3.

A que se debe que el transplante

selectivo no sea posible en la actualidad?
El TMO es en la actualidad el tratamiento de elección de diversas enfermedades
hematológicas, oncológicas, congénitas e inmunodeficiencias1, reservado para
aquellos pacientes que no tienen otra posibilidad de tratamiento. El TMO consiste
en la infusión endovenosa de células progenitoras del sistema hematopoiético en un
paciente con una enfermedad de dicho sistema o con un cáncer. La fuente de
progenitores hematopoiéticos puede ser un donante histocompatible (alogeneico) o
bien del mismo paciente (autólogo) en patologías malignas que no comprometen la
médula ósea2. Técnicamente es posible obtener dichas células progenitoras de la
médula misma mediante punción y aspiración repetida del hueso ilíaco3 o bien de la
sangre periférica mediante leucoféresis después de tratar al donante con factores
estimulantes hematopoiéticos4. Los objetivos del TMO pueden ser:

1) Aportar un nuevo sistema hematopoiético y linfático para corregir una patología.

Las células infundidas se localizan en los espacios medulares por mecanismos de
anclaje mediados por moléculas de adhesión y proliferan estimuladas por factores
humorales (stem cell factor, interleukina 3) diferenciándose en las distintas estirpes
celulares, estimulados para ello por factores específicos de línea: eritrocitos
(eritropoietina), granulocitos (factor estimulador de granulocitos o granulocitos-
macrófagos), plaquetas (trombopoietina, interleukina 11), linfocitos (interleukina 2)
y células del sistema reticuloendotelial (monocitos, macrófagos, osteoclastos,
células de Kupfer, etc.). De esta manera el paciente reconstituye todo su sistema
hematopoiético y linfático con células del donante, corrigiendo el defecto causante
de la patología. Interesantemente, la mayoría de las enfermedades para las que se
utiliza el trasplante sólo involucran una estirpe celular (tabla 1) y en teoría podrían
corregirse con un trasplante selectivo de la línea afectada. Desafortunadamente
esto no es técnicamente posible en la actualidad. Los esfuerzos en este sentido
apuntan a la corrección por terapia génica del defecto molecular de la patología en
células progenitoras y posterior injerto de estas células en el paciente. La
inmunodeficiencia combinada severa por deficiencia de adenosín deaminasa es la
única patología humana que ha podido ser corregida de forma transitoria, utilizando
esta aproximación.

2) Rescatar a un paciente oncológico de altas dosis de quimioterapia y, o,

radioterapia. Esta modalidad de TMO abarca las indicaciones más comunes de
trasplante medular. Su justificación está en la empinada pendiente de dosis
respuesta de la mayoría de los fármacos citostáticos y la alta toxicidad medular de
los mismos. El paciente recibe una dosis mieloablativa de quimioterapia (y a veces
radioterapia corporal total) con el fin de erradicar la enfermedad maligna y luego
recibe el injerto medular para poder recuperar su sistema hematopoiético, dañado
de manera terminal por la quimioterapia. Si bien esta es la que
teóricamente mejora al paciente, el TMO alogeneico también puede considerarse
una forma de inmunoterapia, ya que el sistema inmune (linfático) adoptivo tiene
capacidad de reaccionar contra el tumor en virtud de las posibles diferencias
antigénicas entre donante y receptor, lo que se reconoce como efecto de injerto
versus leucemia.

Los riesgos del TMO son varios, algunos de ellos potencialmente letales:

Prendimiento muy prolongado o fallo del injerto: ocurre en el período inmediato

postrasplante y resulta en infecciones oportunistas no recuperables si no hay
prendimiento;
Daño orgánico severo por régimen condicionante (radioterapia corporal total y, o,
quimioterapia previa), especialmente en pacientes con tratamiento previo
prolongado. La forma más común de esto es la enfermedad veno oclusiva hepática
que habitualmente ocurre entre 7 y 14 días postrasplante y ha sido relacionada a
agentes condicionantes específicos (busulfán, radioterapia corporal total).

Enfermedad de injerto versus huésped o rechazo inmunológico de los linfocitos T

del donante contra el paciente (TMO alogeneico), que habitualmente involucra piel,
tracto gastrointestinal, hígado y ojos.

Neoplasias secundarias, que aparecen con latencia variable como resultado de la

alta intensidad de dosis alcanzada en TMO.

La selección del donante en el TMO alogeneico debe ser estricta, prefiriéndose los
hermanos HLA idénticos, para evitar así la enfermedad de injerto versus huésped
pos TMO5. Recientemente se han creado registros de donantes voluntarios no
relacionados para ofrecer este procedimiento a pacientes que no disponen de un
familiar compatible6. Finalmente el reconocimiento de la riqueza en precursores
hematopoiéticos de la sangre de cordón umbilical ha llevado a la formación de
bancos en los que se congelan y almacenan unidades de sangre de cordón para ser
utilizadas en TMO alogeneico no relacionado7. El TMO es un procedimiento de alto
riesgo y costo, que requiere de una infraestructura médica compleja y por ello se
reserva a pacientes sin ninguna alternativa terapéutica curativa válida. Debido a su
complejidad, pocos centros en Latinoamérica han podido implementar este
procedimiento.

Enfermedades malignas:
Leucemia linfoblástica aguda
Leucemia no linfoblástica aguda
Leucemia mieloide crónica
Mielodisplasia
Linfoma
Neuroblastoma
Sarcoma de Ewing
Tumores del sistema nervioso central

Enfermedades hematogranulopoiéticas adquiridas:

Aplasia medular severa
Histiocitosis

Enfermedades congénitas:
Hematológicas: Aplasia nde la serie roja
(Blackfan Diamond)
Agranulocitosis congénita
(Kostmann)
Hemoglobinopatías severas
(Talasemia, Anemia falciforme)
Defectos plaquetarios (Wiskott
Aldrich, Bernard Soulier)
Inmunológicas: Inmunodeficiencia combinada severa
 Wiskott Aldrich
Enfermedad granulomatosa crónica
Depósito: mucopolisacaridosis,
Metabólicas:
Gaucher,Niemann Pick
Adernoleucodistrofia
Osteoporosis maligna

RESULTADOS :

Reconstitución hematológica: Cincuenta y dos pacientes

tuvieron reconstitución hematológica completa posTMO. El
tiempo de reconstitución fue muy variable, alcanzándose un
recuento de neutrófilos de 500/mm3 entre 7 y 22 días y de
más de 20 000 plaquetas/mm3 entre 15 y 100 días. Los
pacientes que recibieron TMO de sangre de cordón umbilical
no emparentado y la paciente con anemia de Blackfan
Diamond presentaron la reconstitución más lenta.

Mortalidad relacionada a trasplante: 14 pacientes

fallecieron por complicaciones relacionadas a TMO. Tres
pacientes fallecieron con infección invasiva por hongos
entre 25 y 40 días posTMO sin evidencias de prendimiento.
Cinco pacientes fallecieron por enfermedad de injerto
versus huésped (GvH), tres de ellos con la forma aguda,
dos receptores de médula de familiar no idéntico. Cinco
pacientes fallecieron por toxicidad relacionada al
condicionamiento, tres de los cuales presentaron un cuadro
compatible con enfermedad venooclusiva hepática. Un
paciente falleció por neumonía y septicemia por gram
negativo antes de prendimiento medular. La mortalidad
asociada a TMO fue de 16% en el grupo de riesgo estándar
y 31% en el grupo de riesgo alto (p < 0,01).

Sobrevida: 27 pacientes sobreviven libres de enfermedad

con un seguimiento de 2 a 92 meses (mediana 32 meses).
Diecisiete pacientes con enfermedades neoplásicas han
recidivado entre 2 y 42 meses posTMO, 6 del grupo de
riesgo estándar y 10 del grupo de riesgo alto. Dos
pacientes con enfermedades no malignas (aplasia medular
y osteopetrosis) no obtuvieron corrección y fallecieron a 7 y
8 meses posTMO. La sobrevida actuarial libre de eventos
del grupo total es de 36,1% (IC 13%, figura 1). El análisis
por grupos de riesgo muestra una sobrevida libre de
eventos de 61% (IC 11%) para el grupo estándar y de sólo
10% (IC 9%) para el grupo de alto riesgo (p < 0,01, figura
2). Entre los sobrevivientes de TMO alogeneico, dos
pacientes continúan en tratamiento por enfermedad de
injerto versus huésped crónica limitadas entre 8 y 17
meses desde el TMO.

DISCUSIÓN

Hemos implementado exitosamente un programa de TMO

pediátrico en nuestra institución. La selección de los
pacientes y donantes, el desarrollo de la infraestructura de
apoyo para la preparación de pacientes y donantes y la
capacitación del personal involucrado directa e
indirectamente nos han permitido alcanzar resultados
comparables a los publicados, con cerca de 50% de
sobrevida a largo plazo en los pacientes con las
indicaciones más comunes y aceptadas de TMO10–17. En
este mismo grupo la mortalidad relacionada a TMO (por no
prendimiento, injerto versus huésped, infección o toxicidad)
fue de 15%, también similar a lo publicado.

Los desafíos a futuro implican la incorporación al programa

a pacientes en fases más precoces de su enfermedad,
especialmente a aquellos con leucemia aguda de alto riesgo
o en segunda remisión. Varias series han demostrado la
pérdida de efectividad del TMO en cada recidiva,
especialmente en pacientes con leucemia linfoblástica
aguda18-21. Detectando a los posibles candidatos a TMO
durante las etapas iniciales de tratamiento se podrá buscar
un donante adecuado o en casos muy seleccionados
cosechar y guardar precursores hematopoiéticos para la
eventualidad de realizar TMO autólogo. La experiencia
acumulada nos permitirá acercarnos más a los registros de
donantes no relacionados internacionales y ofrecer
eventualmente este recurso a nuestros pacientes, ya sea
con donantes voluntarios adultos o a través de bancos de
sangre de cordón umbilical. Los pacientes de riesgo alto
continúan presentando un desafío ya que por un lado los
resultados del procedimiento no son buenos, pero por otro
el TMO es la única oportunidad para estos pacientes, ya sea
con regímenes estándar o participando en estudios
experimentales. Cada caso deberá ser discutido en
profundidad por el equipo institucional de TMO, pesando los
pros y contras del procedimiento y explicando en extenso a
la familia del paciente los riesgos involucrados.

4.- Explique por qué son importantes

los regímenes de condicionamiento
para transplantes?
• Los riesgos del TMO son varios, algunos de ellos potencialmente
letales:

• -Prendimiento muy prolongado o fallo del injerto: ocurre en el

período inmediato postrasplante y resulta en infecciones
oportunistas no recuperables si no hay prendimiento;

• - Daño orgánico severo por régimen condicionante (radioterapia

corporal total y, o, quimioterapia previa), especialmente en
pacientes con tratamiento previo prolongado. La forma más común
de esto es la enfermedad veno oclusiva hepática que habitualmente
ocurre entre 7 y 14 días postrasplante y ha sido relacionada a
agentes condicionantes específicos (busulfán, radioterapia corporal
total).

• -Enfermedad de injerto versus huésped o rechazo inmunológico de

los linfocitos T del donante contra el paciente (TMO alogeneico),
que habitualmente involucra piel, tracto gastrointestinal, hígado y
ojos.

• -Neoplasias secundarias, que aparecen con latencia variable como

resultado de la alta intensidad de dosis alcanzada en TMO.
 • -La selección del donante en el TMO alogeneico debe ser estricta,
prefiriéndose los hermanos HLA idénticos, para evitar así la
enfermedad de injerto versus huésped pos TMO5. Recientemente
se han creado registros de donantes voluntarios no relacionados
para ofrecer este procedimiento a pacientes que no disponen de un
familiar compatible6. Finalmente el reconocimiento de la riqueza en
precursores hematopoiéticos de la sangre de cordón umbilical ha
llevado a la formación de bancos en los que se congelan y
almacenan unidades de sangre de cordón para ser utilizadas en
TMO alogeneico no relacionado7. El TMO es un procedimiento de
alto riesgo y costo, que requiere de una infraestructura médica
compleja y por ello se reserva a pacientes sin ninguna alternativa
terapéutica curativa válida. Debido a su complejidad, pocos centros
en Latinoamérica han podido implementar este procedimiento.

5.- Explique por qué tres pacientes fallecieron

con infección invasiva por hongos entre 25 y 40
días posTMO sin evidencias de prendimiento .

• Mortalidad relacionada a trasplante: 14 pacientes

fallecieron por complicaciones relacionadas a TMO. Tres
pacientes fallecieron con infección invasiva por hongos
entre 25 y 40 días posTMO sin evidencias de prendimiento.
Cinco pacientes fallecieron por enfermedad de injerto
versus huésped (GvH), tres de ellos con la forma aguda, dos
receptores de médula de familiar no idéntico. Cinco
pacientes fallecieron por toxicidad relacionada al
condicionamiento, tres de los cuales presentaron un
cuadro compatible con enfermedad venooclusiva hepática.
Un paciente falleció por neumonía y septicemia por gram
negativo antes de prendimiento medular. La mortalidad
 asociada a TMO fue de 16% en el grupo de riesgo estándar
y 31% en el grupo de riesgo alto (p < 0,01).

6.- En un paciente con aplasia tímica sería

conveniente o prudente efectuar un TMO, sí o
no, Por qué? Fundamente.