TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

BIOQUÍMICA Y METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

Los trastornos endocrinos tienen importantes efectos sobre los lípidos séricos y
tisulares.
Los lípidos son ubicuos. Constituyen la bicapa lipídica de la que están formadas las
membranas celulares, que son necesarias para delimitar los orgánulos intracelulares
especializados y para regular el transporte entre los medios extracelular e intracelular.
Circulan en la sangre, y los ácidos grasos y los triglicéridos proporcionan energía a
tejidos como el corazón y la musculatura esquelética, y los esteroles no nutritivos,
sustratos para la producción de hormonas en las gónadas y las glándulas suprarrenales.
Entre sus funciones especializadas se encuentran el desarrollo de una capa de
surfactante pulmonar que mantiene abiertos los alvéolos, la formación de bilis que
facilita la excreción de diversos metabolitos y la producción de mielina a lo largo de
todo el sistema nervioso para garantizar la fidelidad de la transmisión nerviosa.

Lípidos simples y complejos

Los lípidos deben su versatilidad funcional a su estructura hidrófoba. Debido a la

presencia de cadenas relativamente largas de carbono, tienden a asociarse entre sí y
presentan una solubilidad en agua muy baja o nula. Los ácidos grasos y el colesterol son
lípidos simples, mientras que los triglicéridos y los fosfolípidos son lípidos complejos.
 Ácidos grasos
Las estructuras químicas de los diferentes ácidos grasos vienen dadas por su número de
átomos de carbono y por su número de dobles enlaces. Por ejemplo, el ácido esteárico
tiene 18 átomos de carbono y es saturado, lo que significa que carece de dobles enlaces
(C18:0); el ácido oleico es un ácido graso monoinsaturado de 18 átomos de carbono que
contiene un doble enlace (C18:1); mientras que el ácido linoleico es un ácido graso
poliinsaturado con dos dobles enlaces (C18:2).
El ácido linoleico y el ácido araquidónico (C20:4) son ácidos grasos w-6, lo que quiere
decir que existe un enlace doble a la altura del sexto átomo de carbono desde el extremo
de la molécula distal al grupo carboxilo (COOH).
La mayoría de los ácidos grasos w-6 y w-3 son esenciales; no pueden ser sintetizados y
suelen ser necesarios para la salud, especialmente durante el desarrollo y en momentos
de estrés fisiológico. A continuación, se indican los alimentos que constituyen las
principales fuentes de ácidos grasos.
La mayoría de la masa corporal de tejido adiposo está compuesta de triglicéridos; las
concentraciones extremadamente elevadas de triglicéridos en sangre predisponen a
pancreatitis.
 Fosfolípidos
Al igual que ocurre con los triglicéridos, los fosfolípidos poseen un esqueleto de
glicerol al que se unen en sus dos primeros grupos alcohol y mediante enlaces de tipo
éster una pareja de ácidos grasos. El tercer grupo alcohol es esterificado mediante un
grupo fosfato, que, a su vez, se une a otra molécula como colina, etanolamina o serina.
La presencia de ácidos grasos de cadena larga formando parte de regiones hidrófobas
junto con la de sustituyentes cargados en el extremo de la molécula hacen de los
fosfolípidos unas moléculas perfectas para la formación de membranas celulares y como
componentes de la superficie de las lipoproteínas: la bicapa se orienta de tal forma que
las regiones hidrófobas se enfrentan una a otra, mientras que las hidrófilas interaccionan
con el medio acuoso externo. La presencia del aminofosfolípido fosfatidilserina en la
superficie celular desencadena la coagulación sanguínea y marca las células apoptósicas
para que sean fagocitadas.
 Colesterol
La presencia de colesterol en las membranas plasmáticas es esencial para el
mantenimiento de la fluidez de la membrana, probablemente mediante la disrupción de
las interacciones entre la fosfatidilcolina y otras moléculas. La concentración de
colesterol es mucho más elevada en la membrana plasmática que en las membranas de
la mayoría de los orgánulos intracelulares. El colesterol es necesario para la síntesis de
estrógenos, progestágenos, andrógenos, aldosterona, vitamina D, glucocorticoides y
ácidos biliares. El exceso de colesterol provoca cálculos biliares y vasculopatía.

Metabolismo de los ácidos grasos

Biosíntesis de los ácidos grasos

Las dietas ricas en hidratos de carbono, y especialmente las que contienen fructosa,6
incrementan notablemente la lipogenia en el hígado y el tejido adiposo de los seres
humanos.
Independientemente del estado nutricional, en la mayoría de los tejidos se sintetizan
ácidos grasos, al menos en pequeñas cantidades. A continuación, se muestran algunos de
los pasos esenciales de la biosíntesis de los ácidos grasos, que tienen efectos muy
importantes sobre el metabolismo sistémico.
El citrato procedente del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA) se transforma en
acetilcoenzima A (acetil-CoA) en el citoplasma mediante la acción de la trifosfato de
adenosina (ATP) citrato liasa. A continuación, la acetil-CoA carboxilasa (ACC)
convierte la coenzima A en malonil-CoA; existen dos formas isoformas de ACC: la
ACC1 (codificada por el gen ACACA), que se encuentra en el citosol y es importante en
el hígado y el tejido adiposo, para la lipogenia de novo, y la ACC2 (ACACB), que se
asocia a las mitocondrias, desempeña también algún papel en el metabolismo hepático y
se expresa en mayor grado en el músculo y el corazón.
La malonil-CoA inhibe la enzima carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1), que
transporta ácidos grasos al interior de las mitocondrias, con lo que impide el
catabolismo de las grasas en condiciones fisiológicas en las que se está almacenando
energía en forma de grasa mediante la biosíntesis de ácidos grasos. La malonil-CoA
también actúa como sustrato de la ácido graso sintetasa, que va conectando
secuencialmente fragmentos de átomos de carbono hasta generar ácidos grasos
saturados, como el palmitato. El palmitato se convierte en estearato mediante la acción
de una elongasa de ácidos grasos de cadena larga, que, cuando se inactiva, promueve la
obesidad, pero previene la resistencia a la insulina. A continuación, el estearato se
transforma en oleato mediante la acción de la estearoil-CoA desaturasa 1, que, cuando
se inactiva, incrementa la oxidación de los ácidos grasos y protege frente a la obesidad
inducida por la dieta y la resistencia a la insulina.

Oxidación de los ácidos grasos

El proceso de β-oxidación de los ácidos grasos se lleva a cabo en las mitocondrias. Son
transportados a través de la membrana plasmática, transformados en formas acil-CoA
mediante la acil-CoA sintetasa, y transportados en esa forma hasta la matriz
mitocondrial mediante la acción de CPT1 y CPT2. La β-oxidación va separando
unidades de dos átomos de carbono mediante la acción secuencial de las acil-CoA
deshidrogenasas, la enoil-CoA hidratasa, la hidroxil-CoA deshidrogenasa y la tiolasa.
En este proceso se generan dinucleótido reducido de nicotinamida y adenina (NADH), y
dinucleótido reducido de flavina y adenina (FADH), cuya incorporación a la cadena de
transporte de electrones produce ATP. Tras múltiples ciclos se produce acetil-CoA, que
puede actuar como sustrato en el ciclo de los TCA y en la cetogenia.
La cetogenia es necesaria para la vida en situaciones de privación de nutrientes. Cuando
existe un déficit de insulina, la producción de cuerpos cetónicos es extrema, lo que
representa una amenaza para la supervivencia. La 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A
(HMG-CoA) sintetasa (enzima limitante de la velocidad en las mitocondrias) transforma
la acetil-CoA en hidroximetilglutaril-CoA, que es convertida posteriormente en
acetoacetato por la acción de la HMG-CoA liasa. El acetoacetato se puede reducir a β-
hidroxibutirato o transformar en acetona.

Metabolismo de los triglicéridos y los fosfolípidos

La grasa contenida en la dieta está formada por triglicéridos y fosfolípidos, que se

digieren en el estómago y en el intestino delgado proximal. Los triglicéridos son
escindidos en parte por la lipasa pancreática, que es activada por los ácidos biliares y da
lugar a los ácidos grasos que los componen. Las sales biliares forman micelas que
capturan los ácidos grasos e interaccionan con la capa de agua estática del intestino,
donde son absorbidos dichos ácidos grasos. Los ácidos grasos de cadena larga penetran
en los enterocitos, son reesterificados formando triglicéridos, y estos son exportados a la
circulación linfática en forma de lipoproteínas; los de cadena media (≤ C10) penetran
directamente en la vena porta y se encaminan al hígado.

Lipólisis de los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo

La mayor parte de los triglicéridos corporales se encuentran almacenados en el tejido

adiposo, la elevada actividad lipolítica en el tejido adiposo de los individuos obesos da
lugar a concentraciones elevadas de ácidos grasos circulantes, lo que puede resultar
nocivo para las células β del páncreas, el hígado, el músculo esquelético y el corazón.
Los individuos sanos cuyos progenitores padecen diabetes mellitus de tipo 2 presentan
anomalías en la supresión de los ácidos grasos circulantes mediada por la insulina, lo
que sugiere que puede existir un defecto inicial del metabolismo de los ácidos grasos en
el tejido adiposo que contribuya al desarrollo de la diabetes.
La liberación de ácidos grasos libres y de glicerol por parte del tejido adiposo se
encuentra bajo el control de varias hormonas, muchas de las cuales actúan a través de
receptores acoplados a proteínas G. Los inductores más potentes de la liberación de
ácidos grasos son las catecolaminas, que se unen a receptores β-adrenérgicos y activan
proteínas G estimulantes (Gs) que promueven incrementos de la actividad del
monofosfato cíclico de
adenosina y de la proteína cinasa A. El glucagón, la hormona adrenocorticótropa, la
hormona estimulante de los melanocitos α y la hormona estimulante de la tiroides
también inducen la lipólisis mediante la activación de proteínas Gs. La adenosina inhibe
la lipólisis mediante su unión a receptores que activan proteínas G inhibidoras (Gi).
Un importante inhibidor de la lipólisis es la insulina, que activa una cascada que se
inicia con el receptor de insulina e inhibe muchos pasos de la lipólisis; entre otras
acciones, reduce la actividad de la proteína cinasa A.
El proceso normal de lipólisis inducida por hormonas en el tejido adiposo requiere la
intervención de al menos tres enzimas y dos proteínas accesorias. Los triglicéridos
almacenados son sometidos en primer lugar a la acción de la triglicérido lipasa del
tejido adiposo (codificada por PNPLA2), que requiere la cooperación de la proteína
coactivadora CGI-58.
Los diglicéridos resultantes son hidrolizados por la lipasa sensible a hormonas, y dan
lugar a monoglicéridos, que son metabolizados finalmente por la monoglicérido lipasa.
Este proceso requiere que la
perilipina, una proteína que
recubre las pequeñas
gotículas lipídicas, sea
fosforilada por la proteína cinasa
A.
Síntesis de triglicéridos y fosfolípidos y transporte de los lípidos a los tejidos

Síntesis de triglicéridos.

La mayoría de los triglicéridos se sintetizan a través de la vía del glicerofosfato

mediante una serie de acilaciones sucesivas. Existe otra vía, la del monoacilglicerol, que
se cree que solo actúa en el intestino delgado. El glicerol-3- fosfato es transformado en
ácido lisofosfatídico por una de las diversas glicerol-3-fosfato aciltransferasas (GPAT).
La siguiente acilación está catalizada por acilglicerol-3-fosfato aciltransferasas
(AGPAT) y da lugar a ácido fosfatídico. El ácido fosfatídico constituye un importante
punto de ramificación en el metabolismo lipídico. Sirve como sustrato para la síntesis de
citidina difosfato diacilglicerol (CDP-DAG, precursor de moléculas como el
fosfatidilinositol) o de diacilglicerol (DAG).
La síntesis de DAG requiere actividad fosfatasa, que es aportada por las lipinas. El
DAG puede actuar como molécula mensajera o como sustrato para la síntesis de
triglicéridos o fosfolípidos comunes. La acilación del DAG en la que se forman
triglicéridos es catalizada por acil-CoA:diacilglicerol aciltransferasas (DGAT).

Síntesis de fosfolípidos.

Uno de los fosfolípidos más importantes, la fosfatidilcolina, se sintetiza principalmente

a través de la vía de Kennedy, en la que el primer sustrato es la colina y el último el
DAG. El hígado de los mamíferos también es capaz de generar fosfatidilcolina a partir
de fosfatidiletanolamina mediante sucesivas metilaciones. Tanto la fosfatidilcolina como
la fosfatidiletanolamina pueden ser transformadas en fosfatidilserina.

Lipoproteína lipasa.

Es la enzima limitadora de la velocidad de captura de los triglicéridos plasmáticos y es

esencial para la formación de partículas de HDL, hidroliza triglicéridos (y, en menor
medida, fosfolípidos) que circulan en forma de lipoproteínas ricas en triglicéridos, lo
que facilita el aporte de ácidos grasos preformados a tejidos periféricos como el adiposo
o el muscular. Gran parte de este flujo de lípidos está bajo el control de la insulina, que
incrementa la cantidad de LPL presente en el tejido adiposo y reduce la del tejido
muscular. El ejercicio físico ejerce el efecto contrario, garantizando que se disponga de
la energía suficiente como para satisfacer la demanda metabólica. Parece que los ácidos
grasos libres que liberan las lipoproteínas como consecuencia de la acción de la LPL
penetran mediante difusión en las células próximas, donde son transformados en los
correspondientes acil-CoA y almacenados como triglicéridos o sometidos a oxidación.
Esta reacción de liberación hidrolítica se produce en el endotelio capilar. Las células
endoteliales no sintetizan LPL, sino que esta se produce por los adipocitos y los
miocitos esqueléticos y cardíacos, y, después, se secreta y dirige a la superficie luminal
del endotelio mediante mecanismos poco conocidos. En el endotelio, la LPL y las
lipoproteínas ricas en triglicéridos se unen a la proteína fijadora de lipoproteínas de alta
densidad que se fija a la membrana plasmática a través de glucosilfosfatidilinositol
(GPIHBP1) la cual constituye una plataforma para la lipólisis plasmática.

Metabolismo del colesterol

Los adultos no necesitan ingerir colesterol en la dieta, ya que muchos tejidos son
capaces de sintetizarlo. El hígado y el intestino son los dos órganos en los que se lleva a
cabo la mayor parte del metabolismo del colesterol en los seres humanos, aunque la
renovación normal de la piel genera también pequeñas pérdidas de esta sustancia.
Absorción, síntesis y excreción del colesterol
El colesterol se absorbe mediante un proceso que requiere la formación de micelas de
sales biliares. Existe un gradiente de absorción a través del intestino que es más
acentuado en el intestino delgado proximal, y algo menos en el íleon. Este gradiente
presenta una correspondencia con el grado de expresión de la proteína de Niemann-Pick
similar a C1 de tipo 1 (NPC1L1), una proteína transmembrana con un dominio que
reconoce esteroles y que interviene en
la absorción del colesterol. La
NPC1L1 es la diana de la
ecetimiba, un fármaco que
reduce la concentración de
colesterol y que se ha demostrado que reduce también el riesgo de cardiopatía; también
interviene en la absorción de fitosteroles como el sitosterol. Los esteroles son
bombeados hacia el exterior de los enterocitos, a la luz intestinal, mediante dos
transportadores ABC (ATPbinding cassette), ABCG5 y ABCG8. A continuación, se
representa la síntesis del colesterol.

El acetato se transforma en HMG-CoA. Este actúa como sustrato de la HMG-CoA

reductasa, la enzima que limita la velocidad de síntesis del colesterol y que es inhibida
por las estatinas. Las células regulan con mucha precisión su contenido en colesterol.
Cuando la concentración es baja, se activan mecanismos para promover la biosíntesis de
colesterol e importar colesterol desde el espacio extracelular. Como las estatinas
reducen la concentración de colesterol e impiden su biosíntesis, su acción principal
consiste en incrementar la captación hepática de colesterol plasmático a través de los
receptores de LDL y en promover su excreción.
En las células, el colesterol libre se esterifica y da lugar a ésteres de colesterilo
almacenables. Esta reacción de esterificación está catalizada por acil-CoA:colesterol
aciltransferasas (ACAT). Estas enzimas se encuentran situadas en el retículo
endoplásmico y se presentan en dos formas: ACAT1 se localiza en los macrófagos y ha
sido relacionada con la ateroesclerosis, mientras que ACAT2 se encuentra presente en el
hígado y el intestino e interviene en la absorción del colesterol. La inhibición
inespecífica de ACAT2 en los
seres humanos no afecta a los lípidos
séricos y no ejerce ningún efecto
beneficioso sobre la ateroesclerosis.
La mayor parte de los ácidos biliares
se reabsorben en la porción distal del
íleon.
En la siguiente imagen se observa
esta circulación enterohepática del
colesterol y de los ácidos biliares.

La enzima que limita la velocidad de síntesis de los ácidos biliares es la colesterol 7α-
hidroxilasa, que se encuentra sometida a regulación mediante retroalimentación por
parte de los ácidos biliares. La interrupción de la circulación enterohepática de los
ácidos biliares mediante fármacos secuestradores de ácidos biliares (SAB) incrementa la
síntesis de estos compuestos, y reduce la concentración plasmática de colesterol y la
incidencia de episodios vasculares adversos.

RECEPTORES NUCLEARES Y METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

Los receptores nucleares, que suelen ser factores de transcripción con dominios de
unión a ligandos y a ADN, afectan al metabolismo lipídico. Entre las hormonas clásicas
que interaccionan con receptores nucleares y ejercen efectos importantes sobre los
lípidos se encuentran la hormona tiroidea, los glucocorticoides, los estrógenos y la
testosterona.
La hormona tiroidea regula el metabolismo del colesterol mediante efectos directos
sobre el gen de un factor de transcripción que controla la expresión de los receptores de
LDL, la proteína fijadora del elemento regulador de esteroles 2 (SREBP2). Esta es la
razón por la que las concentraciones de lípidos suelen ser elevadas en los pacientes
hipotiroideos y bajas en los hipertiroideos. Los glucocorticoides ejercen potentes efectos
en diferentes aspectos: inducen la expresión de la HMG-CoA reductasa, promoviendo
de esta manera la síntesis de colesterol; incrementan la expresión de la ácido graso
sintetasa y, por tanto, la síntesis de ácidos grasos, y reducen la cantidad de LPL y, en
consecuencia, el aclaramiento de los lípidos circulantes. Por ello, es frecuente que los
tratamientos con glucocorticoides den lugar a hiperlipidemia, que se ve amplificada por
la resistencia a la insulina que inducen los glucocorticoides. Los estrógenos y los
moduladores selectivos de los receptores de estrógenos como el raloxifeno reducen la
concentración de colesterol mediante la inducción de la actividad de los receptores de
LDL; tienden a incrementar la concentración de triglicéridos, especialmente cuando se
administran en grandes dosis por vía
oral. Los derivados del colesterol se
pueden utilizar como moduladores
selectivos de los receptores de
estrógenos (MSRE) para actuar sobre el
sistema vascular. Los andrógenos reducen
la concentración de HDL mediante la
activación del receptor de
andrógenos.
Existen otros receptores nucleares
que afectan al metabolismo de los
lípidos aquí se encuentran los PPAR,
los receptores X hepáticos (LXR) y el
receptor farnesoide X (FXR).

Se conocen tres tipos de PPAR: α, γ y δ. Los PPARα promueven la oxidación de los

ácidos grasos y la cetogenia, y son inducidos por el ayuno prolongado. Su expresión es
máxima en tejidos especializados en metabolizar grasas, como el hígado o el músculo
esquelético, pero también se encuentran en muchos otros lugares. En los seres humanos,
la activación farmacológica de los PPARα con fibratos reduce los triglicéridos e
incrementa las HDL. Los ácidos grasos interaccionan con el receptor, aunque se ha
descubierto que el ligando endógeno de los PPARα es un tipo de fosfatidilcolina.
Mientras que los PPARα facilitan la utilización de la energía, los PPARγ activan genes
que promueven el almacenamiento de la energía. La activación farmacológica de los
PPARγ en los seres humanos con tiazolidinedionas da lugar a sensibilización a la
insulina y a aumento de peso. Este último efecto se debe a que estos receptores
nucleares promueven tanto la adipogenia como la retención de líquidos mediante sus
efectos en los riñones. En los seres humanos, el tratamiento con tiazolidinedionas tiende
a reducir los triglicéridos e incrementar las HDL, probablemente mediante la
modulación de las señales transmitidas por la insulina, pero la importancia de estos
fármacos para el control de la ateroesclerosis no está clara.
Los LXR y los FXR también intervienen en el metabolismo lipídico. Los LXRα y los
LXRβ son activados por los oxiesteroles (derivados del colesterol), incrementan la
conversión del colesterol en ácidos biliares y la excreción de ácidos biliares, y
disminuyen la absorción de colesterol. La activación de los LXR inhibe la captura de
colesterol mediante la inducción de la degradación de los receptores de LDL. Los LXR
también promueven la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos. Los FXR son activados
por los ácidos biliares y estimulan la secreción de ácidos biliares y su reabsorción. La
administración de SAB a individuos diabéticos reduce la glucemia, un fenómeno que
puede deberse a los efectos sobre los FXR, así como a la activación de los receptores
acoplados a proteínas G TGR5 que aumentan la producción intestinal de péptido similar
al glucagón de tipo 1. Es posible que otros receptores nucleares desempeñen también
funciones importantes en la lipogenia (el proceso de transformar hidratos de carbono en
triglicéridos y no en glucógeno). Hasta un 50% de este proceso puede depender de la
proteína fijadora del elemento de respuesta a hidratos de carbono (ChREBP), que, ante
un exceso de hidratos de carbono, da lugar a la transactivación de una serie de genes
glucolíticos y lipolíticos. La SREBP1 también es esencial para que se lleve a cabo este
proceso.

LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS,
APOLIPOPROTEÍNAS, RECEPTORES Y OTRAS
PROTEÍNAS

Las necesidades fisiológicas de lípidos en lugares

alejados de la fuente externa de este tipo de
compuestos (es decir, el intestino) ha ejercido una
presión selectiva que ha conducido al desarrollo de un sistema capaz de movilizar a
través del compartimento plasmático nutrientes, vitaminas, componentes estructurales y
proteínas con funciones especiales. Los efectores de este sistema son las lipoproteínas,
unas partículas esféricas que circulan en la sangre. Cuando ciertas lipoproteínas
alcanzan concentraciones elevadas en el torrente circulatorio, pueden aparecer
enfermedades cardiovasculares y pancreatitis. Por el contrario, cuando otras
lipoproteínas se encuentran ausentes o en muy bajas cantidades, se pueden desarrollar
síndromes de déficit vitamínico y enfermedades cardiovasculares.

Principales lipoproteínas

La estructura fundamental de una lipoproteína aprovecha las características bioquímicas

de sus componentes. La superficie está formada por moléculas cargadas, como
fosfolípidos o colesterol libre, que interaccionan con el entorno acuoso. En la superficie
se encuentran también proteínas anfipáticas (con dominios hidrófilos e hidrófobos)
denominadas apolipoproteínas (o simplemente apoproteínas); sus dominios hidrófilos
están orientados hacia el plasma y los hidrófobos hacia el núcleo de la partícula. Las
apolipoproteínas dirigen a las lipoproteínas hacia los lugares en que se llevan a cabo sus
procesos metabólicos. El núcleo de las lipoproteínas está formado por lípidos neutros
(sin carga), como triglicéridos o ésteres de colesterilo. La ingestión de alimentos va
asociada a la generación de lipoproteínas, a la inducción de enzimas que metabolizan
estas lipoproteínas, a interacciones en el plasma entre lipoproteínas en las que se
intercambian componentes tanto lipídicos como proteicos, a rápidas alteraciones del
tamaño de las lipoproteínas al experimentar las partículas de mayor tamaño procesos
metabólicos que las hacen más pequeñas, a la generación de nuevas lipoproteínas en el
torrente circulatorio al liberarse el exceso de componentes superficiales de las partículas
cuyo tamaño se reduce, y al desplazamiento de nutrientes y vitaminas esenciales al
interior de los tejidos. La evaluación clínica del riesgo de enfermedad se realiza
basándose en determinaciones llevadas a cabo en ayunas, pero la mayor parte de los
procesos metabólicos que originan trastornos se producen durante el período
posprandial. En la siguiente tabla se enumeran las clases principales de lipoproteínas.

Fueron identificadas originalmente según su grado de migración tras

ultracentrifugación, por lo que las clases se definieron basándose en su densidad. Las
lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), las LDL y la lipoproteína(a), o Lp(a), son
ricas en colesterol. Las HDL contienen más fosfolípidos que las anteriores. Las
lipoproteínas ricas en triglicéridos, como los quilomicrones, son de gran tamaño y
generalmente insolubles, lo que explica el aspecto turbio del plasma obtenido a partir de
individuos en estado posprandial o de pacientes en ayunas con ciertos tipos de
hiperlipidemia.
Algunos subtipos de lipoproteínas, como las pequeñas y densas LDL, pueden inducir
enfermedades cardiovasculares y aparecen con más frecuencia cuando existe resistencia
a la insulina. Los quilomicrones se originan en el intestino. Son más ligeros que el agua
y flotan en la superficie de las muestras de plasma. Estas partículas desaparecen
rápidamente después de una comida y no deben ser detectables después del ayuno
nocturno. La apolipoproteína que las caracteriza es la apoB48, que es la única forma de
apolipoproteína B que producen las células intestinales humanas.
Los quilomicrones adquieren moléculas de apoC y apoE mediante su interacción con
partículas de HDL, un proceso que promueve el metabolismo de los quilomicrones y su
transformación en residuos de quilomicrones. Los residuos de quilomicrones, que
también se caracterizan por la presencia de apoB48, son eliminados rápidamente del
plasma. Las partículas de VLDL son de procedencia hepática. Son más pequeñas que
los quilomicrones y se caracterizan por contener apoB100, la forma de apoB que se
produce en el hígado. Las VLDL contienen también moléculas de apoC que intervienen
en la conversión de las VLDL en IDL, que son residuos de las VLDL que se cree que
tienen propiedades aterógenas. Las partículas de IDL contienen apoB100 y apoE, y se
transforman en LDL, que se caracterizan por contener casi exclusivamente apoB100
como apolipoproteína.
Las LDL, denominadas popularmente «colesterol malo», son el transportador principal
de colesterol en la mayoría de los individuos, y la determinación de su concentración
constituye la base para la estratificación del riesgo de cardiopatía coronaria y para la
evaluación de los objetivos de los tratamientos. En la mayoría de los laboratorios
clínicos, los resultados de la determinación de las LDL hacen referencia a la suma de las
concentraciones de partículas de IDL y LDL.
La biología de las partículas de HDL es compleja. Pueden ser generadas en el hígado o
el
intestino o ensambladas en el plasma como consecuencia del metabolismo de otras
lipoproteínas. Se clasifican arbitrariamente en HDL2 (menos densas, entre 1,063 y
1,125 g/ml), que suelen contener apoAI además de apoC, y HDL3 (más densas, entre
1,125 y 1,21 g/ml), que se caracterizan por contener apoAI, apoAII y apoC. Existe
también una subclase de menor importancia, denominada HDL1, que transporta un
importante porcentaje de la apoE plasmática. Las HDL se conocen también como
«colesterol bueno», y las concentraciones elevadas de las mismas se asocian a bajo
riesgo cardiovascular, aunque no se sabe si las HDL desempeñan alguna función
relacionada directamente con la ateroesclerosis. La concentración de HDL puede no ser
útil para determinar el riesgo.
La Lp(a) se produce en el hígado y consiste en una partícula de LDL con una
apolipoproteína apo(a) unida covalentemente a la apoB100. La apo(a) presenta una
importante homología proteica con el plasminógeno, un compuesto necesario para la
respuesta trombolítica endógena, y se presenta en varias isoformas con diferente número
de repeticiones de dominios de kringle (este término procede del nombre de un tipo de
pastel). Las concentraciones elevadas aumentan el riesgo de infarto de miocardio y de
calcificación de la válvula aórtica.

Principales apolipoproteínas

En la tabla siguiente se muestran la localización cromosómica, el tamaño, los lugares de

síntesis y las principales funciones de las apolipoproteínas más importantes.

Principales receptores que intervienen en el metabolismo de los lípidos

Familia de genes de los receptores de lipoproteinas de baja densidad
10 miembros
• R. LDL (apoB100 – apoE) – LRP1 (apoE)
• R. Asociados a sortilina L1, LRP5 y LRP6 – desarrollo cerebral (Alzheimer)
• LRP5 y LRP6 – Enf. Endócrinas, ambos son receptores de una familia acoplados a
proteínas G “receptores rizados” + moléculas Wnt y conducen una cadena de
señalización que conducen hasta factor B-catenina
• Otros: VLVL, apoER2, LRP4, LRP1B y gp330 (ag de nefritis de Heymann)
• LRP5: asociadas a obesidad
• LRP6: síndrome metabólico y cardiopatía coronaria
• Mutaciones LRP5 y LRP6 ejerzan funciones: osteoporosis, resistencia a insulina,
enf coronaria – por defectos en la señalización a través de Wnt

Receptor de lipoproteínas de baja densidad

1. Receptor LDL contiene dominios:
7 secuencias repetidas de 40 aminoácidos c/u 6 cisteínas, forman 3 enlaces disulfuros
(estabilizan la estructura)
c/s repetida tiene aminoácidos cargados (-) que interaccionan (+) presentes en apoB y
apoE
Secuencias repetidas que forman una estructura
propulsor B, situada entre secuencias repetidas de B
yC
Punto en el que se unen a la molécula de hidratos de
carbono, seguido de una secuencia de
transmembrana
Dominio, consta 50 aminoácidos y contiene una
secuencia Diana NPXY (aspargina, prolina, etc), se
fijan proteínas adaptadoras
• Fosas revestidas se caracterizan por la presencia
• Lipoproteínas se unen receptor LDL,
migran fosas revestidas
• Clatrina dirige receptores hacia
vesículas revestidas o ensodoma
• Ensodoma se acidifican, lipoproteína
se desprenda receptor mediante propulsor B
• Receptor desocupado es reciclado hacia superficie celular. Con PCSK9 la LDL
se altera y degrada e impide que se recicle
Una de las funciones reguladoras más importantes del colesterol es el control de la
expresión de receptores de LDL:
Concentraciones intracelulares de esterol
detectadas por la SCAN + SREBP – retículo
endoplasmático
SREBP factor de transcripción, controla la
expresión de otros genes que controlan el
metabolismo lipídico
SREBP2 – esencial para transcripción de los R.
LDL,… Su extremo NH2 contiene una estructura
cremallera leucina típica que se une a elemento
regulador de esterol. Cuando en las células escasean Esterol, SCAP migra aparato de
Golgi permitiendo transportar SREBP al S1P. Aquí dos proteasas S1P y S2P, actúan en
secuencia sobre SREBP y provocan desprendimiento de NH2. Migran al núcleo y se
une al elemento regulador de esteroles de la región promotora de genes relacionado con
el metabolismo lipídico(R. LDL), incrementando su transcripción. En presencia de
esteroles, la SCAP no se dirige hacia aparato de Golgi, no puede desplazar SREBP hacia
S1P y no son escindidas y el factor de transcripción no puede migrar al núcleo

Receptores de reconocimiento de patrones

• Receptores de escoba
Macrófagos fijan e internalizan formas modificadas de LDL (no nativas)
- R. escobaA (se une a ligandos diversos, activa vías de señalización de estrés,
relación con aterosclerosis, eliminación de células apoptósicas y Alzheimer, el
receptor de macrófagos con estructura similar al colágeno A5 (SCARA5) y el
recetor con un dominio tipo C
- R. claseB están: CD36 y REB – se unen a LDL modificadas, a VLDL, LDL
nativas y HDL. Debido a la gran cantidad de ligandos que se unen a receptores
escoba sus funciones en el metabolismo lipídico son complejas
• Receptores de tipo Toll
- A la familia de los TLR pertenecen a efectores esenciales del sistema
inmunitario innato necesarios para mecanismo de defensa del huesped frente a
patógenos simples (activa frente a enf inflamatorias crónicas – aterosclerosis)
- TLR se encuentran en células mieloides como monocitos/macrófagos, epitelio
intestinal
Otras enzimas y proteínas de transferencia que intervienen en el metabolismo de
los lípidos
• lipasa hepática: actividad triglicérido lipasa, sintetiza en hepatocitos, coordina el
metabolismo de las lipoproteínas de forma centralizada. Función: IDL pasa LDL,
HDL2 PASA HDL3.
• Lipasa endotelial: fosfolipasa, se expresa en
células endoteliales embrionarias y la
expresión disminuye con la maduración.
Elevada en tejido adulto como glándula
tiroidea, pulmones, hígado, reduce
concentraciones de HDL
• Fosfolipasa A2, asociada a lipoproteínas:
hidrolizan el enlace éster en posición sn2 de los fosfolípidos, dando la liberación de
un ácido graso y lisofosfatidilcolina, pudiendo inducir inflamación
• Proteína de transferencia de ésteres de colesterilo: promueve el intercambio de
lípidos neutros (ésteres de colesterilo y triglicéridos). En un estudio se observó que
CETP incrementaba concentraciones de colesterol HDL y reducía LDL, pero
aumentaba tasa de mortalidad
• Lecitina: colesterol aciltransferasa: enzima que se sintetiza casi totalmente en el
hígado circula en el plasma asociada a partículas de
HDL
Fisiología integrada del metabolismo de los lípidos
• Transporte de lípidos exógenos
Secretados en el borde lateral de los enterocitos
y penetran en vías linfáticas mesentéricas.
Vertidos al plasma a través conducto torácico y
metabolizados en LPL, dando residuos de
quilomicrones, son capturados por receptores
residuos lipoprotéicos y por R. LDL hepáticos.
Los ácidos grasos liberados pueden ser almacenados en tejido adiposo
• Transporte de lípidos endógenos
Residuos lipoprotéicos que se generan en TA, se vuelven a ensamblar en hígado,
dando lugar VLDL por interrupción de la cascada de señales, las partículas de
VLDL son metabolizadas por LPD y originan partículas de IDL que son
metabolizadas de nuevo por LPL y lipasa hepática dando LDL. Partículas de
VLDL, IDL y LPL pueden ser capturadas por TP a los que proporcionan
nutrientes, colesterol, vitaminas liposolubles
Transporte inverso del colesterol y HDL disfuncional
El colesterol puede ser capturado por la HDL sin necesidad de transportadores, por
medio de un gradiente de concentración. La LCAT esterifica el colesterol asociado a la
LDL, dando lugar a la maduración de HDL. HDL dispone de vías para transportar
esteroles al hígado. 1. se pueden unir directamente a SR-BI en el hígado. 2. los esteroles
de colesterilo se pueden transferir a lipoproteína a que contengan apoB. 3. Una pequeña
porción de HDL puede adquirir apoE y unirse a receptores hepáticos de LDL. Una vez
en el hígado el colesterol es transformado en ácidos biliares para su excreción, el
colesterol es el integrante principal de las placas ateroscleróticas, por lo tanto la
aterosclerosis podría ser tratada promoviendo expulsión de colesterol. HDL poseen otras
propiedades como: se encuentran la inducción de la óxido nítrico cinasa endotelial,
transporte de proteínas, etc

Perspectiva general de la hiperlipidemia y la dislipidemia

- Concentraciones sanguínea adultos: 240mg/dl o triglicéridos sup 150mg/dl se

consideran hiperlipidemias de alto riesgo
- Concentraciones plasmáticas de lípidos dependen de estilo de vida (dietas altas en
grasas y colesterol)
- Concentraciones de colesterol inferior a 200mg/dl, 200 a 240mg/dl consideradas
marginalmente elevadas y mayor a 240 altas.
- Niños colesterol: 170 a 200mg/dl límite alto de mortalidad y elevadas a partir de
200mg/dl, concentraciones de triglicéridos mayor 500mg/dl pancreatitis
- Hiperlipidemias concentraciones elevadas de lipoproteínas plasmáticas

Hipertrigliceridemia
1. Hiperquilomicronemia en ayunas
Defecto primario de metabolismo de quilomicrones o concentraciones elevadas de
VLDL, que saturarían la capacidad de LPL para transformar los triglicéridos en ácidos
grasos libres y generar residuos lipoprotéicos susceptibles de ser captados por el hígado.
La saturación se produce con elevaciones sup a 500mg/dl. La H. familiar, h. combinada
familiar y la disbetalipoproteinemia pueden manifestarse en forma de HEA, una causa
es: diabetes descontrolada, que conduce a aumento de lipólisis intracelular en el tejido
adiposo, factores dietéticos, alcohol, dietas ricas en hidratos de C. Pacientes con más de
10.000mg/dl no presentan pancreatitis mientras que otros lo hacen con concentraciones
menores
2. Déficit de lipoproteína lipasa
La mayoría de los déficits enzimáticos de LPL se deben a proteína LPL inactiva.
Causas: DM2 y obesidad por resistencia a insulina. Fenómeno secundario, por
trastornos autoinmunitarios que pueden ir asociados a catabolismo anormal
3. Hiperlipidemia posprandial
Concentraciones plasmáticas de lípidos se suele determinar después del ayuno nocturno,
los residuos de quilomicrones se asocian a enf. Cardiovasculares, lipidemia posprandial
en forma de incremento de triglicéridos se asocia a mayor riesgo de enf. Cardiaca
Evaluación diagnóstica de la hipertrigliceridemia grave
Los trastornos que dan lugar a hipertrigliceridemia en ayunas pueden dar lugar a
hipertrigliceridema grave cuando se producen exacerbaciones debidas a la dieta, a la
toma de fármacos o a otras situaciones, como la diabetes o el embarazo.
El déficit genético de LPL se diagnostica por sus características clínicas y por la
actividad defectuosa de la LPL en la sangre postheparina; el déficit de LPL se suele
asociar a la aparición temprana de la enfermedad, que suele producirse en la infancia.
La anomalía lipídica más frecuente en los portadores heterocigóticos son los
antecedentes familiares de concentraciones bajas de HDL.
Se han descrito más de 100 mutaciones diferentes del gen de la LPL, motivo por el cual
la evaluación de este trastorno se sigue haciendo por métodos bioquímicos y no
genéticos. Para ello se administra al paciente en ayunas una inyección intravenosa de 60
unidades/kg de heparina, con lo que la LPL se libera al torrente circulatorio. Diez
minutos más tarde se obtiene una muestra de sangre postheparina, que se almacena en
hielo; finalmente, se congela el plasma y se remite a un laboratorio de referencia
especializado en lípidos para su análisis. El déficit de apoCII, el activador de la LPL y
los inhibidores de la LPL (p. ej., anticuerpos) se pueden detectar mezclando el suero del
paciente con una fuente humana o bovina de LPL, y midiendo después la actividad de la
enzima.

Hipertrigliceridemia moderada en ayunas debida a concentraciones elevadas de

lipoproteínas de muy baja densidad

Empiezan a ser preocupantes cuando la concentración de triglicéridos supera los 500

mg/dl. De no ser así, la cuestión principal es la relación de los triglicéridos con las
enfermedades cardiovasculares. Las concentraciones de triglicéridos comprendidas
entre 150 y 500 mg/dl se consideran anormales. Existen diversos trastornos clínicos que
inducen hipertrigliceridemia en ayunas. La hiperlipidemia combinada familiar se asocia
a un incremento de la producción de apoB, y en determinados momentos y en diferentes
miembros de la familia se puede manifestar como hipertrigliceridemia (incremento de
VLDL), elevación del colesterol (LDL) o ambas.
La disbetalipoproteinemia se debe a la mutación homocigótica apoE2/E2 de la apoE,
que impide la eliminación eficaz de los residuos de quilomicrones y de las VLDL de
pequeño tamaño

Causas secundarias de hipertrigliceridemia

Diabetes Mellitus:
La insulina reduce el flujo de ácidos grasos procedentes del tejido adiposo, disminuye la
producción hepática de apoB, inhibe la síntesis de novo de triglicéridos y optimiza la
producción de LPL.
La diabetes también se asocia a un incremento de la lipidemia posprandial. La
dislipidemia que afecta con más frecuencia a las personas diabéticas es una
hipertrigliceridemia moderada unida a bajas concentraciones de HDL. La diabetes se
asocia a quilomicronemia en ayunas de carácter grave. Los pacientes con diabetes de
tipo 1 mal controlada también desarrollan hipertrigliceridemia. Sin embargo, como la
insulina induce la producción de HDL, en algunas ocasiones los pacientes bien
controlados presentan concentraciones elevadas de HDL.

Insuficiencia renal
Puede ser consecuencia de una resistencia a la insulina subyacente y de una lipólisis
defectuosa de los triglicéridos plasmáticos. La hipertrigliceridemia en el síndrome
nefrótico se ha relacionado con el aumento de la concentración en el torrente
circulatorio de proteína similar a la angiopoyetina 4, un inhibidor de LPL

Fármacos
Los fármacos asociados con más frecuencia con hipertrigliceridemia son los análogos
de los estrógenos, las tiacidas, los ß-bloqueantes, los inhibidores de la proteasa, los
glucocorticoides, los inmunodepresores, los retinoides (isotretinoína), las resinas
secuestradoras de ácidos biliares y los nuevos antipsicóticos.
Los tratamientos con estrógenos por vía oral incrementan la concentración plasmática
de triglicéridos como consecuencia de una mayor producción hepática de VLDL, pero
la terapia combinada de estrógenos con progestágenos no eleva los triglicéridos y en
algunas ocasiones reduce las LDL.
Cuando existe hipertrigliceridemia subyacente, pueden aparecer hiperquilomicronemia
grave y pancreatitis tras la administración de estrógenos solos o de píldoras
anticonceptivas, así como durante la estimulación de los ovocitos para el tratamiento de
la infertilidad. El tamoxifeno, un MSRE, puede causar hipertrigliceridemia grave y
pancreatitis, pero el raloxifeno, otro MSRE, no eleva los triglicéridos.

Dieta y alcohol
La producción hepática de triglicéridos es especialmente intensa tras la ingestión de
azúcares simples, como los que contienen los alimentos azucarados (especialmente las
bebidas que contienen fructosa de sirope de maíz) y otros hidratos de carbono (pan,
pasta, arroz y patatas). Una ingesta excesiva de hidratos de carbono simples suele
conducir a una hipertrigliceridemia moderada, pero también puede exacerbar
hipertrigliceridemias subyacentes de origen genético. La ingestión de grasas puede dar
lugar a hiperquilomicronemia grave, especialmente cuando la concentración de
triglicéridos supera los 500 mg/dl.

Evaluación diagnóstica de la hipertrigliceridemia moderada

Se debe investigar la existencia de enfermedades concomitantes, revisar los tratamientos
farmacológicos y evaluar la dieta consumida.
Si se encuentran elevados tanto los triglicéridos como el colesterol, en algunas
ocasiones es útil investigar qué trastorno lipoproteico está detrás de estas anomalías. La
disbetalipoproteinemia debida a la presencia de VLDL enriquecidas en colesterol se
puede diferenciar de la hiperlipidemia combinada familiar mediante ultracentrifugación:
la relación entre los triglicéridos contenidos en las VLDL y el colesterol, que
habitualmente es de alrededor de 5, se reduce a 3 o aún menos en la
disbetalipoproteinemia. La determinación del genotipo de apoE también es útil. Las
VLDL enriquecidas en colesterol se detectan también en pacientes con hipotiroidismo,
insuficiencia renal o déficit de lipasa hepática.

HIPERCOLESTEROLEMIA SIN HIPERTRIGLICERIDEMIA

Hipercolesterolemia familiar
Los individuos con HF (la mayoría de ellos heterocigóticos) presentan concentraciones
de colesterol superiores a 300 mg/dl. Esta cifra puede llegar a duplicarse en los
pacientes con la forma homocigótica de la enfermedad. La forma heterocigótica de la
enfermedad puede afectar a 1 de cada 200103 individuos de la población general y es
una causa importante de cardiopatía coronaria precoz.
Por razones desconocidas, las concentraciones elevadas de LDL promueven el depósito
de colesterol en los tendones. Los xantomas tendinosos como los que se muestran en la
figura 37-17C y D afectan aproximadamente a un 75% de los pacientes con HF. Son
especialmente frecuentes en el tendón de Aquiles. Al examinarlo, se observa una
pérdida de la forma arqueada típica del tendón, o se detecta un bulto o un engrosamiento
general del tendón.
Los xantomas aparecen también en los tendones extensores de las manos, aunque con
menos frecuencia, y se aprecian especialmente bien en los nudillos y con el puño
cerrado. Los xantomas del tendón de Aquiles pueden dar lugar a episodios recurrentes
de tendinitis aquílea.
Estos individuos presentan anomalías clínicas en fases tempranas de la vida, como la
aparición de xantomas tendinosos, planos y tuberosos, intensa hipercolesterolemia
desde el momento del nacimiento, cardiopatía coronaria precoz o valvulopatía aórtica.
Las concentraciones plasmáticas de colesterol suelen oscilar entre 15,5 mmol/l (600
mg/dl) y 25,9 mmol/l (1.000 mg/dl), y las de colesterol LDL (LDL-C) van desde 500
hasta 950 mg/dl.

Deficiencia familiar de apolipoproteína B100

La unión defectuosa entre las LDL y los receptores normales de LDL también provoca
una elevación del colesterol plasmático. Los ligandos de los receptores de LDL son la
apoB100 y la apoE. La deficiencia familiar de apoB100 incrementa las LDL y da lugar
a un fenotipo indistinguible del de la HF, que incluye una mayor susceptibilidad a la
CC.

Mutaciones raras asociadas a concentraciones elevadas de LDL

Las mutaciones de PCSK9 (v. anteriormente) conducen a alteraciones en la expresión de

los receptores de LDL, ya que esta enzima modula la degradación intracelular de las
LDL.
Las mutaciones de LDLRAP1, el gen que codifica una presunta proteína adaptadora
(ARH) que es necesaria para la internalización de las LDL unidas a los receptores de
LDL de la superficie de los hepatocitos, son causa de una forma de hipercolesterolemia
que se transmite con carácter autosómico recesivo.
También se ha descrito hipercolesterolemia autosómica dominante asociada a una
mutación del gen que codifica la colesterol 7a-hidroxilasa.
Elevación de la concentración plasmática de lipoproteína(a)

Algunos estudios, aunque no todos, sugieren que las concentraciones elevadas de Lp (a)
van asociadas a un mayor riesgo de cardiopatía coronaria.
En un principio se pensó que la Lp (a) constituía un factor de riesgo cardiovascular en
los individuos africanos y afroamericanos.
Los pacientes con concentraciones elevadas de Lp(a) presentan mayor tendencia a la
formación de coágulos en las derivaciones coronarias y en las prótesis endovasculares.

Hipercolesterolemia poligénica

Las concentraciones elevadas de LDL pueden ser consecuencia de una eliminación

defectuosa de las LDL pese a la presencia de receptores de LDL normales, a una
regulación más sutil del receptor o al incremento de la producción de LDL.
Otros posibles motivos, aunque poco estudiados todavía, serían la mayor producción de
LDL como consecuencia de una mayor absorción intestinal de colesterol, las anomalías
de la regulación de factores nucleares de transcripción regulados por lípidos o la
excesiva actividad de las vías de ensamblaje del colesterol y la apoB a las lipoproteínas.

Lipoproteína(X)

La hepatopatía obstructiva conduce en algunas ocasiones a un acusado incremento del

colesterol plasmático. Esto es consecuencia, en parte, de un incremento de las LDL,
debido probablemente a un defecto de los receptores de LDL. Además, el colesterol
libre circulante se encuentra asociado a albúmina, en forma de partículas denominadas
Lp(X). Esto se debe a un defecto de la LCAT, la enzima encargada de esterificar el
colesterol.

Sitosterolemia

En este raro trastorno, el sitosterol de la dieta y otros esteroles vegetales, que

normalmente no es absorbido en cantidades significativa en el intestino, se absorbe en
grandes cantidades, da lugar a su acumulación en el plasma y los tejidos periféricos, e
induce ateroesclerosis precoz.

Xantomatosis cerebrotendinosa

Este trastorno es consecuencia de mutaciones que dan lugar a defectos de la 27-

hidroxilasa, una enzima esencial para la oxidación del colesterol y la síntesis de ácidos
biliares, lo que da lugar a concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol y
colestanol, y a la subsiguiente acumulación de estos esteroles en los tendones y en los
tejidos del sistema nervioso. El ácido quenodesoxicólico está indicado para el
tratamiento.

Hipotiroidismo e hipercolesterolemia

Todos los pacientes que presenten hiperlipidemia significativa deben ser sometidos a
estudios de detección de hipotiroidismo, ya que el déficit de hormona tiroidea provoca
hipercolesterolemia, y las concentraciones reducidas de hormona tiroidea predisponen a
la miositis inducida por estatinas.

Evaluación diagnóstica de la hipercolesterolemia aislada

Es procedente llevar a cabo un análisis de lipoproteínas y, si la concentración de

colesterol es superior a 300 mg/dl, buscar signos de HF. La existencia de altas
concentraciones plasmáticas de colesterol y LDL-C en presencia de triglicéridos
normales, los xantomas tendinosos y los antecedentes familiares de cardiopatía
coronaria precoz son sugestivos de HF heterocigótica.

Incrementos de las lipoproteínas de alta densidad

Algunos pacientes con hipercolesterolemia presentan principalmente elevaciones de las

HDL, con concentraciones normales de LDL. Por lo general, este patrón se observa en
familias poco afectadas por enfermedades cardiovasculares, y estos síndromes de HDL
elevada se asocian a longevidad.
El análisis convencional de factores de riesgo y los cocientes entre colesterol total y
HDL indican que los pacientes con HDL elevadas presentan menor riesgo de
vasculopatía.

CONCENTRACIONES ELEVADAS DE TRIGLICÉRIDOS Y COLESTEROL

Las concentraciones elevadas de triglicéridos y colesterol pueden deberse a incrementos

de las VLDL y las LDL, a hiperlipidemia combinada o a la presencia de un exceso de
lipoproteínas residuales circulantes (disbetalipoproteinemia).

Hiperlipidemia combinada

La hiperlipidemia combinada es un trastorno frecuente que cursa con elevaciones de las

concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos, y que se caracteriza por un
incremento de la susceptibilidad a la cardiopatía coronaria. El aislamiento de
lipoproteínas pone de manifiesto elevaciones de las LDL y las VLDL.
Mediante análisis cinéticos, este patrón lipoproteico se ha asociado principalmente con
sobreproducción de lipoproteínas con apoB, y no con una eliminación defectuosa de las
mismas. Cuando aparece en el seno de una familia se denomina hiperlipidemia
combinada familiar.

Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia de tipo III)

Es un trastorno poco frecuente del metabolismo lipoproteico que se caracteriza por

hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia entre moderadas y graves, y que se deben a la
acumulación en el plasma de partículas residuales ricas en colesterol. Son frecuentes la
vasculopatía periférica y la cardiopatía coronaria, que aparecen precozmente. Está
causada por mutaciones del gen de la apoE que dan lugar a una unión defectuosa entre
la apoE y los receptores de lipoproteínas. Este trastorno se asocia a la isoforma apoE2 y
en la mayoría de los casos se transmite con carácter autosómico recesivo. Como la
expresión fenotípica de este trastorno solo es evidente en pacientes con el genotipo
apoE2/E2, es preciso que intervengan también otros factores genéticos o ambientales.
Déficit de lipasa hepática

El déficit de lipasa hepática es un trastorno poco frecuente aso ciado a la carencia de

actividad plasmática de lipasa hepática liberable mediante heparina. Como esta enzima
cataliza el paso final de la conversión de las IDL en LDL e interviene también en la
eliminación de los residuos de quilomicrones, su déficit da lugar a un fenotipo parecido
al de la disbetalipoproteinemia, es decir, a concentraciones plasmáticas elevadas de
colesterol (entre 250 y 1.500 mg/dl) y triglicéridos (entre 395 y 8.200 mg/dl).

Síndrome nefrótico

El síndrome nefrótico cursa casi siempre con hiperlipidemia. Pueden encontrarse

elevados el colesterol total, las VLDL, el LDL-C, los triglicéridos totales y la apoB
plasmática. El síndrome nefrótico da lugar a un incremento de la producción hepática de
las lipoproteínas que contienen apoB, lo que conduce a un aumento de la concentración
plasmática de las LDL, las VLDL o ambas.

Utilización de inhibidores de la proteasa en la infección por el virus de la

inmunodeficiencia humana

Los tratamientos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) causan muchas

veces hiperlipidemia, lipodistrofia y resistencia a la insulina. La anomalía lipídica más
frecuente es la hipertrigliceridemia, aunque también se observan incrementos de las
LDL. En un principio se pensó que estos efectos se debían a la utilización de inhibidores
de la proteasa, pero hay otros fármacos que pueden originar dislipidemia, como los
inhibidores de la transcriptasa inversa.

Tratamientos inmunodepresores

Los pacientes sometidos a trasplantes que precisan una serie de tratamientos

farmacológicos desarrollan muchas veces hipertrigliceridemia, con o sin
hipercolesterolemia. Los glucocorticoides suelen elevar los triglicéridos; la ciclosporina,
el colesterol, y la rapamicina, tanto los triglicéridos como el colesterol.

Evaluación diagnóstica de la elevación de las concentraciones de triglicéridos y

colesterol.

Una evaluación adecuada de la hiperlipidemia suele hacer preciso que los médicos
determinen si se debe a un trastorno genético primario o si, por el contrario, es
secundaria a alguna otra enfermedad sistémica. Para ello, es necesario considerar el
cuadro clínico y los tratamientos farmacológicos a que está siendo sometido el paciente.
En algunas situaciones es útil evaluar la posible presencia de disbetalipoproteinemia. En
otros casos es sensato instaurar un tratamiento empírico.

HIPOCOLESTEROLEMIA
Entre las causas secundarias que pueden dar lugar a concentraciones muy bajas de
lipoproteínas que contienen apoB y a concentraciones bajas de colesterol se encuentran
la malabsorción, la sepsis, la insuficiencia hepática y la malnutrición. Existen también
trastornos genéticos que provocan concentraciones bajas de colesterol.

Hipobetalipoproteinemia familiar

La hipobetalipoproteinemia familiar se caracteriza por la presencia de concentraciones

de apoB y LDL-C inferiores al percentil 5. La hipobetalipoproteinemia no está asociada
a un fenotipo concreto, y es motivo de una reducción del riesgo de enfermedad
cardiovascular. Entre las posibles causas de este síndrome se encuentran las mutaciones
que conducen a la síntesis de apoB truncadas, así como las mutaciones de PCSK9 que
presumiblemente incrementan el número de receptores de LDL.

Abetalipoproteinemia

La abetalipoproteinemia es un trastorno poco frecuente que se transmite con carácter

autosómico recesivo y que se debe a un déficit de MTP (v. anteriormente), que trae
como consecuencia una ausencia casi absoluta en el plasma de lipoproteínas que
contienen apoB. La abetalipoproteinemia afecta a menos de 1 de cada 106 personas, y
da lugar al mismo fenotipo que la hipobetalipoproteinemia homocigótica, incluida la
absorción intestinal defectuosa de grasas y vitaminas liposolubles, que puede conducir a
enfermedad neurológica debida a déficit de vitamina E.

Síndrome de retención de quilomicrones

La enfermedad de Anderson, o síndrome de retención de quilomicrones, es un trastorno

raro que se parece fenotípicamente a la abetalipoproteinemia.
El intestino de los individuos con enfermedad de Anderson no puede secretar
quilomicrones. La enfermedad de Anderson se ha relacionado con ocho mutaciones
diferentes del gen SAR1B (denominado anteriormente SARA2). Este gen codifica la
proteína SAR1B, que desempeña un papel importante en el transporte de quilomicrones
a lo largo de la vía de secreción en los enterocitos.

Hipoalfalipoproteinemia familiar

Mutaciones de la apolipoproteína AI

Las mutaciones del gen de apoAI pueden reducir la producción de HDL e inducir en
consecuencia bajas concentraciones plasmáticas de HDL-C. El déficit de apoAI puede
deberse a mutaciones puntuales en el gen de la apoAI o a deleciones o reorganizaciones
génicas en el locus apoAI/CIII/AIV/AV. El déficit de apoAI suele dar lugar a
concentraciones plasmáticas de HDL-C inferiores a 0,3 mmol/l (10 mg/dl). Algunas
variantes de apoAI activan débilmente la LCAT (v. más adelante). El diagnóstico
molecular se realiza mediante análisis de proteínas, en el que se observa una alteración
del tamaño de la apoAI, o mediante secuenciación génica. Algunas variantes de la
apoAI se asocian a amiloidosis.

Déficit de lecitina:colesterol aciltransferasa

El déficit de LCAT da lugar a bajas concentraciones de HDL debido a una conversión

defectuosa del colesterol en ésteres de colesterilo.
En un paciente que presente el fenotipo típico de este trastorno, el diagnóstico se puede
confirmar mediante la determinación del cociente entre colesterol libre y ésteres de
colesterilo; en condiciones normales, el colesterol libre supone el 30% del total, pero
este porcentaje aumenta hasta el 90% en casos de déficit de LCAT.
También se pueden llevar a cabo determinaciones de la actividad de LCAT y pruebas de
secuenciación. El déficit de LCAT origina un espectacular arco corneal (que en algunas
ocasiones provoca graves problemas visuales), anemia normocrómica y, algunas veces,
insuficiencia renal en adultos jóvenes. En las biopsias renales se observan células
espumosas características. Pese a las concentraciones extremadamente bajas de HDL
que presentan los pacientes con déficit de LCAT, su riesgo de enfermedad coronaria no
es elevado; esto puede ser consecuencia de las concentraciones de LDL, también muy
bajas, que se observan en muchos de estos pacientes.

Déficit del transportador ABCA1

El transportador ABCA1 es esencial para que se pueda completar la síntesis de las HDL
maduras en el hígado y en el intestino delgado. Se conocen una serie de mutaciones de
este receptor que se asocian a hipoalfalipoproteinemia. Como el número de mutaciones
genéticas es elevado, para detectar este defecto se llevan a cabo análisis en los que se
estudia la «descarga» del colesterol contenido en fibroblastos hacia la apoAI.

PERSPECTIVA GENERAL DE LA ATEROGENIA

La enfermedad arterial es consecuencia de una reacción variable a la infiltración de
lípidos, a las lesiones arteriales y a la inflamación mediada por macrófagos, que
depende del paciente y de su entorno concreto.
Los datos poblacionales, genéticos y terapéuticos sugieren que la ateroesclerosis se debe
con frecuencia al depósito de colesterol en la pared arterial. Como se ha señalado
anteriormente, existen una serie de trastornos genéticos que cursan con hiperlipidemia
asociados a ateroesclerosis precoz. Se ha demostrado de forma convincente que reducir
la cantidad de colesterol en sangre mediante dietas, derivación quirúrgica del íleon,
estatinas o cualquier otra estrategia hipocolesterolemiante reduce la incidencia de
episodios cardiovasculares adversos, especialmente de infarto de miocardio, necesidad
de revascularización y accidente cerebrovascular.
Existen ciertas situaciones clínicas en las que la reducción del colesterol no ha servido
para modificar la vasculopatía. Destaca, entre ellas, la insuficiencia renal terminal, en la
que la administración de estatinas parece ser ineficaz para reducir la concentración de
colesterol. Por el contrario, los pacientes con insuficiencia renal en fases menos
avanzadas sí que resultan beneficiados mediante el tratamiento con estatina/ecetimiba.
No se ha podido demostrar aún que otras enfermedades inflamatorias (p. ej., las
enfermedades vasculares del colágeno) que se asocian a episodios cardiovasculares
respondan a los tratamientos hipocolesterolemiantes.

Ateroesclerosis inducida por colesterol

Es probable que la infiltración de lipoproteínas en el seno de la pared arterial sea un

proceso continuo y normal. Es posible que las partículas de mayor tamaño, como los
quilomicrones, no puedan atravesar la barrera endotelial. Las LDL pueden abandonar el
torrente circulatorio a través de canales intercelulares, siguiendo el movimiento
continuo del plasma exento de células a través del endotelio o mediante la interacción
con receptores específicos
Una vez que se encuentran en el espacio subendotelial, para poder provocar
enfermedad, las lipoproteínas deben acumularse.
Se ha propuesto que las cargas positivas de la apoB pudieran interaccionar con
proteoglucanos cargados negativamente, lo que promovería la retención de las
lipoproteínas. Tanto la apoB100 de las LDL y las VLDL como la apoB48 de los
residuos de quilomicrones y la apoE de diversas clases de lipoproteínas presentan
secuencias capaces de fijarlas a proteoglucanos.
Otra posibilidad es que las lipoproteínas se fusionen en el seno de la arteria dando lugar
a agregados de gran tamaño que ya no puedan disociarse y retornar al torrente
circulatorio. La captura de las lipoproteínas por parte de las células suele ser un proceso
bien controlado, ya que el exceso de colesterol celular regula negativamente la cantidad
de receptores de LDL. Por tanto, una regulación anómala de los receptores de
lipoproteínas podría ser un factor importante en estas cuestiones; otra posibilidad es que
las LDL y los residuos lipoproteicos penetren en las células mediante receptores de
reconocimiento de patrones no regulados por la concentración de colesterol (v.
anteriormente).
Las lipoproteínas que contienen colesterol pueden adquirir propiedades inflamatorias.
Las enzimas arteriales pueden inducir alteraciones en la proteína y en el contenido
lipídico de las LDL que transformen a estas partículas en LDL oxidadas, que tienen
mayor capacidad inflamatoria

Placa inestable y regresión

El proceso aterógeno tiene lugar en el seno de la pared arterial. Inicialmente se pensó

que la luz arterial iba quedando cada vez más reducida por la acumulación de
macrófagos, la proliferación de células musculares lisas y el depósito de colesterol. De
hecho, la lesión verdaderamente peligrosa (la lesión culpable) puede no originar un gran
estrechamiento de la luz vascular.
Según va progresando la ateroesclerosis se produce un aumento compensatorio de la luz
arterial que hace que esta se mantenga prácticamente constante. Al irse extendiendo la
lesión a la íntima, la situación se complica por la ruptura de la íntima suprayacente o la
erosión endotelial, lo que lleva a la exposición del contenido de la lesión a las plaquetas
y, en consecuencia, al inicio de la trombosis. El acontecimiento desencadenante del
infarto en la mayoría de los pacientes es la trombosis aguda. La ruptura o la erosión se
producen cuando la cubierta fibrosa que recubre el lípido trombógeno subyacente llega
a ser muy delgada.

DATOS QUE AVALAN EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS

LIPÍDICOS

La relación existente entre la concentración plasmática de colesterol y el riesgo de CC

ha sido demostrada en diversos estudios. La determinación de las concentraciones de
colesterol en hombres que intervinieron en el Multiple Risk Factor Intervention Trial
indican que el riesgo comienza a aumentar cuando la concentración de colesterol total
supera los 5,2 mmol/l (200 mg/ dl).
Existen múltiples estudios en los que se ha demostrado la relación que guardan entre sí
los factores de riesgo cardiovascular, el colesterol y las grasas saturadas de la dieta, y la
incidencia de CC, lo que constituye una base epidemiológica muy consistente en favor
de la hipótesis de los lípidos. Los estudios epidemiológicos y clínicos acerca de cambios
en el estilo de vida han dado pie a la publicación de diversas recomendaciones relativas
a la dieta y a la práctica de ejercicio físico para la reducción del riesgo cardiovascular.

TRATAMIENTO
El tratamiento de la hipertrigliciremia grave está indicado para reducir el riesgo de
pancreatitis un manejo óptimo de los factores de riesgo reduce el riesgo de episodios
ateroescleróticos
Los nuevos factores de riesgo son el tabaquismo, las concentraciones anormales de
lípidos en la sangre, la hipertensión, la diabetes, la obesidad abdominal, la falta de
actividad física, el bajo consumo diario de frutas y verduras, el consumo excesivo de
alcohol y el índice psicosocial (depresión, estrés interpersonal , estrés financiero
acontecimientos vitales importantes y falta de control )
Tratamiento del paciente hiperlipidemico
Evaluación inicial: elaboración de la historia clínica en la cual es de mucha eficacia una
historia detallada de antecedentes familiares de primer grado que puedan mostrar
trastornos del metabolismo del colesterol o casos de CC precoz y la exploración física
en la cual debe comprobarse la existencia de factores de riesgo de CC mas un analisisi
de lípidos en la sangre

La obesidad es un factor de riesgo independiente de CC que no se incluye entre los

factores de riesgo tradicionales, la obesidad agrava la dislipidemia, la HTA, y la
resistencia a la insulina
Exploración física
- Los xantelasmas, un tipo de xantoma, son maculas elevadas y amarillentas. Se
afectan los parpados o la piel debajo del ojo. Estos xantelemas suelen
desaparecer cuando la concentración colesterol se normaliza (pueden presentarse
en individuos con colesterol normal)

- Lipidemia retiniana es un trastorno en el que la sangre lipidemica confiere un

aspecto opalescente a las arteriolas de la retina y se detectan al examne de fondo
de ojo solo se observa cuando los triglicéridos es igual o mayor a 2.000mg /dl

- Los xantomas tendinosos son depósitos nodulares de colesterol que se acumulan

en los macrófagos tisulares en el tendón de Aquiles y otros tendones(palpar el
 tendón de Aquiles comprobando su espesor y contorno), son frecuentes en
pacientes con HF o con deficiencia familiar de apoB100 y en los que tienen
disbetalipoproteinemia

- Xantomas tuberosos o tuboeruptivos que se forman en zonas susceptibles a

traumatismos, como los codos y las rodillas cuyo tamaño oscilara desde un
guisante a un limón

- Los xantomas palmares se forman en los surcos palmares y digitales de las

manos el cual es un signo patognomónico de concentración plasmática elevada
de B-VLDLy disbetalipoproteinemia

- Xantomas eruptivos son pequeñas pápulas amarillas y redondeadas con el centro

pálido y una base eritematosa, se distribuyen a lo largo de la pared abdominal, la
espalda las nalgas y otras áreas de soporte de presión.

Cribado de trastornos secundarios

Tanto la HC y el Examen físico deben ir orientados a la detección de trastornos
secundarios del metabolismo lipídico para lo cual se deben llevar determinaciones
de la glucemia en ayunas y de la hemoglobina glucosilada, pruebas de función renal
y hepática y análisis de proteínas en la orina y de la hormona estimulante de la
tiroides
Determinación de lípidos en el plasma
Antes de cualquier decisión terapéutica se debe determinar los lípidos plasmáticos
al menos dos veces en ayunas (12h debido a la fluctuación pospandrial de los
triglicéridos. El colesterol se puede determinar tanto en ayunas como en estado
pospandrial
La concentración de LDL-C se calcula a partir de las concentraciones plasmática de
triglicéridos totales, colesterol total y HDL-C mediante la fórmula de
FRIEDEWALD
Colesterol LDL= colesterol total – HDL-VLDL (triglicéridos /5)
Las concentraciones de LDL-C pueden ser inexactas en situaciones de
hipertrigliceridemia extrema
Una concentración de triglicéridos superior a 1.000mg/dl es la señal de dos o mas
anomalías del metabolismo lipídico
Selección de pacientes y objetivos del tratamiento
Las directrices de 2013 del ACC/AHA definen cuatro grupos en los que está
recomendado el tratamiento con estatinas:
1 pacientes con manifestaciones clínicas de ECVAT
2. pacientes con colesterol LDL igual o superior a 190 mg/dl
3. pacientes diabéticos
4. pacientes con un riesgo calculado de ECVAT igual o mayor del 7,5%
El tratamiento de la hiperlipidemia en pacientes con ECVAT declarada se considera
prevención secundaria, mientras que en los que no tienen enfermedad conocida se
trataría de prevención primaria.
La hipertrigliceridemia extrema (> 11,3 mmol/l [1.000 mg/dl]) se debe tratar
agresivamente, ya que en estas concentraciones la pancreatitis puede resultar fatal.
Tratamientos específicos
Los tratamientos específicos consisten en cambios de estilo de vida (recomendaciones
sobre la dieta, el control del peso y el ejercicio físico) y en la administración de
medicamentos.
a) Cambios del estilo de vida

Los cambios del estilo de vida son los tratamientos de primera línea frente a la
hiperlipidemia estos cambios son:

DIETA

En el caso de pacientes con CC confirmada, el tratamiento farmacológico ha de iniciarse

al mismo tiempo que la dieta. La dieta induce un descenso de las concentraciones de
LDL-C de entre un 10 y un 15% en la mayoría de los pacientes. La hipertrigliceridemia
responde muchas veces a la restricción de
grasas, azúcares simples, alcohol y calorías en la dieta. La respuesta
a los fármacos hipolipidemiantes puede ser decepcionante en pacientes que no sigan las
recomendaciones dietéticas.

EJERCICIO

El ejercicio físico diario moderado, como el caminar, puede ayudar a reducir la

concentración de triglicéridos. El ejercicio puede ser especialmente útil en pacientes
obesos, con resistencia a la insulina, que presenten hipertrigliceridemia, bajas
concentraciones de HDL-C y elevaciones moderadas del LDL-C. La pérdida de peso es
beneficiosa, y un programa de ejercicio físico
combinado con una dieta moderadamente hipocalórica puede conducir a notables
mejorías de las concentraciones de lípidos y de la tolerancia a la glucosa. En pacientes
con el síndrome metabólico, una ligera pérdida de peso puede mejorar la dislipidemia,
la tolerancia a la glucosa y la presión arterial

OTROS

Los aceites de pescado son ricos en ácido eicosapentaenoico(EPA) o docosahexaenoico

(DHA) (v. tabla 37-1). La ingestión diaria de 4 g de EPA más DHA reduce las VLDL y
sirve para tratar la hipertrigliceridemia. las fibras solubles, como las semillas de
Plantago ovata o el salvado de avena, se unen a los ácidos biliares en el intestino y
promueven la excreción neta de colesterol, reduciendo ligeramente la concentración de
LDL-C (entre un 5 y un 10%). Las margarinas a base de sitostanol o sitosterol, esteroles
vegetales que inhiben la absorción del colesterol, reducen la concentración sérica de
colesterol alrededor de un 10%.

b)Tratamiento farmacológico
Para las elevaciones del LDL-C asociadas a incrementos entre leves y moderados (<
500 mg/dl) de los triglicéridos pueden dar resultados aceptables las estatinas, el ácido
nicotínico, el fenofibrato o el gemfibrocilo.

La inhibición de la biosíntesis del colesterol inducida por estatinas provoca un

incremento de la síntesis de receptores de LDL, promueve la eliminación de las LDL,
reduce la liberación de lipoproteínas por parte del hígado y puede reducir la
concentración de triglicéridos al facilitar la eliminación de las VLDL e inducir una
disminución de la síntesis de lipoproteínasos los efectos esperados de varias estatinas
sobre el LDL-C dependen del fármaco, de la dosis
y, en el caso de los triglicéridos, de su concentración inicial

- Para cada estatina concreta, la duplicación de la dosis induce una reducción

adicional del LDL-C del 6%. Las disminuciones del LDL-C comienzan
 transcurridas 1-2 semanas desde el inicio del tratamiento, y se estabilizan a las 4-
6 semanas.

- La pitavastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina presentan semividas largas,

de 12, 14 y 21 h, respectivamente. Las semividas del resto de las estatinas son de
alrededor de 2-3 h.

- La eliminación renal de la atorvastatina y la fluvastatina es mínima, por lo que

pueden ser las más adecuadas para pacientes con insuficiencia renal importante

- La lovastatina se debe administrar con alimentos, habitualmente con la cena,

pero el resto de las estatinas se pueden administrar con o sin comida a cualquier
hora del día.

Los efectos adversos

Los más frecuentes son dolor abdominal, estreñimiento, flatulencia, náuseas, cefalea,
fatiga, diarrea y molestias musculares. Con la excepción de los síntomas
musculoesqueléticos, la mayoría de los efectos adversos son poco frecuentes y afectan
solamente a aproximadamente el 5% de los pacientes
Las lesiones hepáticas irreversibles debidas a la administración de estatinas son
sumamente raras, y la incidencia de insuficiencia hepática por este motivo se estima en
un caso por cada millón de años-persona

- Las molestias musculares afectan aproximadamente al 10% de las personas

tratadas con estatinas. En varios estudios extensos, aleatorizados y controlados
con placebo no se han observado diferencias en la incidencia de mialgias y
elevaciones de la creatina cinasa entre los grupos tratados con estatinas y los
tratados con placebo, pero, aun así, las molestias musculares son una causa
frecuente de interrupción del tratamiento por parte de los pacientes.

- Los fármacos que se metabolizan a través del sistema del citocromo P450
(CYP), como el ketoconazol, el itraconazol, la claritromicina y la eritromicina,
incrementan la concentración plasmática de las estatinas
 - El efecto adverso más grave que puede aparecer es la rabdomiólisis, que
conduce a mioglobinuria e insuficiencia renal. La rabdomiólisis es poco
frecuente y tiende a afectar más a pacientes con insuficiencia renal, edad
avanzada, otras enfermedades concomitantes, polimedicados o en período
postoperatorio

- Las estatinas están contraindicadas durante el embarazo y la lactancia, así como

en pacientes con disfunciones hepáticas importantes

Secuestradores de ácidos biliares.

Los SAB se encuentran comercializados la colestiramina, el colestipol y el
colesevelam. Los ensayos clínicos han puesto de manifiesto que los SAB reducen los
episodios cardiovasculares. Los SAB reducen la glucemia en ayunas y la concentración
de hemoglobina A1c en pacientes diabéticos. Los SAB no se absorben ni se
metabolizan, por lo que no se produce ninguna exposición sistémica a los mismos. Son
extremadamente seguros y se pueden utilizar en mujeres que no utilicen métodos
anticonceptivos. Las alteraciones gastrointestinales, como estreñimiento, náuseas,
distensión y dolor abdominal, flatulencia y agravamiento de las hemorroides, son
frecuentes

Niacina.
En 1955 se descubrió que el ácido nicotínico o niacina, una vitamina del complejo B,
reduce la concentración plasmática de colesterol en los seres humanos. Es útil para
pacientes con hiperlipidemia combinada y bajas concentraciones de HDL. No es el
mejor fármaco para reducir las LDL, pero puede ser útil en determinadas circunstancias,
como la intolerancia a estatina o cuando el coste es un factor limitante el efecto adverso
más frecuente es el enrojecimiento cutáneo, que es más notable cuando se administran
las primeras dosis dérmica. Este enrojecimiento se puede minimizar ingiriendo la
niacina acompañada de alimentos o tomando ácido acetilsalicílico (preferiblemente 325
mg) entre 30 y 60 min antes de la administración de la niacina, La niacina se puede
utilizar sin problemas en pacientes con intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus,
especialmente en los sometidos a tratamientos hipoglucemiantes

Fibratos.

Los fibratos pueden reducir ligeramente el LDL-C, pero su uso más extendido es el
tratamiento de la hipertrigliceridemia grave y la hiperlipidemia combinada. El
fenofibrato se puede administrar una vez al día Los fibratos están contraindicados en
pacientes con trastornos hepáticos o de la vesícula biliar. El gemfibrocilo puede ser
utilizado a partir del segundo trimestre en mujeres embarazadas con grandes
elevaciones de los triglicéridos que supongan un riesgo de pancreatitis

Ecetimiba
 La ecetimiba inhibe la absorción de colesterol Se usa principalmente asociada estatinas
para reducir aún más el LDL-C. Su administración junto con simvastatina resultó más
beneficiosa que la de simvastatina sola en pacientes
con síndromes coronarios agudos Entre sus efectos adversos se encuentran la diarrea y,
tal vez, mialgias. La ecetimiba está contraindicada en el embarazo y en la disfunción
hepática grave

Ácidos grasos w-3

Los ácidos grasos w-3 (EPA y DHA) procedentes del pescado mejoran el perfil de
lípidos plasmáticos y pueden reducir el riesgo de muerte súbita en virtud de sus efectos
antiarrítmicos Los ácidos grasos w-3 reducen la secreción de triglicéridos por parte del
hígado mediante mecanismos desconocidos. El EPA y el DHA reducen entre un 20 y un
50% los triglicéridos, dependiendo de las concentraciones iniciales. El efecto sobre el
HDL-C es mínimo. El LDL-C puede aumentar, al ser convertidas las VLDL en LDL
Entre los efectos adversos de los ácidos grasos w-3 se encuentran los eructos, la diarrea
y las molestias abdominales.

Tratamientos combinados
Los tratamientos combinados están indicados en pacientes con grandes elevaciones de
los lípidos y en los que presentan una respuesta insuficiente a la monoterapia

1.Estatina más secuestradores de ácidos biliares

3,8 g/día de colesevelam más 10 mg/día de atorvastatina reducen alrededor del 50% el
LDL-C, un efecto parecido al observado con 80 mg/día de atorvastatina en monoterapia;
este resultado es relevante para casos de intolerancia a las altas dosis de estatinas.

2. Estatina más ecetimiba.

La ecetimiba añadida a una estatina puede incrementar la reducción del LDL-C en un
20%, o aún más, y reducir los triglicéridos entre un 7 y un 13% y es el tratamiento de
elección para HF

3. Estatina más niacina. La adición de niacina a una estatina puede reducir el LDL-C
entre un 10 y un 20% adicional, además de ejercer efectos beneficiosos sobre los
triglicéridos

4. de ácidos biliares más niacina.

Antes de la introducción de las estatinas, se utilizaba la combinación de SAB y niacina
para reducir la concentración de LDL-C en pacientes de alto riesgo. La disponibilidad
en la actualidad del colesevelam y la niacina de liberación retardada hace que esta
combinación se tolere bien y sea útil para muchos pacientes que no pueden ser tratados
con estatinas.

5. Ecetimiba más secuestradores de ácidos biliares.

La ecetimiba inhibe la absorción del colesterol, y las resinas SAB incrementan la
excreción de colesterol transformado en ácidos biliares, por lo que la combinación de
estos fármacos puede tener efectos aditivos

6. Combinaciones de tres fármacos.

La asociación de tres fármacos puede ser útil en pacientes de alto riesgo con
concentraciones extremadamente elevadas de LDL-C, como los que tienen HF y
concentraciones iniciales de LDL-C superiores a 250 mg/dl. Se han utilizado
combinaciones de estatina, niacina y SAB o ecetimiba

7. Estatina más fibrato.

La combinación de una estatina y un fibrato se puede utilizar en individuos que
requieran tratamiento por presentar concentraciones elevadas de triglicéridos y LDL-C,
como pueden ser los que tienen síndrome metabólico, diabetes u otras formas de
dislipidemia mixta.

8. Otras combinaciones.
El tratamiento triple con estatina, ecetimiba y fenofibrato puede servir para conseguir
reducciones adecuadas de los triglicéridos y el LDL-C sin necesidad de utilizar dosis
muy
altas de estatina.

Tratamiento quirúrgico
La derivación quirúrgica parcial del íleon se ha utilizado para reducir la concentración
de lípidos en pacientes con hipercolesterolemia grave intolerancia a los fármacos
hipolipidemiantes. Este tratamiento quirúrgico reduce entre un 20 y un 25% el
colesterol total, e induce la regresión de las lesiones ateroescleróticas.207 El trasplante
hepático y la derivación portocava se han utilizado como tratamientos experimentales
en casos de HF homocigótica.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar.

Hay publicadas directrices para el tratamiento de los pacientes con HF Parte del
tratamiento de la HF heterocigótica consiste en una dieta de bajo contenido en grasas
totales y saturadas y en colesterol reducir suficientemente el colesterol mediante la
administración en monoterapia de una estatina potente. Sin embargo, suele ser necesario
utilizar combinaciones de dos o tres fármacos.

Tratamiento de la hiperlipidemia combinada familiar.

La reducción del peso y el tratamiento dietético pueden ayudar a corregir las anomalías
metabólicas, como la obesidad y la resistencia a la insulina, que contribuyen a la
hiperlipidemia. El tratamiento farmacológico debe ir dirigido frente a la anomalía
lipídica más destacada

Tratamiento del síndrome metabólico.

Todos los pacientes a los que se les haya diagnosticado el síndrome metabólico deben
ser informados de su elevado riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares y
diabetes mellitus de tipo 2. El mejor remedio consiste en perder peso y en aumentar la
actividad física, y puede ser el único tratamiento que requieran muchos de estos
pacientes.

Tratamiento de la disbetalipoproteinemia.
Como la disbetalipoproteinemia se ve influida por las condiciones metabólicas
coexistentes, se debe intentar concienzudamente identificar y tratar la obesidad, la
diabetes mellitus y el hipotiroidismo, así como reducir el consumo de alcohol.
Normalmente, las anomalías lipídicas se pueden solucionar sin necesidad de recurrir a
tratamientos farmacológicos. La disbetalipoproteinemia se asocia especialmente al
hipotiroidismo y responde de forma espectacular al tratamiento de reemplazo hormonal.