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All content following this page was uploaded by José Ramón Ortiz-Gómez on 06 January 2016.
PALABRAS CLAVE fisiopatología, edema pulmonar, síndrome del distrés respiratorio del adulto.
RESUMEN
En este artículo se revisa la fisiopatología del edema pulmonar (EP), tanto el cardiogénico como el no cardiogénico, como
resultado final del fallo de los mecanismos de protección pulmonar frente al EP. Esto sucede por mecanismos diferentes al
edema en el resto del cuerpo y debe considerarse más complejo que un mero movimiento de agua y sodio por un gradiente
de presiones, ya que las vías por las que el líquido llega al alveolo son múltiples, pudiendo ser una vía paracelular (la más
importante en la fisiopatogenia del EP) o una vía transcelular.
La comprensión de la fisiopatología del EP es necesaria para abordar su tratamiento de la mejor manera posible, ya que aun
persisten 3 áreas parcialmente desconocidas: la magnitud de las fuerzas hidrostáticas y oncóticas responsables del movimien-
to del fluido en el pulmón, la forma en que las proteínas atraviesan la pared de los pequeños vasos pulmonares y las rutas
por las cuales las proteínas pasan entre el tejido intersiticial y el espacio alveolar. Los avances en su comprensión permiten
plantear nuevas opciones terapéuticas, con el fin de optimizar el aclaramiento del edema pulmonar y mejorar el pronóstico
de estos pacientes.
Key words: Physiopathology. Pulmonary edema. Respiratory distress syndrome adult.
ABSTRACT
This article is a review of the pathophysiology of pulmonary edema (PE), both the cardiogenic as non-cardiogenic PE, as a
result of the failure of protection mechanisms against PE. This happens due to different mechanisms of edema in the rest of
the body and should be considered more complex than a mere movement of water and sodium due to a pressure gradient,
because the routes through which the liquid reaches the alveolus are manifold, which may be a paracellular way (the largest
in the physiopathogeny of PE) or a transcellular one.
The understanding of the pathophysiology of PE is needed to realize the best possible treatment, because 3 areas that still
remain partially unknown: the magnitude of the hydrostatic and oncotic forces responsible of the movement of the fluid in
the lungs, how the proteins cross the wall of small pulmonary vessels and the routes by which proteins pass between the inter-
siticial tissue and alveolar space. Advances in understanding allowed to raise new therapeutic options, in order to optimize
the clearance of pulmonary edema and improve the prognosis for these patients.
Tipo Comentario
Síndrome del distrés respiratorio agudo Es la causa más frecuente de EP no cardiogénico
Se han descrito más de 60 etiologías destacando sepsis, aspiración gástrica, neumonía,
transfusión masiva, quemaduras, politraumatismos, drogas, alcohol, transplante médula ósea…
EP neurogénico Secundario a hemorragia cerebral, craneotomías, convulsiones…
EP por altitud Aparece después de ascensos rápidos a altitudes superiores a 3.600-3.900 m
EP por reperfusión Después del tratamiento corrector de tromboembolias
EP por reexpansión Habitualmente por la reexpansión rápida de un neumotórax
EP por presión positiva Generalmente después de un episodio de obstrucción aguda de las vías aéreas
Embolia pulmonar Con marcado componente lesivo vascular
Sobredosis de opiáceos Por heroína o metadona
Toxicidad por salicilatos Generalmente en pacientes ancianos con intoxicación crónica por AAS
Hipoalbuminemia Por sí sola no es causa de EP, a pesar que puede causar edema periférico
guía estimativa de la Pcap en la fluidoterapia de los pacien- paso de líquido al acino. Profundizando más en la fisiopato-
tes puede ser una actitud claramente errónea. En caso de logía, podemos observar que las vías por las que el líquido
PAOP normal o baja, la tendencia de la fuga de líquido de los llega al alveolo son múltiples, pudiendo ser una vía paracelu-
capilares al TI (y por tanto de la formación de edema) puede lar, desbordando las UCR y adherencia intercelulares que res-
estar muy infraestimada6. tringen el paso a proteínas y por tanto filtran al líquido, o
Sin embargo, el EP solo aparece cuando fallan los meca- bien, mediante una vía transcelular mediante transporte del
nismos de defensa. En condiciones normales hay un pequeño líquido mediado por vesículas (transcitosis) desde la parte
gradiente que favorece la filtración, pero solo cuando este basolateral (intersticial) de la célula hacia la apical de las
gradiente se incrementa en 15 mm Hg se puede detectar la células alveolares. La vía paracelular es la más importante en
aparición de EP. Hasta entonces, hay 3 mecanismos que impi- la fisiopatogenia del EP. Las UCR podrían tener además
den la formación del edema: canales iónicos integrados. Se sabe que el deterioro de las
1. El incremento del flujo linfático, cuya eficacia depende UCR (ej. por toxinas bacterianas) induce hiperpermeabilidad
de factores individuales y de la rapidez de instauración del de la barrera alveolar, efecto mediado por el NO, afectando
cambio hemodinámico, peor tolerado en casos de incremen- sobre todo las proteínas (ocludinas) y la zónula occludens
tos bruscos de la Pcap (con aparición de edema con PAOP de (ZO)-1, –2, y –3 de las UCR.
18 mm Hg) que en casos crónicos, como en la insuficiencia En estudios animales se ha observado que la composición
cardiaca congestiva (que puede tolerar PAOP >25 mm Hg proteica del líquido edematoso es casi idéntica a la del liqTI,
antes de desarrollar EP). indicando por tanto que no ha existido un tamizado. En el
2. La entrada de fluido en el TI puede eventualmente caso de lesiones francas de la pared alveolar (por bruscos
incrementar la Pif. incrementos de la presión arterial, agentes nocivos…) estos
3. La entrada de fluido en el TI también reduce la πif, hallazgos son comprensibles, pero también se ha visto en
tanto por dilución como derivada de la extracción linfática de casos con integridad alveolar. Este hecho ha tratado de expli-
las proteínas intersticiales. Así, por ejemplo, en la insuficien- carse argumentando que modestos cambios de presiones
cia cardiaca, la πif se reduce bastante mientras que la πcap podrían causar EP. Sin embargo esta explicación no es del
permanece relativamente normal. El incremento asociado en todo satisfactoria. Por este motivo se propuso la hipótesis
el gradiente de presión oncótico transcapilar (πcap – πif) (no confirmada) de la derivación de líquido desde el TI puen-
contrarresta el incremento en la Pcap, minimizando por tanto teando la membrana alveolar epitelial, que alcanzaría el
el grado de formación del edema. espacio aéreo entrando por canales transversos (sin acción de
Cuando los mecanismos de protección fallan, el exceso de filtrado o tamizado) en el bronquiolo terminal.
líquido se acumula primero en el TI, permaneciendo el pacien- Al considerar como se repara la membrana alveolar, que-
te asintomático o muy poco sintomático, pero como el TI solo dan todavía muchos interrogantes por resolver, ya que se ha
puede acomodar del orden de unos cientos de mililitros de visto que el pulmón se recupera del edema a pesar que las
líquido, el fluido alcanza pronto el espacio alveolar (hasta ocludinas y las ZO de las UCR permanezcan depleccionadas,
5.000 ml en un adulto de 70 kg) desarrollando una clínica aspecto que sugiere la intervención de otros mecanismos en la
marcada y bien conocida por el deterioro del intercambio reparación alveolar. Igual sucede en la integridad de la barre-
gaseoso. En esta primera fase de precarga intersticial, la Pcap ra endotelial. Quedan por tanto sin identificar los mecanismos
se incrementa sustancialmente y podría ser la responsable de que permiten mantener la integridad prolongada del alveolo
distorsiones mecánicas que a su vez originaría cambios dege- después de un periodo transitorio de hiperpermeabilidad.
nerativos como la formación de bullas en las paredes capila- La comprensión de la fisiopatología del EP es necesaria
res edematizadas, o alteraciones en el perfil lipídico de las para abordar su tratamiento de la mejor manera posible, y
membranas de las células alveolares, que generarían señales aunque se ha avanzado bastante en ella, persisten todavía 3
bioquímicas que conducen al deterioro de la barrera celular. áreas parcialmente desconocidas: la magnitud de las fuerzas
Para restaurar el estado normal es importante corregir la hidrostáticas y oncóticas responsables del movimiento del
sintomatología, pero también actuar sobre el aclaramiento del fluido en el pulmón, la forma en que las proteínas atraviesan
líquido que ocupa el espacio alveolar. La tasa de aclaramiento la pared de los pequeños vasos pulmonares y las rutas por las
del líquido de EP (AclLEP) se estima en el 18%.h–1. Además cuales las proteínas pasan entre el TI y el espacio alveolar.
se ha comprobado que el líquido que anega un acino puede Los actuales conocimientos permiten una explicación razona-
evacuarse de éste con sorprendente rapidez (semivida de movi- ble de los más importantes tipos de edema, incluyendo el car-
lidad 5 segundos) si el restante tejido pulmonar esta relleno de diogénico y el neurogénico, pero otros tipos de EP, como en el
aire, en un mecanismo mediado por el calcio intracelular y politraumatismo, la sepsis, o el edema por altitud la fisiopa-
canales de Na+ (eNaC = epithelial sodium channel) sensibles togenia es más compleja y no está aclarada aún. Los niveles
a la amilorida. Esta movilización de liquido podría deberse a de catecolaminas pueden ejercer un papel importante en el
gradientes en la tensión superficial (efecto Marangoni). desarrollo (y también la resolución) en alguno de estos casos
El EP, sin embargo, es el resultado de algo más complejo (edema neurogénico, por altitud o por feocromocitoma) a
que un desajuste de presiones y gradientes que culmina con el través de mecanismos alfa y beta-adrenérgicos. Se ha com-
probado que las catecolaminas incrementan la presión capi- plantear una estrategia terapéutica eficaz que permita el
lar pulmonar y favorecen la filtración de fluido hacia el TI. AclLEP. El adecuado balance entre la formación y la resolu-
Además, mediante la activación de citoquinas proinflamato- ción del EP es un punto clave, del cual depende en ocasiones
rias, inducen inflamación pulmonar, que favorece las fugas la supervivencia del paciente. Se ha demostrado que los
capilares de fluido. Por último, las catecolaminas están impli- pacientes con aclaramientos más rápidos requieren ventila-
cadas en la regulación del mecanismo de AclLEP7. ción mecánica más breve y tienen menor mortalidad. Está
claro que debemos progresar en el tratamiento más allá de
“diuréticos y restricción sódica e hídrica” (Figura 1).
El AclLEP está regulado por transporte activo de sodio
TRATAMIENTO DEL EDEMA (Figura 2), en un movimiento vectorial a través del epitelio
PULMONAR alveolar (neumocitos tipo II) sobre todo por los eNaC api-
cales (amilorida-sensibles, con 3 subtipos diferentes y amilo-
rida-insensibles) y basolateralmente por la bomba de Na+-
Este último concepto es verdaderamente importante, ya que K+-ATPasa y por acuaporinas (canales transcelulares de
una vez que se ha llegado a una situación de EP, es necesario agua, localizadas varios subtipos tanto en neumocitos tipo I
como tipo II). Dentro de los eNaC amilorida-insensibles hay 1. el posible efecto de CFTR (cystic fibrosis transmem-
que destacar los CNG (cyclic nucleotide-gated cation chan- brane conductance regulator) en la regulación al alza del
nels), con 3 subtipos diferentes aislados y que parecen des- aclaramiento de sodio mediado por cAMP con liberación de
empeñar un papel en la reabsorción de líquido desde los iones cloro. El papel desempeñado por el cloro está por deter-
espacios distales de la vía aérea. Estos canales se inhiben minar, pero es importante, ya que al inhibirle experimental-
por el diltiazem. mente, el aclaramiento basal de fluido se deteriora.
Las acuaporinas podrían intervenir en la regulación del 2. la activación de la transcripción y translación de los
aclaramiento del líquido pulmonar fetal, en la reabsorción del genes codificadores de los eNaC y bomba Na+ -K+-ATPasa.
EP y en la humidificación de las vías aéreas. El movimiento Estos efectos son ejercidos por varias vías:
vectorial de Na+ lleva intrínseco un desplazamiento oncótico • Los glucocorticoides regulan al alza por mecanismos
de agua. Una regulación al alza de estos mecanismos (como transcripcionales tanto la captación como el transporte de
sucede en caso de lesiones pulmonares inducidas por cateco- sodio en los pulmones adultos y fetales. El cortisol modula
laminas) incrementa el AclLEP. Este es un motivo que expli- los eNaC amilorida-sensibles mediante la síntesis de novo de
ca porqué las catecolaminas además de inducir EP favorecen proteínas del canal de Na+. La dexametasona induce un
su reabsorción. Este efecto es de rápido inicio (en minutos aumento de la actividad en la bomba Na+ -K+-ATPasa y los
después de una infusión de dopamina o isoproterenol) y pare- eNaC mediante efectos tanto transcripcionales como pos-
ce deberse al reclutamiento de bombas de Na+ desde compar- transcripcionales.
timentos intracelulares que son derivadas hacia las membra- • Mineralocorticoides: la aldosterona ejerce un papel
nas celulares alveolares. Estas acciones son dependientes de importante en la regulación del transporte de sodio mediante
la interacción dinámica entre proteínas intracelulares trans- la expresión del mRNA de la bomba Na+ -K+-ATPasa en el
portadoras de vesículas y los microtúbulos y el citoesqueleto epitelio alveolar, de modo tanto transcripcional como pos-
de actina, y puede inhibirse mediante la colchicina. translacional. La acción preferencial de la aldosterona sobre
Se ha visto además que hay otros mecanismos implicados el pulmón no es de extrañar si consideramos la existencia de
en la reabsorción del edema alveolar aparte de la regulación receptores mineralocorticoides y de la enzima 11-hidroxieste-
catecolamina dependiente, como son: roide dehidrogenasa que convierte la corticosterona en 11-
dehidrocorticosterona (inactivo en los receptores), favore- En primer lugar, no existe un método preciso de cuantifi-
ciendo por tanto el acceso de la aldosterona a los receptores car en la cabecera del enfermo el AclLEP. Segundo, no hay
mineralocorticoides. La aplicación en ratas vivas de aldoste- medios no invasivos para cuantificar con precisión cambios
rona aerosolizada se acompañó de un incremento del 50% temporales en el EP, a pesar de los intentos con la resonan-
del AclLEP en 24 horas. cia magnética, la tomografía secuencial, la pletismografía de
• Los factores de crecimiento pueden regular al alza la impedancia, la tomografía de emisión de positrones o las
captación de Na+ y el transporte neto de fluido en zonas dis- técnicas de dilución. Y tercero, se puede argumentar que
tales del pulmón a través de varios mecanismos. El EGF muchos pacientes reciben catecolaminas como parte de su
(epidermal growth factor) ejerce efectos transcripcionales tratamiento, pero no se ha observado una correlación entre
sobre la expresión del mRNA de la bomba Na+ -K+-ATPasa. los niveles de estas y el AclLEP, aspecto que sugiere de
Además estimula el acúmulo de cAMP intracelular, al igual nuevo la existencia de mecanismos independientes de las
que el TGF (transforming growth factor). Este último pare- catecolaminas en la regulación del AclLEP. Por tanto, aun-
ce actuar además de forma directa y rápida (1 h) sobre las que sabemos que un AclLEP reducido en pacientes con
membranas epiteliales pulmonares incrementando el ARDS está asociado con mayor mortalidad, la falta de
AclLEP. El KGF (keratinocyte growth factor) induce un medios diagnósticos para su evaluación, limita su aplicación
importante aumento del AclLEP posiblemente provocando en la terapéutica diaria8-10. En parte por este motivo o por
hiperplasia de los neumocitos tipo II, y en menor medida extensión de situaciones similares, no hay hoy día un trata-
favoreciendo la expresión génica de subunidades de la miento universalizado para el EP.
bomba Na+ -K+-ATPasa.
3. La hormona tiroidea incrementa el AclLEP mediante
un mecanismo postranslacional.
CONCLUSIONES Y
4. El factor de necrosis tumoral (TNF), una citoquina
proinflamatoria también podría influir en la regulación al RECOMENDACIONES
alza del AclLEP.
5. La dopamina, en un efecto favorecedor de la expresión
La fisiopatología del edema pulmonar se desarrolla por
de la bomba Na+ -K+-ATPasa mediado por receptores D1 pre-
mecanismos diferentes al edema en el resto del cuerpo y debe
sentes en los neumocitos tipo II, incrementa el AclLEP.
considerarse más compleja que un mero movimiento de agua
6. Las serina-proteasas pueden regular la actividad de los
y sodio por un gradiente de presiones. Los avances en su com-
eNaC e incrementar el AclLEP.
prensión permiten plantear nuevas opciones terapéuticas, con
Por último, hay que considerar, que no toda la regulación el fin de optimizar el aclaramiento del edema pulmonar y
sobre el transporte vectorial de líquido se ejerce al alza, sino mejorar el pronóstico de estos pacientes.
que se han identificado varios mecanismos que deterioran el
AclLEP, como son el factor atrial natriurético, la hipoxia
(con independencia de su origen), los anestésicos halogena-
dos (reducen el AclLEP por inhibición del componente ami- PUNTOS CLAVE
lorida-sensible) y los radicales libres del oxígeno y el NO (en
situaciones específicas de inflamación)1.
Parece claro, que uno de los objetivos terapéuticos es • Tipo de edema: cardiogénico y no cardiogénico.
favorecer el AclLEP, pero las medidas destinadas a producir • Gradiente de presiones y movimiento vectorial de sodio.
este efecto no terminan de implementarse del todo, posible- • Aclaramiento del edema: mecanismos favorecedores y
mente por varias razones: contrarios. ■
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