3.

TERAPIA HORMONAL
El sistema hormonal está formado por un conjunto de glándulas responsables de la
secreción de hormonas, que liberadas al torrente sanguíneo regulan un gran número de
funciones del cuerpo.
El interés farmacológico de este conjunto de sustancias es evidente. En primer lugar, sirven
para sustituir a la hormona endógena cuando ésta resulta deficitaria; en segundo lugar, es
creciente la síntesis de análogos que imitan la acción de la hormona o que ejercen acciones
inesperadas, pero no menos útiles; en tercer lugar, es posible producir fármacos
antagonistas que resultan eficaces para contrarrestar una acción exagerada; por último,
existen fármacos que interfieren en el control regulador hipotálamo-hipofisario y que
pueden, por lo tanto, incrementar o disminuir la secreción de la hormona adenohipofisaria.
Como cualquier otro agente farmacológico, las hormonas y los productos que intervienen
en su acción son susceptibles a presentar interacciones farmacológicas con otros fármacos,
que puede implicar consecuencias más o menos graves para el paciente.
Debido al gran número de fármacos que actúan en el sistema hormonal, en la descripción
de las interacciones medicamentosas potenciales, nos vamos a centrar en aquellas que,
por su magnitud, implican una consecuencia clínica relevante (tabla 7). Sin embargo, es
importante recordar que pueden darse otras interacciones, consideradas en la bibliografía
como de riesgo moderado, pero que en algunos pacientes son capaces de irrumpir con
implicaciones clínicas graves.

Tabla 7. FARMACOS UTILIZADOS EN LA TERAPIA HORMONAL

Hormonas hipotalámicas

Hormonas liberadoras de gonadotropinas Gonadorelina, nafarelina, histrelina.

Hormonas liberadoras de Ganirelix,cetrorelix

antigonadotropinas

Inhibidoras de la hormona de crecimiento Somatostatina, octreotida, lanreotida

Hormonas neurohipofisarias y análogos

Vasopresina y análogos Vasopresina, desmopresina, lipresina.

Oxictocinas y análogos Oxitocina, carbetocina, demoxitocina

Hormonas adenohipofisarias y análogos

ACTH Corticotropina, tetracosactido

Tirotropina tirotropina

Somatotropina y agonistas Somatotropina, somatren, mecasermina,

Gonadotrofinas Gonadotrofinas, urofolitropina,

Otras hormonas adenohipofisiarias pegvisomant

Corticoide para uso sistémico

Mineralcorticoide fludrocortisona

Glucocorticoides Betametasona, dexametasona, prednisolona,

prednisona.

Preparados de hormonas tiroidea y antitiroideos

Hormonas tiroideas Levotiroxina sodica, llotiroxina sodica

Antitiroideos Propiltiouacilo, benciltiouracilo, carbimazol.

Hormonas pancreáticas

Hormonas glucogenoliticas glucagón

Hormonas paratiroideas y agentes antiparatiroideos

Hormonas paratiroideas y análogos Hormonas paratiroides, teriparátida.

Agentes antiparatiroideos Calcitonina natural y sintetica, elcatonina,

cinacalcet.

Hormonas sexuales

Andrógenos y análogos Testosterona, metiltestosterona, fluoximesterona,

mesterolona, androstanolona, danazol

Inhibidores de la 5α-reductasa Finasterida, dutasterida

Estrógenos

Progestágenos Progesterona, levonorgestrel,

hidroxiprogesterona.

1.1. Interacciones de las hormonas hipotalámicas

Las únicas hormonas y análogos útiles en la terapéutica actual son las liberadoras de
gonadotropinas y sus antagonistas, y las relacionadas con la hormona de crecimiento; sin
embargo, básicamente se han descrito interacciones en éstas últimas.
Se han descrito aumentos de los enzimas hepáticos en pacientes tratados de forma
concomitante con inhibidores de la hormona de crecimiento y pegvisomant. La ficha técnica
de pegvimosant recomienda controlar la función hepática antes y durante el tratamiento con
ambos fármacos. El riesgo de la interacción es grave y puede obligar a suspender alguno
de los principios activos implicados.
Los inhibidores de la hormona de crecimiento pueden disminuir las concentraciones
plasmáticas de la ciclosporina al inhibir su absorción. Se recomienda aumentar la dosis de
ciclosporina si se decide iniciar el tratamiento con octreótido o lanreótido y controlar
estrechamente las concentraciones plasmáticas del inmunosupresor.
1.2. Interacciones de las hormonas neurohipofisarias
La vasopresina y la oxitocina se sintetizan en neuronas hipotalámicas cuyos axones se
extienden hasta la neurohipófisis, donde se almacenan en vesículas que liberan su
contenido directamente a la circulación sistémica.
1.2.1. Análogos de vasopresina:
• La oxibutinina puede aumentar el efecto antidiurético de la desmopresina, incrementando
el riesgo de hiponatremia dilucional, que puede evolucionar a pérdida de consciencia y
convulsiones. Aunque solo se ha documentado un caso de esta interacción, su gravedad
hace recomendable monitorizar al paciente durante el tratamiento con ambos fármacos. Se
desconoce el mecanismo de la interacción.
• Todas las sustancias que tienen capacidad de inducir SIADH, es decir, la clorpromazina,
carbamazepina, antidepresivos tricíclicos e ISRS, pueden potenciar el efecto antidiurético
de la desmopresina e incrementar el riesgo de retención hídrica e hiponatremia. Los AINE
son capaces de producir un efecto parecido. En todos estos casos, el mecanismo de la
interacción se conoce y es previsible por la farmacodinamia de cada principio activo.
• Las concentraciones plasmáticas de desmopresina pueden triplicarse por efecto de los
fármacos inhibidores del peristaltismo intestinal. Esta interacción se ha descrito para
loperamida, pero podría extenderse a otros principios activos con efectos semejantes. Se
recomienda evitar el uso de ambos fármacos.
• Otro análogo de hormona antidiurética es la terlipresina. El fármaco actúa aumentando la
presión sanguínea, reduciendo la frecuencia cardíaca y el rendimiento cardíaco por un
efecto reflejo a través del nervio vago. El tratamiento concomitante con fármacos
cronotrópicos negativos, puede provocar episodios de bradicardia aguda. La terlipresina
también puede interaccionar con otros fármacos que pueden prolongar el intervalo QT (ver
tabla 3 del módulo 1). Como los antiarrítmicos o la eritromicina, la terlipresina puede inducir
arritmias ventriculares incluyendo “torsada de pointes”. Por lo tanto, se debe extremar la
precaución en los pacientes tratados con ambos fármacos y monitorizar la función cardíaca.
1.2.2. Análogos de la Oxitocina
• La administración de oxitocina con agentes vasopresores puede resultar en hipertensión
arterial severa durante el posparto. Incluso se han informado algunos casos de accidente
vascular por esta causa. Aunque esta interacción se ha descrito para oxitocina, se puede
extender a todos sus análogos por tener estructuras químicas semejantes.
1.3. Interacciones de las hormonas adenohipofisarias
La adenohipófisis humana secreta seis hormonas distintas que regulan las funciones de
órganos diversos.
Cuando las hormonas liberadoras o inhibidoras son secretadas al sistema porta desde el
hipotálamo, acceden a las células productoras de hormonas adenohipofisarias. Éstas
secretan sus productos a la circulación sistémica, accediendo a los respectivos tejidos diana
estimulando, en la mayoría de los casos, la formación y secreción de nuevas hormonas.
El único fármaco de este grupo usado en terapéutica con alguna interacción
medicamentosa de interés es el pegvisomant. Presenta una interacción clínicamente
significativa con los inhibidores de la hormona de crecimiento, como ya se ha descrito
anteriormente.
1.4. Interacciones que afectan a la terapia con corticoides sistémicos
La ACTH se fija a las células de la corteza suprarrenal induciendo la síntesis de hormonas
esteroideas: los glucocorticoides en la zona fasciculada, los mineralcorticoides en la zona
glomerulosa y algunas hormonas gonadales en la zona reticular, las cuales están fuera del
interés en este apartado.
La mayoría de interacciones descritas en la bibliografía para los corticoides son grupales,
tengan o no significación clínica.
Es importante señalar que, en general, los preparados tópicos (cutáneos, oftálmicos, etc.)
con corticoides no se ven afectados por la interacción descrita para los preparados que se
administran por otras vías, como la oral o la parenteral.
• Interacciones de grupo
En el apartado se describen aquellas interacciones farmacológicas relevantes que afectan
tanto a los mineralcorticoides como a los glucocorticoides.
Los corticoides sistémicos administrados por vía oral y parenteral presentan un gran
número de interacciones, casi todas ellas ampliamente documentadas: con antigúngicos
imidazólicos, barbitúricos, bloqueantes de los canales de calcio, macrólidos, etc. En todas
ellas interviene el citocromo P450, alterando las concentraciones plasmáticas del corticoide
y, por lo tanto, su toxicidad. Sin embargo, no se van a tratar por estar clasificadas como
moderadas en diferentes fuentes de información.
El uso concomitante de fármacos inmunosupresores (fármacos antiproliferativos,
anticalcineurínicos, inhibidores de la mTOR y anticuerpos monoclonales) y corticoides
sistémicos favorece el desarrollo de infecciones generalizadas y potencialmente graves, en
su mayoría virales. Este efecto se puede explicar por su mecanismo de acción, pero
también se debe destacar el papel que juega el citocromo P450 en el proceso. Así, la
ciclosporina A y algunos corticoides como la prednisona, la metilprednisolona y la
prednisolona, se metabolizan a través del CYP3A4, compitiendo por los lugares de unión.
Este hecho implica un incremento de sus respectivas concentraciones plasmáticas y, por lo
tanto, de sus efectos farmacológicos.
La administración de vacunas con virus vivos o atenuados a pacientes tratados con pautas
inmunosupresoras de corticoides favorece la aparición de infecciones generalizadas y muy
graves como la fiebre amarilla, la poliomielitis, la rubeola, la varicela o el sarampión. Se
recomienda posponer la vacunación hasta pasados, por lo menos, tres meses desde el final
del tratamiento con corticoides sistémicos a altas dosis.
Los corticoides se utilizan frecuentemente junto al metotrexato para el tratamiento de varias
patologías. Sin embargo, esta combinación no está exenta de riesgos: se han descrito
casos de toxicidad por metotrexato en pacientes tratados conjuntamente con corticoides
sistémicos. También se han descrito casos de tuberculosis e infecciones oportunistas por
el uso de ambos fármacos.
• Mineralcorticoides
Los mineralcorticoides pueden inducir hipopotasemia e interaccionar con fármacos que
prolonguen el segmento QT, como la terfenadina, pudiendo provocar arritmias graves,
“torsada de pointes” y paro cardíaco. Se recomienda evitar el uso de cualquier fármaco que
pueda alargar el segmento QT en pacientes tratados con fludrocortisona, especialmente si
presentan hipomagnesemia o hipopotasemia.
• Glucocorticoides
Los glucocorticoides disminuyen el efecto tumoral de la aldesleukina por lo que debe
evitarse su uso conjunto. Sin embargo, el laboratorio fabricante recomienda administrar
glucocorticoides en pacientes con signos de toxicidad grave al fármaco antitumoral.
La dexametasona es capaz de inducir el metabolismo de irinotecan, mediado por el
citocromo P450 y poner en riesgo el efecto quimioterápico. La ficha técnica de irinotecan,
recomienda el uso de otro glucocorticoide distinto.
1.5. Interacciones de la terapia tiroidea
La levotiroxina (T4) funciona como una prohormona y es liberada en un 80% por la tiroides,
frente al 20% liberado en el caso de la liotironina (T3). Sin embargo la T3 es la hormona
biológicamente activa y se obtiene por monodesyodación de la T4 en los tejidos periféricos.
Existen diferentes fármacos capaces de modificar el metabolismo tiroideo, alterando los
niveles normales de las hormonas tiroideas.
Se han descrito multitud de interacciones farmacológicas en las que interviene la
levotiroxina que aparentemente podrían resultar peligrosas (con hipoglucemiantes,
anticoagulantes, inductores e inhibidores del citocromo P450, etc.).
En cuanto a los preparados antitiroideos, la información es sumamente reducida y sólo hay
datos para carbimazol.
1.5.1. Hormonas tiroideas
La goserelina es capaz de aumentar las concentraciones plasmáticas de la levotiroxina,
pudiendo inducir tirotoxicosis. Se trata de una interacción muy específica descrita en una
publicación de 2008 en que el uso conjunto con levotiroxina y goserelina para el tratamiento
de un hipotiroidismo de Hashimoto y metrorragias, respectivamente, desencadenó un caso
grave de hipertiroidismo en una mujer de 41 años. Es recomendable controlar
estrechamente las concentraciones plasmáticas de los indicadores de la función tiroidea en
estos pacientes, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento combinado.
Aunque esta interacción sólo se ha descrito para goserelina, parece que todos los agonistas
análogos de GnRH podrían ser capaces de aumentar los niveles plasmáticos de la T4 libre.
Por otro lado, la ficha técnica de la midodrina recomienda evitar el uso conjunto con
fármacos simpaticomiméticos y vasoconstrictores como las hormonas tiroideas, por el
riesgo de incrementos importantes de la tensión arterial.
1.5.2. Fármacos antitiroideos
Se ha descrito un caso de muerte por fallo hepático en un paciente tratado con carbimazol
y bupropión. Aunque el mecanismo de la interacción se desconoce, los autores postulan
que la administración crónica de carbimazol y propranolol pudo haber tenido un efecto
nocivo en los hepatocitos, y que el bupropión habría precipitado el fallo hepático. Parece
recomendable evitar esta combinación de fármacos.
1.6. Interacciones de las hormonas sexuales
El precursor de las hormonas gonadales es el colesterol. Cuando se sintetizan, presentan
aspectos comunes que posteriormente se diversifican en función del tejido y su dotación
enzimática. El resultado es la biosíntesis de tres grupos de hormonas: los andrógenos, los
estrógenos y los progestágenos. Las gonadotropinas controlan todo el proceso.
Es importante destacar que las hormonas gonadales y sus derivados se metabolizan en el
hígado a través del citocromo P450. Por este motivo, la eliminación puede verse afectada
por fármacos capaces de inducir o de inhibir diferentes isoformas del citocromo que
intervienen en los procesos de oxidación de estas moléculas.
La inmensa mayoría de las interacciones descritas para las hormonas sexuales y derivados
se centran en los preparados farmacéuticos destinados a la anticoncepción. De éstos, los
que combinan estrógenos y progestágenos están mucho más estudiados que los que
contienen progestágenos solos.
1.6.1. Andrógenos e inhibidores de la 5α-reductasa
La bibliografía describe interacciones entre los andrógenos o fármacos anabolizantes, y los
antidiabéticos, anticoagulantes orales y corticoides sistémicos. Sin embargo, las
consecuencias de estas interacciones (hiperglucemia, aumento del efecto anticoagulante e
incremento del riesgo de edema, respectivamente), se consideran moderadas. La única
interacción considerada clínicamente relevante se da con ciclosporina.
La testosterona y sus derivados pueden aumentar de forma importante las concentraciones
plasmáticas de ciclosporina, incrementándose el riesgo de toxicidad hepática y renal. No
está bien establecido el mecanismo de la interacción, pero parece que el andrógeno podría
interferir en la metabolización del inmunosupresor. Esta interacción se puede extender a
otros fármacos inmunosupresores como tacrólimus y sirólimus. Sin embargo, en este caso
el mecanismo es distinto (está mediado por la inhibición por parte del andrógeno de la Gp-
P) y se considera de riesgo moderado. Lógicamente, los efectos de la interacción
dependerán del perfil de toxicidad de cada inmunosupresor.
Se recomienda evitar la asociación de los principios activos implicados. Si es imprescindible
mantener el tratamiento, se deben controlar los síntomas de toxicidad por los fármacos
inmunosupresores. En algunos casos, puede ser necesaria la disminución de la dosis.
Es especialmente interesante conocer las interacciones de danazol. Este fármaco es un
agonista moderado del receptor androgénico y un agonista parcial del progestagénico. Es
capaz de interaccionar también con ciclosporina y de inhibir el metabolismo de algunas
estatinas, aumentando sus concentraciones plasmáticas. Se han descrito casos de
miopatía y rabdomiólisis. Así mismo, se publicó un caso de pancreatitis aguda en un
paciente de 80 años tratado con esta combinación de fármacos. Aunque los casos
documentados afectan a simvastatina y a lovastatina, respectivamente, parece razonable
tener precaución con cualquier estatina administrada conjuntamente con danazol y
controlar la posible aparición de sintomatología muscular como dolor o debilidad motora.
En cuanto a los inhibidores de la 5α-reductasa, debemos destacar la interacción de
dutasterida con los inhibidores de la proteasa. Estos fármacos son inhibidores potentes del
CYP3A4 y actúan aumentando las concentraciones plasmáticas y, por tanto, la toxicidad de
la dutasterida, que se metaboliza a través de la misma isoforma enzimática. No se considera
una interacción con relevancia clínica.
1.6.2. Estrógenos y análogos
Representan un grupo de fármacos con interacciones farmacológicas abundantes y
documentadas, siendo mayoritarias las que afectan al metabolismo oxidativo. Existen otras
interacciones destacables con los estrógenos en que no interviene el metabolismo a través
del citocromo P450. En ambos casos, las consecuencias de la interacción pueden ser
importantes.
Los fármacos inductores potentes de las diferentes isoformas del citocromo P450 son
capaces de potenciar su actividad, incrementando el metabolismo de otros de los sustratos
de estas isoformas. Los estrógenos se unen competitivamente a las isoformas CYP1A2 y
CYP3A4 y su actividad representa más del 60% de su metabolización. Por este motivo, el
tratamiento conjunto con inductores potentes CYP1A2 y CYP3A4 aumenta de forma
significativa su eliminación. El resultado es una modificación en los efectos
farmacodinámicos del estrógeno clínicamente relevante, disminuyendo así los efectos
buscados con el tratamiento.
Los fármacos capaces de inducir intensamente la actividad de las isoformas CYP1A2 y
CYP3A4 aparecen en la tabla 8.

Tabla 8. Inductores potentes del CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C19 del citocromo P45058

Isoforma del citocromo Inductores potentes.

P450

Isoforma CYP3A4 Fenitoína, nafcilina, pentobarbital, carbamazepina,

fenobarbital, primidona, rifampicina.

Isoforma CYP3A4 Aminoglutetimida, carbamazepina, fenobarbital, primidona,

rifampicina.
 Isoforma CYP2C19 Fluconazol, gemfibrozilo, isoniazida, modafinilo, omeprazol,
delavirdina, miconazol.

Se recomienda considerar una alternativa terapéutica para alguno de los dos fármacos, con
el objetivo de evitar el fracaso del tratamiento con estrógenos. Algunas combinaciones
están incluso contraindicadas por los laboratorios fabricantes. Si no es posible evitar el uso
conjunto, podría aumentarse la dosis del estrógeno y controlar la aparición de posibles
reacciones adversas.
Los estrógenos y otros inhibidores de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450 pueden
disminuir el metabolismo de tacrólimus, aumentando sus concentraciones plasmáticas y,
por lo tanto, su toxicidad (nefrotoxicidad, hiperglucemia, hiperpotasemia). A su vez, el
inmunosupresor es capaz de disminuir, aunque de forma moderada, la eliminación de los
estrógenos. Se debe evitar esta asociación, incluso si los estrógenos son administrados por
vía vaginal. Si no es posible, se debe ajustar la dosis de tacrólimus para corregir las
concentraciones plasmáticas.
1.6.3. Progestágenos y análogos
La variedad estructural de los progestágenos explica el gran número de interacciones
farmacológicas en que pueden verse implicados.
Los fármacos inductores potentes de las isoformas CYP3A4 y CYP1A2 (tabla 8) son
capaces de potenciar la actividad del citocromo P450 y aumentar la eliminación de otros de
los sustratos de estas isoformas, entre ellos los progestágenos. Hasta un 60% de la
degradación metabólica de los progestágenos depende de éstas isoformas. La
consecuencia es el fracaso terapéutico hormonal. Sin embargo, cabe destacar que los
efectos de la inducción de la isoforma CYP2C19 en el tratamiento con progestágenos son
menos importantes que los observados en la inducción de la isoforma CYP3A4. Se
recomienda evitar el uso concomitante de los fármacos implicados en esta interacción,
buscando otros principios activos que no intervengan en los procesos de degradación
metabólica de los progestágenos. Si el efecto buscado con la terapia hormonal es la
anticoncepción, se deben usar métodos anticonceptivos alternativos.
Es fundamental conocer las interacciones medicamentosas que tienen como resultado la
progresión de tumores hormonodependientes y las que pueden implicar el embarazo por
fracaso de la anticoncepción hormonal, especialmente cuando las pacientes reciben
fármacos capaces de afectar a la embriogénesis.
Aunque la mayoría de los derivados del ácido retinoico aumentan las concentraciones
plasmáticas de los progestágenos, la acitretina y el bexaroteno son capaces de inducir de
forma moderada la actividad de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450. El fracaso en la
anticoncepción hormonal y el embarazo no deseado consecuente es especialmente
alarmante, pues ambos fármacos son altamente teratógenos. Se recomienda usar otros
anticonceptivos fiables no hormonales, como los de barrera. Se debe recordar que cuando
el paciente es un varón, el uso de preservativos también es necesario, pues el fármaco
eliminado a través del semen puede absorberse a través de la mucosa vaginal.
Esta interacción no es extensiva a los preparados para uso tópico cutáneo que contienen
derivados del ácido retinoico.
Los progestágenos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina y
sus efectos hepatotóxicos. El mecanismo no está del todo dilucidado, pero se piensa que
podría estar relacionado con la inhibición del metabolismo hepático del inmunosupresor. Se
recomienda evitar esta asociación. Si no es posible, se deben monitorizar estrechamente
las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina y controlar la función hepática. Cuando
el preparado hormonal tiene fines anticonceptivos, una buena alternativa son los
profilácticos de barrera.
El ulipristal es un análogo de la progesterona que presenta las mismas interacciones que
el resto de progestágenos. Sin embargo, al ser un agonista parcial, puede competir con
éstos, actuando como un antagonista y disminuir, por tanto, sus efectos terapéuticos.