Clase #30

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR ANGIOTENSINA

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR AT1
La importancia de AngII para regular la función cardiovascular ha hecho que se
sinteticen antagonistas no péptidos del receptor AT1 de AngII para empleo en seres
humanos.
Para tratar la hipertension han recibido aprobacion medicamentos como losartan,
candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, olmesartan y eprosartan.
Los agentes en cuestion, al antagonizar los efectos de AngII, relajan el musculo liso y
con ello inducen la vasodilatacion, incrementan la excrecion de agua por rinones,
aminoran el volumen plasmatico y disminuyen la hipertrofia celular. Los antagonistas
del receptor AngII en teoria superan algunas de las desventajas de los inhibidores de la
ECA que no solo evitan la conversion de angiotensina I (AngI) en AngII, sino tambien
evitan la degradación de bradicinina y de sustancia P mediada por ECA. Se conocen dos
subtipos diferentes de receptores AngII que son AT1 y AT2.

 El primer subtipo se localiza predominantemente en tejidos vascular y

miocardico y también en cerebro, rinones y celulas glomerulosas de
suprarrenales, que secretan aldosterona.
 El segundo subtipo (AT2) se detecta en la medula suprarrenal, los rinones y el
SNC y pudiera actuar en el desarrollo vascular.

Efectos adversos y precauciones.

Podrian considerarse los efectos adversos de los antagonistas del receptor AT1 dentro
del contexto de los que surgen con los inhibidores de la ECA; estos ultimos causan
problemas de dos tipos importantes: los que dependen de las menores concentraciones
de AngII y los que provienen de acciones moleculares que no dependen de la anulacion
de la funcion de AngII. hipotension, hiperpotasiemia y disminucion de la funcion renal,
incluida la que aparece con la estenosis de las arterias renales de los dos lados y de la
arteria en caso de un rinon solitario.
La hiperpotasiemia puede aparecer por la coexistencia de otros factores que alteran la
homeostasis del potasio como insuficiencia renal, ingestion excesiva, y el uso de
farmacos que inducen retencion. La tos, efecto adverso de los inhibidores de la ECA es
menos frecuente con los antagonistas del receptor AT1. Solo en muy raras ocasiones
surge angioedema.

Usos terapéuticos
En dosis adecuadas, los antagonistas del receptor AT1 al parecer tienen la misma
eficacia que los inhibidores de la ECA en el tratamiento de la hipertension.
En forma tipica, el efecto completo de los antagonistas delreceptor AT1 en la presion
arterial se observan solo después que han transcurrido cuatro semanas de haber
comenzado el tratamiento. Si con un solo antagonista del receptor AT1 no se controla la
presion arterial cabe agregar un segundo fármaco que posea un mecanismo diferente de
accion
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA RENINA
Los farmacos que inhiben la
via de renina-angiotensina en
diversas fases son eficaces
para tratar enfermedades
cardiovasculares; tal
concepto ha sido planteado
mas extensamente en el caso
de muchos farmacos que
inhiben la conversion de
AngI en AngII, que bloquean
las acciones de AngII o que
antagonizan las acciones de
la aldosterona.
El aliskiren, segun se ha
senalado, disminuye la
presión arterial en sujetos hipertensos. es util como un medicamento adicional en
individuos con hipertension y no como sustitutivo de otros productos exitosos.

Sitio y mecanismo de acción.

Se encontraban en la propia renina o que estaban incluidos en el sitio de desdoblamiento
de renina en el angiotensinogeno . Dichos péptidos analogos, , tenian actividad solo por
via parenteral. Sin embargo, el aliskiren es eficaz despues de ingerido; inhibe de manera
directa y competitiva la actividad catalitica de la renina.

Efectos farmacológicos.
La inhibicion de la renina por parte del aliskiren hace que disminuya la produccion de
AngI y finalmente AngII y aldosterona y como consecuencia, disminuye la presión
arterial. El aliskiren, administrado junto con inhibidores de la ECA y antagonistas del
receptor AT1 hace que aumenten en forma adaptativa las concentraciones plasmaticas
de renina; sin embargo, dado que inhibe la actividad de la renina, la actividad de la
renina plasmatica no aumenta.

Absorción, metabolismo y excreción.

El aliskiren casi no se absorbe y su biodisponibilidad es menor de 3%. La ingestion del
farmaco con una comida con abundante grasa puede disminuir en forma sustancial las
concentraciones plasmaticas del medicamento. Su semivida de eliminacion es de 24 h,
como minimo. Su eliminacion puede realizarse predominantemente por excrecion
hepatobiliar

Usos terapéuticos.
El aliskiren es eficaz como monoterapia para tratar individuos con hipertension y su
eficacia, que depende de la dosis, es cada vez mayor en límites de 150 a 300 mg/dia
dosis maxima recomendada. La combinacion de aliskiren e hidroclorotiazida tiene un
efecto hipotensor mayor que el uso de uno u otro farmaco solo. Al parecer aliskiren
muestra eficacia mayor si se agrega a otros agentes en el tratamiento de la hipertension,
incluidos los inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor AT1 y antagonistas del
calcio.

VASODILATADORES
Hidralazina
Se combinó a la hidralazina
con simpaticoliticos y
diureticos, con mejores
resultados terapeuticos. Sin
embargo, su uso en el
tratamiento de la hipertension
ha disminuido notablemente
con la introduccion de nuevos
antihipertensivos.

Sitio y mecanismo de
acción.
La hidralazina relaja
directamente el musculo liso
de arteriolas podrian incluir
una disminucion en las concentraciones de calcio intracelular.
Hay datos que sugieren que inhibe la liberacion de calcio inducida por IP3 de los sitios
de almacenamiento intracelular en las arterias lo que provoca su contracción. Hay
pruebas también de que la hidralazina induce la dilatacion arterial al abrir los conductos
de potasio de alta conductancia activados por calcio. La hidralazina induce la expresión
transitoria del factor inducible por hipoxia y puntos posteriores de acción del HIF en
células de musculo liso vascular se ha observado que induce la desmetilacion de DNA.
El fármaco no relaja el musculo liso de venas. La vasodilatación inducida por
hidralazina se acompaña de estimulacion potente del sistema nervioso simpático,
posiblemente causada por reflejos mediados por barorreceptores, lo cual acelera la
frecuencia cardiaca, aumenta la contractilidad del miocardio, aumenta la actividad de
renina plasmatica y retiene liquido; todos los efectos mencionados tienden a antagonizar
el efecto antihipertensivo de la hidralazina.

Efectos farmacológicos.
La disminución de la presión arterial después de su administración se acompaña de
disminución selectiva de la resistencia vascular en las circulaciones coronaria, cerebral
y renal con un efecto menor en piel y músculos.
Ante la dilatación preferente de arteriolas, en comparación con las venas, la hipotensión
postural no constituye un problema frecuente; la hidralazina disminuye la presión
arterial en forma similar en posiciones de decúbito dorsal y de pie.

Absorción, metabolismo y eliminación.

La hidralazina se absorbe en las vías gastrointestinales. El farmaco en cuestion es N-
acetilado en el intestino, el hígado o en ambos sitios. La semivida de la hidralazina es de
1 h y la eliminación sistémica es de unos 50 ml/kg/min. La rapidez de acetilación
depende de mecanismos geneticos;
El compuesto acetilado es inactivo y en consecuencia, la dosis necesaria para obtener un
efecto sistémico es mayor en los acetiladores rápidos. La eliminación sistémica rebasa
el flujo sanguíneo por el hígado, razón por la cual debe ocurrir el metabolismo
extrahepatico.
Por consiguiente, la hidralazina se combina rápidamente con los cetoacidos α
circulantes para formar hidrazonas, y el principal metabolito recuperado del plasma es
la hidralazina acido pirúvico hidrazona. Este metabolito tiene una semivida más larga
que la hidralazina pero al parecer no es muy activo.
La concentración máxima de la hidralazina en plasma y su efecto hipotensor máximo se
producen en termino de 30 a 120 minutos de ingerida. La semivida en plasma es de 1 h,
en promedio, pero la duración del efecto hipotensor de la hidralazina puede persistir
incluso 12 h

Efectos tóxicos y precauciones

El primero, que constituye una
extension de los efectos
farmacologicos del
medicamento comprende
cefalea, nauseas, rubor facial,
hipotension, palpitaciones,
taquicardia, mareos y angina de
pecho. La isquemia del
miocardio aparece a expensas
de una mayor demanda de
oxigeno inducida por la
estimulacion activada por un
reflejo barorreceptor del
sistema nervioso simpatico.
Despues de la administracion
parenteral en personas con
arteriopatia coronaria, la isquemia del miocardio puede ser lo suficientemente intensa y
de larga duracion como para originar un franco IM. si se utiliza sola puede surgir
retencion de sodio, con aparicion de insuficiencia cardiaca congestiva de gasto alto.
El segundo tipo de efecto adverso es causado por reacciones inmunologicas puede
ocasionar un cuadro anormal que semeja la enfermedad del suero, la anemia hemolitica,
la vasculitis y la glomerulonefritis de evolucion rapida.
El sindrome de lupus farmacoinducido suele surgir despues de seis meses, cuando
menos, de administracion continua de hidralazina,
La incidencia es cuatro veces mayor en mujeres que en varones y el sindrome aparece
con mayor frecuencia en sujetos de raza blanca que en los de raza negra Puede aparecer
pleuritis y pericarditis y a veces el derrame pericardico causa taponamiento cardiaco.
La hidralazina tambien ocasiona una polineuropatia que mejora con piridoxina. Su
mecanismo al parecer proviene de la capacidad de la hidralazina para combinarse con la
piridoxina y formar una hidrazona; el efecto adverso es muy raro con dosis ≤200
mg/dia.

Usos terapéuticos.
La hidralazina ha dejado de ser un farmaco de primera linea en el tratamiento de la
hipertension, por su perfil de efectos adversos relativamente desfavorable. (en
combinacion con nitratos para pacientes que no toleran los inhibidores de la ECA o los
antagonistas del receptor AT1), y puede ser provechosa en el tratamiento de las
emergencias por hipertension en embarazadas (en particular en la preeclampsia).
Hidralazina debe utilizarse con enorme cuidado en ancianos y en sujetos hipertensos
con arteriopatia coronaria ante la posibilidad de desencadenar isquemia del miocardio
causada por taquicardia refleja. La maxima dosis recomendada de hidralazina es de 200
mg/dia para aminorar el riesgo de sindrome lupico farmaco inducido.