23/05/2016

Hormonii adenohipofizei

Clasificarea imunohistochimică a
celulelor hipofizare
 Somatotrofe ~ 50% , secretă GH;

 Lactotrofe - 10-25%, secretă PRL;

 Corticotrofe -15-20%, sintetizează POMC;

 Gonadotrofe -10-15%, pentru LH şi FSH;

 Tireotrofe - 3-5%, secretă TSH;

 Celule foliculostelate considerate celule nesecretante.

1
 23/05/2016

LH
FSH TSH

Lhx3 Prop1 Pit1

Hesx1 Lhx4
GH

Pitx1

PRL
ACTH
Tpit

Tumorile Hipofizare

Adenoamele hipofizare

2
 23/05/2016

Etiopatogenie
 Origine monoclonală,
 considerate neoplasme adevărate, conform teoriei
achiziţiei mutaţiilor somatice.
 gene candidate în tumorigeneza adenoamelor
hipofizare:
 Mutaţii activatoare în gene:
 gsp (ce coodifică subunitatea alfa a proteinei G),
 PTTG (Pituitary tumor transforming gene),
 FGFR (fibroblast growth factor receptor)
 Mutaţii inactivatoare în gene
 CDKN2A (cyclin dependent kinase 2a).


Etiopatogenie
 Sindroamele genetice care asociază în
simptomatologie dezvoltarea de adenoame hipofizare:
 Sindromul MEN1.
 Acromegalia familială - gena AIP în regiunea cromozomială
11q13.
 Sindromul Carney – mixoame cardiace şi cutanante;
acomegalie sau boală Cushing.
 Sindromul McCune Albright – mutaţii germinale în gena gsp

3
 23/05/2016

Sindromul McCune Albright-

Displazie fibroasa poliosteotica

4
 23/05/2016

Etiopatogenie
 factori locali
 hipotalamici (creșterea GHRH și CRH, activarea unor
receptori sau pierderea controlului inhibitor dopaminergic)

 hipofizari (de exemplu exacerbarea acțiunii paracrine a

unor factori de creștere sau citokine)

 factori de mediu (estrogeni, iradiere)

 factori legați de funcția glandelor țintă (insuficiențele

glandelor periferice – tiroidă, ovar sau CSR).

Etiopatogenie și clasificare
 Prevalența AH variază în funcție de tipul secretor:
 2 și 10 cazuri noi la 100 000 de locuitori/an.

 AH reprezintă aproximativ 15% din totalul

neoplasmelor intracraniene.

 Clasificarea adenoamelor în funcţie de mărime

 micro- (sub 1 cm)
 macroadenoame (peste 1 cm),
 extensie supraselară
 invazie paraselară.


5
 23/05/2016

Clasificarea adenoamelor în funcţie de

originea celulară
 Lactotrofe, (prevalenţă 40% din totalul AH);
 Somatotrofe, - (prevalenţă 10-15%);
 Cotricotrofe, - (prevalenţă 10-15%);
 Gondotrofe (prevalenţă 15-20%);
 Mamosomatotrofe, secretă PRL şi GH;
 Tireotrofe (prevalenţă sub 3%)
 AH cu secreție plurihormonală
 AH nefuncţionale: oncocitomul sau AH derivate din
celulele foliculostelate (prevalenţă 10-25%)

6
 23/05/2016

Manifestări clinice
 Sindromul endocrin – generează
 insuficienţa hipofizară (parţială sau totală),
 sindroame de hipersecreţie
 DI

 Sindromul neuro-oftalmologic:
 Cefalee cronică,
 Cefalee cu debut acut
 + greţuri, vărsături şi alterarea stării de conştienţă,

7
23/05/2016

8
 23/05/2016

Explorări paraclinice şi de laborator

 Absenţa manifestărilor clinice impune efectuarea
următoarelor teste de screening:
 Dozarea PRL

 Dozarea IGF-1 şi dozarea GH în cursul TOTG (testul oral

de toleranţă la glucoză).

 Cortizol liber urinar sau cortizolul plasmatic după inhibiţia

cu Dexametazona 1mg.

9
 23/05/2016

Metodele imagistice
 Rezonanţa magnetică nucleară

 Tomografia computerizată (CT) – structuri osoase –.

10
 23/05/2016

Metodele imagistice
 Se mai pot folosi
 tomografia cu emisie de pozitroni (PET),
 scintigrafia cu octreotid radioactiv (octreoscan)
 SPECT (single photon-emission computed tomography).
 Radiografia de şa turcă/craniu profil

11
 23/05/2016

Diagnosticul diferenţial
 hiperplazii în contex fiziologic
 alte tumori ale regiuni supra şi paraselare:

1. Benigne (craniofaringiomul, meningiomul);

2. Metastaze ale altor tumori – în special carcinomul de

sân la femei şi cel pulmonar la bărbaţi;

3. Maligne (tumori germinale, sarcoame, cordoame,

limfoame) carcinomul hipofizar este rar;

Diagnosticul diferenţial
 alte afecţiuni hipofizare:
1. Fistulă arterio-venoasă a sinusului cavernos, anevrisme
paraselare;

2. Abcese selare;

3. Hipofizita limfocitară, sarcoidoza, histiocitoza

4. Chisturi dermoide, arahnoidale, chisturi ale pungii lui

Rathke, sindromul empy sella;

12
 23/05/2016

Infundibulo-
hipofizita
limfocitara

Sindromul empty sella

13
 23/05/2016

Sindromul empty sella

 Poate fi primar- defectul diafragmei selare
 Forma secundară apare postoperator, postiradiere,
în urma unui infarct hipofizar sau a unei hemoragii
tumorale.
 Clinic
 asimptomatică
 semnele și simptomele IH,
 hiperPRL,
 cefalee, tulburări de vedere sau rinoree cu LCR.
 mai frecvent la femei obeze, de vârstă medie, cu
HTA și hipertensiune intracraniană benignă.

Acromegalia

14
 23/05/2016

GH peptid de 191 AA

Timp de ½ al GH = 20-50 minute

Receptorii GH

15
 23/05/2016

Efecte metabolice

Efectele biologice ale axului GH-IGF-1

 Promovarea creşterii osoase în lungime sau în lăţime
(pericondrală şi periostală);
 stimularea diferențierii precondrocitelor, proliferarea
condrocitelor și favorizarea osteogenezei.
 Stimularea sintezei calcitrolului - bilanţ calcic pozitiv;
 Creşterea organelor viscerale,
 Creşterea filtrării glomerulare;
 La nivelul dermului: stimulează creşterea părului,
hipertrofia şi hiperplazia glandelor sudoripare,
îngroşarea dermului.

16
 23/05/2016

Ghrelina
 Un sistem separat de stimulare a GH → ghrelină,
(izolat pentru prima data din stomac)
 interacţionează cu un receptor denumit receptorul GH
secretagog (GHS-R).
 Molecule de ARNm şi receptorii GHS sunt prezenţi
atât în hipofiză cât şi în hipotalamus.
 Poate creşte nivelul circulator al PRL, ACTH,
cortizolului şi aldosteronului.
 Ghrelina - rol mult mai important în reglarea
apetitului şi aportului de alimente.

17
 23/05/2016

↑ Secreţia de GH ↓ Secreţia de GH
Fiziologici
Somn ↑AGL
Efort fizic Hiperglicemia postprandială
Sters fizic sau psihic
Hipoglicemia relativă
Farmacologici
Hipoglicemia indusă de insulină
Hormoni: ACTH, AVP, GHRH, estrogeni Hormoni: GH, somatostatin, progesteron,
glucorticoizi.
Neurotransmiţători: Agonişti alfa adrenergici Neurotransmiţători: antagonişti alfa adrenergici
(Clonidina), agonişti dopaminergici, agonişti (fentolamina), antagonişti dopaminergici
GABA-ergici, precursori serotoninergici

Potasiu iv, pirogeni (endotoxine)

Patologici
Depleţia proteică Obezitatea
Anorexia nervosa Hipo şi hipertiroidismul
Insuficienţa renală cronică

• la copii valorile bazale ale GH 7-10 ng/mL şi cresc în perioada pubertăţii

• la adulţi 2-5 ng/mL

Etiopatogenia acromegaliei
 Prevalenţă: 40-70/milion populaţie,
 distribuţie egală între celor două sexe şi un
 maxim în decada a 4 a de vârstă.

 Boala apare datorită:

 Excesului de GH
 Excesului GHRH

18
 23/05/2016

Manifestări clinice
 Depind de vârsta la care apare excesul de GH:
 Prepubertar - gigantism.
 După închiderea cartialjelor de creştere: acromegalia

 Simptomatologia se instaleaza insidios, cu o

întârziere a diagnosticului de 10 – 15 ani.

 Semnele și simptomele sunt determinate

1. de excesul de GH
2. de masa tumorală
3. de insuficienţă hormonală.

19
 23/05/2016

Manifestări clinice - excesul de GH

 Hipertrofia mâinilor, picioarelor, corzilor vocale.
 Schimbarea frecventă a numărului la pantofi,
mănuşi, inele,
 vocea işi schimbă tonalitatea.
 Schimbarea treptată a fizionomiei

20
 23/05/2016

Manifestări clinice - excesul de GH

 Tegumente
 groase, mate,
 hiperhidroză, seboree, acnee,
 cutis verticis gyrata.
 acantosis nigricans,

21
 23/05/2016

Manifestări clinice - excesul de GH

 Manifestări
musculo-scheletice:
 acroparestezii,
 artralgii,
 osteoartrite,
 artrită temporo-
mandibulară
 sindromul de tunel
carpian,
 miopatii proximale

Manifestări clinice - excesul de GH

 Manifestări respiratorii şi pulmonare:
 narcolepsie,
 sindromul apneei de somn cu determinism central şi
periferic.
 Visceromegalie şi creşterea riscului de apariţie a
polipilor de colon cu potenţial malign.
 Manifestări cardiovasculare:
 hipertrofie ventriculară stângă,
 HTA,
 insuficienţă cardiacă,
 cardiomiopatie.

22
 23/05/2016

Manifestări clinice - Acromegalie

 Manifestări metabolice şi endocrine:
 Diabet zaharat sau scăderea toleranţei la glucoză,
hiperinsulinemie cu insulinorezistenţă;
 Scăderea reninei şi creşterea aldosteronului;
 Hipertrofia glandei tiroide;
 Hipercalciurie;
 Hipertrigliceridemie;
 Macrogenitosomie dar libido scăzut şi TDS la bărbaţi,
tulburări de ciclu menstrual, galactoree, hirsutism la
femei;
 Hiperparatiroidism şi tumori pancreatice în MEN1.

Explorări de laborator şi paraclinice

 Concentraţia serică a IGF-1 este cel mai bun test
screening de depistare a acromegaliei
 > 300 ng/mL
 Confirmarea diagnosticului de hipersecreţie de GH:
 dozarea GH în timpul TOTG.
 75 g glucoză p.o.
 dozarea glicemiei și GH la interval de 30 de minute –
 la normal GH scade sub 1 ng/mL.
 Valorile bazale ale GH (2 -10 ng/mL) - nu suficient
pentru diagnosticul pozitiv
 în afară situaţiei în care valoarea este mult crescută
(peste 30 ng/mL).
 .

23
 23/05/2016

Explorări de laborator şi paraclinice

 Alte teste dinamice folosite mai rar sunt:

 testul la TRH 500 µg administrat i.v.

 creşterea GH la 20-30 minute cu cel puţin 50% faţă de valorile
bazale numai la pacienţii cu acromegalie.

 testul cu agonişti dopaminergici - în acromegalie inhibă

secreţia de GH.

Explorări de laborator şi paraclinice

 Sunt necesare dozările de:
 PRL (diagnosticul unui adenom mixt),
 gonadotropi,
 estradiol/testosteron,
 investigarea funcţiei tiroidei şi corticosuprarenalei

 Confirmarea diagnosticului
 mijloace imagistice,
 examen neuro-oftalmologic.

24
 23/05/2016

Diagnosticul diferenţial
 Masa tumorală hipofizară ≠ alte tumori intra şi paraselare.
 Creşterea GH bazal poate să apară în condiţii
 Fiziologice: pubertatea, sarcina, efortul fizic intens
 Patologice: insuficienţa hepatică, renală, malnutriţie.
 Aspectul de hipertrofie a extremităţiilor
 la cei care efectuează muncă manuală,
 în obezitate,
 amiloidoză primară,
 mixedem,
 acromegaloidism - familial, fără substrat tumoral.
 pahidermoperiostoza
 osteoartropatia hipertrofică pneumică (Pierre Marie Bamberger)

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

 Evoluţia este lentă
 complicaţiile sunt frecvente:
 neurologice, cardiovasculare, metabolice, respiratorii.
 riscul de a dezvolta o neoplazie este crescut, în special la
nivelul colonului.

 !! Mortalitatea este de două, trei ori mai crescută

comparativ cu cea a persoanelor normale în special
datorită complicaţiilor cardiovasculare.

25
 23/05/2016

Tratament
 Strategia terapeutică
 reducerea sau excizia totală a tumorii,
 scăderea secreţiei de GH şi IGF-1,
 prevenirea sau corectarea complicaţiilor
 păstrarea funcţiei hipofizei anterioare şi posterioare.

 Tratamentul de elecţie - excizia chirurgicală,

transsfenoidală dacă este posibil.
 Rata de recurenţă este mică - dacă IGF-1 şi testele
dinamice postoperator sunt normale,

26
 23/05/2016

Tratament
 Dacă post operator există semne de persistenţă
a hipersecreţiei de GH - terapia
medicamentoasă.

 Analogi sintetici ai somatostatinei cu durată

lungă de acţiune, (forme depot).
 scad secreţia de GH
 uneori de reduc ţesutul tumoral (20-30% din cazuri).
 Reacţiile adverse frecvente sunt de tip
gastrointestinal.

Tratament
 Analogi sintetici ai somatostatinei - forme depot.
 Octreotid
 conţine primii opt aminoacizi ai somatostatinei naturale,
 încorporată în microsfere cu eliberare prelungită;
 Sandostatin-LAR® se administrează intramuscular, în doze
de 20-40 mg odată la 4 săptămîni.
 Lanreotidul
 analog ciclic al octapeptidului
 Somatuline® la 7-14 zile, i.m., în doze de 30 mg.
 Somatuline Gel®, s.c., la 4 săptămâni în doze de 60-120 mg.

 Pasireotide -sc zilnic sau depo

27
 23/05/2016

Tratament
 Antagonişti ai receptorilor de GH = analogi
biosintetici ai GH - previn legarea acestuia de
receptorii proprii.
 Reduc IGF-1
 Nu au efect asupra GH
 pot determina o uşoara creştere a tumorii.
 Reacţii adverse:
 creşterea enzimelor hepatice şi
 lipodistrofie cu durere la nivelul locului de injectare.
 Pegvisomant - injecţii subcutanate zilnice, în doze
de 10-30 mg/zi.

Receptorii GH

28
 23/05/2016

Tratament
 Agonişti dopaminergici: în adenomele mixte,
 Bromocriptina (20 mg/zi),
 Cabergolina (0,5 mg/zi).
 Radioterapia - metodă adjuvantă
 radioterapia convenţională
 doza de iradiere este de 45-50 Gy administrate în decurs
de 5 săptâmâni
 Dezavantaj - instalarea insuficienţei hipofizare;
 terapia cu raze protonice;
 radiochirurgia stereotactică (gamma knife).

Radioterapie conventionala

Radiochirurgie stereotactica

29
 23/05/2016

Prolactinomul

PRL
 198 AA - structură asemănătoare cu GH și hLP
 Secreţia de PRL este pulsatilă,
 cele mai ample pulsaţii fiind în timpul somnului, în perioadele
REM.
 Nivelul plasmatic maxim este intre orele 4.00 şi 6.00
AM.
 Timpul de ½ al PRL este de 50 de minute.

30
 23/05/2016

•PRL are valori de 10-20 ng/mL la femei şi 1-16 ng/mL la bărbaţi.

↑ Secreţia de PRL ↓ Secreţia de PRL

Fiziologici
Sarcina, alăptat, stimularea mameloanelor

Actul sexual
Somn
Efort fizic
Sters fizic sau psihic
Farmacologici
Hormoni: TRH, estrogeni, VIP Hormoni:dopamina.
IMAO, Antagonişi dopaminergici, opioizi, Agonişti dopaminici (levodopa, apomorfine,
anestezice, antihistaminice, Verapamil, bromocriptina, pergolidul), GABA
neuroleptice, neuropeptide
Patologici
Tumori hipofizare, leziuni de tijă hipofizară, iradieri Pseudohipoparatiroidismul

Leziuni medulare, leziuni ale peretelui toracic Hipofizita limfocitară

Insuficienţa renală cronică, afecţiuni hepatice Distrucţia sau îndepărtarea hipofizei.
severe
Hipotiroidismul, Sindromul de ovare polichistice

31
 23/05/2016

Etiopatogenie – prolactinom
 cea mai frecventă tumoră hipofizară.

 raport femei:bărbaţi = 20:1 pentru microprolactinoame,

 se egalizează în cazul macroadenoamelor.
 frecvent între 20 și 40 de ani

 Examenul morfopatologic -
 Imunohistochimia este pozitivă pentru PRL
 tumori cu secreţie mixtă PRL şi ACTH, GH sau TSH.

32
 23/05/2016

Manifestări clinice - hipogonadism

 La femei
 Oligo- , hipo-,
bradimenoree
 amenoree primară sau
secundară,
 galactoree şi infertilitate.
 la debut pot apărea şi
menometroragii
 scăderea libidoului,
 “bufeuri de căldură”,
 vaginita atrofică
 osteopenie /osteoporoză.
 La bărbat
 scăderea sau pierderea
libidoului,
 tulburări de dinamică
sexuală (impotenţă,
ejacularea precoce sau
pierderea erecţiilor),
 oligo sau azoospermie,
 ginecomastie.

Sindromul neuro-oftalmologic

Explorări de laborator şi paraclinice

 Nivelul seric al PRL se corelează cu dimensiunea
tumorii şi cu simptomatologia clinică:
 peste 100 ng/mL - microadenom
 peste 200 ng/mL - macroadenom.

 Determinarea PRL se poate face la orice moment al

zilei.
 valori între 10 - 40 ng/mL hiperPRL funcționale –
 valori între 40 - 100 ng/mL hiperPRL funcționale sau în
contextul altor afecțiuni hipofizo-hipotalamice.

33
 23/05/2016

Explorări de laborator şi paraclinice

 ? O valoare crescută necesită repetarea dozării PRL
pentru confirmarea hiperprolactinemiei
 Rezultate fals pozitive
 macroprolactinemia – PRL ↑↑↑ - agregate glicozilate, “big
PRL”, inactive
 pretratment cu polietilen glicol
 Explorarea celorlalţi tropi hipofizari,
 IGF-1; TSH, fT4; cortizol plasmatic
 LH, FSH de obicei în limite normale
 estradiolul şi testosteronul plasmatic sunt scăzuţi.
 Evidenţierea imagistică
 Consultul neuro-oftalmologic

Diagnosticul diferenţial
 Cauze fiziologice,

 Afecţiuni sistemice, metabolice sau endocrine

 hipotiroidismul,
 hiperestrogenismul,
 boala Addison
 sindromul de ovare polichisitice

34
 23/05/2016

Diagnosticul diferenţial
 Cauze farmacologice –
 anestezice,
 neuroleptice (prometazina, haloperidol etc),
 antidepresive (amitriptilina),
 anticonvulsive (fenitoina),
 antihistaminice (cimetidina)
 antihipertensive,
 blocanţi ai receptorilor dopaminergici (metoclopramidul),
 inhibitori ai sintezei dopaminei,
 estrogeni, opiacee, TRH.

Diagnosticul diferenţial
 Cauză hipotalamică sau sindromul de tijă pituitară
prin:
 Traumatisme craniene,
 Tumori sau intervenţii chirurgicale cu afecarea tijei;
 Iradierea regiunii;
 Afecţiuni infiltrative ale regiunii.

 Cauză necunoscută – idiopatică.

35
 23/05/2016

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

 Majoritatea microprolactinoamelor nu progresează
 sub tratament adecvat peste 90% din adenoame se reduc
în dimensiuni şi o mică parte din ele chiar dispar.
 Hipogoandismul netratat poate determina apariţia
osteoporozei şi complicaţiilor ei.
 Macroprolactinoamele se pot extinde lateral, inferior
sau superior / complicații:
 neurologice,
 oftalmologice,
 rinoree cu LCR,
 hidrocefalie,
 diabet insipid.

Tratament
 Tratamentul de elecţie: agonişti dopaminergici
 efect de reducerea PRL indiferent de cauza ei
 reducere a masei şi secreţiei tumorale.

 Bromocriptina – derivat ergotic semisintetic-

 3 X 2,5 mg/zi
 cu creşterea treptată a dozelor

 Cabergolina - are o durată de acţiune mai lungă,

 administrarea se poate face la 3-4 zile sau săptămânal.
 0,5-1 mg X 2/săptămână.

36
 23/05/2016

Tratament
 Pergolidul Mesilate – de 100X mai activ ca Bromocriptina
 în doze de 50 μg/zi.
 Quinagolidul – agonist dopaminergic nonergotic
 odată pe zi în caz de intoleranţă sau rezistenţă la
Bromocriptină.
 Reacţii adverse frecvente la agoniştii dopaminergici:
 greaţă, hipotensiune posturală, somnolenţă.
 depresie, psihoze, nas înfundat, fenomen Raynaud,
constipaţie, intoleranţă la alcool, aritmii cardiace,
 valvulopatii (doze mari de Cabergolina şi Pergolid),
 disfuncţie hepatică.

Tratament
 În microprolactinoame medicaţia trebuie administrată
2-3 ani neîntrerupt,
 la doze care să asigure o valoare a PRL în limite normale.

 În macroprolactinoame terapia este de obicei mai

îndelungată.
 La întreruperea tratamentului, 30-40% din pacienţi
prezintă remisie de lungă durată.

 Conduita în caz de sarcină

 Întreruperea medicației
 CV, RMN

37
 23/05/2016

Tratament
 Intervenţia chirurgicală (transsfenoidală) - excizia
adenomului este indicat
 numai în cazurile de rezistenţă la medicaţia sus
menţionată
 în macroprolactinoamele de dimensiuni mari (peste 3 cm)
în situaţia în care pacienta doreşte o sarcină.

 Radioterapia nu aduce beneficii suplimentare

 nu se indică decât postchirurgical pentru prevenirea
recurenţei tumorale.

Boala Cushing

38
 23/05/2016

ACTH - hormon peptidic 39 AA

ACTH
 Timpul de ½ al ACTH ≤ 10 minute,
 Secreţia pulsatilă discretă.

 Porţiunea biologic activă a ACTH este reprezentată

de primii 18 aminoacizi.

 Un analog sintetic ce include primii 24 de aminoacizi

(Cosyntropin)
 T de ½ mai lung decât ACTH, este folosit în clinică pentru
investigarea funcţiei corticosuprarenalei (CSR).

39
 23/05/2016

Dozarea ACTH plasmatic la 8.00 (RIA sau IRMA)

8 - 52 pg/mL

Stres fizic: traumatisme; psihic: depresie;

chimic: hipoglicemie, hipoxie.

AVP

Cortizol, androgeni, mineralocorticoizi (AMPc)

40
 23/05/2016

Etiopatogenie
 Boala Cushing - hipersecreţia de ACTH de la nivelul
unui adenom hipofizar
 apare mai frecvent la femei (raportul între sexe este de
8:1 în favoarea sexului feminin).

 Termenul de sindrom Cushing este rezervat

celorlalte cauze posibile de hipercorticism.

Etiopatogenie
 ACTH dependente:
 Adenom hipofizar secretant de ACTH
 Tumori secretante de ACTH;
 Hipersecreție de CRH de origine hipotalamică
 Secreţie ectopică paraneoplazică de CRH.
 ACTH independent:
 Tumori benigne (adenoame) ale CSR;
 Carcinoame CSR;
 Hiperplazia micro sau macronodulară a CSR.
 Secreție ectopică de cortizol - în tumori ovariene sau testiculare,
 Pseudo-Cushing etilismul cronic/ depresii majore.
 Sindr. Cushing iatrogen

41
 23/05/2016

Etiopatogenie •Adenom hipofizar secretant de ACTH

ACTH dependente
•Tumori secretante de ACTH;
 •Hipersecreție de CRH de origine hipotalamică
•secreţie ectopică paraneoplazică de CRH

ACTH independent
•Tumori benigne (adenoame) ale CSR;

 •Carcinoame CSR;
•Hiperplazia micro sau macronodulară a CSR.
•Secreție ectopică de cortizol - în tumori ovariene sau testiculare

 Pseudo-Cushing - etilismul cronic/ depresii majore.

 Sindr Cushing iatrogen

Boala Cushing
 Microadenom hipofizar bazofil sau cromofob.
 Microscopia electronică - granule secretorii de 200-700 nm.
 Glandele suprarenale sunt crescute în volum bilateral
ajungând la 12-24 g (normal 8-10 g).

42
 23/05/2016

Diagnostic de laborator - screening

 testul “overnight” cu Dexametazona (DXM) 1 mg
 Dacă valorile sunt peste 5 (1,8) μg/dL (absenţa inhibiţiei)
= sindrom Cushing;

 cortizolul liber urinar - prezintă valori crescute;

 evidenţierea pierderii ritmului circadian al secreţiei

cortizonice
 dozarea cortizolul seric sau salivar la miezul nopţii.

43
 23/05/2016

Tratament
 Adenomectomia hipofizară selectivă prin abord
transsfenoidal - tratamentul de elecţie în boala
Cuhing.
 Rata de recurenţă este mai mare în cazul
macroadenoamelor.

 Dacă operaţia nu a reuşit îndepărtarea în totalitate a

sursei de ACTH,
 reintervenţia chirurgicală,
 radioterpaia convenţională
 radiochirurgia stereotaxică.


Tratament medicamentos
 Ketoconazol, 600-1200 mg/zi
 Metyrapon, 2-4 g/zi
 Aminoglutetimid (250 mg X3/zi)
 o, p '-DDD; Mitotan 3–6 g/zi
 Trilostane (200–1000 mg/zi),
 Ciproheptadina (24 mg/zi)
 Etomidatul i.v. 0.3 mg/kg/oră

44
 23/05/2016

Complicaţii
 Sindromul Nelson dupa
adrenalectomie bilaterală.
 creşterea adenomului
hipofizar
 sindrom neuro-oftalmologic
secundar extensiei supra- sau
paraselare,
 hiperpigmentare accentuată,
 paraclinic cu valori ↑↑ ale
ACTH .

Adenomul hipofizar secretant

de TSH (tireotrof)

45
 23/05/2016

TSH
 Glicoproteină alcătuită din două subunităţi α şi β.
 Subunitatea α are 96 de aminoacizi,
 Subunitatea beta -specifica TSH.
 Timpul de ½ este 50-60 de minute.
 Secreţia este pulsatilă dar de amplitudine redusă.
 Ritm circadian cu un maxim secretor înregistrat
noaptea

 Dozarea plasmatică a TSH (IRMA) = 0.5–4.5 mU/L

46
 23/05/2016

Etiopatogenie
 una din cele mai rare cauze de tumori hipofizare
(sub 1%)

 responsabil de mai puţin de 1% din totalitatea

formelor clinice de hipertiroidism.

 aproximativ 25% din adenoamele secretante de TSH

au o secreţie mixtă (în special GH sau PRL, mai rar
gonadotropi).

Manifestări clinice și de laborator

 Sindromul tireotoxic
 Sindromul tumoral hipofizar cu modificări ale CV
 Tulburările de ciclu menstrual
 determinate de secreţia concomitentă de PRL sau de
sindromul de tijă hipofizară.
 Laborator:
 valori crescute ale hormonilor tiroidieni
 valori inadecvat crescute ale TSH (poate ajunge şi la 500 de
mUI/mL).
 la 85% din pacienţi, subunitatea alfa a hormonilor
glicoproteici este crescută
 Imagistica (CT/RMN hipofizar) de obicei macroadenom

47
 23/05/2016

Diagnostic diferențial și tratament

 Diag diferențial:
 rezistenţa la hormoni tiroidieni, forma predominat
hipofizară în care TSH este mare şi sunt semne clinice de
hipertiroidie,
 celelate forme de tireotoxicoză.

 Tratamentul de elecţie este ablaţia chirurgicală,

 terapia medicamentoasă:
 agonişi dopamniergici
 octreotid în doze similare cu cele descrise la acromegalie.
 Radioiodoterapia sau terapia cu antitiroidiene de
sinteză este de evitat !

Adenomul secretant de gonadotropi

(gonadotrof) şi alte adenoame hipofizare
nefuncţionale

48
 23/05/2016

LH și FSH
 glicoproteine (sintetizate în aceiaşi celulă), cu două
subunităţi α şi β,

 T ½ LH = 50 de minute
 T ½ FSH= 220 minute

 LH şi FSH se leagă de receptorii proprii de la nivel

ovarian şi testicular,
 stimularea secreţiei de steroizi gonadali şi
 gametogeneza.

49
 23/05/2016

Secreţia de LH şi FSH
 Este controlată în primul
rând de GnRH,
 iniţiază pubertatea,
 menţine secreţia bazală
a LH şi FSH,
 generează eliberarea
fazică a gonadotropilor
necesară ovulaţiei la
femei.

50
 23/05/2016

Secreţia de LH şi FSH
 Există şi alţi factori care reglează axul hipotalamo-
hipofizo-gonadal:
 Activine – cu principalul rol fiziologic de a creşte
sensibilitatea celulor granuloase ovariene la FSH,

 Folistatine, inhibine – factori paracrini cu efecte inhibitorii

în special asupra FSH,

 Leptina produsă de adipocite – poate determina supresia

gonadotropilor în condiţii de restricţia calorică.

51
 23/05/2016

 Dozarea LH şi FSH se face prin metode RIA

 valorile normale la bărbaţi şi la femei în faza foliculară şi
luteală
 LH = 5-25 mUI/ml,
 FSH =1,5-15 mUI/ml.

 Periovulator la femei
 LH = 60-100 mUI/ml,
 FSH = 60-80 mUI/ml.

52
 23/05/2016

Adenoamele gonadotrofe
 sunt cele mai frecvente macroadenoame hipofizare

 greu de diagnosticat
 secreţia lor este variabilă, ineficientă
 simptomatologia nespecifică.

 Clinic:
 sindromul tumoral hipofizar cu modificări vizuale.
 incidentaloame

Simptomatologia
 Sindrom de hiperstimulare ovariană:
 La femei, înainte de menopauză, se manifestă cu:
 amenoree sau bradimenoree,
 chisturi ovariene multiple
 îngroşarea endometrului
 La fetiţe - pubertate precoce.

 Sindromul MEN.

 Insuficienţă hipofizară.

 DI

53
 23/05/2016

Explorări de laborator
 Subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este
crescută.

 La femei estrogeni şi FSH - valori crescute.

 La bărbaţi pot apărea valori crescute ale

testosteronului şi LH, cu sau fără creşterea
concomitentă a FSH

 Răspuns exagerat (creştere paradoxală) a LH, FSH

sau subunităţii alfa la administrarea TRH 0.4 mg iv.

Diagnostic diferenţial și tratament

 Diag diferențial
 hipogonadismul primar netratat
 hiperplazie a celulelor gonadotrofe la nivel hipofizar
 celelalte tipuri secretante de adenoame hipofizare.
 Tratament
 ablaţie chirurgicală transsfenoidală.
 Radioterapia (convenţională,stereotactică) - prevenirea
recurenţelor
 Terapia medicamentoasă
 agonişi dopaminergici, Octreotid, superagonişi de GnRH sau
antagonişti GnRH.
 Adenoamele de dimensiuni mici, descoperite
întâmplător – urmărire imagistică anuală .

54