Acta Colomb Cuid Intensivo.

2019;19(1):28---36

Acta Colombiana de
Cuidado Intensivo
www.elsevier.es/acci

REVISIÓN

La microbiota intestinal en el paciente crítico

Emiro Rafael Buendía a,b,∗ , María Sánchez a , Oscar Maldonado b y Carmelo Dueñas a

a
Universidad de Cartagena, Cartagena de Indias, Bolívar, Colombia
b
Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia

Recibido el 11 de julio de 2017; aceptado el 20 de junio de 2018

Disponible en Internet el 17 de septiembre de 2018

PALABRAS CLAVE
Microbiota intestinal;
Estrés metabólico;
Daño celular;
Paciente crítico;
Unidad de cuidados
intensivos
Resumen La microbiota intestinal humana está conformada por trillones de microorganismos
que establecen relaciones simbióticas complejas entre ellos y el huésped, muchas de ellas con
un impacto en procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Publicaciones recientes indican que varios
comensales tienen capacidad inmunomoduladora y de esta manera condicionan la respuesta del
sistema inmune ante estímulos externos, además se ha mostrado que ocurre algo similar durante
la respuesta al estrés metabólico, el daño celular y la colonización por microorganismos pató-
genos. Este hecho podría tener alguna relevancia en la condición previa al ingreso del paciente
crítico a la unidad de cuidados intensivos y por lo tanto impacto en la mortalidad, indepen-
dientemente de otros factores como la genética y el tratamiento médico de su enfermedad.
Este artículo pretende revisar algunos aspectos relacionados con la influencia de la microbiota
intestinal sobre algunos fenotipos de importancia en el paciente crítico, además planteamos
una propuesta sobre cómo la interacción entre microorganismos comensales y patógenos influi-
ría en la mortalidad del paciente que ingresa a la unidad de cuidados intensivos tomando como
base publicaciones relevantes sobre este tema.
© 2018 Asociación Colombiana de Medicina Crı́tica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier
España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS The intestinal microbiota in the critically ill patient

Gastrointestinal
microbiome; Abstract The human gastrointestinal microbiome is made up of trillions of microorganism that
Metabolic stress; establish complex symbiotic relationships between themselves and the host. Many of them have
Cell injury; an impact on physiological and pathophysiological processes. Recent publications suggest that
Critically ill; several commensal microbiota have immunomodulatory capacity and thus condition the immune
Intensive care unit system response to external stimuli. It has also been shown that something similar occurs during
the response to metabolic stress, cell injury, and the colonisation by pathogenic microorganisms.
This fact could have some relevance in the pre-admission condition of the critically ill to the

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: ebuendiad@unicartagena.edu.co (E.R. Buendía).

https://doi.org/10.1016/j.acci.2018.06.010
0122-7262/© 2018 Asociación Colombiana de Medicina Crı́tica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos
reservados.
La microbiota intestinal en el paciente crítico 29

intensive care unit, and therefore have an impact on mortality, independently of other factors,
such as genetics and the medical treatment of their disease. This article aims to review some
aspects related to the influence of the intestinal microbiota on some phenotypes of importance
in the critical patient, in addition some hypotheses are proposed based on relevant publications
on this subject.
© 2018 Asociación Colombiana de Medicina Crı́tica y Cuidado lntensivo. Published by Elsevier
España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción

La respuesta al estrés y el daño celular están controlados Antibióticos

genéticamente, de hecho algunos polimorfismos en los genes
de respuesta al daño celular1,2 explican la variabilidad de la
adaptación de los individuos a condiciones que ponen en
peligro la vida3---7 . En la unidad de cuidados intensivos (UCI)
Nutrición
la historia natural de las enfermedades y la respuesta al enteral o Otras drogas
tratamiento son variables, lo cual impacta en la morbimorta- parenteral
lidad. Asumiendo que cada individuo reciba un tratamiento Disbiosis
adecuado, esta variabilidad podría ser explicada por el intestinal
tipo e intensidad del daño y la diversificación genética.
Además, hay otros factores, como la microbiota gastrointes-
tinal humana, que tienen una influencia potencial8,9 . Esta
posee un conjunto de genes que participan en el meta-
bolismo de nutrientes y que codifican para moléculas con Ayuno Patógenos
capacidad inmunorreguladora, los cuales podrían modificar prolongado nosocomiales
la respuesta fisiológica del humano ante las lesiones. Asi-
mismo, se ha demostrado que influye en la resistencia a
la colonización10 en la inmunidad frente a infecciones de
tipo bacteriano11 , viral12,13 , parasitaria14 , fúngica15,16 y en la Figura 1 Factores que afectan la composición de la micro-
resistencia a antibióticos17,18 , todos estos problemas comu- biota gastrointestinal en el paciente crítico.
nes en los pacientes que ingresan a la UCI.
En el paciente que ingresa a la UCI la variabilidad de la
huésped, la lesión renal aguda, la encefalitis experimental
respuesta al estrés, el daño celular y las infecciones nosoco-
autoinmune, el infarto agudo de miocardio y el accidente
miales son problemas con alto impacto en la mortalidad19 .
cerebrovascular23---27 (tabla 1). Entre estos metabolitos, los
Además, es muy común el ayuno prolongado, la nutrición
ácidos grasos de cadena corta (AGCC) (butirato, acetato
enteral y parenteral con fórmula y el uso de medicamentos
y propionato) son los más estudiados. Ellos se producen
que modifican la composición de la microbiota e indu-
cuando los comensales metabolizan la fibra presente en
cen resistencia antimicrobiana20 , como es el caso de los
la dieta, aumentando su concentración inicialmente en el
antibióticos21,22 (fig. 1). La presente revisión pretende mos-
intestino y luego en la circulación sistémica28 .
trar qué tanto se sabe hasta el momento sobre la influencia
Por ejemplo, Mathewson et al. mostraron que la inocu-
de la microbiota sobre la variabilidad de la respuesta al
lación de 17 cepas de clostridios con capacidad de producir
estrés, el daño celular y las infecciones nosocomiales, todos
altas cantidades de AGCC29,30 por vía oral a un modelo de
problemas de importancia en la UCI. Nuestra hipótesis es
enfermedad de injerto contra huésped en ratones disminuyó
que los pacientes con menor grado de inmunomodulación
la gravedad de la enfermedad y aumentó la superviven-
por comensales tienen mayor mortalidad (fig. 2).
cia de los animales31 . Además, que el mecanismo protector
lo ejercían a través del aumento de las concentraciones
Influencia de la microbiota gastrointestinal intestinales de butirato, lo cual mejoraba las uniones inter-
en la respuesta al estrés y el daño celular celulares, la función de barrera del epitelio y disminuía la
apoptosis, todos estos asociados con alta mortalidad31 . De
Varios modelos animales han mostrado que algunos comen- hecho, se ha mostrado que la infusión de butirato mejora
sales son capaces de producir metabolitos o moléculas la supervivencia de individuos que han recibido trasplante
que disminuyen la gravedad de la inflamación y el daño de médula ósea32---34 . En cambio, la disminución de la diver-
celular en varias enfermedades que se benefician del sidad de la microbiota gastrointestinal y de las bacterias
manejo en la UCI, como la enfermedad de injerto contra productoras de AGCC pertenecientes al orden Clostridiales
30 E.R. Buendía et al.

Bajo Mortalidad Alto

Fecha

2014

2016

2009
2012

2010
2016
Bajo Microorganismos patógenos Alto

Ochoa-Reparaz et al.
INMUNOMODULACIÓN

Mathewson et al.
Alto Microorganismos comensales Bajo

Benakis et al.
Jang et al.
Taur et al.

Lam et al.
Figura 2 Hipótesis sobre la influencia de la microbiota gastro-
intestinal en la mortalidad del paciente crítico. Esta propuesta

Autor
plantea un escenario en el cual el paciente que ingresa a
la UCI tiene un estado de inmunomodulación previo deter-
minado por la interacción entre microorganismos comensales
y patógenos, lo cual tiene un impacto en la mortalidad no
explicado por el tipo de tratamiento y la genética del hués-

Número de pacientes o animales

5 ratones por grupo, una réplica

8 ratones por grupo, una réplica

6 ratones por grupo, 3 réplicas
ped. La menor representación de microorganismos comensales

Influencia de la microbiota gastrointestinal en la gravedad de varias enfermedades con alta mortalidad en la UCI

80 individuos con trasplante

(parte inferior derecha de la gráfica), acompañada de una
mayor representación de microorganismos patógenos en la
microbiota gastrointestinal, estará asociada a una mayor morta-

6 ratones por grupo

lidad. En cambio, la mayor representación de microorganismos

en experimentos

de médula ósea
comensales (parte inferior izquierda de la gráfica) y menor

No especificado
con 3 réplicas
representación de microorganismos patógenos, se asociará a
una menor mortalidad (parte superior izquierda de la gráfica).

en pacientes con trasplante de médula es un factor de riesgo

independiente que aumenta la mortalidad, aun después de
corregir por otros predictores35 .
Por otro lado, Jang et al. mostraron que los ratones libres
Tipo de estudio

de gérmenes presentan mayor gravedad de daño renal al

Experimental

Experimental
Experimental

Experimental
Experimental
ser sometidos a lesión de isquemia-reperfusión bilateral,
en comparación con ratones colonizados por comensales;
Clínico

en cambio, al recolonizar los ratones libres de gérmenes la

gravedad de la lesión renal fue menor36 . Adicionalmente,
Andrade-Oliveira et al. mostraron que la administración de
AGCC disminuyó la disfunción renal ocasionada por la lesión
aguda en un modelo animal de ratones; esto se asoció con
Disminución de la severidad

Disminución de la severidad

Disminución de la severidad

disminución de la inflamación, estrés celular, apoptosis y la

Disminución del tamaño de
Preservación de la función

lesión renal ocasionada por hipoxia a través del aumento

de la biogénesis mitocondrial37 . Además, al tratar ratones
con inóculos orales de Bifidobacterium adolescentis y Bifi-
dobacterium longum y luego someterlos a constricción de los
pedículos renales por 45 min, hubo una menor concentración
de creatinina sérica, urea y las citoquinas proinflamatorias:
de bomba
Hallazgo

la lesión

IL17A, IL6 y MCP-1, en comparación con el control que no

recibió el inóculo37 , lo cual indica que la microbiota gastro-
intestinal y los AGCC protegen contra la lesión renal inducida
por isquemia-reperfusión.
En otra publicación se mostró que la presencia de Bac-
teroides fragilis en el intestino disminuye la gravedad de
la encefalitis inducida experimentalmente a través de la
Encefalitis autoinmune
Injerto contra huésped

molécula de polisacárido A, ya que la recolonización de

Lesión renal aguda

cerebrovascular

un modelo de encefalitis inducida experimentalmente con

de miocardio

cepas que expresan el polisacárido disminuyó la gravedad

Infarto agudo
Enfermedad

del daño celular y se asoció con un aumento de células T

Accidente

Foxp3+ en los nódulos linfáticos cervicales; en cambio esto

Tabla 1

no se observó en cepas que no lo expresaban38 . Además,

la inoculación oral del polisacárido A a ratones con ence-
falitis inducida experimentalmente disminuyó la gravedad
La microbiota intestinal en el paciente crítico
de la enfermedad y aumentó el número de células dendrí-
ticas CD103+ en los nódulos linfáticos cervicales, las cuales
al ser tratadas in vitro con esta molécula aumentaban la
conversión de linfocitos T CD4+ en Foxp++ productores de
la molécula inmunomoduladora IL1039 . Lo anterior muestra
evidencia del efecto protector de un comensal a través de
un componente estructural presente en la membrana celu-
lar.
Por otro lado, se ha mostrado que la microbiota influye
en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica40 y en la
gravedad del daño celular durante la isquemia miocárdica
aguda en un modelo de ratas. Así, Lam et al. mostraron
que el tratamiento con vancomicina por vía oral de ratas
sometidas a daño por isquemia-reperfusión en el miocar-
dio, disminuyó los niveles séricos de leptina en un 38%, la
gravedad del infarto en un 27% y mejoró la función mecá-
nica del corazón después de la isquemia en un 35%; esto
no se observó cuando la vancomicina se administraba por
vía intravenosa quizás por una menor capacidad de indu-
cir disbiosis gastrointestinal con esta vía de administración.
Por otro lado, el tratamiento con un probiótico que con-
tiene Lactobacillus plantarum 299v tuvo efectos protectores
similares que fueron suprimidos por la administración intra-
venosa de leptina41 , lo cual sugiere que la inducción de
disbiosis o la presencia de ciertos comensales en el intes-
tino pudiera tener un efecto protector, en cambio la leptina
tiene un efecto deletéreo sobre el daño por isquemia en
el miocardio a pesar de la presencia de microorganismos
protectores en el intestino. Sin embargo, no existen estu-
dios que hayan evaluado el efecto de la composición de la
microbiota gastrointestinal en la gravedad del infarto agudo
de miocardio en humanos.
Recientemente, Benakis et al. mostraron que el trata-
miento con antibióticos de ratones sometidos a oclusión
de la arteria cerebral media durante 35 min y daño por
isquemia-reperfusión del tejido cerebral, disminuye la gra-
vedad de la lesión y esta capacidad protectora se transmite
al realizar trasplante fecal por vía oral a ratones no tratados
con antibióticos pero sometidos a oclusión de la arteria cere-
bral media; los autores muestran que el efecto protector se
debe una alteración de las células dendríticas y aumento de
células T reguladoras con la consecuente disminución de lin-
focitos T␥␦ en el intestino, lo cual disminuye la migración
de estos linfocitos proinflamatorios hacia las leptomeninges,
la inflamación cerebral y el daño tisular postisquemia42 , sin
embargo no hubo diferencias en mortalidad entre el grupo
tratado y el control. En cambio, Winek et al. mostraron que
el tratamiento con antibióticos por vía oral disminuyó la
supervivencia de ratones a los que se les realizó oclusión
de la arteria cerebral media durante 60 min, sin embargo,
no hubo diferencias en el tamaño de la lesión entre aquellos
que recibieron antibióticos y los que no, además la recoloni-
zación con la microbiota de ratones no tratados disminuyó la
mortalidad43 . Es posible que los hallazgos en apariencia con-
tradictorios de estos 2 estudios se deban a que Winek et al.
utilizaron un espectro de antibiótico más amplio que incluyó
ampicilina, vancomicina, ciprofloxacina, imipenen y metro-
nidazol durante 8 semanas, y por lo tanto la eliminación de
la microbiota fue más eficaz; en cambio Benakis et al. solo
usaron vancomicina más amoxicilina-clavulanato durante
2 semanas, con lo cual consiguieron inducir disbiosis mas
no eliminación total de la microbiota.
31
Influencia de la microbiota gastrointestinal
en la susceptibilidad frente a infecciones en la
unidad de cuidados intensivos
Estudios recientes en el paciente crítico han mostrado una
gran variabilidad de la composición de la microbiota durante
la estancia en UCI. Ojima et al., por ejemplo, mostraron
que una relación de Firmicutes/Bacteroides > 10 se aso-
ció con mayor mortalidad en un estudio que incluyó a 12
pacientes9 . Por el contrario, Lankelma et al. en una serie
de 34 pacientes no encontraron asociación entre la relación
de Firmicutes/Bacteroides o algún patrón de la microbiota
gastrointestinal y mortalidad8 . De hecho, Yeh et al. en
una serie de 32 pacientes ingresados a UCI por trauma y
postoperatorio de cirugía en los que tomaron muestra de
hisopado de piel, lengua, tráquea, orina y heces en inter-
valos de 3 a 4 días durante 9 días, describen un proceso de
pérdida de la diversidad de la microbiota y de algunas bac-
terias como Faecalibacterium en heces y Corynebacterium
en piel, en cambio un aumento de Enterococcus, Myco-
plasma y Staphylococcus44 . Sin embargo, aunque se sabe que
algunas especies bacterianas del filo Firmicutes tienen pro-
piedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias benéficas,
el tamaño pequeño de la muestra y la falta de refinamiento
de la caracterización de la microbiota en estos estudios hace
difícil interpretar los resultados.
Por otro lado, se ha mostrado que la composición de la
microbiota influye en la resistencia a la infección por otros
microorganismos patógenos como las bacterias, virus, pará-
sitos y hongos45,46 , muchos de ellos de importancia en la
UCI debido a la alta mortalidad asociada con estas infeccio-
nes (tabla 2). Por ejemplo, Villarino et al. mostraron que el
trasplante de la microbiota gastrointestinal de ratones de
cepas genéticamente similares pero con diferente resisten-
cia a la infección por varias especies de Plasmodium influía
en la resistencia del ratón que la recibía, es decir, aquellas
cepas de ratones resistentes transmitían esa resistencia a
otros animales cuando se les colonizaba con su microbiota14 ,
lo cual sugiere que, además de la genética, la microbiota
determina la efectividad de la respuesta inmune contra el
parásito. En humanos se ha mostrado que la composición de
la microbiota gastrointestinal influye en el riesgo de adquirir
una infección por plasmodios, pero no en el riesgo de adqui-
rir malaria febril una vez se ha establecido la infección47 .
Sin embargo, no existen estudios que hayan evaluado la
interacción entre polimorfismos genéticos y la composición
de la microbiota como determinantes de la resistencia a la
infección por este parásito en animales o humanos.
En otra publicación Ichinohe et al. mostraron que el
tratamiento con un coctel de antibióticos (vancomicina,
neomicina, metronidazol y ampicilina) por vía oral durante
4 semanas, disminuyó la respuesta de anticuerpos IgG y de
linfocitos T específicos hacia el virus de la influenza tipo
A, cepa PR8, en un modelo de ratones inoculados con una
dosis no letal del virus, en cambio la inyección intrarrectal
de LPS restituyó la respuesta contra este; en este modelo
los autores mostraron que la administración de antibióticos
disminuyó la activación del inflamosoma (NLRP3) en las
células dendríticas del mediastino con disminución de la
expresión de las moléculas coestimuladoras: CD80, CD86, el
MHCII y la migración de estas hacia el pulmón, en cambio la
 32
Tabla 2 Influencia de la microbiota gastrointestinal en el desarrollo de infecciones por microorganismos patógenos
Infección Hallazgo Tipo de estudio Número de pacientes o animales en Autor Fecha
experimentos
Plasmodium falciparum La severidad de la infección varía según Experimental 8-10 ratones por grupo, 2 réplicas Villarino et al. 2016
la composición de la microbiota en la
misma cepa de ratones
Influenza tipo A La ausencia de microbiota disminuye la Experimental 10 ratones por grupo, una réplica Ichinohe et al. 2011
respuesta inmune a la infección
Klebsiella pneumonia La ausencia de la microbiota intestinal Experimental 5 ratones por grupo, una réplica Fagundes 2012-2016
Streptococcus aumenta la severidad de la neumonía 8-12 por grupo, una réplica et al.
pneumonia Schuijt et al.
Candida albicans Lactobacillus spp. disminuye la Clínico y 8 ratones por grupo, una réplica Mason et al. 2012-2014
presencia de Candida albicans experimental 14 individuos hospitalizados en UCI Zaborin et al.

Clostridium difficile En individuos infectados hay menor Clínico y 123 individuos de la comunidad, Rea et al. 2012 y 2015
diversidad de la microbiota intestinal experimental 47 individuos dados de alta del Yu et al.
y una menor representación de hospital, 151 individuos
comensales productores de butirato hospitalizados

E.R. Buendía et al.

La microbiota intestinal en el paciente crítico
inyección de LPS restituyó su capacidad migratoria a través
de la estimulación de receptores tipo Toll y la activación del
inflamosoma48 . De otra parte, Fagundes et al. mostraron
que los ratones libres de gérmenes son más susceptibles
a la infección por Klebsiella pneumoniae, en cambio la
administración de varios agonistas de los receptores tipo
Toll recuperan la resistencia a la infección por esta bacteria
49
, lo cual sugiere que la estimulación de los receptores
asociados a patógenos por parte de la microbiota influye en
la inmunidad a microorganismos patógenos víricos y bacte-
rianos y muy posiblemente este mecanismo se extrapole a
patógenos de otra naturaleza.
En una publicación reciente Schujit et al. mostraron que
la depleción de la microbiota gastrointestinal a través de
la administración de ampicilina, neomicina, metronidazol y
vancomicina durante 3 semana antes de realizar un inóculo
intranasal de 106 unidades de Streptococcus pneumoniae
en ratones de la cepa C57BL/6, aumentó la diseminación
bacteriana, inflamación, daño orgánico y la mortalidad al
compararse con el ratón control, además disminuyó la capa-
cidad fagocítica de los macrófagos alveolares, en cambio el
restablecimiento de la microbiota a través de un trasplante
fecal oral de microbiota del ratón control, indujo una norma-
lización del conteo de bacterias patógenas y los niveles de
TNF-␣ e IL10 6 h después de la infección con Streptococcus
pneumoniae11 .
Desde hace varios años se ha mostrado que la compo-
sición de la microbiota junto con otros factores asociados
al ingreso a la UCI influyen en el desarrollo de candidia-
sis invasiva en el paciente crítico46,50,51 . De hecho, el uso
de antibióticos de amplio espectro en la UCI se relaciona
con la ocurrencia de candidiasis invasiva51---53 , muy posible-
mente como resultado de la modificación que estos inducen
en la composición de la microbiota. En el 2012 Mason
et al. mostraron que durante la colonización no patógena
Candida albicans (C. albicans) induce una disminución de
Lactobacillus spp. y promueve el aumento de Enterococ-
cus faecalis 16 . En cambio, la presencia de Lactobacillus,
los cuales producen ácido láctico y acidifican el medio, dis-
minuye el número de colonias de C. albicans en el tracto
gastrointestinal54,55 , lo cual sugiere que algunos miembros
de la microbiota normal impiden la proliferación de hongos
gastrointestinales. De hecho los ratones libres de gérmenes
son más susceptibles a la colonización por candida56,57 , muy
posiblemente debido a la ausencia de la microbiota. Recien-
temente, Zaborin et al. mostraron en una serie de reporte
de casos (n = 14) que en el paciente crítico hay disminu-
ción de la microbiota normal, disminución de la diversidad
y aumento de Enterococcus, Staphylococcus, Enterobac-
teriaceae, C. albicans y C. glabrata15 . Es posible que la
disminución de Lactobacillus explique en parte el aumento
de candida y la consecuente diseminación en el paciente
crítico, sin embargo, este proceso no se conoce en deta-
lle.
Otra infección de importancia en la UCI es la ocasionada
por Clostridium difficile (C. difficile)58 ; en individuos porta-
dores hay presencia de esporas que no expresan las toxinas
A y B, las cuales se asocian a la toxemia inducida por este
patógeno; esto ocurre debido a que la microbiota normal
junto con varios metabolitos producidos por esta impiden
la proliferación C. difficile y la expresión de las toxinas59 .
En la UCI el uso de antibióticos y la estancia prolongada se
33
asocian con la inducción de disbiosis, lo cual favorece la pro-
liferación de C. difficile y la aparición de toxemia asociada
con esta bacteria60 . Por ejemplo, Milani et al. mostraron
que en el paciente hospitalizado colonizado por C. difficile
hay disminución de Bacteroides, Alistipes, Lachnospira y
Barnesiella y el aumento de patógenos oportunistas61 , lo
cual ha sido mostrado por otros investigadores62 ; de manera
interesante en aquellos individuos no infectados con C.
difficile, la microbiota gastrointestinal es más diversa y
el uso de antibióticos no se asoció con una alteración
importante de esta diversidad. En cambio, en aquellos indi-
viduos infectados hay menor diversidad de la microbiota
gastrointestinal y una menor representación de comensa-
les productores de butirato63 . De hecho, aquellos individuos
infectados pueden beneficiarse del uso de trasplante fecal
como opción de tratamiento en una mayor medida que el
uso de vancomicina y metronidazol64,65 .
Influencia de la microbiota gastrointestinal en
la resistencia a antimicrobianos
En el intestino normal hay un amplio predominio de
bacterias del filo Bacteroidetes, seguido de Firmicutes,
Actinobacterias, Proteobacterias y Verrucomicrobia. En
el intestino delgado predominan las familias Lactobaci-
llaceae, Enterobacteriaceae y en el colon Bacteroida-
ceae, Prevotellaceae, Rikenellaceae, Lachnospiraceae y
Ruminococcaceae66 . Este gradiente a lo largo del intestino
se mantiene debido a la variación de la disponibilidad de
nutrientes, el pH, la disponibilidad de oxígeno y los péptidos
antimicrobianos derivados del huésped.
En este ecosistema de microorganismos se establecen
relaciones de competencia excluyente o de mutualismo
entre los distintos comensales que por lo general dismi-
nuyen el número de bacterias patógenas67 . Por ejemplo,
recientemente Zipperer et al. mostraron que la presencia
de Staphylococcus lugdunensis en la mucosa nasal impide la
colonización por Staphylococcus aureus a través de un anti-
biótico llamado lugdunina producido por el comensal, este
es bactericida, efectivo en modelos animales y no es proclive
a la inducción de resistencia en Staphylococcus aureus68 , lo
cual muestra un mecanismo de competencia excluyente en
el cual un comensal impide la colonización por un patógeno.
En cambio los antibióticos alteran este ecosistema e
inducen presión de selección negativa sobre todos los micro-
organismos, es decir eliminan a las bacterias susceptibles
sean estas comensales o patógenas, lo cual favorece la
aparición de mecanismos de resistencia bacteriana como
consecuencia de las mutaciones al azar cometidas por la
ADN polimerasa iii bacteriana al replicar su genoma69 o por
el daño al ADN inducido por el antibiótico y la respuesta
bacteriana al estrés70---72 , durante la exposición a dosis no
letales73 . Luego este fenotipo es incorporado por la micro-
biota y transmitido a otras bacterias, de hecho se cree que la
microbiota gastrointestinal induce resistencia hacia los anti-
microbianos a través de este mecanismo74 . En el contexto
de la UCI, el concepto de exposición a dosis no letales de
antibiótico es relevante, ya que por lo general el volumen
de distribución aumenta como consecuencia de la reposi-
ción de líquidos y la farmacocinética y farmacodinamia de
los antibióticos está alterada75 ; todo esto sumado al uso no
34
racional de antimicrobianos y la mala dosificación, por lo
general muy comunes a nivel mundial76 .
En este sentido, en el 2004 Salyers et al. propusieron
la hipótesis de que las bacterias gastrointestinales cons-
tituían un reservorio de genes de resistencia y que estos
se podían transferir a otras bacterias; el hecho de que se
encontraran cerca de secuencias de transposones sustenta la
posibilidad de transmisión fácil y eficiente entre bacterias77 .
Este grupo de investigadores se enfocaron en el estudio de
los genes presentes en los Bacteroides, los cuales son la
especie predominante en el colon y poseen elementos con-
jugativos plasmídicos y transponibles (por ejemplo: tetQ y
ermF), encontrando que tetQ pasó de estar en un 20-30%
de los aislamientos bacterianos antes de 1970 a un 80% en
1990 y ermF pasó de estar casi ausente a encontrarse en un
15% de los aislamientos. Al realizar análisis de similitud de
secuencia encontraron un 94% para el primero y casi un 100%
para el segundo gen, lo cual sustenta la idea de transmisión
horizontal por parte de Bacteroides hacia otras bacterias78 .
En la microbiota gastrointestinal se ha mostrado que
la aparición de resistencia ocurre principalmente en las
enterobacterias79 y estas por medio de mecanismos de trans-
ferencia de información genética reciben y redistribuyen
los genes de resistencia a otras bacterias con mecanismos
patogénicos más sofisticados y letales80 . Por ejemplo, en
ratones tratados con tetraciclina en el agua para beber, hay
un aumento de la conjugación entre Enterococcus faecalis
y Listeria monocytogenes81 , además Stecher et al. mostra-
ron en un modelo animal de ratones que la inflamación
inducida por la infección con Salmonella enterica aumentó
la tasa de transferencia del plásmido de colicina p2 hacia
E. coli, lo cual es impedido por la microbiota en condicio-
nes no inflamatorias 82 . Además, se ha mostrado que los
antibióticos inducen un enriquecimiento de genes codifica-
dos por fagos intestinales que confieren resistencia hacia el
antibiótico administrado e incluso hacia antibióticos no rela-
cionados con el administrado, los cuales son transferidos a
las bacterias de la microbiota83 . Por otra parte, Brandl et al.
mostraron que la administración de vancomicina a ratones
disminuyó la expresión del péptido antimicrobiano RegIII␥,
lo cual disminuyó la resistencia del huésped hacia enteroco-
cos resistentes a vancomicina, en cambio la administración
de LPS por vía oral restituyó la producción de RegIII␥ y de
esta manera la resistencia al microorganismo resistente84 ,
lo cual indica que las alteraciones de la respuesta inmune
innata que inducen los antibióticos como consecuencia de
la eliminación de la microbiota influyen en la virulencia
de otros microorganismos patógenos y posiblemente en la
adquisición de mecanismos de resistencia.
Conclusiones
La microbiota gastrointestinal es un factor que influye
en varios fenotipos de importancia en el paciente crítico
que ingresa a la UCI y que por lo general no se tiene en
cuenta para tomar decisiones en cuanto al manejo médico
o como factor pronóstico, de hecho en nuestro medio y en
Latinoamérica existen pocas investigaciones al respecto. Sin
embargo, varias líneas de evidencia en modelos animales
y en humanos sustentan la potencial influencia de esta
sobre la morbilidad, la mortalidad y la historia natural de
E.R. Buendía et al.
las enfermedades que requieren manejo en la UCI. Por
otro lado, los estudios que incluyen pacientes en estado
crítico y que evalúan la microbiota y su impacto sobre la
morbimortalidad son escasos a nivel mundial, lo cual hace
necesario priorizar el estudio de este problema. Teniendo
en cuenta que la constitución genética, el tratamiento
médico y otros factores inherentes a la UCI como los
patógenos nosocomiales, el ayuno prolongado y la nutrición
son importantes determinantes de mortalidad y se sabe
que tienen impacto en la constitución de la microbiota
gastrointestinal, sería interesante evaluar si la composición
previa al ingreso a la UCI y la modificación posterior de esta
tienen algún impacto sobre la morbilidad, la mortalidad y
la respuesta al manejo médico del paciente crítico.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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