TEXTO ONCE

METANÁLISIS (MA)

METODOLOGÍA DEL MA

Como premisa conviene recordar que no existe un método correcto único en la

elaboración del MA, pero sí unas etapas definidas, que analizamos a continuación.

A.-Definir el objetivo (s):

El primer paso para la realización de un MA es formular la pregunta concreta

que se pretende responder, y es preferible que se trate de responder a una
pregunta y no a muchas. En este último caso deben quedar claramente expuestos
los objetivos generales y secundarios en el protocolo de trabajo, lo que permite
observar el máximo rigor y evitar aquellos sesgos inherentes a todo diseño
retrospectivo cual es el MA. Por tanto, se debe intentar definir a priori la
hipótesis principal que nos impulsa a la revisión para que el posterior análisis
estadístico sea más útil e interpretable.

B.-Identificar la información:

En el MA los casos son los diferentes estudios originales que aportan

información relevante sobre la hipótesis previamente definida. Por tanto un
estudio es en el MA lo que un caso en un estudio original. Se utiliza una
metodología similar a la RS.

La búsqueda de EC no publicados entronca con lo que se denomina sesgo de

publicación. Básicamente consiste en que si sólo utilizamos trabajos publicados
podemos incurrir en un sesgo a favor de los resultados significativos y en
detrimento de los estudios negativos. Dado que la prevención de dicho sesgo no
siempre es posible, se puede cuantificar su importancia calculando el número de
estudios no publicados necesarios para convertir en no significativa la diferencia
de efecto encontrada con los estudios publicados en el MA: así, la conclusión de
un MA es tanto más sólida cuanto mayor es el número de estudios negativos no
publicados necesarios para refutarla. No existen reglas aceptadas para manejar
los estudios inéditos publicados solo como comunicaciones a congresos
(abstracts), pero para algunos autores en el análisis inicial del MA solo debería
incluir estudios publicados en forma de artículos.

Otro aspecto de interés es el lenguaje del artículo científico. Existe una clara
tendencia en los MA a considerar en la búsqueda electrónica sólo los artículos
publicados en inglés, lo que puede ser motivo de sesgo, tal como ha sido
comprobado en la literatura: la exclusión sistemática de EC aleatorizados en
idiomas diferentes del inglés puede cambiar las conclusiones del MA.

C.-Seleccionar los datos:

Los criterios de inclusión y exclusión de los estudios originales deberán

concretarse en el protocolo de acuerdo con los objetivos propuestos y antes de
iniciar la búsqueda de los posibles estudios a combinar. Es deseable que la
 primera revisión se haga separadamente por varios observadores entrenados para
evitar posibles sesgos debidos a la subjetividad que entrañan. Se debe valorar el
grado de concordancia interobservadores, y en caso de discrepancias deben
discutirse y llegar a un acuerdo.

Como base para los criterios de inclusión pueden escogerse aspectos tales como
el diseño del estudio, el tamaño muestral, el tipo de tratamiento o exposición,
que el estudio esté publicado o no, expresión del resultado de interés, contexto
asistencial, gravedad de los pacientes, tiempo de evolución de la enfermedad,
etc. Si se establecen criterios de inclusión liberales, como parte del análisis se
puede estudiar el efecto de la ampliación o restricción de criterios, subdividiendo
los estudios según una o más características (análisis de sensibilidad).
Correlacionar las diversas características del diseño de los estudios con la
magnitud de las medidas individuales y combinadas de efecto mostrará
explícitamente el efecto de ampliar o estrechar los criterios de inclusión y puede
así fortalecer el análisis.

D.-Recogida de la información:

Una vez recopilados y seleccionados los estudios originales (según los criterios
de inclusión y exclusión) se revisan y se resume la información descriptiva. Se
ha de tener cuidado para no incluir datos del mismo grupo de pacientes más de
una vez: en el caso de que un trabajo se presente en varias publicaciones, cuyos
resultados no son independientes dado que se basan en los mismos pacientes,
sólo se escogerá la presentación más completa para el MA, ya que sino
aumentaría falsamente la homogeneidad entre los resultados de los estudios
combinados.

No existe un modelo universalmente válido para codificar la información de los

estudios a combinar. Las principales variables que deben extraerse de los
estudios originales en la realización de un MA son:

 Identificación del estudio: autores y país, fuente de financiación

 Fecha de publicación del estudio

 Fecha de inicio y final del trabajo

 Problema estudiado o hipótesis puesta a prueba

 Características de los individuos: edad, sexo, diagnósticos, duración del

seguimiento, evolución.

 Diseño del estudio: experimental (con aleatorización o no), observacional

(prospectivo o retrospectivo)

 Exposición o tratamiento estudiado: dosis, pauta, duración,

 Co-exposición o co-tratamiento
  Resultados que permiten medir los efectos principales y secundarios:
resultados brutos y medida de efecto ajustada con sus intervalos de
confianza o valores p asociados e interacciones representativas.

 Valoración de la calidad o validez de los estudios

 Susceptibilidad del estudio a posibles sesgos, aspectos destacables y

limitaciones del estudio, y explicaciones que los autores presentan de los
resultados.

Esta etapa de recogida de la información puede tener una considerable influencia

sobre la conclusión final, en el que pueden surgir dos problemas: 1)diferencias
en el proceso y calidad de recogida de la información, lo que explica en parte
que existan MA sobre un mismo tema que obtienen conclusiones opuestas; para
evitar estos sesgos de observación, se intenta que la extracción de datos la
realicen al menos dos personas; y 2)la falta de información relevante que se
obtiene a veces en las publicaciones originales; de ahí lo importante que puede
resultar que el autor del MA contacte con los autores de los estudios primarios,
por si fuera preciso solicitarles información adicional.

E.-Valorar la calidad de los estudios:

Los padres del MA proponen utilizar todos los estudios disponibles, sin
excepción, sobre un tema. Este principio de inclusión exhaustiva, sin considerar
la calidad de los estudios combinados es la principal crítica que se hace a este
método. La alternativa consiste en dar una mayor atención a las características
metodológicas de los diferentes estudios combinados para dar más "peso" a los
mejores. Existen varios sistemas para valorar la calidad de los ensayos clínicos,
de los estudios caso-control y de los estudios de cohorte, de forma que cada
estudio se puede calificar con una puntuación que oscila de 0,0 a 1,0. Los índices
de calidad obtenidos pueden utilizarse como criterio de inclusión (definiendo
previamente una puntuación mínima necesaria) o para ponderar el peso de cada
estudio en el resultado global (dando a cada estudio un peso proporcional a su
índice de calidad).

Se conoce como MA "ponderado" el que considera la calidad de los estudios

incluidos en el análisis, con una validez científica mayor que el MA
"exhaustivo". El principal problema de esta alternativa es que las puntuaciones
de calidad son el resultado de agregar numerosos criterios heterogéneos en una
puntuación final, cuya relación con los resultados del trabajo no siempre es
directa.

F.-Procedimientos estadísticos:

En el MA los procedimientos estadísticos tienen el objetivo de describir los

resultados y cuantificar la incertidumbre, una vez que el buen juicio y el sentido
común (los elementos más importantes) han clarificado los temas cualitativos.
De hecho este apartado sobre procedimientos estadísticos es lo que caracteriza al
MA en comparación con la revisión sistemática.
a) Valorar la homogeneidad de los estudios combinados: El supuesto que
subyace a la combinación de resultados de estudios individuales en una
estadística descriptiva es que sus diferencias son solo casuales (variación de
muestreo) y que, por tanto, los resultados de todos los estudios son homogéneos,
es decir, que reflejan el mismo efecto "verdadero". La falta de uniformidad de
los resultados medidos en los estudios puede reflejar el hecho de que el efecto
del tratamiento varía en función de las características particulares de los
estudios, por ejemplo, las dosis y/o la edad de los pacientes. No solo es
importante saber la efectividad terapéutica, también es importante la cuestión de
en qué pacientes y bajo qué circunstancias el tratamiento funciona mejor.

Un cierto grado de heterogeneidad entre los estudios combinados puede ser

saludable para aumentar la capacidad de generalización (validez externa), pero,
no obstante, una notable heterogeneidad estadística de efectos no es deseable. El
límite de homogeneidad en los efectos que debemos aceptar nos vendrá dado por
los procedimientos estadísticos habituales para probar que las diferencias entre
las medidas de los efectos en los estudios primarios no son mayores de lo que
cabría esperar por la influencia del azar. También será útil una representación
gráfica de los efectos de los estudios primarios (que nos permitirá detectar los
valores extremos y/o los patrones relacionados con las características clínicas) y
sobre todo el uso de la lógica clínica, que deberá prevalecer sobre unos criterios
exclusivamente matemáticos. Desde un punto de vista global cabe recordar que
el test de homogeneidad aplicado a un MA tendrá escaso poder cuando se
comparan menos de 10 EC.

Un problema estadístico importante relacionado con la agrupación de datos de

procedencia heterogénea es el que puede surgir cuando todos o la mayoría de los
estudios individuales dan resultados favorables a uno de los tratamientos
ensayados, mientras que del MA global de datos se obtiene el resultado opuesto:
esta sorprendente situación se conoce como paradoja de Simpson, y para
solucionar este problema se han ideado diversas aproximaciones matemáticas.

Cuando se juzga que hay una relativa homogeneidad puede obtenerse una
medida sumaria del resultado final combinando los resultados de los estudios
primarios. Todos los lectores deberían buscar en la publicación de un MA una
discusión del tema de la homogeneidad (mediante pruebas gráficas y
estadísticas) previa al uso de procedimientos de combinación que la da por
supuesta. Se estima el punto de corte de la "ji" cuadrado de la homogeneidad en
0.1: si p> 0.1= heterogeneidad, si p< 0.1= homogeneidad.

El gran problema del MA es la heterogeneidad; ¿cómo combatirla?: 1) restringir

objetivos; 2) plantear análisis de subgrupos; 3) y si no es posible evitarla, se
deben investigar los resultados para identificar las fuentes de heterogeneidad:
análisis de la sensibilidad (estudios de mayor calidad vs. estudios de menor
calidad, estudios ciegos vs. no ciegos, etc), meta-regresión,...

b) Combinación de los efectos de los estudios primarios revisados para llegar a

una medida de efecto global: El primer paso es calcular en cada uno de los
estudios combinados las medidas del efecto que nos interesa (reducción del
riesgo absoluto, reducción del riesgo relativo, número de pacientes a tratar,...) de
una variable (tratamiento, exposición,...) sobre otra (mejoría, curación,
supervivencia,...), controlando si es necesario los potenciales factores de
confusión (sexo, edad, gravedad,...).

Estas medidas de efecto pueden obtenerse a partir de los datos individuales, si se

detallan en los estudios, o tomarse los efectos presentados. También es posible
estimar el efecto a partir de los estadígrafos t de Student, F de Snedecor, "ji"
cuadrado, coeficiente de correlación de rangos de Sperman, o incluso de los
valores de p. Una exposición detallada de los diferentes métodos utilizables para
combinar resultados de diferentes estudios está fuera de nuestro objetivo, pero
pueden clasificarse en dos grandes grupos: los modelos de efectos fijos (fixed
effects) y los modelos de efectos aleatorios (random effects).

Los modelos de efectos fijos asumen que todos los estudios estiman el mismo
efecto, es decir, que las diferencias que se observan entre los estudios se deben
únicamente a variabilidad aleatoria. Los principales métodos de efectos fijos son
el Mantel-Haenszel (el más atractivo y de elección en los MA realizados a partir
de EC con variables de efecto dicotómica), el de Woolf (menos eficiente que el
anterior, pero tiene la ventaja que puede aplicarse a los MA de EC en los que se
combinan riesgos relativos, odds ratios, diferencias de medias, etc) y el de
Yusuf-Peto (poco utilizado, dado que es bastante intuitivo y puede llevar a
resultados paradójicos).

Los modelos de efectos aleatorios se aplican cuando los estudios tienen un grado
de heterogeneidad superior al esperado por simple variabilidad aleatoria. Se
utiliza el método de DerSimonian y Laird que incorpora la variabilidad
interestudio en el estimador combinado, y cuyo uso es controvertido. Ciertos
autores argumentan que deberían ser habituales en los MA, ya que es frecuente
la existencia de heterogeneidad residual no explicada. Es frecuente, por otro
lado, encontrar MA que presentan tanto los resultados de modelos de efectos
fijos como los de efectos aleatorios.

Siempre habrá opiniones distintas sobre cuál es el método más apropiado para
hacer un MA particular, de manera que el investigador debe preguntarse en todos
los casos en qué medida sus resultados meta analíticos son sensibles a la manera
en que se realizó el MA. Nunca está absolutamente claro si usar modelos de
efectos fijos o de efectos aleatorios: en el caso de estudios homogéneos se
obtienen resultados similares con ambos modelos (varía algo el intervalo de
confianza), en el caso de estudios heterogéneos se obtienen resultados diferentes
con ambos modelos, y en el caso de estudios con gran heterogeneidad no realizar
MA.

El análisis de la sensibilidad puede utilizarse como herramienta para analizar

por qué dos MA sobre un mismo tema obtienen conclusiones diferentes.

c) Presentación gráfica de los resultados: Es un método complementario de

análisis de los resultados combinados y del resultado global del MA que tiene la
ventaja de ser intuitivo y fácil de visualizar, pero en el que debe cuidarse la
elección de las escalas para conseguir una impresión visual no distorsionada.
Cada línea horizontal representa el resultado de un EC (cuanto más corta es la
 línea, más cierto es el resultado, pues menor es el intervalo de confianza), cuya
autoría y año de realización del EC se indica al margen. También se representa
en una línea horizontal el resultado global de la combinación de todos los EC.

La línea vertical indica la posición alrededor de la cual las líneas horizontales se

concentrarán si los dos tratamientos comparados en los EC tuviesen efectos
similares. La posición del punto a la izquierda de la línea vertical indica que el
tratamiento estudiado es beneficioso, y su posición a la derecha que es
perjudicial. Si una línea horizontal toca la línea vertical, significa que aquel EC
concreto no encontró diferencias significativas entre los tratamientos.

d) Valoración del impacto de la estrategia de análisis elegida: Como ha sido

comentado, no existe un único procedimiento estadístico correcto para combinar
los resultados procedentes de varios estudios y el resultado puede variar en
función del tipo de análisis. Por ello es interesante comprobar si las conclusiones
se mantienen al cambiar la estrategia de análisis elegida. Y finalmente discernir
entre los resultados estadísticamente significativos del MA y los resultados
clínicamente importantes.

G.-Conclusiones y recomendaciones para futuros estudios:

Las conclusiones están justificadas solo cuando el proceso de recogida, análisis e

integración de la información se aplica de forma completa y sistemática, con los
procedimientos estadísticos adecuados que es lo que caracteriza al MA sobre la
revisión sistemática. Tan importante como extraer conclusiones (obtener la
respuesta a la pregunta concreta que se intenta responder), es sugerir futuros
estudios. Es importante conocer lo que se sabe de un tema, pero más importante
es reconocer lo que no se sabe. Es decir, el MA también detecta los puntos de
partida a partir de los que abrir nuevas líneas de investigación sobre un
determinado tema médico.

En la siguiente Tabla se presenta una lista de preguntas clave para valorar un

MA, lo que puede ser útil tanto al posible autor como al lector. La evaluación
sistemática de estas preguntas ayuda a interpretar de forma crítica y objetiva los
MA.

GUÍA PARA LA REVISIÓN DE UN METANÁLISIS: DECÁLOGO DE

PREGUNTAS CLAVE PARA EL AUTOR Y/O EL LECTOR

1.- ¿Está suficientemente justificada la realización del MA? ¿Están descritos los
objetivos del MA de forma clara y precisa? ¿Son relevantes los objetivos?

2.- ¿Se especifica desde el principio la población diana, la exposición o

intervención en estudio y el resultado de valoración estudiado?

3.-¿Se utilizaron métodos sistemáticos para la localización exhaustiva de los

estudios relevantes? ¿Se describen los métodos de búsqueda bibliográfica con
suficiente detalle? ¿Se han utilizado estrategias de búsqueda complementaria?
¿Se han intentando localizar trabajos en literatura "opaca"? ¿Se han intentado
localizar trabajos no publicados para evitar el sesgo de publicación?
4.- ¿Se especifican los criterios de inclusión/exclusión de los artículos originales
en el MA? ¿Estos criterios son específicos, detallados y reproducibles? ¿Se
establecieron a priori?

5.- ¿Se tiene en cuenta la calidad y validez de los artículos originales? ¿Se
siguieron criterios explícitos y reproducibles para evaluar la calidad de los
estudios? ¿Se establecieron a priori?

6.- ¿Se describen los métodos para la extracción de los datos de los estudios
originales? ¿Se evaluó la reproductibilidad de la extracción de los datos?

7.- ¿Se describen los métodos utilizados para el análisis estadístico? ¿Se
describen los métodos utilizados para evaluar la heterogeneidad de los resultados
y las fuentes de heterogeneidad? ¿Con qué métodos se combinan los estudios
originales? ¿Se realizan análisis de sensibilidad de los resultados del MA?

8.- ¿Se presentan los resultados de los estudios originales y del MA de forma
objetiva e imparcial?

9.- ¿Se discuten los resultados del MA de forma equilibrada? ¿Se discuten las
limitaciones del MA? ¿Se analizan las posibles discrepancias con otros trabajos
publicados? ¿Se discute la solidez de las inferencias según criterios de
causalidad relevantes? ¿Se concretan las consecuencias para la práctica clínica o
de salud pública de los resultados?

10.- ¿Los resultados del MA justifican las conclusiones alcanzadas? ¿Existen

"otros" factores que puedan influir en las conclusiones que alcanzan los
investigadores, como conflictos de interés, fuentes de financiación, etc?