Sunteți pe pagina 1din 5

Industria medicamentului – CURS 2

Factorii care intervin în formularea unui medicament

FACTORII CARE INTERVIN ÎN FORMULAREA UNUI MEDICAMENT:

1. substanța medicamentoasă;

2. calea de administrare;

3. forma farmaceutică;

4. substanțele auxiliare;

5. procedeul de fabricație și control;

6. materialele și articolele de condiționare.

Odată cu alegerea substanței medicamentoase se stabilește și metoda terapeutică de


tratament, doza și posologia noului medicament. Alegerea căii de administrare depinde: de
biodisponibilitatea substanței active, de durata de acțiune dorită, de durata de tratament, de
numărul de doze pe zi, de tipul bolii și a bolnavului.

În general calea de administrare normală a unui medicament e calea orală, fiind


adaptată pentru cea mai mare parte a substanței active. Cam 3/4 din medicament se
administrează pe cale orală.

În general forma farmaceutică este dictată de calea de administrare a noului


medicament și de proprietățile tehnologice ale substanței medicamentoase ce face parte din
medicamentul respectiv.

Forma farmaceutică a noului medicament determină alegerea substanțelor auxiliare,


astfel în funcție de forma farmaceutică se disting 3 cazuri diferite:

a) forme cu eliberare imediată (când forma dispare imediat după administrare;


substațele auxiliare folosite în această situație trebuie să fie inerte);

b) forme orale cu eliberare controlată (forma acestor medicamente se menține în


timp, trece prin tractul gastro-intestinal sau doar într-o parte a lui; substanțele
auxiliare trebuie să fie compatibile cu relație formă-tract gastro-intestinal);

c) forme ultradispersate (forma traversează în cantități mici mucoasa tractului


gastro-intestinal; substanțele auxiliare pot influența: realizarea formei
farmaceutice, stabilitatea, biodisponibilitatea substanței active, toxicitatea; o
proprietate comună tuturor substanțelor auxiliare o constituie inerția lor față de
substanța medicamentoasă, față de materialele de condiționare și față de
organism);
Inițial substanțele auxiliare au fost folosite pentru a facilita administrarea
medicamentului la bolnav. Mai târziu au apărut excipienții cu roluri bine definite: coloranții,
conservanții, antioxidanții.

Numeroase funcții ale substanțelor active evidențiază și rolul pe care-l îndeplinesc


într-o formă farmaceutică, rol ce poate fi activ sau pasiv.

Înt-o formă farmaceutică, substanțele auxiliare care îndeplinesc un rol pasiv, trebuie să
prezinte o pasivitate chimică. Cea mai mare parte a substanțelor auxiliare nu reacționează cu
substanța medicamentoasă de bază, dar există o serie de excipienți folosiți care se doresc a
reacționa cu substanța medicamentoasă. Acțiunea substanțelor auxiliare se manifestă în
numeroase domenii, pe diferite planuri; astfel se distinge rolul activ pe plan: clinic, cinetic,
tehnologic, comercial, legal.

Pe plan cinetic promotorii de absorbție sunt substanțe auxiliare care măresc


disponibilitatea unei substanțe active. Pentru mărirea biodisponibilității, formulatorul va
acționa fie asupra dizolvării substanței active (în cazul unei substanțe lipofile), fie asupra
absorbției (în cazul substanțelor solide).

Promotorii de absorbție pot acționa prin următoarele procedee:

I. ameliorează eliberarea substanței active;

II. cresc viteza de dizolvare a substanței active;

III. favorizează pasajul transmembranar;

Numeroase substanțe active se manifestă pe plan clinic la nivel biologic, farmacologic,


imunologic și psihologic. La nivel biologic, unii excipienți sunt toxici (solvenți anhidri, acizi,
baze). La nivel farmacologic, rolul activ al substanței auxiliare se manifestă prin doză și prin
numărul de doze pe zi. La nivel imunologic, sulfiții, lactoza își manifestă rolul activ asupra
stării generale a organismului. La nivel psihologic, substanțele auxiliare concură la efectul
placebo cu mențiunea particulară pentru coloranți și arome.

Activitatea pe plan tehnologic permite realizarea formelor farmaceutice, astfel: un


solvent este necesar pentru prepararea unei soluții, un emulgator pentru emulsie și o serie de
alte substanțe auxiliare asigură stabilitatea formelor farmaceutice.

Activitatea tehnologică a unei substanțe auxiliare contribuie în majoritatea cazurilor la


eficacitatea formei farmaceutice. La nivel comercial, alegerea substanței auxiliare se
realizează în așa fel încât să se simplifice procedeele de fabricare și pentru obținerea unui
produs la un nivel de cost cât mai mic.

Activitatea pe plan legal - autoritățile competente impun ca din ce în ce mai mult lista
cu excipienți ce intră în procesul tehnologic de obținere a medicamentului să apară pe eticheta
flaconului de condiționare, tocmai pentru a cunoaște acțiunea toxică și clinică a acestor
substanțe auxiliare.
PROCEDEUL DE FABRICARE:

Prima etapă a procesului tehnologic constă în studiul de preparare realizat la scară de


laborator (1 kg), utilizând condiții de fabricare pe cât posibil apropiate de condițiile din
industrie.

Sunt preparate 3 loturi după formula optimă. Dacă calitatea produsului nu este cea
optimă, trebuie corijate datele, modificând formula inițială.

Pentru modificare, va fi realizat un studiu, utilizând aceleași condiții de fabricare ca și


pentru cele 3 loturi precedente. Dacă loturile nou fabricate conduc la o calitate superioară,
aceeași cantitate cu aceeași formulă, se va multiplica astfel încât să se ajungă la cantitatea de 7
kg.

Procedeul de fabricare este factorul de cea mai mare importanță în realizarea pe scară
industrială a unui medicament. S-a constatat că modificări nesemnificative ale condițiilor de
lucru determină realizarea de preparate cu acțiuni diferite, de aceea fiecare etapă a procesului
de fabricare e controlată riguros.

Deoarece scopul final îl constituie realizarea unui medicament cu biodisponibilitate


mare, pentru cercetarea acestui parametru s-au propus o serie de teste care dau indicații asupra
comportării medicamentului în organism, testări care sunt cuprinse în dosarul noului
medicament.

Natura materialului ce va fi în contact direct cu medicamentul are un rol important, la


fel și recipientele de condiționare primară. Acesta are un rol de izolare, de protecție
medicamentului în timp, un rol funcțional (facilitează posibilitatea de utilizare a
medicamentului, un rol de identificare și informare, deoarece e indicat numărul lotului de
fabricare, indicațiile de utilizare și eventualele precauții).

Un recipient ideal ar trebui:

 să reziste într-un domeniu larg de temperatură și umiditate;

 să reziste la influența luminii;

 să împiedice trecerea gazelor și luminii;

 să prezinte rezistență la microorganisme;

 să nu reacționeze fizic sau chimic cu conținutul medicamentului (puritatea,


calitatea, conținutul în substanță medicamentoasă să nu fie alterate de
recipient);

OPTIMIZAREA FORMULĂRII:

Modularea proprietăților biofarmaceutice se bazează pe variante diferite care de-a


lungul timpului au impus 3 tipuri de substanță medicamentoasă:
1. derivații bioreversibili ce se obțin prin modificări de schelet sau prin
introducerea sau eliminarea unei molecule, a unei substanțe medicamentoase
cu diferiți substituenți, fără modificarea efectului biologic;

2. analogii prezintă același tip de acțiune ca și substanța de bază, dar având


comportament farmaceutic și farmacocinetic diferit;

3. prodrogurile sunt substanțe active; din punct de vedere biologic la aceste noi
substanțe, activitatea biologică se manifestă doar în vivo pe cale enzimatică sau
neenzimatică; aceștia au fost produși cu scopul de a înlătura unele proprietăți
nedorite ale substanțelor de bază (gust amar, iritabilitate, solubilitate redusă,
biodisponibilitate redusă).

De regulă, prodrogurile pot fi clasificate în mai multe categorii: derivați hibrizi care
reprezintă un grup intermediar între derivații analogi și prodroguri ce cuprind substanțe
medicamentoase mai puțin active a căror activitate e potențată prin metabolizare în vivo.
Acestea sunt substanțe care aparțin parțial derivaților analogi, deoarece își păstrează acțiunea
specifică prin metabolizare și parțial prodrog, întrucât potențarea acțiunilor are loc în vivo
enzimatic sau neenzimatic.

Potențarea acțiunii proiectate se poate efectua intervenind în principal la 3 nivele:

a. la nivelul substanței medicamentoase prin modularea proprietăților fizico-


chimice;

b. la nivelul substanțelor auxiliare;

c. la nivelul procesului de producție prin alegerea unei tehnologiii


corespunzătoare;

Limitarea biodisponibilității unui medicament poate fi cauzată și de barierele biologice


prin:

 eliminarea insuficientă a substanței active din forma farmaceutică


administrată:

 instabilitatea substanței active în mediul gastric;

 sensibilitatea mărită față de primul pasaj;

 absorbția redusă prin bariera gastro-intestinală;

Optimizarea biodisponibilității poate fi realizată și pe cale tehnologică, chimică, prin


modularea structurii moleculei a substanței bioactive sau a componentelor diferitelor
substanțe auxiliare.

Optimizarea absorbției substanței medicametoase poate fi realizată prin:


 creșterea solubilității substanței în sucurile gastrice având în vedere
reducerii mărimii particulei de substanță medicametoasă;

 utilizarea de forme polimorfe metastabile;

 creșterea caracteristicilor particulelor de substanță activă;

 creșterea constantei de disociere a substanței active;

 creșterea transportului prin membrane biologice (transport activ,


mecanisme de difuzie, transport facilitat);

 optimizarea coeficientului de repartiție;

 sinteza de derivați analogi (a prodrogurilor).