Simulación de Proceso

Aséptico
Media Fill

▰Sartorious
▰25 mayo 2017 Edwin Raimond Kedilhac
Índice

▻Sistema de Gestión de la CalidadI

▻Esterilización Terminal y Proceso Aséptico
▻Proceso Aséptico (PA)
▻Simulación de Proceso Aséptico. FEUM

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Calidad Farmacéutica Siglo XXI

Seguridad

▻ Sistema de Gestión de Calidad basado en:

▻ 1. Conocimiento Científico de Productos y Procesos
Disponibilidad Eficacia
▻ 2. Gestión de Riesgos

▻ 3. Regulaciones Calidad

▻ 4. Usuario final …El paciente

Calidad basada en Conocimiento Científico y Gestión de Riesgos

3
Esterilidad y Esterilización

▰Producto estéril se define como “libre de Microrganismos viables”

▰En la Industria Farmacéutica se define un producto estéril cuando la

probabilidad de tener una unidad contaminada es menor de una en
1 millión de unidades (< 1X10- 6 )

▰No es posible examinar 100% de unidades producidas para

confirmar su esterilidad

▰La prueba de esterilidad es insuficiente para determinar la

esterilidad de un Producto. Solo es capaz de detectar contaminación
masivas.

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Métodos de esterilización en la Industria
Farmacéutica
▰Esterilización Terminal (ET)
▻Cumple ampliamente el concepto de esterilización
▻La Validación del proceso de esterilización es robusta

▰Proceso Aséptico (PA)

▻Generalmente no cumple el concepto de esterilización
▻La esterilización del Producto depende de varios factores:
▪ Personal
▪ Validación de todas operaciones unitarias
▪ Ambiente controlado (ISO -5)

▪ Simulación de Proceso Aséptico (SPA) ó Pruebas de llenado

(Media fills)
5
Esterilización por Proceso Aséptico

FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS

MEXICANOS
SUPLEMENTO 2016

Esterilización :
Proceso Aséptico (PA)
Simulación de Proceso Aséptico
Paginas: 73-85

6
Esterilización
ESTERILIZACION TERMINAL
PROCESO ASEPTICO (PA)
(ET)
INSUMOS INSUMOS

FABRICACION FABRICACION

FILTRACION (0.45 m) FILTRACION ESTERIL (0.22 m)

LLENADO/CERRADO LLENADO/CERRADO

ESTERILIZACIÓN

INTEGRIDAD INTEGRIDAD
INSPECCION INSPECCION

ACONDICIONAMIENTO ACONDICIONAMIENTO

Solamente los productos que no puedan esterilizarse por Esterilización Terminal (ET)
podrán esterilizarse por Proceso Aséptico (PA) . (NOM-059 SSA1 2015)
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PROCESO ASÉPTICO

ISO 5
API’s
+
Ampolleta o Tapones Retapa Aditivos
vial

Lavado Lavado Lavado

Fabricación

Esterilización
Esterilización Esterilización
FILTRACIÓN
LLENADO ASÉPTICO

Taponado y Retapado

Integridad

Inspección

Incubación

Inspección

Revisión
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 SPA

ISO 5

Retapa Medio de Cultivo

Ampolleta Tapones

Lavado Lavado Lavado

Fabricación

Esterilización
Esterilización Esterilización FILTRACIÓN
LLENADO ASÉPTICO

Taponado y Retapado

Instegridad

SIMULACIÓN DE PROCESO ASÉPTICO Inspección

Incubación

Inspección

Evaluación 9
Simulación de Proceso Aséptico (SPA)
Principios

▰El producto se sustituye por un medio de cultivo.

▰Las pruebas de (SPA) no se pueden hacer exactamente en las mismas
condiciones de la fabricación del producto comercial
▻Incorporar actividades y condiciones del “peor caso” que sean retadoras para las
operaciones asépticas
▻Los envsases con medio de cultivo incubados en condiciones que promuevan el
crecimiento potencial de microorganismos

Incorporar los factores de riesgo de contaminación microbiológica

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 Simulación de Proceso Aséptico (SPA)
Principios

Las pruebas de SPA incluyen:

▻ Exposición del medio de cultivo a las superficies de
contacto del producto con el equipo y sistemas cierre
contenedor,
▻Actiovidades e intervenciones que simulen las
condiciones de exposición del producto real.
▻Adiciones de ingredientes, conexiones asépticas,
llenado, cierre o taponado

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 Actividades previas

▰Las pruebas de Simulación de Proceso Aséptico (SPA) son

llevadas a cabo después de completar las siguientes actividades:
▻Calificación del personal
▻Calificación de equipo,
▻Calificación del sistema de HVAC,
▻Calificación del sistema de agua,
▻ Validación de procesos de esterilización,
▻Validación de Filtración del Producto
▻Insumos estériles, sistema cierre/contenedor, materiales en contacto con
el producto
▻ Implementación del sistema de monitoreo y control ambiental,

El Proceso Aséptico debe estar en Estado de Control

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 Protocolo SPA
Elementos

▰ Frecuencia de las corridas ▰ Intervenciones

▰ Medio de Cultivo ▰ Incubación

▰ Número de Unidades a llenar
▰ Examen de las unidades
▰ Tamaño y volumen del contenedor
▰ Interpretación de resultados
▰ Velocidad de la línea de llenado
▰ Criterio de aceptación
▰ Duración del llenado

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 Frecuencia de corridas (SPA)

Iniciales
▰Hacer las corridas las veces necesarias hasta asegurar que los resultados
satisfactorios sean consistentes y se logre el estado de control.
▰Hacer un mínimo de tres 3 corridas consecutivas y separadas con resultados
satisfactorios.
Subsecuentes
▰Hacer por lo menos cada 6 meses para cada línea de proceso a fin de
evaluar el estado de control del PA

Las corridas de llenado simulado sirven para calificar a los

operadores
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 Evaluación de Fallas y Cambios

Las fallas y los cambios de procesos, productos y personal deben manejarse con
criterio de gestión de riesgos para definir la necesidad de hacer corridas de (SPA).

▰ Fallas
▻Resultados anómalos en el control ambiental,
▻ Paros de actividad prolongados, Sistema CAPA
▻Resultados adversos de la prueba de
esterilidad

▰Cambios
▻ Modificaciones de instalaciones,

▻Modificación de equipo, y líneas de proceso,

Control de Cambios
▻Cambios significativos en el personal,
▻Cambios en el sistema contenedor/cierre,
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 Medio de cultivo

▰Demostrar la promoción del crecimiento (GPT) de

bacterias Gram positivas, bacterias Gram negativas,
hongos y levaduras, aerobios y anaerobios.
▰Se sugiere que las pruebas de promoción de
crecimiento se hagan con los mismos microorganismos
de la flora normal del sitio de fabricación.

Los medios de cultivo y condiciones deben facilitar la detección

de cualquier contaminación microbiológica potencial.

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 Contenedor y Volumen de llenado

▰Tamaño del contenedor

▻Se recomienda usar los extremos de tamaños para retar el
sistema
▻El de mayor capacidad hará mas lento el proceso y mayor tiempo de
exposición.
▻El contenedor mas pequeño reta el sistema por la velocidad de la
línea y fragilidad e inestabilidad de los recipientes

Volumen de llenado
Cada unidad debe ser llenada con una cantidad y tipo de medio de cultivo
suficiente para que el medio de cultivo entre en contacto con toda la
superficie interna del envase.

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 Velocidad de las corridas

▻ Corridas a alta velocidad son apropiadas

cuando se evalúa un proceso con
intervenciones frecuentes.
▻ Corridas a baja velocidad son
apropiadas para evaluar procesos con
exposición prolongada de producto estéril y
contenedores y/tapones en el área aséptica.

En el rango de velocidades validadas en la producción comercial

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 Duración de las corridas

▰La duración y tamaño adecuado de las corridas de

llenado simulado SPA deberían ser las mismas usadas
para la fabricación de lotes comerciales.
▰Deben estar basarlas en evaluación de riesgos de
calidad de los procesos que se lleven a cabo en cada
línea de fabricación

Suficiente para retar el proceso y determinar riesgos potenciales de

contaminación microbiológica
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 Tamaño del lote de SPA
Clasificación de Tamaño del lote de
(N° de contenedores con Recomendaciones
escalas de producción Producción
medio de cultivo)

Pequeña escala ≤5 000 ≤5 000 El tamaño de lote para la SPA debe ser, al menos, del
mismo tamaño del lote de producción.

Escala media 5 000 a 10 000 5 000 a 10 000 unidades El tamaño del lote para SPA debe ser
unidades comparable al del lote de producción.

Gran escala >10 000 unidades Igual ó >10 000 unidades. Pueden emplearse una variedad de
aproximaciones, según se plantea.

Llenado Manual Cualquier cantidad Mismo tamaño del lote de El tamaño de lote para la SPA debe ser, al
producción menos, del mismo tamaño del lote de
producción.

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Actividades e Intervenciones

▻Personal operativo
▻Personal de Control/Aseguramiento de Calidad
▻Personal de mantenimiento
▰Debe incluir intervenciones no rutinarias
▻Número máximo de personas en el área de fabricación

Incorporar las actividades e intervenciones

representativas del Proceso
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Condiciones ambientales

▰Las condiciones ambientales, deben ser monitoreadas a lo largo

de toda la SPA de la misma manera como se fabrica en producto
por PA.- Partículas totales y partículas viables-

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Incubación

▻La temperatura de incubación debe ser adecuada para recuperar

los aislamientos de la biocarga y del medio ambiente y deben
permanecer en el rango entre de 20 a 35 °C
▻La temperatura debe ser mantenida dentro de +/- 2.5 °C de la
temperatura definida.
▻El tiempo de incubación no debe ser menor de 14 días.
▻Si se utilizan dos temperaturas de incubación de las unidades, éstas
deben ser incubadas por lo menos 7 días a cada temperatura,
comenzando por la temperatura más baja

Todas las unidades llenadas con medio de cultivo deben ser incubadas
bajo condiciones adecuadas para detectar microorganismos
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Examen de las unidades

▻Cada unidad llenada con medio de cultivo debe ser examinada por
personal calificado con conocimientos de microbiología, capacitación
y experiencia en inspección de unidades con medio de cultivo para
detección de contaminación microbiológica.
▻Todas las unidades con sospecha de contaminación deben ser
investigadas.
▻Los microorganismos deben ser investigados hasta la especie.
▻Deben investigarse las causas raíz de la contaminación.

Cualquier unidad contaminada debe considerarse objetable y ser

investigada. 24
Interpretación de los resultados

▰La corrida de llenado simulado debe ser observada por Control de

Calidad y las unidades contaminadas deben reconciliarse con el
tiempo aproximado y la actividad durante la corrida.

▰La grabación en video de la corrida de llenado simulado puede ser

útil para identificar el desempeño del proceso y las prácticas del
personal que pudieran afectar el PA y definir necesidades de
capacitación

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Contaminación durante el llenado

Contaminación puntual
Contaminación decreciente

Contaminación eventos
Contaminación creciente aislados

(Fuente OMS) 26
 Criterio de aceptación

Llenado
Llenado entre 5 000 y 10 000 Llenado
RESULTADOS
< 5 000 unidades: unidades: >10 000 unidades:

Ninguna unidad
contaminada Cumple

Una unidad Investigación de Investigación de

contaminada causa raíz causa raíz
Revalidación

Dos unidades Investigación de

contaminadas causa raíz
Revalidación
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GRACIAS

▰Edwin Raimond Kedilhac

▰edwin.raimond@gmail.com
▰eraimond@bemsa.com

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