazei au un efect citotoxic şi teratogen asupra produsului de concepţie.
FAS se caracterizează printr-o întârziere a creşterii pre- şi postnatale, microcefalie, facies sugestiv (cu
fante palpebrale scurte, rădăcina nasului turtită, filtrum neted şi scurt, buza superioară subţire şi
anomalii ale urechii). La aceasta se adaugă inconstant malformaţii cardiace, renale, oculare. Cei mai
mulţi copii cu FAS au probleme neuro-comportamentale incluzând un deficit mintal uşor sau moderat
(IQ = 40-65), dificultăţi de învăţare, hiperactivitate, impulsivitate.
15.3.1.2. Metil-mercurul este un toxic cu potenţial teratogen, folosit ca fungicid în agricultură şi
introdus în organism prin consum de cereale tratate (de ex. Irak, 1972) sau peşte din ape contaminate
(de ex. Japonia în anii 1953-1965 - sindromul Minamata). Riscul maxim este cuprins între săptămânile
2-5 de gestaţie, însă efectul nociv asupra SNC poate afecta sarcini de orice vârstă. Apare retard psiho-
motor sever, nefiind posibilă pentru cei afectaţi decât o viaţă vegetativă, tulburări neurologice grave,
spasticitate, microcefalie.
15.3.1.3. Thalidomida este un medicament sedativ, utilizat în tratamentul disgravidiei la sfârșitul
anilor 1950. Susceptibilitatea maximă pentru efectele teratogene este în primele 5-6 săptămâni de
sarcină. Tabloul clinic al celor afectaţi este alcătuit din: anomalii cardiace (defecte septale diverse),
anomalii ale membrelor (focomelie, meromelie, amelie, polidactilie, sindactilie), anomalii oculare
(microftalmie, anoftalmie). IQ este normal, însă pot apare anomalii viscerale grave, pulmonare,
digestive şi renale.
15.3.1.4. Warfarina este un anticoagulant cu efect teratogen la 1 din 3 dintre produşii de concepţie
expuşi, atât în perioada embrionară cât şi fetală. Frecvenţa avorturilor spontane este crescută, apare
hipoplazie nazală, hipotonie musculară, scolioză, retard mental, atrofie optică, anomalii cardiace.

2
15.3.1.5. Hidantoina este un anticonvulsivant, care are efect teratogen la cca 25% din cei expuşi
intrauterin. Toate medicamentele anticonvulsivante uzuale au potenţial teratogen (carbamazepina,
primidona, acidul valproic). Poate conduce la retard în creşterea şi dezvoltarea encefalului, dismorfism
cranio-facial (hipertelorism, hipoplazie medio-facială, piramida nazală mică, narine în anteversie),
fontanela anterioară de mari dimensiuni, cheilo-palatoschizis, unghii hipoplazice, anomalii ale
membrelor, luxaţie congenitală de şold.
15.3.1.6. Drogurile. Cocaina are efect vasoconstrictor pe vasele placentare și efect teratogen la 33%
din descendenţi, riscul maxim fiind în primul trimestru de sarcină. Apar frecvent avorturi, naşteri
premature, retard de creștere intrauterină, dezlipire de placentă, tulburări neurologice și de
comportament.
15.3.1.7. Vitaminele. Vitamina A şi un analog al acesteia, acidul 13-cis-retinoic, utilizate printre
altele în tratamentul acneei, au efect teratogen cu risc de avort spontan sau de embriopatii. La copiii
afectaţi poate apare: frunte îngustă, nas turtit, hipertelorism, micrognatism, pavilioane auriculare mici
sau chiar absente, anomalii cardiovasculare, hipoplazia timică şi a glandelor paratiroidiene, anomalii
ale SNC. Este o fenocopie a sindromului DiGeorge (microdeleţia cromosomului 22). Carența în acid
folic (vitamina B9) poate duce la anomalii de tub neural (spina bifida, anencefalie, encefalocel).
15.3.1.8. Antibiotice. Streptomicina poate duce la surditate neonatală, iar tetraciclinele pot determina
colorarea anormală a dinților.
15.3.2. Teratogeni infecţioşi
15.3.2.1. Toxoplasma gondii afectează 5 din 1.000 de nou născuţi. Protozoarul determină la gravidă o
formă uşoară de boală, care poate fi trecută cu vederea, însă trece bariera placentară şi poate afecta
produsul de concepţie. Sursa de infecţie este reprezentată de contactul cu animalele de casă (câini,
pisici, animale de curte) sau de consumul de carne de porc infestată şi tratată termic insuficient sau
consumul de lapte nepasteurizat. Poate determina avort spontan, hidrocefalie importantă, tulburări
neurologice, convulsii, microftalmie, glaucom, cataractă, icter, hepato-splenomegalie, retard psiho-
motor, surditate.
15.3.2.2. Virusul rubeolic. Rubeola gravidei determină afectarea produsului de concepţie în 85% din
cazuri în primele 2 luni de sarcină, riscul scăzând procentual odată cu înaintarea sarcinii, rămânând
însă important. Apare retard mental, afectare cardiovasculară (stenoza arterei pulmonare, defecte
septale diverse, persistenţa canalului arterial), anomalii oculare (cataracta congenitală, glaucom),
surditate neuro-senzorială. Profilaxia constă în vaccinarea antirubeolică.
15.3.2.3. Virusul varicelei. Varicela determină retard somatic, apariţia pe piele, la diferite niveluri şi
cu extindere variabilă, a unor cicatrici cheloide hipopigmentate, care pot limita funcţional mişcările
membrului afectat, tulburări neurologice: paralizii, convulsii, atrofia nervului optic, retard mental.
15.3.2.4. Virusul citomegalic conduce la un risc teratogen de 40% pentru copiii gravidelor afectate. In
90% din cazuri infecția fetală este asimptomatică la naștere, însă apoi se pot observa sechele
neurosenzoriale (retard mental, corioretinită, surditate).
15.3.2.5. Virusul herpetic matern conduce la un risc de afectare a cca 50% dintre copii. Infectarea
prenatală a produsului de concepţie poate conduce la avort, prematuritate sau la apariția microftalmiei
sau a microcefaliei.
15.3.2.6. Treponema pallidum este responsabilă de luesul congenital care se carcterizează prin
hidrocefalie, retard mental, surditate, cecitate, afectare cutanată (sifilide localizate în regiuni diferite la
nivelul pielii, secreţie purulentă cronică, eroziuni ale buzei şi piramidei nazale). Pot apărea câţiva ani
mai târziu și dinţii Hutchinson (cu incisivi crestaţi, în formă de fierăstrău).

3
15.3.3 Teratogeni fizici
15.3.3.1. Radiaţiile ionizante în doze mari (150 centiGray) sunt teratogene, cele efectuate în scop
diagnostic (2 cGy), deşi nerecomandate gravidei, nu sunt teratogene. Iradierea terapeutică, ce foloseşte
doze mari (radioterapia unor boli maligne) are potenţial teratogen, caz în care se indică întreruperea
sarcinii. Pot produce avorturi spontane, retard mental, microcefalie, spina bifida, anomalii oculare,
cheilo-palatoschizis, anomalii viscerale şi scheletice diverse. Pot avea şi efect mutagen asupra
materialului genetic determinând rupturi ale filamentelor de ADN, perturbând replicarea sa, precum şi
efect cancerigen.
15.3.3.2. Hipertermia maternă cu expunerea gravidei la valori crescute de temperatură (≥ 39°C), pe
perioade lungi de timp, în primele 14 săptămâni de sarcină are potenţial teratogen. Poate conduce la
retard de creştere intrauterină și defecte de tub neural.
15.3.4. Teratogeni mecanici. Fetopatia amniotică apare ca urmare a unor presiuni crescute sau şocuri
mecanice exercitate asupra produsului de concepţie. Poate apare ca urmare a creşterii presiunii
intrauterine: sarcină gemelară, malpoziţie fetală, uter malformat, bride amniotice, oligoamnios
(cantitate redusă a lichidului amniotic), datorită unei presiuni crescute intraabdominale (tumori de mari
dimensiuni), sau dată de compresiuni externe (haine excesiv de strâmte, corset). Clinic pot apărea
diverse amputaţii ale membrelor, cu întrerupere bruscă a dezvoltării membrului respectiv, date de
limitarea fizică a spaţiului intrauterin, sindactilie, şanţuri congenitale de strangulare a unui anumit
segment de corp, cu apariţia unui limfedem subiacent consecutiv.
15.3.5. Factori metabolici - boli materne
15.3.5.1. Diabetul matern are potenţial teratogen datorită glicemiei incorect controlate (hipo- sau
hiperglicemie), corpilor cetonici, tulburărilor metabolice asociate. Aproximativ 8% din anomaliile
congenitale importante se datorează diabetului matern. Datorită hiperinsulinismului, produsul de
concepţie este supraponderal la naştere (macrosomie). Avortul spontan apare frecvent, la fel şi
anomaliile cerebrale (holoprozencefalie) sau cardiace. Profilaxia ar fi controlul cât mai strict al
glicemiei şi corectarea tulburărilor metabolice pe timpul sarcinii la gravidele diabetice.
15.3.5.2. Fenilcetonuria maternă datorită controlului insuficient al bolii (dieta restrictivă) poate
afecta produsul de concepție prin nivelele ridicate de fenilalanină din sângele matern (≥ 20 mg/dl).
Copiii afectaţi de boala teratogenă nu prezintă şi boala monogenică (fenilcetonuria). Poate apărea avort
spontan, prematuritate, retard mental, profil copmportamental modificat, hiperactivitate, atenţie
deficitară, microcefalie, microoftalmie, retard de creştere. Profilaxia este dieta restrictivă care să
menţină un nivel seric al fenilalaninei sub 6-10 mg/dl, începută preconcepţional. Patogeneza este
incomplet cunoscută, putând intra în discuţie inhibarea de către fenilalanină a transportului
transplacentar a aminoacizilor neutri mari, toxicitatea directă a fenilalaninei sau a metaboliţilor
acesteia în diferite organe fetale.

15.4. Profilaxia anomaliilor congenitale

Profilaxia primară a anomaliilor congenitale se adresează cauzelor cunoscute, negenetice sau genetice.
Deşi factorii teratogeni din mediu au o contribuţie mică la producerea anomaliilor congenitale, evitarea
lor este, în principiu, posibilă. Aceasta presupune o educaţie sanitară adecvată a cuplurilor tinere şi o
activitate susţinută a medicilor de familie.
Concepţia unui copil trebuie să se facă pe baza unui planning familial, de preferat până la 35 de ani, în
deplină stare de sănătate a genitorilor. Atunci când acest lucru nu este posibil şi femeia suferă de o
boală cronică cu risc teratogen (epilepsie, diabet zaharat insulino-dependent, fenilcetonurie etc) trebuie

4
luate măsuri adecvate pentru a minimiza efectele teratogene potenţiale (modificarea sau reducerea
medicaţiei anticonvulsivante, controlul perfect al glicemiei, restricţie alimentară de fenilalanină).
O atenţie deosebită se acordă în prezent unei suplimentări periconcepţionale cu acid folic (400-800
μg/zi, 1 lună înainte de concepţie şi 2 luni după aceea) care scade incidenţa defectelor de tub neural cu
peste 75%.
Vaccinarea antirubeolică sistematică a tinerelor fete şi evitarea agenţilor infecţioşi teratogeni în
trimestrul I de sarcină ar putea fi o măsură benefică. La aceasta se adaugă renunţarea la fumat, evitarea
băuturilor alcoolice, precum şi a administrării neautorizate a oricărui medicament.
În familiile în care există persoane cu anomalii congenitale şi boli genetice, cuplurile tinere vor fi
îndrumate spre un medic genetician ce poate stabili mărimea riscului şi posibilităţile reducerii sale.
Sfatul genetic este în multe ţări o componentă de rutină a sfatului premarital sau preconcepţional.
Profilaxia secundară vizează evitarea naşterii unui făt anormal – în special prin diagnostic prenatal,
precum şi depistarea precoce, neonatală, a defectelor congenitale, în scopul prevenirii complicaţiilor şi
realizării unor măsuri medicale adecvate de recuperare.

Referințe bibliografice:
1. Covic M, Ştefănescu D, Sandovici I. Genetică Medicală, ediția III, Editura Polirom, 2017
2. Thompson and Thompson - Genetică Medicală, ediția în limba româna, editura Hipocrate, 2018
3. Bastow BD, MD. Chief Editor: Christine Isaacs, MD. Teratology and Drug Use During Pregnancy,
https://emedicine.medscape.com/article/260725-overview#a3
4. http://geneclinics.org
5. www.hss.gov.yk.ca/fr/casy.php
6. www.childrenshospital.org/health-topics/conditions/congenital-rubella
7. www.motherisk.org/women/index.jsp