VIRUS USUTU: UN ARBOVIRUS EN CRECIMIENTO

Resumen: El virus Usutu (USUV) es un flavivirus que está atrayendo cada vez más atención debido
a su potencial de aparición. Primero aislado en África, se introdujo en Europa donde causó brotes
significativos en aves, como en Austria en 2001. Desde entonces, su distribución geográfica se ha
expandido rápidamente, con una mayor circulación, especialmente en los últimos años. Similar al
virus del Nilo Occidental (WNV, por sus siglas en inglés), el ciclo de transmisión enzoótica del USUV
involucra a los mosquitos Culex como vectores, y las aves como hospedadores reservorios
amplificadores, donde los humanos y otros mamíferos probablemente sean hospedadores sin
salida. Una similitud en la ecología de estos dos virus, que circulan en varios países europeos,
destaca el potencial del USUV para convertirse en un importante patógeno humano. Si bien el USUV
ha tenido un impacto severo en la población de mirlos, el número de casos humanos sigue siendo
bajo, y la mayoría de las infecciones son asintomáticas. Sin embargo, se han descrito algunos casos
raros de enfermedad neurológica, tanto en pacientes sanos como inmunocomprometidos. Aquí,
discutiremos la dinámica de transmisión y el estado actual de la circulación de USUV en Europa.

Introducción

Los brotes dramáticos y la propagación global del virus chikungunya (CHIKV) y el virus Zika (ZIKV)
ilustran el peligro que representan los arbovirus emergentes. Dada la gran cantidad de virus
transmitidos por mosquitos, que se han identificado hasta la fecha, y la capacidad conocida de los
virus de ARN para mutar rápidamente para adaptarse a nuevos entornos, es probable que surjan
otros arbovirus en las próximas décadas. El virus Usutu (USUV), un arbovirus de la familia
Flaviviridae, género Flavivirus, ha recibido recientemente una gran atención por parte de la
comunidad científica, particularmente desde su aparición en Europa. Similar a otros flavivirus, su
cadena (+) - ARN genoma de 11,064 nucleótidos codifica una sola poliproteína de 3,434 aminoácidos
que posteriormente se divide en estructural (C, prM y E) y no estructural (NS1, NS2A, NS2B, NS3,
NS4A, NS4B y NS5) proteínas. El ciclo de vida natural del USUV involucra a los mosquitos Culex como
su vector principal, y a las múltiples especies de aves como un reservorio viral natural. Hasta la fecha,
el USUV se ha asociado principalmente con enfermedades en aves, con episodios espectaculares de
mortalidad masiva en Europa Central; pero también puede infectar a los humanos, y en algunos
casos raros, puede estar asociado con complicaciones neurológicas.

En esta revisión, resumiremos el conocimiento actual sobre el USUV, con especial énfasis en el
aumento de la circulación en Europa en los últimos años, la dinámica de la transmisión y los casos
clínicos en humanos descritos hasta la fecha.

Introducción del USUV en Europa y la diversidad genética.

USUV pertenece al complejo antigénico del virus de la encefalitis japonesa (JEV), junto con el virus
del Nilo Occidental (WNV) y el virus de la encefalitis del valle de Murray (MVEV). Fue aislado por
primera vez en 1959 de un mosquito Culex neavei capturado cerca del río Usutu en Suazilandia [1].
Desde entonces, el virus ha circulado continuamente dentro de África, y se ha detectado en Senegal,
Uganda, República Centroafricana, Nigeria, Burkina Faso y Côte d’Ivoire (revisado en [2]). El USUV
se observó en Europa por primera vez en Viena en 2001 [3], donde fue responsable de brotes
masivos en mirlos (Turdus merula) y búhos grises (Strix nebulosa). Un estudio retrospectivo que
analiza aves muertas realizado en la región Toscana de Italia mostró que el USUV ha estado
circulando en Europa desde 1996 [4].

La variabilidad genética del USUV se ha explorado a través de estudios filogenéticos realizados en

secuencias de longitud completa, así como en los genes de la envoltura y NS5 [5–9]. Estos análisis
agrupan las secuencias de USUV en distintos linajes que se designan en función de su origen
geográfico de aislamiento: África 1, 2 y 3 y Europa 1, 2, 3 y 4 (Figura 1). Un reciente estudio
filogenético centrado en secuencias parciales del gen NS5 (265 pb) reveló un nuevo linaje (Europa
5) compuesto de cepas aisladas de aves en Alemania en 2016 [8]. El prototipo de la cepa africana
SAAR-1776 (representada con una estrella en la Figura 1) está relacionado de manera distante con
los linajes europeos. Además de estas diferencias genéticas, SAAR-1776 se diferencia de otras cepas
de USUV en que fue generado por la inoculación intracerebral de ratones recién nacidos.

Se cree que USUV se introdujo en Europa varias veces a través de la migración de aves, a partir de
la década de 1950 [7]. Se cree que el linaje de Europa 1 se deriva de un virus en Senegal que llegó a
España, y es probable que sea el origen de la primera epizoosis en Europa Central. Según el mismo
estudio, los linajes de Europa 2 y 3 probablemente se originaron en Austria en 1993, y en Italia en
2007, respectivamente (Figura 2). Desde estas introducciones, el virus se ha propagado rápidamente
por la cuenca del Mediterráneo y Europa Central, llegando a Túnez [10], Marruecos [11], Israel [12],
Grecia [13], Francia [14], España [15], Polonia [ 16], Hungría [17], República Checa [18], Serbia [5],
Reino Unido [19], Croacia [20], Países Bajos [21], Suiza [22], Italia [23], donde dio asciende al linaje
Europa 4, y Alemania [24], donde recientemente se ha demostrado que 3 linajes diferentes co-
circulan [25]. La evidencia reciente sugiere que los eventos de introducción en Europa desde África
todavía están ocurriendo. De hecho, recientemente se detectaron virus de linajes africanos en
Alemania [26] y en el área de Camargue en Francia [14].

Los determinantes virales o inmunológicos responsables de la adaptación del USUV a las aves y los
seres humanos siguen sin estar claros. De manera similar a otros arbovirus que se alternan entre el
insecto y la especie hospedadora de mamíferos, se detectó evidencia de una fuerte selección
purificadora en todo el genoma viral [7]. En el caso de USUV, los linajes europeos parecen estar
sujetos a una selección negativa más fuerte que los linajes africanos [7]. Sin embargo, una posición
en el gen de la polimerasa viral NS5 (aminoácido 898) evolucionó bajo una selección positiva
significativa, lo que posiblemente refleja un conflicto evolutivo del hospedador / patógeno en curso.

Curiosamente, se ha observado otra sustitución en el gen NS5 en la cepa viral Bologna / 09 [27]
derivada de un paciente con USUV positivo que se está recuperando de un trasplante ortotrópico
de hígado [28]. A medida que se hacen disponibles más secuencias virales, se pueden identificar los
determinantes virales que influyen en la patogénesis del USUV, así como si otros factores, como la
evasión de la respuesta de IFN, participan en este proceso.

Dinámica de transmisión

3.1. Dinámica de co-circulación y co-infección de WNV y USUV

La dinámica de transmisión de los arbovirus está generalmente influenciada por factores biológicos
y ambientales, como la identidad y la densidad de población de las especies de vectores y
reservorios, el período de incubación extrínseca, la humedad, la temperatura, la inmunidad del
huésped, etc. En este sentido, el USUV comparte algunas características comunes. características
con WNV: ambos virus son transmitidos principalmente por los mosquitos Culex, y las aves
migratorias actúan como el principal hospedador amplificador (Tabla 1). Por lo tanto, no es
sorprendente que en Europa, donde el WNV también haya resurgido recientemente, los dos virus
co-circulen en 10 países europeos y en 34 especies de aves [29], así como en caballos [10]. Además,
se han notificado hasta la fecha 9 casos de aves [19,30] y 3 casos de humanos [31,32] con serología
positiva para ambos virus. Esto puede ser el resultado de la co-circulación local de WNV y USUV,
aunque la reactividad cruzada de los anticuerpos complica la interpretación de los resultados. De
hecho, la proteína de la envoltura de USUV comparte algunas características estructurales con la
envoltura de WNV [33, 34], y se ha observado reactividad cruzada de anticuerpos [35]. Por lo tanto,
las pruebas serológicas, como los ELISA, no siempre pueden distinguir entre el USUV y el WNV, lo
que ha llevado a la hipótesis de que la circulación del USUV puede estar subestimada [36]. Otros
ensayos, como la micromatriz de proteínas basada en NS1 [37] o la RT-PCR en tiempo real multiplex
cuantitativa [38], se han desarrollado en los últimos años. En un caso humano, el ARN viral se
detectó simultáneamente para ambos virus [31,32], lo que confirma que se produce una
coinfección. La importancia de la co-circulación y las coinfecciones de USUV y WNV a nivel de la
población, y si una infección previa por flavivirus influye en las infecciones de WNV o USUV
posteriores, está por determinar. Un estudio in vivo sugirió que la inmunización de ratones con
partículas recombinantes de WNV inducía niveles bajos de anticuerpos que reaccionaban de forma
cruzada con el USUV [39]. Del mismo modo, se demostró que una infección previa con USUV reduce
la susceptibilidad de los ratones adultos al WNV [40].

El trabajo futuro debe determinar si dichos procesos de protección cruzada, o en sentido opuesto,
si el aumento de la infección por anticuerpos, puede ocurrir y ser relevante para la transmisión del
USUV en aves y humanos.

3.2. Especies de vectores para USUV

Si bien se ha detectado USUV en una amplia gama de mosquitos, parece ser que se asocia más
frecuentemente con Culex pipiens [41,42], que se cree que es el principal vector para USUV en
Europa. De hecho, los estudios de competencia han demostrado que Culex pipiens soporta altos
niveles de infección por USUV [43-46]. En particular, la competencia de Culex pipiens para USUV y
WNV es comparable a 18 ° C y 23 ° C, pero no a 28 ° C, donde los mosquitos tenían una mayor
susceptibilidad para USUV [43]. Esto puede indicar algunas diferencias interesantes relacionadas
con la temperatura en la capacidad de los dos virus para superar las barreras anatómicas y los
cuellos de botella. Como se señaló para otros arbovirus, puede haber alguna variación en la
capacidad del USUV para infectar diferentes poblaciones de Culex pipiens. De hecho, la cepa
prototipo SAAR-1776 solo podría infectar una de las dos colonias Culex pipiens del Reino Unido [44],
lo que sugiere que los factores o la genética del huésped pueden restringir la infección en estos
mosquitos. Queda por establecer si esto es específico de la cepa SAAR-1776, o si esto ocurre con las
cepas USUV europeas. Se ha descrito que otras especies de Culex son competentes para USUV: por
ejemplo, tanto Culex neavei como Culex quinquefasciatus muestran altas tasas de infección y
diseminación [45,47]. Se ha detectado USUV en grupos de Aedes albopictus [41,48,49], una especie
de mosquito invasora involucrada como un vector alternativo para la transmisión de muchos
arbovirus, como el CHIKV. Esto llevó a una mayor investigación sobre la competencia de Aedes
albopictus para el USUV. Los resultados indicaron que Aedes albopictus exhibe una menor
competencia para el USUV [45], aunque el virus puede replicarse en el cuerpo y escapar de la barrera
del intestino medio [50]. En casos más raros, también se detectó USUV en otras especies de
mosquitos como Aedes japonicus, Aedes vexans, Anopheles maculipennis, Anopheles plumbeus,
Coquillettidia richiardii, Culiseta annulata y algunas especies de Ochlerotatus [41,42,46]. El USUV
nunca se ha detectado en garrapatas, incluso en áreas como Italia, donde se sabe que la circulación
del USUV es significativa [51,52]. Debido a que se requirió una única mutación para la adaptación
de CHIKV a Aedes albopictus [53], es posible que se requieran esfuerzos de vigilancia sostenidos
para detectar rápidamente la posible adaptación del USUV a nuevas especies de vectores, lo que
puede permitir la diseminación viral en nuevas regiones geográficas.

3.3. Embalse de USUV

Los principales huéspedes naturales del USUV son las aves, y hasta la fecha se ha informado de
infección en 93 especies diferentes pertenecientes a 35 familias [54]. El USUV es particularmente
patógeno en algunas especies, como los mirlos (Turdus merula), los búhos grises (Strix nebulosa) y
los gorriones domésticos (Passer domesticus) [17,55]. En estas aves, la replicación sistémica del
USUV es probablemente la causa de la patogénesis grave, ya que el virus se detectó en muchos
órganos como el hígado, el corazón, el cerebro y el bazo [56]. Se observaron lesiones necróticas en
estos órganos [57]. Actualmente no se sabe si el USUV puede infectar a los petirrojos
estadounidenses (Turdus migratorius), una especie de ave que fue fundamental para la
diseminación del WNV en los EE. UU. [58]. Sin embargo, el USUV infecta potentemente a su
homólogo europeo Turdus merula, y muchas otras aves Passeriformes que se sabe que son
susceptibles al WNV, como el estornino común (Sturnus vulgaris) o el gorrión común [29]. El USUV
indujo la mortalidad masiva en mirlos y búhos grises en Austria [57], Alemania [56], Francia [59] y
los Países Bajos [21], con consecuencias dramáticas en las poblaciones de aves. Por ejemplo, en
Alemania, la población de mirlos disminuyó en un 15% dentro de los 5 años de la llegada del USUV
[8]. En Austria, sin embargo, la mortalidad de aves disminuyó drásticamente después de 2004,
mientras que el número de aves infectadas con títulos virales bajos aumentó [17]. Esto puede
deberse a la adquisición de inmunidad de rebaño: en búhos y aves de presa, la proporción de aves
seropositivas alcanzó niveles superiores al 50% [60]. Curiosamente, solo un número relativamente
bajo de especies de aves han sido sometidas a grandes episodios de muerte, y en algunas especies
aviares como pollos o gansos, la inoculación experimental del USUV solo causó una patogenicidad
leve [61,62]. La base de estas diferencias específicas de especies en la patogenicidad es actualmente
desconocida. La coinfección de aves con USUV y otros patógenos puede aumentar la gravedad de
la enfermedad: por ejemplo, la coinfección de aves con USUV y Plasmodium spp. puede llevar a un
resultado más grave que cuando solo tienen uno de estos patógenos [21,63]. La investigación futura
ayudará a determinar qué factores virológicos e inmunológicos influyen en la patogénesis y las
comorbilidades del USUV.

3.4. Otros anfitriones sin salida

Más allá de la infección de aves y humanos, el USUV se ha detectado en muchas especies de

mamíferos consideradas como huéspedes de callejón sin salida. Como en el caso del WNV, los
caballos se consideran un hospedador sensible para el USUV: se detectó circulación viral en Túnez
[10], España [64], Serbia [65], Polonia [16] y Croacia [20]. El USUV también puede infectar a los
perros [66,67], querido [68] y jabalíes [69]. El USUV también se detectó en murciélagos [70], ardillas
[71] y roedores [72], en los que el virus no parece causar la misma patogenicidad severa que en las
aves, lo que plantea la preocupación de que estas especies puedan actuar como reservorios
secundarios. No está claro si USUV puede alcanzar una viremia en estos animales para mantener un
nuevo ciclo de infección de mosquitos. La creciente gama de animales salvajes susceptibles al USUV
destaca su potencial como un importante patógeno emergente.

4. Casos clínicos humanos y enfermedades.

Los primeros casos humanos de infección por USUV se describieron en la República Centroafricana
y Burkina Faso en la década de 1980 y en 2004, respectivamente, con síntomas leves como fiebre y
erupción cutánea [2]. Hasta la fecha, se han notificado un total de 28 infecciones agudas por USUV
en humanos [73], incluidas algunas complicaciones graves como la meningoencefalitis [28,74] y la
parálisis facial [75]. Los estudios de seroprevalencia sugirieron que las infecciones por USUV en
humanos pueden haber sido subestimadas en gran medida, y muchas de ellas pueden ser
asintomáticas. De hecho, los anticuerpos contra USUV se detectaron en la sangre del 0,01% al 1%
de los donantes de sangre sanos en Alemania e Italia, respectivamente [49,76,77]. Se detectó una
mayor seroprevalencia en muestras de suero obtenidas de individuos sanos en Serbia (7,5%) [78] y
de trabajadores forestales en Italia (18%) [79]. Un gran estudio retrospectivo, realizado en más de
900 pacientes, de los cuales aproximadamente un tercio se sospechó de encefalitis o
meningoencefalitis, encontró una prevalencia del 6,5% [80].

Por el contrario, dos estudios no pudieron detectar el VUU en el líquido cefalorraquídeo de

pacientes con encefalitis en Italia y Suiza [81,82]. Estos estudios indican que el USUV ya circula a
niveles significativos en poblaciones humanas, aunque rara vez se asocia con complicaciones
neurológicas. Si bien la mayoría de las infecciones por USUV son leves o asintomáticas, el
neurotropismo representa una preocupación creciente para la salud humana, especialmente
porque dos pacientes inmunocomprometidos dieron positivo para el USUV. Uno de ellos se estaba
recuperando de un trasplante de hígado [28], y el otro fue diagnosticado con un linfoma de células
B [74]: ambos mostraron signos de neuropatogénesis que se creía que estaban causados por el
USUV. Ambos sobrevivieron a la infección. El USUV RNA también se detectó mediante RT-PCR en el
líquido cefalorraquídeo de pacientes con meningoencefalitis, lo que sugiere que el virus puede
establecer una infección en el cerebro [83]. Varias otras líneas de evidencia sugieren que el USUV
puede ser neurotrópico. Primero, este virus se detectó en los cerebros de murciélagos muertos y
aves silvestres [57,70]. Además, la infección experimental en ratones lactantes de 1 semana de edad
conduce a paraplejia y parálisis, y se asocia con apoptosis y desmielinización de células neuronales
y gliales [84]. Además, el virus USUV aislado de un paciente diagnosticado de parálisis facial podría
infectar a los astrocitos primarios [75]. Un estudio in vitro confirmó estos hallazgos y demostró que
el USUV puede establecer una infección productiva e inducir la apoptosis en una amplia gama de
células neurales, como neuronas, astrocitos, células microgliales y células madre neuronales [85].
Incluso se demostró que el USUV estaba asociado con niveles de infección y apoptosis en células
neuronales que eran más altas que ZIKV, lo que sugiere que el USUV podría causar defectos
neurológicos significativos [85].
5. Respuestas celulares a la infección por USUV

La infección por USUV desencadena la inducción de respuestas proinflamatorias y antivirales,

incluida la secreción de citoquinas. En las células epiteliales nasales humanas primarias, el USUV
induce una expresión modesta de IL6, IL8 e IP10, aunque a niveles más bajos que el JEV [86]. En
células dendríticas (DC), el USUV induce altos niveles de TNF-α [87], y tanto de IFN-α como de IFN-
β [87,88], lo que lleva a la expresión de genes estimulados con interferón (ISG). Curiosamente, las
células infectadas por USUV inducen IFN a niveles más altos que las células infectadas por WNV (10
a 100 veces, dependiendo de la multiplicidad de infección y el momento considerado) [88]. El USUV
también es muy sensible al efecto antiviral del IFN: en las células A549, la replicación del USUV está
restringida 10 veces más poderosamente que el WNV por una amplia variedad de subtipos IFN-I e
IFN-III [88]. De acuerdo con estos hallazgos, mientras que los ratones suizos adultos son altamente
susceptibles a la infección por WNV, no lo son al USUV [40]. En contraste, la infección por USUV
indujo altas tasas de mortalidad en ratones lactantes, que aún no han desarrollado una respuesta
IFN funcional [40,84], o en ratones AG129, eliminados para las vías IFN-α e IFN-γ [89]. En conjunto,
estos resultados sugieren que el USUV está controlado de manera potente por la respuesta del IFN,
que puede explicar (al menos en parte) su baja patogenicidad viral en los seres humanos.

A la inversa, USUV también puede secuestrar las respuestas celulares en su beneficio: por ejemplo,
desencadena la vía de autofagia en las células infectadas, estimulando la replicación viral [90]. La
interacción entre la autofagia y los flavivirus, que se ha descrito anteriormente [91], podría ser
particularmente interesante, ya que puede proporcionar objetivos farmacológicos celulares. De
hecho, los inhibidores de la autofagia 3-metiladenina y wortmanina redujeron significativamente la
replicación del USUV en células Vero (de 3 a 5 veces) [90]. Las vías de biosíntesis de lípidos del
huésped también son necesarias para la producción de partículas virales infecciosas: la inhibición
de la enzima acetil-CoA carboxilasa (ACC) por dos fármacos diferentes muy potentemente (hasta 3
logs) inhibió el WNV y el USUV [92]. Finalmente, el favipiravir, un inhibidor de la ARN polimerasa
viral de amplio espectro, ha demostrado cierta eficacia en la restricción de la replicación del USUV
en el modelo AG129 [89].

6. USUV Circulacion en el futuro: Vigilancia y modelado matemático

La circulación del USUV en las poblaciones de aves y humanos ya está sólidamente establecida en
Europa, como lo demuestra la disminución masiva en las poblaciones de mirlos [8] y los niveles
significativos de seroconversión en los donantes de sangre humana [76–80]. Sin embargo, el alcance
de la circulación de USUV en 2018 no tiene precedentes [93]. En Francia, se detectó USUV de aves
muertas en 46 distritos administrativos, frente a solo 4 en 2017 (Cécile Beck, comunicación
personal). En Austria, 18 donantes de sangre (16 de ellos asintomáticos) dieron positivo para el
USUV, mientras que solo 6 lo hicieron en 2017 [32]. Según el Centro Europeo para la Prevención y
el Control de Enfermedades (EDCC), la circulación de WNV también alcanzó niveles históricamente
altos en Europa en 2018, con 2083 casos humanos, lo que representa un aumento de 7 veces en
comparación con 2017. Algunos países, como Bulgaria (15- aumento de veces), Francia (aumento
de 13,5 veces) e Italia (aumento de 11 veces) se vieron especialmente afectados por el aumento en
la circulación de WNV. Una hipótesis probable para esto es que algunos factores ambientales y
ecológicos que influyen tanto en el USUV como en el WNV explican los excepcionales niveles de
circulación viral en 2018. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de que la adaptación
viral haya contribuido a esta mayor circulación del USUV. Por lo tanto, la vigilancia de la circulación
de USUV, así como el monitoreo de la evolución de USUV, será crucial para tratar de prevenir futuros
brotes. Este objetivo sigue siendo difícil de lograr, especialmente debido a la falta de estudios de
cohorte a gran escala y la ausencia de reactivos de diagnóstico disponibles comercialmente para el
USUV. En este contexto, el modelado matemático puede ayudar a estimar los niveles potenciales
de circulación de USUV. Los modelos de hábitat se han utilizado recientemente para predecir el
número de casos de USUV en áreas de muestra inferior [94]. Se han desarrollado dos modelos para
estudiar la dinámica de transmisión de USUV: un modelo epidemiológico mecanicista, destinado a
estimar la transmisión de USUV en Austria [95,96]; y un modelo ambiental basado en la correlación,
basado en datos recopilados en Alemania [8]. Ambos modelos se utilizaron en un estudio reciente
para generar mapas de riesgo para USUV [97]. Se predijo que las áreas grandes de Europa central y
occidental, incluyendo el norte de Italia, Austria, el sur de Francia y una gran área que abarca el
noreste de Francia, Bélgica y el noroeste de Alemania, serían adecuadas para la replicación del
USUV. Dado que es probable que las temperaturas aumenten en Europa debido a los efectos del
cambio climático, es probable que estos mapas de riesgo subestimen las futuras tasas de
transmisión del USUV. Dadas las similitudes en la ecología de WNV y USUV (Tabla 1), y la aparición
relativamente reciente de USUV en Europa, es posible que USUV tenga el potencial de alcanzar
niveles de circulación viral similares a los de WNV. Por ahora, el USUV aparentemente no ha llegado
a los Estados Unidos, pero un estudio estableció que las colonias norteamericanas de Culex pipiens
y Culex quinquefasciatus son vectores competentes para USUV [45]. Como se mencionó
anteriormente, el USUV también infecta múltiples especies de aves muy estrechamente
relacionadas con las que estuvieron involucradas en la diseminación del VNO en los Estados Unidos.
Por lo tanto, la emergencia de USUV fuera de Europa debe considerarse una posibilidad real, lo que
impulsa los esfuerzos de investigación y vigilancia. Por otro lado, es posible que WNV y USUV
compitan entre sí, y que la coexistencia de ambos virus en niveles altos en las mismas áreas
geográficas y nichos ecológicos sea imposible. Dicha competencia entre dos flavivirus relacionados
se ha observado antes, por ejemplo, en el caso del WNV y el virus de la encefalitis de Saint Louis
(SLEV). De hecho, antes de la aparición del WNV en los EE. UU., El SLEV era endémico en el sur de
California, pero la circulación disminuyó drásticamente después de la invasión del WNV en 2003
[104]. Esto condujo a la hipótesis de que SLEV, aunque todavía es capaz de resurgir esporádicamente
[105], ha sido superado por WNV, que infecta especies de aves y vectores similares con mayor éxito.

7. Observaciones finales

Si bien el USUV ha causado brotes significativos en aves desde 2001, su circulación limitada y su baja
patogenicidad en humanos explican por qué los investigadores y las autoridades de salud pública
aún no están muy preocupados por este patógeno. En el contexto de una circulación viral sin
precedentes en 2018, y como ahora se ha demostrado claramente que el USUV está asociado con
desórdenes neurológicos, es necesario un mayor control y esfuerzos de investigación. En particular,
los estudios de cohortes más grandes de poblaciones de interés, como los trabajadores de la vida
silvestre y los pacientes que sufren de encefalitis, ayudarán a estimar con mayor precisión la
prevalencia del USUV. La identificación de determinantes moleculares asociados con la virulencia,
el tropismo del hospedador y la adaptación a nuevos vectores puede ayudar a anticipar eventos
clave que conducen a la posible aparición de USUV. Finalmente, el desarrollo de enfoques
antivirales, u otras medidas preventivas o de control en humanos o en la interfaz reservorio-vector,
ayudará a controlar la circulación del USUV y reducirá la carga económica y sanitaria que puede
representar en el futuro.

Fig. 1 Análisis de árbol filogenético

de máxima probabilidad del gen
NS5 de las cepas de USUV (n = 158)
que circulan por todo el mundo.
Las cepas aisladas de aves,
mosquitos y mamíferos se indican
en verde, azul y rojo,
respectivamente. Las variantes
africanas y europeas están
sombreadas en rosa y gris,
respectivamente. El prototipo de
la cepa SAAR-1776 está indicado
por una estrella. La barra en la
parte inferior del árbol denota la
distancia evolutiva, como el
número de sustituciones de bases
por sitio. Las ramas interrumpidas
(indicadas por líneas oblicuas) se
acortaron en un 50% para una
mejor representación gráfica. La
lista de cepas USUV utilizadas para
generar el árbol se proporciona en
Materiales suplementarios: Tabla
S1.
 Figura 2. Distribución
geográfica del USUV. Los
países donde se detectó
USUV en la vida silvestre
(aves, mosquitos, caballos,
etc.) están indicados en
verde; los países en los que
se detectó USUV en
donantes de sangre sanos
están representados en
azul; y los países donde el
USUV causó infecciones
sintomáticas y agudas se
muestran en naranja. Las
flechas representan el
supuesto evento de
migración de aves que llevó
a la introducción del USUV
en Europa, según Engel et
al.

Tabla 1. Comparación entre las principales características del WNV y USUV. Algunos rasgos importantes del
virus del Nilo del este, y el virus usutu están listados acá.

WNV USUV
Distribución geográfica África, Europa, medio este, norte américa, Asia del este África y Europa
Vector principal Cluex spp Culex spp
Vector secundario putativo A. vexans, A. japonicus, A. albopictus A- albopictus
Huesped de amplificacion Aves migratorias Aves migratorias
Ruta principal de transmision Picada de mosquito Picada de mosquitos
Ruta alternative de transmision Raros casos de contaminación a través de trasplante de No se describe
órganos y trasfusiones, y trasmisión vertical madre hijo
Sensitivo a IFN Fuerte Muy fuerte
Antagonista de la respuesta INF A través de NS4B No se describe.