Enfermedad de HuntingtonIr a la navegaci�nIr a la b�squedaNo debe confundirse con

Corea de Sydenham. Enfermedad de HuntingtonGeorge Huntington. jpgGeorge Huntington,

quien describi� los s�ntomas de la enfermedad en un art�culo de 1872. Clasificaci�n
y recursos externosEspecialidad Neurolog�aCIE-10 F02. 2, G10CIE-9 294. 1, 333. 4
CIAP-2 P70 , N99OMIM 143100MedlinePlus 000770eMedicine article/1150165
article/792600 article/289706MeSH D006816Sin�nimosCorea de HuntingtonBaile de San
VitoWikipedia no es un consultorio m�dico Aviso m�dico [editar datos en Wikidata]
Diagram showing an father carrying the gene and an unaffected mother leading to
some of their offspring being affected, those affected are also shown with some
affected offspring, whilst those unaffected having no affected offspringLa
enfermedad de Huntington tiene herencia autos�mica dominante. La probabilidad de
cada descendiente de heredar el gen responsable de la mutaci�n es del 50%. La
herencia es independiente del sexo, y el gen no se salta generaciones. La enfermedad
de Huntington (EH), tambi�n conocida como corea de Huntington, es una grave y rara
enfermedad neurol�gica, hereditaria y degenerativa. La EH se llama as� en honor de
George Huntington, un m�dico estadounidense que describi� la enfermedad en 1872.
Fue la primera persona que identific� el car�cter hereditario de la EH. El
padecimiento de la enfermedad puede seguir caminos muy diferentes, incluso entre
hermanos y parientes pr�ximos. Esto se debe a que, junto a la mutaci�n espec�fica
de la prote�na de la huntingtina,1? intervienen adem�s otros factores hereditarios.
La enfermedad produce alteraci�n psiqui�trica y motora, de progresi�n muy lenta,
durante un periodo de 15 a 20 a�os. El rasgo externo m�s asociado a la enfermedad
es el movimiento exagerado de las extremidades (movimientos cor�icos) y la
aparici�n de muecas repentinas. Adem�s, se hace progresivamente dif�cil el hablar y
recordar. En las etapas finales de la enfermedad, la duraci�n de los movimientos se
alarga, manteniendo los miembros en posiciones complicadas y dolorosas durante un
tiempo que puede prolongarse hasta horas. No obstante, los trastornos ps�quicos
graves, que anteceden normalmente a los musculares, son los rasgos caracter�sticos
de la enfermedad. Esta puede desencadenar episodios depresivos reiterados con
repercusiones negativas en el entorno de allegados. Las facultades cognitivas
disminuyen, as� como la memoria, y la capacidad de concentraci�n empeora. La
enfermedad termina siendo causa de demencia en los pacientes. Tambi�n, cabe decir
que el sufrimiento acarreado por la propia enfermedad y sus secuelas puede
conllevar deseos de suicidio. En 1872, el m�dico George Huntington, observ� por
primera vez esta enfermedad en una familia americana de ascendencia inglesa y le
dio el nombre de �enfermedad de Huntington�. El nombre alternativo de �corea� viene
porque entre sus s�ntomas visibles encontramos movimientos cor�icos, es decir,
movimientos involuntarios y bruscos de las extremidades. Se cree que los or�genes
debieron ser en el noroeste europeo y que desde all� se extendi� al resto del
mundo, especialmente a Am�rica donde encontramos tasas elevadas de esta afecci�n.
En 1933 se descubri� que el desencadenante de la enfermedad era una mutaci�n
gen�tica localizada posteriormente en el cromosoma 4,2? lo cual se public� en la
revista Nature en 1982 por el equipo de gen�tica de la Facultad de Medicina de la
Universidad Harvard, Boston. La poblaci�n m�s grande conocida con la Enfermedad de
Huntington se encuentra en la regi�n de la Costa Occidental del Lago de Maracaibo -
Estado Zulia, Venezuela, y se estima que lleg� all� a principios del siglo XIX y
que, como consecuencia de un efecto fundador, se ha mantenido y hay muchos miembros
de la poblaci�n que la padecen y los que no, tienen un alto riesgo de padecerla.
Gracias a esta poblaci�n, y a las muestras para an�lisis que cedieron sus miembros,
en 1983, varios equipos de investigaci�n entre los que cabe destacar el de J. F.
Gusella, descubrieron mediante t�cnicas de ligamiento la localizaci�n exacta de
esta enfermedad en el genoma humano. El gen responsable es el llamado �gen de la
huntingtina� que encontramos cerca del tel�mero del brazo corto del cromosoma 4. Se
calcula (2006) que en toda Europa hay unos 45. 000 afectados. En Norteam�rica, unos
30. 000. Tras llegar a la mayor�a de edad, cualquier individuo puede hacerse un
examen predictivo y obtener as� la seguridad o no de su presencia con a�os e
incluso decenios de anticipaci�n a sus primeros s�ntomas. El examen gen�tico es
infalible pues todo portador de esa mutaci�n gen�tica se convertir�, antes o
despu�s, en v�ctima de la enfermedad. Actualmente, existe tambi�n el diagn�stico
preimplantacional: en una fertilizaci�n in vitro, se analiza cu�l de los embriones
que se han comenzado a desarrollar presenta la enfermedad, y cu�l no, implantando
�nicamente el sano, de tal manera que el hijo deseado no estar� afectado por esta
enfermedad. �ndice1 Etiolog�a1. 1 Enfermedad de Huntington juvenil1. 2
Incidencia y prevalencia2 Diagn�stico2. 1 Test prenatal2. 1. 1
Implicaciones �tico-sociales y consejo gen�tico3 Cl�nica4 Gen�tica4. 1
Descubrimiento del gen4. 2 Gen de la huntingtina4. 3 La prote�na
huntingtina4. 4 Variaci�n de los s�ntomas de la enfermedad en funci�n del n�mero
de repeticiones del trinucle�tido CAG5 Anatom�a patol�gica5. 1 La mutaci�n del
gen y su mecanismo6 Tratamiento6. 1 Tratamiento de las alteraciones
psiqui�tricas7 Investigaci�n terap�utica7. 1 Investigaci�n farmacol�gica7. 2
Ensayos de terapia gen�tica8 Historia y endemia9 Personajes con
Huntington10 V�ase tambi�n11 Notas y referencias12 Bibliograf�a13
Enlaces externosEtiolog�a[editar]La enfermedad se produce mediante un �nico
factor hereditario. El defecto gen�tico se encuentra a nivel del cromosoma 4.
Afecta a una prote�na de funci�n desconocida y expresi�n en numerosos tejidos,
llamada Huntingtina. El defecto se debe a una expansi�n de tripletes CAG que
codifican la s�ntesis de la glutamina. En la secuencia original hay 34
repeticiones, y en la enfermedad, m�s de 40. Aunque todav�a no est�n establecidas
completamente las bases fisiopatol�gicas de la enfermedad, se cree que esas �colas
adicionales de glutamina�, hacen que las prote�nas interaccionen entre s� de manera
hidrof�bica y se facilite la formaci�n de precipitados y ac�mulos proteicos,
especialmente en el cerebro. El n�mero de repeticiones est� relacionado en
proporci�n directa con la gravedad de los s�ntomas y es inversamente proporcional a
la edad de presentaci�n. En este tipo de enfermedades por expansi�n de tripletes,
es frecuente que un ligero incremento en el n�mero de repeticiones no produzca la
enfermedad, pero que ese incremento se transmita a las generaciones futuras,
produci�ndose, en cada gametog�nesis, un incremento en el n�mero de repeticiones,
hasta finalmente inducir la enfermedad. En el momento en que est� establecida, la
herencia es autos�mica dominante (es decir, cada descendiente tiene un 50% de
posibilidades de heredar la enfermedad). Una de las caracter�sticas de este tipo de
enfermedades de expansi�n de tripletes es la anticipaci�n g�nica, es decir,
conforme van pasando las generaciones, el n�mero de repeticiones se ampl�a, y eso
hace que la enfermedad se manifieste antes y m�s agresivamente en las generaciones
futuras. Adem�s del fen�meno de anticipaci�n g�nica, tambi�n es algo habitual en
este tipo de enfermedades el fen�meno de impronta gen�tica. En el caso de la
Enfermedad de Huntington, la impronta gen�tica es de tipo paterno, lo que se
traduce en que las modificaciones en la expresi�n del gen de la huntingtina se
producen a trav�s de la l�nea germinal paterna (en t�rminos de afecci�n gen�tica,
la elongaci�n de la regi�n donde se localizan las repeticiones de trinucle�tidos se
produce en la meiosis paterna, en la formaci�n de los gametos). Enfermedad de
Huntington juvenil[editar]La enfermedad de Huntington juvenil (EHJ) es una forma de
la enfermedad de Huntington (EH), caracterizada por la aparici�n de signos y
s�ntomas antes de los 20 a�os de edad. Se desconoce la prevalencia exacta de la
forma juvenil, pero se estima que es de alrededor de 1/166. 000. Se ha descrito la
EHJ en el 6% del total de casos de EH, con una prevalencia de 1/10. 000. Los
trastornos conductuales y las dificultades de aprendizaje en la escuela son, a
menudo, los primeros signos. El trastorno motor es, a menudo, hipocin�tico y
bradicin�tico con componentes dist�nicos. La demencia est� presente en etapas
tempranas de la enfermedad. La corea, signo cl�sico de la EH, se observa raramente
en la 1� d�cada y tan s�lo aparece en la 2� d�cada. Son frecuentes convulsiones,
ataxia y p�rdida de peso. La EH est� causada por una expansi�n de repeticiones del
triplete CAG (36 repeticiones o m�s) en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16. 3) en
el gen huntingtina, HTT. En la enfermedad de Huntington juvenil, la longitud de la
repetici�n CAG es superior a 55 en la mayor�a de los casos. La longitud de la
expansi�n determina alrededor del 70% de la variaci�n en la edad de aparici�n de
s�ntomas, pero no ofrece informaci�n sobre los s�ntomas iniciales, su curso, o la
duraci�n de la enfermedad. En el 75% de los pacientes con EHJ el padre es el
progenitor afecto. El diagn�stico se basa en manifestaciones cl�nicas compatibles en
un individuo con un progenitor con EH probada, y se confirma por pruebas de ADN. Se
ha codificado el diagn�stico presintom�tico en las gu�as de la Asociaci�n
Internacional de Huntington (IHA) y del Grupo de Investigaci�n de la Federaci�n
Mundial de Neurolog�a (WFN), y no se realiza en pacientes en riesgo menores de 18
a�os. Los diagn�sticos diferenciales de la EHJ incluyen: ataxia espinocerebelosa
(SCA) tipo 2 de aparici�n juvenil (SCA2: 12q) con corea, diston�a,
y demencia; atrofia dentato-rubro-p�lido-luisiana (DRPLA: 12p) con corea y
epilepsia miocl�nica; SCA 3 (14q)con rigidez, ataxia y diston�a y SCA17 (6q) con
alteraciones psiqui�tricas y demencia. Otras causas de corea como enfermedades
sist�micas o causas iatr�genas tambi�n deben considerarse. La corea de Sydenham y la
corea postestreptoc�cica todav�a est�n presentes en muchas partes del mundo. No hay
tratamiento curativo disponible en la actualidad. Su manejo debe ser
multidisciplinario y se basa en el tratamiento sintom�tico con el fin de mejorar la
calidad de vida. La corea puede tratarse con bloqueadores de los receptores de
dopamina (risperidona, tiaprida, pimozida) o con agentes depletores de dopamina
(tetrabenazina). Ninguno de estos medicamentos ha sido aprobado oficialmente para
su uso en ni�os, pero se prescriben como tratamiento de los s�ntomas principales de
la enfermedad. Se han hecho intentos para tratar la hipocinesia con una serie de
medicamentos pero sin �xito. Se recomienda tambi�n una atenci�n param�dica con
terapia del habla, ocupacional y f�sica, y ayuda psicol�gica para el paciente y la
familia. La progresi�n de la enfermedad conlleva una completa dependencia en la
vida diaria, lo que da lugar a que los pacientes requieran cuidado a tiempo
completo, y finalmente la muerte. La duraci�n media de la enfermedad es similar o
ligeramente m�s corta que la del adulto. La causa m�s com�n de fallecimiento es la
neumon�a. Incidencia y prevalencia[editar]Se estima que la prevalencia media est�
entre 5 y 10 afectados por cada 100. 000 habitantes, con una distribuci�n mundial
que es igual entre ambos sexos, en tanto que la incidencia anual promedio es de 1 a
4 casos por cada mill�n de habitantes. A pesar de que la distribuci�n es global, se
sabe que hay notables diferencias entre los grupos humanos, siendo las poblaciones
del este asi�tico y la poblaci�n de raza negra, por ejemplo, menos propensos. El
origen de la enfermedad se ha podido determinar, sobre la base de estudios
geneal�gicos, en Europa (principalmente Francia, Alemania y Holanda), siendo su
dispersi�n hacia Am�rica, �frica y Australia un proceso posterior. La prevalencia
mayor se observa hoy en el Lago de Maracaibo (Venezuela), en la isla de Tasmania y
en Fiordo Moray (Reino Unido). 3?Diagn�stico[editar]Si usted cree que padece EH
deber�a consultar con un especialista en esta enfermedad (un neur�logo
habitualmente) para que le haga algunas pruebas diagn�sticas, tanto cl�nicas como
gen�ticas. Si usted ya tiene s�ntomas de la dolencia, el m�dico le diagnosticar�
sobre la base de la historia m�dica y a las pruebas cl�nicas. Los resultados de
este diagn�stico se contrastar�n con los resultados de las pruebas gen�ticas
(pruebas confirmatorias). Si usted no tiene ning�n s�ntoma pero tiene riesgo porque
uno de sus padres tiene EH, puede ser portador asintom�tico del gen alterado. En
este caso, el diagn�stico se basar� �nicamente en la prueba gen�tica. La prueba
gen�tica que se realiza se denomina �test predictivo�, y permite determinar si una
persona desarrollar� una enfermedad gen�tica. Como su nombre indica, se realiza en
personas presintom�ticas, es decir, sin signos o s�ntomas de la enfermedad. Cada
persona debe decidir si quiere pasar el test predictivo o no. A algunas personas
les produce mucho malestar el no saber si son portadoras o no de la mutaci�n. Para
otras, sin embargo, el saber que van a desarrollar una enfermedad mortal es incluso
peor. Puede ser muy preocupante vivir sabiendo que existe riesgo de padecer EH; a
veces es mejor saber a ciencia cierta si se tiene o no el gen anormal de la
enfermedad. En este punto es muy aconsejable el consejo gen�tico. Acudir a una
cl�nica gen�tica permite disponer de informaci�n cierta y actualizada sobre la
enfermedad. Tambi�n da la oportunidad de comentar las distintas opciones
disponibles. Habitualmente se mantiene una consulta con un genetista, que le
permite comentar todas sus dudas referentes a la EH. Si decidiese pasar el test
predictivo, tendr�a varias citas m�dicas con el equipo que le guiar�a durante todo
el proceso. Tambi�n se le extraer�a una muestra de sangre. La revelaci�n de los
resultados se realizar�a a las 2-8 semanas, dependiendo del centro donde le
atendiesen. En general, la edad m�nima recomendada para pasar el test predictivo son
los 18 a�os, pues se supone que la persona tiene la madurez suficiente como para
ser consciente de lo que significa ser portador del gen an�malo. En casos
excepcionales, puede ser aconsejable realizar el test gen�tico a ni�os que, por
ejemplo, muestran signos de EH juvenil o en menores de 18 a�os si est�n
embarazadas. El an�lisis gen�tico solo est� disponible en las cl�nicas gen�ticas
especializadas. Ha de solicitar acudir a ellas a trav�s de su m�dico de cabecera.
Normalmente se extrae el ADN de las c�lulas sangu�neas del posible portador, pero a
veces se analiza tambi�n la sangre de los progenitores para confirmar el
diagn�stico de EH. El an�lisis gen�tico es una prueba de ADN que determina el
n�mero de repeticiones CAG del gen de Huntington y, por lo tanto, detecta la
mutaci�n de la EH. El an�lisis puede dar como resultado si se es portador del gen
mutado o no, pero no puede determinar cu�ndo se desarrollar� la enfermedad. Se
pueden diferenciar cuatro tipos de resultados:Por debajo de 27 repeticiones CAG,
significa que se es una persona normal. Entre 27 y 35 repeticiones, significa que se
es una persona normal pero con un peque�o riesgo de que el n�mero aumente en
generaciones futuras. Entre 36 y 39 repeticiones, el resultado es anormal, pero hay
posibilidad de que la enfermedad se desarrolle a una edad muy avanzada o de que no
llegue a hacerlo. Por encima de 40 repeticiones, el gen es anormal. La EH es una de
las pocas enfermedades hereditarias en las que es posible realizar un an�lisis
gen�tico. Normalmente estas pruebas se confirman por duplicado con dos muestras de
sangre distintas. Los resultados son confidenciales y solo se dan a una tercera
persona con un permiso escrito. Dependiendo del estadio de la enfermedad en el que
se encuentre y de si su condici�n gen�tica afecta a otras personas, puede ser muy
importante comunicar su situaci�n a las personas que le rodean. Por ejemplo, su
c�nyuge o pareja deber�a saber que usted es portador del gen. Si los s�ntomas de la
enfermedad empiezan a afectar a su rendimiento laboral, deber�a informar a sus
jefes. Pero ha de tener en cuenta que a veces informar a otros implica p�rdida de
contacto social, as� como discriminaci�n en el trabajo y por parte de las compa��as
aseguradoras. Antes de tomar una decisi�n al respecto, deber�a consultar a un
especialista en aspectos legales relacionados con la EH. Tenga siempre en cuenta,
que la EH es mortal a muy largo plazo. La duraci�n media de la enfermedad desde el
comienzo de los s�ntomas hasta el fallecimiento es de unos 15 a 20 a�os, por lo que
tomar cualquier tipo de decisi�n desde el momento en que se conozca que se es
portador, debe ser realizado con las mayores garant�as y seguridad de que es lo que
mejor nos conviene. Test prenatal[editar]La mutaci�n responsable de la EH es un
trinucle�tido expandido (CAG) repiten en el gen de la huntingtina en el cromosoma
4, predictivo presintom�tico y prenatal las pruebas de ensayo han sido posible
desde 1993 por el an�lisis de la mutaci�n directa. Utilizando el an�lisis de
ligamiento tambi�n es posible realizar la prueba de exclusi�n de modo que el
cromosoma 4 en el 50% de riesgo pueden ser identificados como presente en el feto o
no. Esto permite que una persona debe tener los ni�os que no han heredado la
enfermedad, incluso si los padres no desean que su propia condici�n de ser
definido. El uso de este m�todo significa que los embarazos que no est�n en riesgo
pueden darse por concluidos. Algunos padres desean conocer el riesgo del feto, pero
no el suyo propio. Se usan marcadores ligados al ADN, en vez de un test gen�tico
directo. El test no busca el gen EH en el padre. Indica si el feto ha adquirido el
cromosoma 4 de un abuelo afectado o de uno que no lo est�, en el marco de una
familia con EH. Si la prueba demuestra que el feto ha heredado el cromosoma 4 del
abuelo afectado, los padres sabr�n que el riesgo es el mismo que el del padre (50-
50). Si el test muestra que el feto ha adquirido el cromosoma 4 de un abuelo no
afectado, el riesgo es muy bajo (<1%). Teniendo en cuenta la viabilidad t�cnica de
las pruebas prenatales en HD, y la severidad de la enfermedad, se podr�a esperar
que el diagn�stico prenatal se solicita con frecuencia. Sin embargo, muchas parejas
expresar su ansiedad acerca de tener hijos en absoluto, ya que no desea ning�n ni�o
de los suyos a crecer con un padre afectado, aunque se sabe que el ni�o no estar�a
en riesgo debido a las pruebas prenatales. Tyler examin� un grupo de referencias
para la prueba de exclusi�n en el embarazo en el per�odo 1986-1989. Los autores
encuestaron a un grupo de individuos en un 50% el riesgo de desarrollar HD sobre
sus actitudes ante las pruebas prenatales. Quince de un total de 90 parejas que se
refiere a la prueba de exclusi�n se sometieron a pruebas en 24 embarazos. Llegaron
a la conclusi�n de que la demanda de estas pruebas es probable que sea peque�a. La
raz�n m�s com�n para no seguir adelante con las pruebas se disgusta de la
interrupci�n del embarazo. Los autores hicieron hincapi� en la necesidad de
asesoramiento intensivo, ya que muchas parejas no estaban seguros acerca de c�mo la
prueba funcion�. Adem�s tambi�n reportaron menos las personas que utilizan el
diagn�stico durante el embarazo que hab�a sido su intenci�n original. Cuarenta y
tres por ciento de este grupo canadiense que entr� en el programa de pruebas de
predicci�n presintom�tica afirmaron que el uso de pruebas prenatales. En el per�odo
del estudio, el 18% de aquellos con resultados
desfavorables, que hab�a tenido un embarazo, utiliza las pruebas prenatales. En
una encuesta de las personas procedentes de Alemania que se encontraban en riesgo
de HD, cinco m�s del 67% indic� que estar�an dispuestos a someterse a pruebas de
predicci�n presintom�tica s� mismos, pero s�lo el 45% se desea utilizar el
diagn�stico prenatal. Veinte y siete por ciento de los encuestados declar� que no
pod�a utilizar el diagn�stico prenatal, ya que consideraban que no pod�an
interrumpir un embarazo. A pesar de la escasa utilizaci�n de las pruebas prenatales,
se dispone de datos de los centros de muchas personas que se someten a describir
las pruebas de predicci�n presintom�tica de alta definici�n que da la planificaci�n
familiar como una de las principales razones para someterse a este examen.
Implicaciones �tico-sociales y consejo gen�tico[editar]Actualmente y m�s en
concreto en esta enfermedad, se puede determinar la manifestaci�n futura de la
misma mucho antes de que empiecen los primeros s�ntomas en un paciente y tambi�n el
riesgo al que est�n expuestos los familiares. Esta determinaci�n requiere un
an�lisis de marcadores de ADN cercanos al gen de la huntingtina pero las muestras
deben ser tambi�n de miembros de la familia del paciente. Adem�s hay que a�adir que
un diagn�stico presintom�tico se puede traducir en una sentencia de muerte ya que
no hay cura a la Enfermedad de Huntington. Todo esto supone una serie de problemas
�tico sociales que tienen que tener en cuenta los m�dicos y consejeros gen�ticos.
Por ejemplo, si es una prueba presintom�tica, el paciente debe dar su
consentimiento para que se informe a sus parientes del resultado y las
consecuencias que les afectan; en el sentido contrario de la cadena de
acontecimientos, los parientes deben estar de acuerdo en ceder sus muestras de
sangre y cada persona relacionada debe estar informada acerca de las consecuencias
que pueda tener su decisi�n y tiene total derecho a tomar una decisi�n propia. De
esta forma cada uno tiene derecho a no conocer su situaci�n pero esto choca con el
derecho de los familiares a conocer esa informaci�n. Esto supone un problema con la
confidencialidad (obligada en medicina) en pruebas de personas emparentadas y de
hecho, en estudios que se han realizado, el 50% de los familiares de pacientes con
Corea de Huntington se han negado a conocer su estado con respecto al gen de la
huntingtina. Cl�nica[editar]La enfermedad de Huntington se caracteriza por la
presencia de alteraciones motoras, cognitivas y psiqui�tricas de curso progresivo
en sujetos con antecedentes familiares compatibles con una transmisi�n autos�mica
dominante. La variabilidad de la edad de inicio viene determinada en 60% por el
n�mero de tripletes CAG, mientras que el resto es atribuible a otros factores
gen�ticos y ambientales (Wexler 2004). De esta forma, los sujetos con mayor n�mero
de repeticiones presentan una edad de inicio m�s precoz, existiendo desde formas
juveniles e incluso infantiles hasta formas de presentaci�n en la senectud. Adem�s,
el n�mero de tripletes condiciona la variabilidad fenot�pica del cuadro. Algunos
trabajos han sugerido la existencia de tres grupos evolutivos distintos en funci�n
del deterioro neuropsicol�gico:Signos de deterioro subcortical: disartria,
bradipsiquia, bradicinesia y pseudoalteraci�n de la memoria. Estas alteraciones
responden a alteraciones de los ganglios basales propias de los primeros estados de
la enfermedad. Signos de deterioro subcortical m�s signos de disfunci�n frontal:
alteraciones del c�lculo mental y escrito, adinamia verbal, cierto grado de
agraf�a, alteraciones de la secuenciaci�n motora y de la capacidad de inhibici�n.
Signos afaso-apraxo-agn�sicos y una mayor afectaci�n de las funciones motoras y
premotoras, que podr�a reflejar una generalizaci�n de la degeneraci�n que afectar�a
al c�rtex cerebral, propia de las fases avanzadas de la enfermedad. A medida que
progresa la enfermedad se hace m�s evidente el deterioro de las funciones
intelectuales, especialmente del factor manipulativo, y se observan diferencias
intercociente entre el factor verbal y manipulativo. Se aprecia un declive del
cociente de inteligencia (CI), aunque dif�cilmente se encuentra un CI < 70 en
sujetos de menos de 10 a�os de evoluci�n. No obstante el CI global suele ser < 100.
Las funciones ling��sticas se hallan preservadas en estadios iniciales de la
enfermedad. En fases iniciales la neurodegeneraci�n afecta a las zonas
anteromediales del caudado y dorsales del putamen. La primera posee conexiones con
el c�rtex dorsolateral frontal. La segunda recibe aferencias del c�rtex premotor.
Se detectan alteraciones de la articulaci�n (disartria hipercin�tica). En el
lenguaje espont�neo se observa: escasos errores ling��sticos, pocas parafasias
sem�nticas, pocos errores paragram�ticos o agram�ticos, repetici�n preservada, una
preservaci�n de la denominaci�n por confrontaci�n visual, ausencia de d�ficits de
comprensi�n y alteraci�n de la fluidez verbal. En estadios intermedios se presenta
reducci�n del n�mero de palabras y de la fluidez verbal, y una alteraci�n de la
agilidad articulatoria. Alteraci�n de la repetici�n, ligera disminuci�n de la
complejidad sint�ctica, reducci�n de la l�nea mel�dica y de la longitud de la
frase, alteraci�n de la forma gramatical sin objetivarse agramatismo, incremento
del n�mero de parafasias sem�nticas con leve dificultad para encontrar palabras en
el lenguaje espont�neo y una moderada alteraci�n de la comprensi�n. La escritura
tambi�n est� afectada. En la enfermedad evolucionada se afectan zonas m�s
posteriores del caudado y las porciones del putamen que reciben proyecciones
directas de la circunvoluci�n temporal superior. Alteraciones ling��sticas con
caracter�sticas de una afasia de Wernicke. Marcada reducci�n de la fluidez verbal y
de la complejidad sint�ctica de las oraciones en su lenguaje espont�neo, presencia
de estereotipias verbales o perseveraciones sin ecolalia, alteraci�n de la
repetici�n, marcados d�ficits en la capacidad de comprensi�n, e importante
incremento en la producci�n de parafasias sem�nticas. La escritura aparece
disgr�fica, se pueden presentar sacudidas imprevisibles, la sintaxis se vuelve
incompleta y se dan omisiones o sustituciones l�xicas. Finalmente, se presenta una
marcada alteraci�n de la lectura caracterizada con m�ltiples autocorrecciones,
sustituciones, adici�n de letras y palabras, omisiones e indecisi�n en la
producci�n lectora. Las alteraciones en el procesamiento visuoespacial son evidentes
en los pacientes con EH y se distinguen de las alteraciones visuoespaciales que
est�n presentes en otras demencias. Se manifiestan tanto en estadios iniciales como
en los de moderado deterioro cognitivo. Muestran alteraciones del procesamiento
visuoespacial general, de la integraci�n perceptivo-motora, de la manipulaci�n de
la informaci�n espacial, de la rotaci�n mental espacial, del sentido de la
direcci�n, de la discriminaci�n visuoespacial y de la percepci�n espacial
egoc�ntrica, con una preservaci�n del juicio visuoespacial. Algunos individuos son
incapaces de reconocer caras. Gen�tica[editar]Descubrimiento del gen[editar]En 1983,
seis grupos de investigaci�n, entre los que destac� el de James Gusella,
consiguieron aislar el gen de la huntingtina. Esta enfermedad es una de las
primeras en las que los m�todos de gen�tica molecular ayudaron al descubrimiento de
un marcador de ADN ligado al gen, lo que permite realizar diagn�sticos
presintom�ticos e incluso prenatales de algunos individuos. La investigaci�n de
Gussella y colaboradores fue una de las primeras en tener �xito en el uso de RFLPs
(Polimorfismos en Longitud para Fragmentos de Restricci�n) para demostrar
ligamiento y fue con la enfermedad de Huntington. Cromosoma 4Al principio de la
investigaci�n se intent� identificar el ligamiento con marcadores proteicos en
suero, pero no funcion�. Entonces, se encontr� una poblaci�n considerablemente
amplia que padec�a la enfermedad en la mayor�a de sus miembros en Barranquitas y
Lagunetas, aldeas venezolanas cercanas a la ciudad de Maracaibo en Venezuela.
Gracias a las muestras de ADN cedidas por sus miembros y a la suerte (en esta �poca
hab�a pocos marcadores polim�rficos de ADN disponibles) se logr� encontrar un
marcador. La sonda G8, que fue una de las que se utiliz�, encontr� dos
polimorfismos con la enzima de restricci�n Hind III. Se ha demostrado la relaci�n
entre la enfermedad y el locus marcador, y se ha establecido que la G8 mapea de 3 a
5 cM del gen de la huntingtina. Gracias a este gran descubrimiento en la eficacia de
los RFLPs en mapeo de genes de enfermedades, cada d�a son m�s los trastornos
monogen�ticos que se consiguen localizar en una regi�n cromos�mica concreta. La
importancia de esto radica en que da la oportunidad, por primera vez en muchos
casos, de hacer diagn�sticos presintom�ticos o prenatales en los individuos en
riesgo. Gen de la huntingtina[editar]Art�culo principal: Gen Huntingtin (HTT)El gen
de la huntingtina (HTT o IT15) se mape� f�sicamente en la banda m�s distal del
cromosoma 4 humano, determinando su localizaci�n en esa regi�n. Se trata de una
zona bastante complicada de estudiar porque est� muy pr�xima al tel�mero del brazo
corto del cromosoma. El gen se sit�a exactamente en 4p16. 3. Esta regi�n es de
aproximadamente 1000 Kb y tiene un contenido g�nico potencial de unos 5000 genes de
los cuales se sospecha que 27 est�n relacionados con enfermedades. El gen de la
huntingtina produce una prote�na llamada �huntingtina� cuya funci�n se centra en la
neurog�nesis al ayudar en la orientaci�n de las crom�tidas hermanas4? y como
regulador de la apoptosis. 5?Tras conseguir aislar el gen, se encontr� una conexi�n
con otras tantas enfermedades hereditarias: el mecanismo de mutaci�n en todas ellas
es la expansi�n de repeticiones de trinucle�tidos. En la
Enfermedad de Huntington, el aumento del n�mero de tripletes en una posici�n
concreta en el gen, es lo que diferencia al gen mutado de la huntingtina del gen
normal. En el extremo 5' del gen es donde se localiza el grupo de tripletes que se
repite (CAG). Los tripletes se sit�an en el primer ex�n y codifican para el
amino�cido glutamina. La prote�na normal es polim�rfica para un segmento de
poliglutamina. Las repeticiones de tripletes var�an normalmente entre 8 y 35,
siendo 35 lo que se considera un umbral y a partir de aqu� se considera enfermedad.
35 es un umbral inexacto ya que hay casos excepcionales en los que los niveles
m�nimos de unos enfermos se superponen con los niveles m�ximos de la enfermedad.
Antes del umbral, podemos ver casos de n�meros intermedios de repeticiones que
pueden suponer una predisposici�n a padecer la enfermedad (premutaci�n) en la
siguiente generaci�n. La prote�na huntingtina[editar]El gen que codifica para la
prote�na est� altamente conservado y se expresa de forma ubicua en todo el
cuerpo,6? durante el desarrollo cuando tiene un papel esencial, y tambi�n en
neuronas posmit�ticas y otros tipos celulares con o sin origen neuronal. 7? La
prote�na se encuentra tanto en el n�cleo como en el citoplasma y est� asociada con
varios org�nulos y estructuras, entre ellas la red de microt�bulos. 7?Adem�s, esta
prote�na est� presente en altas concentraciones en c�lulas en divisi�n, y est�
asociada con prote�nas esenciales para la formaci�n y orientaci�n del huso
mit�tico, siendo las principales las que componen el complejo dine�na/dinactina. Se
ha observado que la ausencia de la prote�na huntingtina (o, en su caso, la prote�na
defectuosa) provoca la incapacidad de estos complejos proteicos para orientar el
huso. 7?Las prote�nas con regiones de poliQ excesivamente largas son propensas a
malos plegamientos y a formar cuerpos de inclusi�n por agregados amiloides. Estos
cuerpos de inclusi�n se han localizado tanto en el n�cleo como en el citoplasma de
las neuronas, y proyecciones neuronales del cuerpo estriado, c�rtex cerebral,
cerebelo y m�dula espinal. 8?Variaci�n de los s�ntomas de la enfermedad en funci�n
del n�mero de repeticiones del trinucle�tido CAG[editar]Se ha encontrado que existe
una correlaci�n negativa muy significativa entre la edad de inicio de la
enfermedad, definida como la edad a la que aparecen los primeros des�rdenes bien
definidos, y la longitud de las repeticiones CAG. Incluso, se ha observado que
aparece de forma cada vez m�s prematura con cada nueva generaci�n, que hereda la
enfermedad de alguno de los padres. Esto se explica porque la DNA polimerasa, al
replicar la regi�n de CAG, a�ade algunas repeticiones m�s por defecto; por lo que
cada generaci�n presenta un n�mero m�s elevado de repeticiones y comienzan a
experimentar los s�ntomas de la enfermedad a una edad m�s temprana. Tambi�n hay una
correlaci�n negativa, aunque menos significativa, entre la longitud de dichas
repeticiones y la edad del fallecimiento. 9?Anatom�a patol�gica[editar]Diagram of a
sideview of the brain and part of spinal cord, the front of the brain is to the
left, in the centre are orange and purple masses about a quarter of the size of the
whole brain, the purple mass largely overlaps the orange and has an arm that starts
at its leftmost region and forms a spiral a little way out tapering off and ending
in a nodule directly below the main mass�rea del cerebro da�ada por EH � cerebro
caudado y putamen (en rosa)Desde el punto de vista anatomopatol�gico, se sabe que
lo que sucede es una degeneraci�n neuronal y que m�s en concreto comienza en las
neuronas medianas (en las neuronas espinosas medias), conserv�ndose las neuronas
grandes. Se producen da�os graves y visibles en el cuerpo estriado (en el n�cleo
lenticular y el n�cleo caudado) del cerebro, es decir, atrofia del cerebro en las
zonas parietales, frontal y en el t�lamo y el putamen principalmente. La corteza
cerebral se mantiene m�s o menos bien hasta que la enfermedad est� bastante
avanzada y en lo que se refiere a la corteza cerebelosa, no se ha visto que sufra
da�o morfol�gico alguno. Los movimientos involuntarios ponen de manifiesto la
localizaci�n de da�os en el sistema extrapiramidal. En resumen se puede decir que
se produce una atrofia cerebral caracterizada por muerte neuronal y gliosis. La
mutaci�n del gen y su mecanismo[editar]Closer view of neuron having a large central
core with several tendrils branching out some of which branche again, the core of
the contains an orange blob about a quarter of its diameterUna imagen de
microscop�a de una neurona con inclusiones (te�idas de naranja) causadas por la
enfermedad de Huntington (EH). El ancho de la imagen es de 250 �m. El gen de la
huntingtina se expresa en diversos tejidos predominando en el cerebro la
huntingtina normal. La localizaci�n de la prote�na en el organismo se ha concretado
mediante inmunohistoqu�mica (con anticuerpos monoclonales) y se ha detectado en el
citoplasma neuronal, el pericarion, las fibras nerviosas y las terminaciones
sin�pticas. Por esto mismo, aunque se desconoce la funci�n de la prote�na normal,
se demuestra que debe ser una prote�na estructural de terminaciones nerviosas y no
un regulador transcripcional. Se ha visto que los enfermos de Huntington, producen
tanto la prote�na mutada como la normal y la conclusi�n a la que se ha llegado es
que la dominancia se traduce en una ganancia de funci�n por parte de la prote�na y
por eso apenas hay variaciones cl�nicas entre homocigotos y heterocigotos. La
funci�n que adquiere la prote�na mutada guarda relaci�n con la atrofia cerebral y
con la degeneraci�n de las neuronas espinosas medianas, primero en el putamen y
luego en el enc�falo en general. Los �ltimos estudios realizados al respecto
demuestran que el extremo aminoterminal con poliglutamina de la prote�na mutada, es
reconocido como un plegamiento anormal y es atacada por caspasas espec�ficas para
eliminar ese extremo. Esto provocar�a que los restos se agruparan y se fueran
acumulando. Estas acumulaciones producir�an problemas y dificultar�an la regulaci�n
en el n�cleo de la c�lula empeorando con la edad. En resumen, la acumulaci�n
resultar�a t�xica para la c�lula interrumpiendo la actividad de degradaci�n de
prote�nas de las c�lulas que ya decrece con la edad y tendr�a un efecto
acumulativo. Se sabe que la mutaci�n del gen de la huntingtina no ha producido otras
variaciones, es decir que otras mutaciones en el gen de la huntingtina son raras
por lo que se cree que el surgimiento de la mutaci�n conocida y por tanto de la
enfermedad, se debi� a un avance progresivo de la elongaci�n de la zona de
repeticiones hasta superarse el umbral. La mutaci�n se ha mantenido por la
transmisi�n de generaci�n en generaci�n, en la generalidad de los casos.
Tratamiento[editar]No existe tratamiento que cure la enfermedad ni que impida la
progresi�n. La medicaci�n disponible se limita a contrarrestar la sintomatolog�a,
as� como la cirug�a cerebral puede disminuir considerablemente el progreso de la
enfermedad. Contra los trastornos motores se recetan neurol�pticos tipo tiaprida y
tetrabenazina, que aunque orientados en principios a la psicosis esquizofr�nica,
limitan secundariamente los movimientos de los pacientes. Tambi�n se usan
bloqueantes de dopamina (fenotiacina, haloperidol) y otros medicamentos
(amantidina, reserpina). Para los trastornos ps�quicos se utilizan antidepresivos,
sedantes y neurol�pticos antipsic�ticos. Adem�s, existe un tratamiento de
rehabilitaci�n, psiqui�trico y psicol�gico, nutricional, y sobre todo, de apoyo
social. Si se inicia el tratamiento farmacol�gico, las dosis de inicio de
neurol�pticos deber�n ser bajas, por ejemplo, 0,5-1 mg/d�a de haloperidol o
flufenacina. Las dosis pueden aumentarse gradualmente con incrementos m�nimos (1
mg/d�a) hasta que se alivien los s�ntomas. Con concentraciones en suero de 2-5
ng/ml aparece mejor�a, y corresponden a una dosis diaria de 1,5-10 mg/d�a. Dosis
>10 mg/d�a de haloperidol producen solo peque�os o ning�n beneficio que dosis
menores. Si los pacientes presentan rigidez, acatisia o reacciones dist�nicas por
el haloperidol o la flufenacina, f�rmacos menos potentes como la tioridacina pueden
ser mejor tolerados. Sin embargo, los neurol�pticos menos potentes son m�s
sedantes, m�s anticolin�rgicos y pueden causar m�s hipotensi�n postural que los m�s
potentes. Se ha utilizado una gran variedad de f�rmacos para el control de la
rigidez, espasticidad, y diston�as pero sin mucho �xito. Una excepci�n es la toxina
botul�nica (IM), que se ha usado con bastante �xito en la diston�a cervical en la
EH juvenil. Clonacepam y valproato se han usado para las mioclon�as; y el valproato
puede ser particularmente efectivo en pacientes j�venes con EH con epilepsia m�s
que en aquellos que presentan crisis primarias generalizadas. Como con otras crisis
compulsivas, las secundarias a la EH deben ser evaluadas con un EEG. Tratamiento de
las alteraciones psiqui�tricas[editar]La mayor�a de las depresiones en la EH
responden al tratamiento de la depresi�n idiop�tica. En general, la depresi�n de la
EH est� mal diagnosticada y mal tratada. A pesar de que no existen estudios
controlados, pueden ser efectivos tanto los antidepresivos tric�clicos como los
inhibidores selectivos de la recaptaci�n de serotonina (ISRS). Los IMAOs tambi�n
han sido utilizados con �xito. Los ISRS son m�s c�modos de manejar porque no
requieren monitorizaci�n de niveles sangu�neos, tiene un muy bajo potencial de
mortalidad en casos de sobredosis y presentan a menudo el beneficio adicional de
mejorar los s�ntomas de irritabilidad y agresi�n. Con estos f�rmacos los pacientes
pueden desarrollar acatisia y un empeoramiento de su insomnio, incluso en raros
casos incrementar las disquinesias. Entre los antidepresivos tric�clicos se
prefiere la nortriptilina. Su
baja actividad anticolin�rgica conlleva una menor sequedad de boca, menos
estre�imiento y menos visi�n borrosa. Su baja actividad alfa-bloqueante, minimiza
la hipotensi�n ortost�tica. Los pacientes con EH pueden no necesitar tratamiento
farmacol�gico en temporadas de buena evoluci�n si son breves y no hay asociados
comportamientos peligrosos. La carbamazepina o el valproato s�dico son el
tratamiento inicial de elecci�n, comenzando con peque�as dosis, increment�ndola
gradualmente hasta que aparezca respuesta. En el tratamiento de la irritabilidad se
ha tenido �xito con los ISRS y la carbamazepina. Las alteraciones sexuales en EH,
particularmente agresividad hipersexual, pueden ser tratadas con antiandr�genos. Las
alteraciones obsesivas compulsivas en la EH pueden ser tratadas con los f�rmacos
est�ndar en el tratamiento de las obsesiones, tales como ISRS y clomipramina.
Investigaci�n terap�utica[editar]Investigaci�n farmacol�gica[editar]La b�squeda de
los investigadores se centra en el descubrimiento de sustancias que retarden, si no
impidan, el proceso de degeneraci�n neuronal. Un ejemplo de las mismas ser�an los
antagonistas de los receptores glutam�nicos, que dificultan la liberaci�n del
trasmisor glutamato. Un antibi�tico, la minociclina (usado contra el acn�), resulta
efectivo a la hora de inhibir las caspasas, que son las enzimas que desencadenan la
necrosis de las c�lulas nerviosas (se ha demostrado ya efectiva en ratones). Para
impedir la degradaci�n de la prote�na huntingtina se est� investigando en
sustancias como la trehalosa (un az�car procedente de plantas del desierto) que
permitir�an retardar el comienzo de la enfermedad. Se ha recurrido, tambi�n, a
intervenir en el metabolismo energ�tico alterado de la c�lula, utilizando para ello
sustancias del cuerpo del paciente (coenzima Q, antioxidante, y creatina, dep�sito
de energ�a). Los ensayos en animales resultan esperanzadores. El uso de
antitumorales es otra de las l�neas de investigaci�n terap�utica; el fenilbutirato
podr�a actuar poniendo de nuevo en funcionamiento la s�ntesis proteica, que se ve
alterada por la huntingtina modificada. Ensayos de terapia gen�tica[editar]Ya que
esta enfermedad se debe a la mutaci�n de un solo gen, el desarrollo de terapias
g�nicas es algo m�s viable que si se tratara de una enfermedad multig�nica. El
principal logro en este terreno ha sido el lograr impedir en ratones la expresi�n
del gen de la huntingtina modificada, inyectando en el cerebro peque�os fragmentos
de ARN que coincid�an con el ARN portador de la informaci�n para elaborar la
prote�na alterada patol�gicamente y bloquearla. Actualmente, existe una empresa que
est� desarrollando un tratamiento contra la enfermedad de Huntington. Este se
encuentra aun en fase experimental. Se basa en el uso de una t�cnica conocida como
prote�nas de dedos de Zinc ( Zinc Finger Proteins, ZFP) con una estrategia que
trata de disminuir los niveles de repeticiones de htt, preservando al mismo tiempo
los niveles de la prote�na normal. 10?