ON THE ORIGIN OF CANCER CELL

Origem da celula cancerosa

Nosso principal objeto experimental para a medição do metabolismo de células

cancerosas é hoje já não o tumor mas as células cancerígenas ascites (1) vivem livre na
cavidade abdominal, que são culturas quase puras de células cancerosas com qual
deles pode trabalhar quantitativamente como em análises químicas. Anteriormente,
poderia ser disse de tumores, com seu câncer variado conteúdo de células, que eles
fermentam mais fortemente as mais células cancerosas que eles contêm, mas hoje
podemos determinar o valores absolutos de fermentação do câncer células e
encontrar valores tão altos que chegamos muito perto da fermentação valores de
crescimento selvagem de Torula Leveduras. O que antes era apenas qualitativotornou-
se quantitativo agora. O que era anteriormente apenas provável tornou-se agora
certo. A era em que a fermentação das células cancerígenas ou a sua importância
poderia ser disputado acabou, e ninguém hoje pode duvidar que entendemos o
origem de células cancerígenas se sabemos como sua grande fermentação se origina,
ou para expressar mais plenamente, se sabemos, como a respiração danificada e o
excessivo fermentação das células cancerígenas originar.

Energia de Respiração e Fermentação

Agora entendemos o produto químico mecanismo de respiração e fermentação quase

completamente, mas nós não precisa desse conhecimento para o que segue, já que a
energia sozinha será o centro de nossas considerações. Nós precisamos saber não mais
de respiração e fermentação aqui do que eles são de produção de energia reações e
que eles sintetizam o trifosfato de adenosina rico em energia, através do qual a
energia da respiração e a fermentação é então disponibilizada para a vida. Desde que
se sabe quanto adenosina trifosfato pode ser sintetizado pela respiração e quanto por
fermentação, podemos escrever imediatamente o potencial, energia biologicamente
utilizável produção de quaisquer células, se tivermos mediram sua respiração e
fermentação. Com as células cancerosas ascíticas o mouse, por exemplo, encontramos
uma média respiração de 7 milímetros cúbicos de oxigênio consumido por miligrama,
por hora e fermentação de 60 milímetros cúbicos de ácido láctico produzido por
miligrama, por hora. Isso, convertido em energia equivalentes, significa que o
câncercélulas podem obter aproximadamente o mesmo quantidade de energia da
fermentação como da respiração, enquanto o normal as células do corpo obtêm muito
mais energia da respiração do que da fermentação. Por exemplo, o fígado e o rim de
um animal adulto obter cerca de 100 vezes mais energia da respiração a partir da
fermentação. Eu não considerarei fermentação aeróbica, que é um resultado da
interação de respiração e fermentação, porque a fermentação aeróbica é muito
instável e muito dependente de condições externas. De importância para as
considerações que seguem são apenas os dois independentes estávelprocessos
metabólicos, respiração e fermentação anaeróbica-respiração, que é medido pelo
consumo de oxigênio de células que estão saturadas com oxigênio, e fermentação, que
é medido pela formação de ácido lático ácido na ausência de oxigênio.

Ferimento da Respiração

Desde a respiração de todo o câncer as células estão danificadas, nossa primeira

pergunta é: Como pode a respiração das células do corpose machucar? Deste dano à
respiração, pode-se dizer logo de início que deve ser irreversível, uma vez que a
respiração de células cancerígenas nunca retorna ao normal. Em segundo lugar, a lesão
da respiração não deve ser tão grande que as células são morto, pois então nenhuma
célula cancerígena poderia resultar. Se a respiração estiver danificada quando forma
muito pouco adenosina trifosfato, pode ser que o consumo de oxigênio foi diminuído
ou que, com consumo de oxigênio não diminuído, o acoplamento entre a respiração e
formação de trifosfato de adenosina tem quebrado, como foi apontado pela primeira
vez Feodor Lynen (2). atives também são fortes, específicos venenos. Nós sabemos
hoje que certos derivados de sulfureto de hidrogênio, tioureia e tioacetamida, com as
quais sucos de frutas cítricas foram preservados nos últimos tempos, induzir o câncer
do fígado e vesícula biliar em ratos. O uretano é um medicamento respiratório não
específico Poção. Inibe a respiração quimicamente narcótico indiferente, já que
desloca metabolitos de estruturas celulares. Nos últimos anos, tem sido reconhecido
que doses subnarcóticas de uretano causam câncer de pulmão em camundongos em
100 por cento dos tratamentos. O uretano é particularmente adequado como
carcinógeno, porque, em contraste ao álcool, não é queimada nas superfícies de
respiração e, ao contrário éter ou clorofórmio, não cytolyze as células. Qualquer
narcótico que tenha essas propriedades podem causar câncer administração crônica
em pequenas doses. primeira indução experimental notável de câncer por deficiência
de oxigênio foi descrito por Goldblatt e Cameron (3), que expuseram fibroblastos do
coração em cultura de tecidos para oxigênio intermitente deficiência por longos
períodos e finalmente células cancerígenas transplantáveis obtidas, enquanto nas
culturas de controle que foram mantido sem deficiência de oxigênio, Nenhuma célula
cancerosa resultou. Experiências clínicas ao longo destas linhas são inumeráveis a
produção de câncer de forma intermitente irritação da pele exterior e do mucosa dos
órgãos internos, pela obstrução de ductos excretórios de glândulas, por cirrose de
tecidos e assim por diante. Em tudo Nestes casos, as irritações intermitentes levar a
distúrbios circulatórios intermitentes. Provavelmente crônica intermitente deficiência
de oxigênio desempenha um papel maior em a formação de câncer no corpo do que
faz a administração crônica de respiração venenos. Qualquer lesão respiratória devido
à falta de energia, no entanto, se é produzido por deficiência de oxigênio ou por
respiração venenos, deve ser cumulativa, uma vez que é irreversível. Doses pequenas
frequentes de os venenos são, portanto, mais perigosos do que uma dose única
grande, onde há sempre a chance de que as células será morto em vez de que eles vão
tornar-se cancerígeno.

Grana

Se uma lesão da respiração é produzir câncer, essa lesão deve, como já mencionado,
seja irreversível. Nós entendemos por isso não só que a inibição da respiração
permanece após a remoção do veneno respiratório, mas ainda mais que a inibição da
respiração também continua através de toda a célula seguinte divisões, para medições
do metabolismo em tumores transplantados mostraram que as células cancerosas não
podem recuperar respiração, mesmo no curso de muitos décadas, depois de terem
perdido. Este fenômeno originalmente misterioso foi explicado por uma descoberta
que vem dos primeiros anos da célula fisiologia (4). Quando as células do fígado
estavam cytolyzed pela infusão da água e do cytolyzate foi centrifugado, foi
encontrado que a maior parte da respiração afundou no fundo com o grana celular.
Também foi mostrado que a respiração deo grana centrifugado foi inibido
pornarcóticos em concentrações que afetam células estruturas, a partir das quais foi
concluído - já em 1914 - que a respiração grana não são partículas de células
insolúveis, mas organismos autônomos, um resultado que tem foi prorrogado nos
últimos anos pela Botânico inglês Darlington (5) e particularmente por Mark Woods e
H. G.du Buy (6) do Instituto Nacional do Câncerem Bethesda, Md. Woods e du Buy
expandiu experimentalmente nossa conceitos sobre o auto-perpetuar natureza dos
elementos mitocondriais (grana) e demonstraram o caráter hereditáriopapel de
aberrante extranuclear formas destes na causa da neoplasia. A autonomia da
respiração grana, tanto bioquimicamente como geneticamente, dificilmente pode ser
posta em dúvida hoje. Se o princípio Omne granum e grano é válido para a respiração
grana, entendemos porque a respiração conectada com o grana permanece danificado
quando já foi danificado; é para o mesma razão que as propriedades ligadas com genes
permanecem danificados quando os genes foram danificados. Além disso, a conexão
da respiração com o grana (7) também explica uma carcinogênese que não
mencioneianteriormente, a carcinogênese por raios X. Rajewsky e Pauly
recentementemostrado que a respiração ligadacom o grana pode ser destruído
comdoses fortes de raios-x, enquanto os pequenos parte da respiração que ocorreno
protoplasma fluido pode ser inibido muito pouco pela irradiação. Carcinogênesepor
raios-x é, obviamente, nada mais do que uma destruição da respiração pela eliminação
do grana respirando. Também deve ser mencionado aqui que grana, como Graffi
mostrou (8), fluoresce brilhantemente se hidrocarbonetos carcinogênicos são trazidos
para o seu entorno, porque o grana acumular o cancerígeno substâncias.
Provavelmente esta acumulação é a explicação para o fato que os hidrocarbonetos
carcinogênicos, embora quase insolúvel em água, pode inibir respiração e, portanto,
ter um agente cancerígeno efeito. Aumento de Fermentação Quando a respiração das
células do corpo foram irreversivelmente danificados, células cancerígenas
de jeito nenhum resultado imediato. Para o câncer formação, é necessário não só

um dano irreversível da respiração mas também um aumento na fermentação - de

fato, tal aumento do fermentação que a falha da respiração é compensado
energeticamente. Mas como é que este aumento de fermentação vem? O fato mais
importante neste campo é que não há físico ou químico agente com o qual a
fermentação de as células do corpo podem ser aumentadas diretamente; para
aumentar a fermentação, um muito tempo e muitas divisões celulares são sempre
necessário. O curso temporal deste aumento de fermentação na carcinogênes e foi
medido em muitos obras interessantes, entre as quais eu deveria gostaria de fazer
menção especial aos de Dean Burk (9). Burk cortou primeiro parte do fígado de atos
saudáveis e investigou o metabolismo das células do fígado no curso da regeneração
subsequente, em que, como é bem conhecido, o fígado cresce mais rapidamente do
que um tumor em rápido crescimento. Nenhum aumento de fermentação foi
encontrado. Burk então alimentou ratos por 200 dias com manteiga amarelo, após o
que os carcinomas hepáticos produzido, e ele descobriu que a fermentação aumentou
lentamente no curso de 200 dias para características de valores de tumores. O
misterioso período de latência do produção de câncer é, portanto, nada mais do que o
tempo em que a fermentação aumenta após um dano de a respiração. Este tempo
difere em vários animais; é especialmente longo no homem e aqui muitas vezes chega
a várias décadas, como pode ser determinado nos casos em que o tempo do dano
respiratório é conhecido, por exemplo, em arsênico câncer e câncer de irradiação. A
força motriz do aumento de fermentação, no entanto, é a deficiência de energia sob o
qual as células operam após a destruição de sua respiração, que força as células a
substituir irremediavelmente energia de respiração perdida em alguns caminho. Eles
são capazes de fazer isso por um seletivo processo que faz uso da fermentação das
células normais do corpo. O mais fracamente fermentando células do corpo perecem,
mas o mais fortemente fermentando os que permanecem vivos, e esta seletiva
processo continua até o respiratório a falha é compensada energeticamente pelo
aumento da fermentação. Somente então tem uma célula cancerosa resultante do
célula normal do corpo. Agora entendemos porque o aumento na fermentação leva
muito tempo e porque é possível apenas com a ajuda de muitas divisões celulares. Nós
também entendemos porque o período de latência é diferente em ratos e no homem.
Desde a média fermentação de células normais de ratos é muito maior que a
fermentação média de células humanas normais, a seletiva processo começa em uma
fermentação mais alto nível no rato e, portanto, está completo mais rapidamente do
que no homem. Segue-se daí que haveria não haveria câncer se não houvesse
fermentação de células normais do corpo e, portanto, nós gostaria de saber,
naturalmente, de onde a fermentação do normal células do corpo decorre e qual o seu
significado está no corpo. Desde então, como Burk mostrou, a fermentação
permanece quase zero em o crescimento do fígado em regeneração, devemos concluir
que a fermentação do células do corpo não tem nada a ver com normal crescimento.
Por outro lado, temos descobriu que a fermentação do corpo células é maior nos
primeiros estágios desenvolvimento embrionário e que então diminui gradualmente
no curso do desenvolvimento embrionário. Sob estes condições, é óbvio, desde a
ontogenia é a repetição da filogenia-que o fermentação de células do corpo é a
herança de ancestrais indiferenciados que viveram no passado à custa de energia de
fermentação.

Estrutura e Energia

Mas por que e esta é a nossa última pergunta as células do corpo

desdiferenciadasquando a energia da respiração é substituída por energia de
fermentação? No começo, um pensaria que é imaterial para o células se obtêm sua
energia da respiração ou da fermentação, já que a energia de ambas as reações é
transformado na energia da adenosina trifosfato e ainda trifosfato de adenosina=
adenosina trifosfato. Este equação é certamente correta quimicamente
energeticamente, mas está incorreto morfologicamente, porque, apesar da respiração
ocorre na maior parte na estrutura da grana, a fermentação parte no protoplasma
fluido. A adenosina trifosfato sintetizado pela respiração envolve, portanto, mais
estrutura que o trifosfato de adenosina sintetizado por fermentação. Assim, é como se
um reduziu a mesma quantidade de prata em uma chapa fotográfica pelo mesmo
quantidade de luz, mas em um caso com luz difusa e no outro com padroniza da luz.
No primeiro caso, um difuso escurecimento aparece na placa, mas em o segundo caso,
uma imagem aparece; Contudo, a mesma coisa acontece quimicamente e
energeticamente em ambos os casos. Assim como o tipo de energia da luz envolve
mais estrutura do que o outro tipo, o energia adenosina trifosfato envolve mais
estrutura quando é formado por respiração do que no does e quando é formado por
fermentação. De qualquer forma, é um dos princípios fundamentais fatos da
bioquímica atualmente que adenosina trifosfato pode ser sintetizado em soluções
homogêneas com enzimas de fermentação cristalizadas, Considerando que até agora
ninguém conseguiu sintetizar adenosina trifosfato em soluções homogêneas com
dissolvido enzimas respiratórias e a estrutura sempre acompanha a fosforilação
oxidativa. Além disso, era conhecido por um longo tempo antes do advento da
fermentação cristalizada enzimas e fosforilação oxidativa que a fermentação, o
fornecimento de energia reação dos organismos inferiores-é morfologicamente
inferior a respiração. Nem mesmo fermento, que é um das formas mais baixas de vida,
pode manter sua estrutura permanentemente por fermentação sozinho; degenera em
formas bizarras. No entanto, como Pasteur mostrou, é rejuvenescido de uma maneira
maravilhosa se entra em contato com o oxigênio por um curto Tempo. "Eu não deveria
estar surpreso", Pasteur disse em 1876 (10) na descrição dessas experiências, "se
houvesse surgem na mente de um ouvinte atento um pressentimento sobre as causas
daqueles grandes mistérios da vida que escondemos sob as palavras juventude e idade
das células ". Hoje, após 80 anos, a explicação é a seguinte: a conexão mais firme
respiração com estrutura e o mais solto ligação de fermentação com estrutura. Este,
portanto, é o processo físico-químico explicação da desdiferenciação de células
cancerígenas. Se a estrutura da levedura não pode ser mantido por fermentação
sozinho, não é preciso admirar que altamente células diferenciadas do corpo perdem
sua diferenciação mediante substituição contínua de sua respiração com fermentação.
Eu gostaria neste momento de chamar a atenção a uma consequência da prática
importância. Quando um irradia um tecido que contém células cancerígenas, bem
como células normais, a respiração do câncer células, já muito pequenas, vão diminuir
mais distante. Se a respiração cair abaixo de certo mínimo que as células precisam
incondicionalmente, apesar de sua fermentação aumentada, eles morrem; enquanto o
normal células, onde a respiração pode ser prejudicada pela mesma quantidade, vai
sobreviver porque, com uma respiração inicial maior, eles ainda terá uma respiração
residual maior após a irradiação. Isso explica o ação de morte seletiva de raios-x em
câncer células. Mas ainda mais: os descendentes das células normais sobreviventes
pode em o curso do período latente compensar a respiração diminui por fermentação
aumentar e, daí, tornar-se câncer células. Assim acontece que a radiação que mata as
células cancerígenas também pode no mesmo tempo produzir câncer ou que o
uretano, que mata as células cancerígenas, também poder ao mesmo tempo, produz
câncer. Ambos eventos acontecem de prejudicar respiração: o assassinato,
prejudicando um já respiração prejudicada; a carcinogênese pelo dano de uma
respiração ainda não prejudicada.

Energia de manutenção

Quando desdiferenciação do corpo células ocorreu e as células cancerígenas têm assim

desenvolvido, aparece um fenômeno a que nossa atenção tem sido chamado pelas
condições de vida especiais de as células cancerosas ascíticas. Em extensivamente
progrediu ascite câncer do mouse,a cavidade abdominal contém tantos células
cancerígenas que este último não pode utilizar sua capacidade total para respirar e
fermentar por causa da falta de oxigênio e açúcar. No entanto, as células cancerosas
permanecem vivo na cavidade abdominal, como resultado de transplante prova.
Recentemente, confirmamos este resultado por experimentos diretos em que nós
colocaram quantidades variáveis de energia no eliminação da ascite fora do corpo,in
vitro, e depois transplantado. Este investigação mostrou que todas as células
cancerígenas foram mortos quando nenhuma energia foi fornecido por 24 horas a 38 °
C, mas que um quinto da energia de crescimento foi suficiente para preservar o
transplantability de os ascites. Este resultado também pode ser expresso dizendo que
as células cancerosas exigem muito menos energia para mantê-los vivo do que eles
fazem para o crescimento. Nisso eles se assemelham a outras células inferiores, como
células de levedura, que permanecem vivas por um longo tempo em pacotes
densamente compactados – quase sem respiração e fermentação. Em qualquer caso, a
capacidade das células cancerígenas para sobreviver com pouca energia, se eles são
não crescendo, será de grande importância para o comportamento das células
cancerígenas no corpo. Células cancerosas que dormem Desde o aumento da
fermentação em o desenvolvimento de células cancerígenas leva lugar gradualmente,
deve haver uma transição fase entre as células do corpo normal e células cancerígenas
totalmente formadas. Assim, para exemplo, quando a fermentação se tornou tão
grande que a desdiferenciação começou, mas não tão grande que o respiratóriodefeito
foi totalmente compensado para energeticamente por fermentação, podemos tem
células que realmente se parecem com câncer células, mas ainda são energeticamente
insuficientes. Essas células, que não são clinicamente células cancerígenas, foram
recentemente encontradas, somente na próstata, mas também nos pulmões,rim e
estômago de pessoas idosas. Essas células foram referidas como "células cancerígenas
adormecidas" (11, 12). As células cancerígenas adormecidas possivelmente
desempenhar um papel na quimioterapia. A partir de considerações de energia, eu
poderia pensar que células cancerígenas adormecidas poderiam ser mortas mais
prontamente do que o crescimento de células cancerígenas no corpo e que os objetos
de teste mais adequados para encontrar agentes de morte eficazes seriam as células
cancerígenas adormecidas de pele, isto é, pele pré-cancerosa.

Resumo

Células cancerosas são originárias de células do corpo em duas fases. A primeira faseé
a lesão irreversível da respiração. Assim como existem muitas causas remotas de
praga-calor, insetos, ratos, mas apenas uma causa comum, o bacilo da peste, há uma
grande quantidade de causas remotas de alcatrão de câncer, raios, arsênico, pressão,
uretano-mas existe apenas um comum causa em que todas as outras causas de câncer
fusão, a lesão irreversível de respiração. A lesão irreversível da respiração é seguido,
como a segunda fase de formação de câncer, por uma longa luta por existência pelas
células lesadas para manter sua estrutura, em que uma parte do células perecem por
falta de energia, enquanto outra parte conseguiu substituir o irrecuperável energia de
respiração perdida pela fermentação energia. Por causa da morfologia inferioridade da
fermentação energia, o corpo altamente diferenciado células são convertidas por isto
em indiferenciadas células que crescem descontroladamente - o câncer células. Para
os milhares de experimentos quantitativos em que estes resultados são com base,
gostaria de acrescentar, como argumento, o fato de que não há alternativa hoje. Se a
explicação de um vital processo é a sua redução para a física e química, não existe hoje
nenhuma outra explicação para a origem das células cancerígenas, especial ou geral.
Deste ponto de vista, mutação e agente carcinogênico não são alternativas, mas
palavras vazias, a menos que especificado metabolicamente. Ainda mais prejudicial na
luta contra o câncer pode ser a descoberta contínua de diversos agentes de câncer e
vírus de câncer, que, ao obscurecer os fenômenos subjacentes, pode dificultar as
medidas preventivas necessárias medidas e, assim, tornar-se responsável para casos
de câncer.
Considerações Técnicas e Comentários

Metabolismo das células cancerosas ascíticas. A alta fermentação do câncer de ascite

células foi descoberto em Dahlem em 1951 (12) e desde então foi confirmações de
muitos trabalhos (13, 14). Para melhores medições, as células ascíticas não são
transferidas a solução de Ringer, mas são mantidos em seu meio natural, ascites soro,
que é ajustado fisiologicamente no início da medição por adição de glicose e
bicarbonato. Porque da fermentação muito grande, é necessário diluir as células
ascíticas que são removidos da cavidade abdominal bastante consideravelmente com
soro de ascites; caso contrário, o bicarbonato seria usado dentro de alguns minutos
após a adição da glicose e, portanto, a fermentação seria paralisado. Em condições
fisiológicas de pH e temperatura, encontramos o seguinte quocientes metabólicos no
soro ascético (15):

Qo2 = -5 a -10

QMO2 = 25 a 35

QMN2 = 50 a 70

onde Qo2 é a quantidade de oxigênio em milímetros cúbicos que 1 miligrama de

tecido (peso seco) consome por hora a 38 ° C com saturação de oxigênio, QM ² é a
quantidade de ácido lático em milímetros cúbicos que 1 miligrama de tecido (seco
peso) desenvolve-se por hora a 38 ° C com saturação de oxigênio e QMN2 é a
quantidade de ácido láctico em milímetros cúbicos que 1 miligrama de tecido (seco
peso) desenvolve-se por hora a 38 ° C em a ausência de oxigênio. Mesmo quocientes
de fermentação foram encontrados nos Estados Unidos com outras cepas de câncer de
ascite de rato células (13, 14). Todos os cálculos da produção de energia potencial de
células cancerígenas deve agora basear-se nos quocientes da ascite células
cancerígenas, uma vez que estes quocientes são ou 3 vezes maior anaerobicamente
que o valores anteriormente encontrados para o sólido mais puro tumores. Os
quocientes do normal as células do corpo, no entanto, permanecem como eram
encontrado em Dahlem nos anos de 1924 para 1929 (16-19). É claro que a diferença no
metabolismo entre normal células e células cancerígenas é muito maior do que
anteriormente parecia estar no com base em medições em tumores sólidos. Energia
utilizável de respiração e fermentação. Desde a descoberta do reação de oxidação da
fermentação em 1939 (20), conhecemos o produto químico reações pelas quais o
difosfato de adenosina é fosforilada em adenosina trifosfato na fermentação; e desde
então descobrimos que 1 mole de fermentação ácido láctico produz 1 mole
detrifosfato de adenosina (ATP). As reações químicas pelas quais ATP é sintetizado na
respiração ainda são desconhecidos, mas pode ser assumido, de acordo às medições
existentes (21), que 7 moles de ATP podem ser formadas quando 1 mole de oxigênio é
consumido na respiração. Quocientes ATP. Se multiplicarmos Qo2 por 7 e QMN2 por 1,
obtemos o número de milímetros cúbicos de ATP que 1 miligrama de tecido
(substância seca) pode sintetizar por hora (22.400 milli cúbicos metros = 1 milimole de
ATP). Nós chamamos esses quocientes QATP02 e QATpN2, de acordo se o ATP é
formado por respiração ou por fermentação, respectivamente. Produção de energia de
células cancerígenas e de células normais do corpo. Na Tabela 1, o Q valores de
algumas células normais do corpo são contrastados com os valores Q das nossas
ascites células cancerosas. As células cancerígenas têm tanto energia disponível como
as células normais do corpo, mas a relação da energia de fermentação para a energia
da respiração é muito maior nas células cancerígenas do que no normal células.
Desacoplamento da respiração. Se um jovem embrião de rato é transferido do
amniótico sac a solução de Ringer, o anteriormente embrião transparente torna-se
opaco e logo aparece coagulado (17). Ao mesmo tempo, a conexão entre a respiração
e a fosforilação está quebrado; isto é, embora o oxigênio ainda seja consumido e o
dióxido de carbono ainda é desenvolvido, a energia desta combustão processo é
perdido para a vida. Se o metabolismo quocientes haviam sido anteriormente

Qo2 = - 15, QMO2 = 0, Q1 N2 = 25,

QATpO2 = 105, QATPN2 25

no líquido amniótico, depois, em Ringer

solução, eles são

Qo2 = - 15, Q., 2 = 25, Q, N2 = 25,

QATPO2 = 0) QATPN2 = 25

Por causa do desacoplamento da respiração e fosforilação, a produção de energia

do embrião caiu de

QATPO2 + QATPN2 = 130, a 25; desde o desacoplamento é irreversível, o embrião

morre na solução de Ringer. Este exemplo mostrará que o primeiro

fase de carcinogênese, a irreversível danificar a respiração, não precisa ser

umdiminuição real no quociente de respiração mas apenas um desacoplamento da
respiração, com oxigênio total não diminuído consumo. Células cancerosas ascíticas,
que deve sua origem principalmente a um desacoplamento da respiração, poderia
concebivelmente tem os seguintes quocientes de metabolismo,por exemplo:

Qo2 = - 50, QM02 = 100, QMN2 = 100,

QATPO2 = 0, QATPN2 = 100

o que significaria que, apesar de grande respiração, a produção de energia utilizável
seria deslocado completamente para o lado da fermentação. Um vai agoratem que
procurar por essas células cancerígenas entre as células cancerosas ascíticas. Sólido
tumores-e especialmente sólido espontâneo ,tumores - não precisam mais ser
submetidos para sch exames hoje, é claro, já que os tumores sólidos são geralmente
tão impuros histologicamente.

Fermentação aeróbica

Fermentação aeróbica é uma propriedade de todo o crescimento células cancerosas,

mas fermentação aeróbica sem crescimento é uma propriedade de danos células do
corpo - por exemplo, embriões que foram transferidos de amniótico fluido para
solução de Ringer. Já que é sempre fácil de detectar a fermentação aeróbica mas
geralmente difícil de detectar crescimento, ou falta dela, de células do corpo,
aeróbicas fermentação não deve ser usada como teste para células cancerígenas,
como deixei claro em 1928 (19). No entanto, ainda é feito mau uso fermentação
aeróbica. Assim, O'Connor (22) recentemente repetiu nossos velhos experimentos na
fermentação aeróbica do embrião que foi transferido para Solução de Ringer, mas ele
tirou a conclusão que o crescimento do corpo normal células é concluída à custa do
fermentação aeróbica, embora tenha há muito tempo estabelecido que o embrião não
fermenta aerobicamente quando cresce no líquido amniótico.Venenos Respiratórios. A
inibição específica da respiração efeito do ácido arsenioseo a irreversibilidade de suas
inibições foram descobertos no primeiro quantitativa trabalha na respiração celular
(23, 24). Lá é abundante literatura sobre a carcinogênese pelo arsênico,
particularmente no arsênico câncer após o tratamento da psoríase esobre o câncer de
proprietários de uva que pulverizam suas vinhas com arsênico. O específico efeito
inibidor da respiração do hidrogênio sulfeto também foi descrito porNegelein (25) e
carcinogênese por derivados e sulfeto de hidrogênio tem sido recentemente descrito
por D. N. Gupta (26). A inibição irreversível da respiração celular por uretano foi
descoberto cedo (27), bem como o fato de que o uretano inibição é mais irreversível
quanto maior a temperatura. Nos ovos de ouriço do mar, o efeito do uretano foi
investigado, não apenas no metabolismo, mas também na célula divisão em estudos
(28) a partir dos quais tratamento posterior com uretano de leucemia foi
desenvolvido. O mecanismo físico-químico pelo qual o uretano e outros indiferentes
narcóticos inibem a respiração celular foi esclarecido em 1921 (29). Só muito mais
tarde, o efeito carcinogênico do uretano tornar-se conhecido. Na verdade, múltiplos os
adenomas pulmonares podem frequentemente ser produzido sem 100 por cento dos
ratos tratados com pequenas doses de uretano (30). Deficiência de oxigênio. Oxigênio
de curto período deficiência irreversivelmente destrói o respiração de embriões (16)
sem inibindo assim o anaeróbico fermentação do embrião. Se tais
embriõestransplantados, os teratomas são formados (31). Recentemente foi relatado
que, no desenvolvimento da salamandra alpina, malformações ocorreram quando a
respiração foi inibida por hidrocianina ácido nas fases iniciais do embrião
desenvolvimento (32). Goldblatt e Cameron (3) relataram que, na cultura in vitro de
fibroblastos, células tumorais apareceu quando o culturas foram expostas a deficiência
de oxigênio por longos períodos, enquanto que nas culturas de controlo, nenhum
tumor células apareceram. Na discussão no Convenção de Estugarda, Lettre citado
contra Goldblatt e Cameron o fato de que outro culturista de tecidos americano, Earle,
ocasionalmente obteve células tumorais de fibroblastos por razões desconhecidas para
ele e de uma forma improdutiva, mas essa objeção não parece pesada, e a última
parte é falsa (33). Em qualquer evento, aqui é uma área em que os métodos da cultura
de tecidos pode ser útil para pesquisa de câncer. Mas os avisos devem ser dado contra
as medições do metabolismo em culturas de tecidos, se e quando culturas de tecidos
são misturas de crescente e morrendo células, especialmente sob condições de
desnutrição. Um exemplo do Este último tipo de confusão está envolvido na discussão
de Albert Fischer (34), especialmente no capítulo "Troca de energia de células teciduais
cultivadas in vitro ". Agente Rous. Se o agente Rous for inoculado no córion de
embriões de galinha, tumores se originam no curso de alguns dias - tão rapidamente
quanto no transplante de células cancerígenas. Os tumores formado não são tumores
corionais, mas Rous sarcomas. O agente Rous, para o qual um peso de partículas de
150 milhões é atribuído no momento, é, portanto, capaz de transmitir as propriedades
morfológicas de o sarcoma de Rous; e tudo o que chamamos o agente Rous - "unidade
hereditária", célula fragmento, microcélula ou esporo-transmissão do sarcoma de Rous
pelo Rous agente é, em qualquer caso, nada mais do que um transplante e deve ser
diferenciado estritamente da produção de um Sarcoma de galinha por
metilcholanthrene, que é uma neoformação de um tumor decélulas do corpo normal
e, como tal, leva um muito tempo. O metabolismo dos sarcomas de frango, seja
produzido pelo Rous agente ou por metil-colantreno, é o mesmo e não difere de forma
alguma de o metabolismo dos tumores de outros animais (35). No primeiro caso, no
entanto, o potencial de fermentação tem sido transplantado com o agente
Rous,enquanto no segundo caso a fermentação foi intensificado pela seleçãode células
do corpo normal sob a ação do metilcolantreno. Adenda: in vitro

Carcinogênese e Metabolismo

Desde que este artigo foi preparado, impressionante confirmação e extensão dos seus
principais conclusões foram obtidas a partir de correlatos estudos metabólicos e de
crescimento de duas linhas de células cancerígenas de cultura de tecidos de
malignidades amplamente diferentes que foram ambos derivados de um e do mesmo
normal, célula de cultura de tecidos (36). O solteiro celular foi isolado há cerca de 5
anos a partir de uma cultura parental de 97 dias de idade normal tecido adiposo
subcutâneo de uma linhagem C3H / He mouse por Sanford, Provavelmente, e Earle
(33) do Instituto Nacional do Câncer. Até o momento em que o célula simples
isolamento foi feito, sem tumores desenvolvidos quando as células da cultura parental
foram injetados em camundongos da linhagem C3H / He. Injeções de células in vitro
das linhas 1742 e 2049 (anteriormente denominada subcepas VII e III,
respectivamente) primeiro produziu tumores em C3H / He normal camundongos após
o 12º e 19º in vitro gerações de transplantes, respectivamente; depois de 1Y2 anos, a
produção percentual de sarcomas foi 63 e 0 por cento, respectivamente; e depois de 3
anos, foi 97 e 1 por cento, respectivamente, com correspondentemente diferenças
marcantes no comprimento de indução período. Apesar dessas diferenças
grosseirasem "malignidade" in vivo, o taxas de crescimento das duas linhas de
célulasmantido continuamente in vitro têm permaneceu quase idêntico e
relativamente rápido. No entanto, o metabolismo de as duas linhas de células
cancerosas, cuja malignidade foi desenvolvido in vitro, tem sido encontrado por
Woods, Hunter, Hobby e Burk para paralelamente impressionante as diferenças em
malignidade observada in vivo, em um maneira em harmonia com as predicaçõese
previsões deste artigo. Os valores metabólicos foram medidos após transferência
direta do líquido culturas dos frascos de crescimento em vasos manométricos, sem
alteração notável da temperatura ambiental, pH ou composição média (cavalo soro,
extracto de embrião de galinha, glucose, bicarbonato, solução salina equilibrada). Os
valores obtido assim representar com precisão o metabolismo do crescimento,
adequadamente linhas nutridas e puras de câncer saudável células isentas de mistura
com qualquer outra tipo de célula de tecido. A glicólise anaeróbicada linha de alta
malignidade 1742 foi Qm2 = 60 a 80, que é virtualmente no máximo

Tabela 1. Contraste dos valores de Q de algumas células normais do corpo com os

valores de Q de ascites células cancerosas.

Células Qo2 QM iN QATPO2 QATPN2 QATPO2 + QATPN2

Fígado -15 1 105 1 106

Rim - 15 1 105 1 106

Embrião (muito jovem) - 15 25 105 25 130

Câncer - 7 60 49 60 109

imum para todas e quaisquer células cancerosas anteriormente relatado, incluindo

células ascíticas (12-14) A glicólise anaeróbica do linha de baixa malignidade foi, no
entanto, apenas um terço é tão grande, QMN2 = 20 a 30. O valores médios de glicólise
aeróbia para o duas linhas estavam na mesma ordem, QM2 = 30 e 10,
respectivamente, mas de menor magnitude por causa do usual, pronunciado Efeito
Pasteur, maior em linha 1742 do que na linha 2049 (QMN - QM02 = cerca de 40 e 15).
Por outro lado, as taxas de consumo de oxigênio foramna ordem inversa, sendo menor
em linha 1742 (Qo2 = 5 a 10) do que na linha 2049 (Qo2 = 10 a 15), correspondente a
um maior grau de defeito respiratório linha 1742. O defeito respiratório em ambos
linhas foi ainda mais delineado pela descoberta de pouco ou nenhum aumento na
respiração após a adição de succinato a qualquer linha de células, em contraste com a
considerável aumentos obtidos com virtualmente todos tecidos normais (9); e o
respiratório aumento com parafenilenodiamina foi igualmente relativamente baixo,
comparado com respostas teciduais normais. Uma outra diferença notável entreas
duas linhas de células foi muito menor inibição da glicólise pela podofilinamateriais
(potenciadores anti-insulina) observado com a linha 1742 comparadacom a linha 2049
(por exemplo, 10 e 70 por cento, respectivamente, a um valor adequadamente baixo
concentração). Este resultado seria esperado com base no muito maior perda de
restrição hormonal anti-insulina de metabolismo da glicose, na hexoquinase nível de
fosforilação, como o grau de malignidade é aumentada, assim como foi relatadopara
um espectro de tumores sólidos(14). Finalmente, a linha de alta malignidade 1742
células foram encontradas por A. L. Schade para conter 3 vezes mais aldolase comoas
células da linhagem baixa-malignidade 2049 (11, -300 versus 3700 unidades de
atividade de Warburg por mililitro de células empacotadas extraídas), e cerca de 2
vezes mais a-glicerofosfato desidrogenase [2600 versu 1400 unidades de atividade
Schade (13) por mililitro de células empacotadas extraídas]. O significado potencial
destes indicados diferenças enzimáticas em relação ao diferenças glicolíticas paralelas,
medidas com alíquotas das mesmas culturas de células, é evidente e pode estar bem
conectado com o sistema de hexoquinase correspondente diferenças. Os novos dados
metabólicos sobre os dois linhas notavelmente contrastantes de câncer células, que se
originaram de um único indivíduo célula e foram mantidos exclusivamente in vitro
durante um período de anos, sintetizar e provar finalmente o principais conclusões
deste artigo, que baseiam-se em décadas de pesquisa. Tal análises metabólicas
prometem uma ferramenta poderosa para diagnóstico de malignidade na crescente
variedade de linhas de cultura de tecidos agora se tornando disponíveis nesta biológica
em rápida expansão e campo médico, onde caracterização de malignidade por
convencional métodos (inoculação animal ou outra) pode ser difícil ou impraticável.
Esta ferramenta metabólica deve ser especialmente importante em conexão com o
uso de culturas de tecidos para a avaliação de agentes quimioterapêuticos ou outro
controle procedimentos.