1

FARMACOVIGILANCIA

FASES DEL DESARROLLO DE UN FÁRMACO

Cuando se intenta usar en terapéutica humana un principio activo nuevo, primero debe
demostrarse la eficacia e inocuidad del mismo. Para ello, se hacen investigaciones
preclínicas y clínicas. En las investigaciones preclínicas se administra la sustancia en
estudio a diferentes animales de experimentación, durante un lapso prolongado, bajo
condiciones estandarizadas, y se evalúan posibles daños histopatológicos, fisiológicos,
bioquímicos, electrofisiológicos, y otros. Si se supera esta etapa, se pasa a la
investigación clínica, la cual se ejecuta en humanos y comprende cuatro fases
cuidadosamente planeadas, las tres primeras tienen lugar antes de la comercialización y
la cuarta se inicia una vez que el fármaco ha sido aprobado para ser usado en
terapéutica.
Luego de superada la fase de administración a animales de experimentación (fase
preclínica), el fármaco pasa a evaluación por algún comité de expertos; en el caso de
EE.UU. se requiere la aprobación por el IND (Investigate new drugs), o por comités de
expertos de los diferentes entes regulatorios, que consideran su potencial utilidad en
humanos. Se pasa entonces a la FASE I propiamente dicha

 FASE I: destinada a obtener información sobre el perfil de seguridad y tolerancia del

nuevo fármaco. La metodología consiste en la administración del nuevo fármaco a
voluntarios sanos bajo estricto control clínico y en algunos casos ya se pueden detectar
efectos indeseables. En esta fase además se obtiene información sobre las diferentes
formas de administración (comprimidos, cápsulas, etc). La excepción la constituyen
fármacos especiales como antineoplásicos que son administrados directamente a
enfermos clínicamente estables, lo mismo sucede cuando se desea determinar algún
parámetro farmacocinético específico que pudiera ser afectado por alguna patología.
- FASE I: Introducción inicial de un nuevo Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) en seres humanos para
determinar su metabolismo, acciones farmacológicas, efectos secundarios con dosis crecientes y, si fuera
posible, de obtener evidencia temprana sobre la eficacia. Incluye el estudio de variaciones entre sub-
poblaciones e interacciones con ingesta de alimentos u otros fármacos. Estos estudios fundamentan el
uso del producto en las fases sucesivas. Típicamente, los estudios de Fase I son monitoreados muy
cercanamente y pueden ser llevados a cabo en sujetos voluntarios sanos o en alguna ocasión en
pacientes (ANMAT).

 FASE II: la característica de esta fase es la administración del fármaco a un número

limitado de pacientes (no más de 20) bajo un protocolo y vigilancia estricta. En general
se trata de pacientes estables, con pocas o ninguna droga asociada, lo cual facilita medir
más o menos exactamente el efecto de la droga, se amplían además datos sobre
tolerancia y seguridad.
Esta fase puede ser dividida en dos principales (Spilker): Fase IIa: Se trata de una fase
inicial en la cual se administra el fármaco a un grupo seleccionado de pacientes en dosis
crecientes con un estrecho seguimiento de cada uno de ellos a fin de construir una curva
dosis-respuesta característica del fármaco, registrando además efectos adversos.
Clases de Farmacología y Toxicología | Contacto: clasesdefyt@gmail.com
 2

Permite además obtener datos indirectos sobre la potencia relativa del fármaco
comparado con otras drogas ya probadas. Una vez superada esta etapa se pasa a Fase
IIb: Consiste en la administración del fármaco a un número mayor de pacientes, en
general en dosis crecientes con ajustes individuales, comparada con otro grupo control.

- Fase II: En esta fase se determinan la eficacia y la seguridad de diferentes rangos de dosis. De ser
posible, también, se establecen las relaciones dosis-respuesta, con el objeto de obtener sólidos
antecedentes para el diseño de estudios terapéuticos ampliados (ANMAT).

 FASE III: Esta etapa constituye, para algunos autores, el verdadero ensayo clínico y
ha tenido un grado de desarrollo tal en los últimos años que se ha tornado una
especialidad "per se" dentro de la farmacología clínica. En esencia consiste en la
administración de la droga en cuestión a un grupo mayor de enfermos, seleccionados de
una manera menos estricta que los de la fase II, que variará en número de acuerdo a la
patología a estudiar, pudiendo ir de decenas a varios miles, siguiendo ciertas normas
bien establecidas que se discutirán más adelante.

- Fase III: estudios realizados en grandes y variados grupos de participantes con el objetivo de
determinar tanto el balance beneficio-riesgo a corto y largo plazo de la o las formulaciones propuestas
como el valor terapéutico relativo de manera general. Se exploran el tipo y perfil de las reacciones
adversas más frecuentes y las características especiales del IFA como, por ejemplo, las interacciones
clínicamente relevantes y los factores modificatorios principales del efecto, tales como la edad, etc
(ANMAT).

 Fase IV: una vez que las autoridades regulatorias sanitarias de un país aprueban el
nuevo fármaco, este puede ser comercializado. Los estudios de fase IV o
postcomercialización son importantes para la detección precoz de reacciones adversas
previamente desconocidas. Los estudios de Farmacovigilancia, también llamados de
postcomercialización o de fase IV, constituyen un conjunto de métodos, observaciones y
registros obtenidos durante el uso extendido de un medicamento en la etapa de su
comercialización, para detectar reacciones adversas y ocasionalmente efectos
farmacoterapéuticos beneficiosos no previstos en las etapas previas de control y
evaluación del medicamento.

- Fase IV: estudios llevados a cabo luego de aprobada la comercialización del IFA para establecer el
valor terapéutico, aparición de nuevas reacciones adversas y/o confirmación de la frecuencia de las
conocidas y las estrategias de tratamiento (ANMAT).

Clases de Farmacología y Toxicología | Contacto: clasesdefyt@gmail.com

 3

La detección de reacciones adversas en el período precomercialización tiene el

inconveniente de que la población incluida en estos estudios es reducida, si se compara
con aquella que efectivamente utilizará el medicamento (varios miles de seres
humanos), por lo que las reacciones adversas poco frecuentes o de lento desarrollo son
más posibles de detectar en las etapas de postcomercialización. Es decir, que la
información obtenida en los ensayos clínicos en la fase III no permite predecir lo que
pasará en la práctica clínica habitual con respecto a la aparición de reacciones adversas.
A pesar de la regulación y las legislaciones modernas sobre medicamentos, pueden
ocurrir reacciones graves a medicamentos que se ponen de manifiesto solo cuando es
comercializado y utilizado de manera general. Las condiciones en las que se realizan los
ensayos clínicos son muy diferentes de la práctica clínica habitual, y en el momento de
la comercialización de un fármaco los conocimientos son más o menos incompletos, de
ahí que se de la paradoja que cuando un nuevo fármaco es aprobado desde el punto de
vista legal se considere como un tratamiento establecido y erróneamente pierde gran
parte de su carácter experimental.
Los medicamentos nuevos solo se deberían introducir en terapéutica en una población
donde existen sistemas adecuados de seguimiento de su seguridad, como son los
sistemas nacionales de notificación espontánea de reacciones adversas. El valor de los
efectos adversos se puede establecer definitivamente cuando el medicamento es
utilizado por un gran número de pacientes en la población general y en la práctica clínica
habitual. Con el objeto de investigar el comportamiento del medicamento luego de que
su uso es aprobado por la autoridad sanitaria, muchos países han creado Sistemas de
Farmacovigilancia destinados a recoger, analizar y distribuir información acerca de las
reacciones adversas, recomendando las medidas que deben adoptarse. Reacción
adversa a un medicamento (RAM) es cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la
administración de un fármaco a las dosis normales utilizadas en la especie humana,
Clases de Farmacología y Toxicología | Contacto: clasesdefyt@gmail.com
 4

para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad o para la

modificación de alguna función fisiológica (OMS). Un evento adverso se diferencia de
una reacción o efecto adverso en que no presupone causalidad. Los reportes de eventos
adversos relatados por los pacientes al médico, requieren un exhaustivo interrogatorio
con el objeto de obtener la mayor información posible que permita adjudicar causalidad y
con ello decidir la imputabilidad o la responsabilidad a determinado medicamento o
medicamentos causales del evento adverso. Aplicando los criterios de imputabilidad se
podrá transformar un evento adverso en efecto adverso. Los estudios de
farmacovigilancia consisten básicamente en la identificación de las reacciones adversas,
empleando técnicas de análisis poblacional con bases farmacoepidemiológicas para una
evaluación permanente del riesgo-beneficio de los medicamentos consumidos por la
población. Es decir, recolecta, registra y evalúa sistemáticamente la información
respecto a reacciones adversas de los medicamentos, cuando son usados en la etapa
postcomercialización por una población en condiciones naturales.
La notificación de casos clínicos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos,
así como la cuantificación de series de pacientes que presentan una patología y una
exposición farmacológica previa comunes (patología farmacológica) son los medios más
rápidos para generar hipótesis de relaciones causales entre la administración de un
fármaco y la aparición de un determinado efecto adverso.
La notificación sistemática de reacciones adversas y su análisis estadístico permanente,
permitiría generar señales de alerta sobre el comportamiento de los medicamentos en la
población de nuestra región. El uso extendido del medicamento establece el alcance
definitivo de los riesgos (efectos adversos) y de los beneficios (eficacia terapéutica) en
sus diferentes indicaciones terapéuticas; dejando en evidencia la importancia de la
farmacovigilancia para controlar el comportamiento del medicamento una vez que ha
sido aprobado para su uso por la autoridad sanitaria.

SISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA

El concepto de Farmacovigilancia comenzó a utilizarse en la década del 60 en Alemania

a partir de los efectos producidos por la Talidomida que había sido lanzada al mercado
por esos años. Esto trajo como consecuencia que los gobiernos de los distintos países
iniciaran un control más estricto para la aprobación, comercialización, prescripción y
suministro de los medicamentos, mientras que aquellos que ya tenían algún sistema de
fiscalización y control lo ampliaron.
En Septiembre de 1993, se crea el Sistema Nacional de Farmacovigilancia, según la
Resolución del ex M.S y A.S. Nº 706/93. Allí se determina "que la farmacovigilancia es
una herramienta indispensable para el control y fiscalización de medicamentos, ya que
permite la detección temprana de los efectos adversos y/o inesperados de los
medicamentos en la etapa de uso extendido de los mismos, así como también facilita la
percepción de fallas de respuesta terapéutica por deficiencias de calidad".
La creación de un Sistema Nacional de Farmacovigilancia en un país brinda aportes
científicos para la utilización racional de los medicamentos y permite a las autoridades,
entre otras cosas, implementar medidas tales como modificación de prospectos, cambio
de dosis, de condiciones de venta o bien restricciones de uso hasta, en casos
necesarios, el retiro del mercado. En estos casos, las decisiones generadas deben

Clases de Farmacología y Toxicología | Contacto: clasesdefyt@gmail.com

 5

contar con sólidos fundamentos científicos basados en criterios de responsabilidad

compartida entre la Administración Central y las empresas elaboradoras.

FORMAS DE CONTACTARSE Y NOTIFICAR

Las notificaciones, ya sea por efectos adversos o fallas de calidad, son voluntarias
espontáneas y confidenciales, y se efectúan por los siguientes medios:

 Hoja Amarilla por correo postal, a: Av. de Mayo 869, piso 11º (CP AAD1084) Buenos
Aires.
 Por correo electrónico a la siguiente dirección: snfvg@anmat.gov.ar
 Por fax, el número 4340-0866
 Por formulario electrónico,

El Departamento de Farmacovigilancia de ANMAT a través de su Servicio de

Información de Medicamentos, recibe el material de trabajo de diferentes sectores: uno
que lo llamaremos interno, constituido por los distintos departamentos de la ANMAT, en
general son expedientes de consulta sobre efectos adversos de medicamentos. El otro
sector, externo, provee de notificaciones de eventos adversos y/o sospechas de falta de
eficacia o de seguridad de los medicamentos, vacunas, hemoderivados, etc. (en el
mercado). El Sistema cuenta con el seguimiento intensivo. Dentro de estos proveedores
de datos podemos distinguir cuatro tipos:

 Notificadores periféricos: son aquellos que por su trayectoria en el tema suscriben

un convenio con la ANMAT (Hospitales, Cátedras de Farmacología, etc.). Actualmente
son 66 en el país.
 Notificadores particulares: son aquellos profesionales del equipo de salud
(médicos. Farmacéuticos, enfermeros, nutricionistas, odontólogos, kinesiológos, etc.),
pertenecientes a hospitales, clínicas, cátedras, consultorios privados, farmacias
privadas, consultorios odontológicos, etc., que detectan eventos adversos y comunican
su hallazgo directamente al Elector Central (Depto. De Farmacovigilancia ANMAT),
contribuyendo al enriquecimiento de la base de datos nacional.
 Usuarios de medicamentos: son pacientes que a través de asociaciones de
consumidores o en forma particular envían su notificación al Departamento de
Farmacoviglancia (la mayoría relacionadas con sospecha de falta de eficacia y
alteraciones de los medicamentos.
 Industria Farmacéutica: Por Disp. Nº 3870/99 y 2438/00 la industria farmacéutica se
incorpora al SNFVG, la que debe notificar las reacciones adversas graves o inesperadas
de sus productos en un plazo de 10 días. Las que no son graves e inesperadas deben
comunicarse periódicamente., recordando siempre que se trata de los eventos ocurridos
en Argentina. Para mayor información remitirse a las Disposiciones

El material así recopilado es procesado por el Departamento de Farmacoviglancia que

genera información, la que luego será difundida por medio del Boletín de la ANMAT, por
correo electrónico o postal, revistas científicas, etc.

Clases de Farmacología y Toxicología | Contacto: clasesdefyt@gmail.com

 6

Luego de recibir cualquier notificación, el Departamento de Farmacovigilancia actúa de

la siguiente manera:
a) Analiza la información, mediante métodos farmacoepidemiológicos.
b) Envía los resultados a las autoridades de la ANMAT, y a los efectores periféricos.
c) Genera la información para la edición del Boletín de Profesionales, que es distribuido
a los efectores periféricos y a los profesionales de la salud.
d) Desde agosto de 1994 el SNFVG de Argentina fue aceptado por Uppsala Monitoring
Centre UMC-WHO como país miembro, por su parte el Departamento de
Farmacovigilancia regularmente, envía las notificaciones de reacciones adversas de
medicamentos, generadas en la Argentina, al UMC-WHO en Uppsala, Suecia. Al
respecto, es importante destacar que la ANMAT es uno de los pocos organismos
latinoamericanos que, debido a la calidad de la tarea que realiza, fue aceptado para
interactuar en ese centro.

Para realizar una notificación, los profesionales de la salud pueden hacerlo por los
siguientes medios:

 Por llenado de formulario página web.

 Por correo electrónico a la siguiente dirección: snfvg@anmat.gov.ar,

o bien a responde@anmat.gov.ar

 al servicio ANMAT RESPONDE Línea gratuita: 0800-333-1234 Horario de Atención:

Lunes a Domingo de 8 a 20 Hs.

Clases de Farmacología y Toxicología | Contacto: clasesdefyt@gmail.com

 7

GLOSARIO DE TERMINOS

 Farmacovigilancia: Es una actividad de salud pública destinada a la detección,

evaluación, cuantificación y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o
cualquier otro problema relacionado con ellos (OMS).

 Reacción Adversa (Adverse Drug Reaction, ADR): “Una respuesta a un

medicamento que sea nociva/dañina y no intencionada, y que ocurra con dosis
normalmente utilizadas para profilaxis, diagnóstico o tratamiento de enfermedades o
para modificar funciones fisiológicas” (WHO, 1972).

 Acontecimiento adverso (AA), Adverse Event: Un AA es un evento no deseado

que ocurre temporalmente asociado en un paciente tratado con un medicamento,
aunque no esté relacionado causalmente con el fármaco. Término usado habitualmente
en Ensayos clínicos
Por ejemplo, un accidente de coche en un paciente tratado con un antihipertensivo
durante un ensayo clínico.
El accidente puede haber sido provocado por:
– Visión borrosa relacionada con el medicamento
– Hipotensión ortostática provocado por el medicamento
El ‘accidente de tráfico’ es un AA
La ‘visión borrosa’ y la ‘hipotensión ortostática’ son reaciones adversas (RA).

 Reacción adversa a los medicamentos (RAM): Según la OMS, “reacción nociva y

no deseada que se presenta tras la administración de un fármaco, a dosis utilizadas
habitualmente en la especie humana, para prevenir, diagnosticar o tratar una
enfermedad, o para modificar cualquier función biológica”. Nótese que esta definición
implica una relación de causalidad entre la administración del medicamento y la
aparición de la reacción. En la actualidad se prefiere: “Efecto no deseado atribuible a la
administración de...” y reservar la definición original de la OMS para el concepto de
acontecimiento adverso, el cual no implica necesariamente el establecimiento de una
relación de causa a efecto. Nótese, además, que esta definición excluye las
intoxicaciones o sobredosis.
“Respuesta a un medicamento que es nociva y no intencionada, y que se produce con
las dosis utilizadas normalmente en los seres humanos”. En esta descripción es
importante ver que se involucra la respuesta del paciente, que los factores individuales
pueden tener un papel importante y que el fenómeno es nocivo (una respuesta
terapéutica inesperada, por ejemplo, puede ser un efecto colateral pero no ser una
reacción adversa) (OPS-”BP de FV para las Américas”, diciem-2010).

 Efecto adverso (véase también Reacción adversa): Sinónimo de reacción adversa y

efecto indeseado.

 Efecto colateral (véase también Reacción adversa): Cualquier efecto no previsto de

un producto farmacéutico que se produzca con dosis normales utilizadas en el hombre, y
que esté relacionado con las propiedades farmacológicas del medicamento. Los

Clases de Farmacología y Toxicología | Contacto: clasesdefyt@gmail.com

 8

elementos esenciales en esta definición son la naturaleza farmacológica del efecto, que
el fenómeno no sea intencionado y que no exista sobredosis evidente.

 Efecto indeseado: Es sinónimo de reacción adversa y de efecto adverso.

 Efecto placebo: Resultado de la aplicación o la administración de un placebo. Puede

ser beneficioso o adverso. El efecto placebo también forma parte del efecto global de un
medicamento activo y por extensión de cualquier intervención médica atribuido a éste.

 Efecto secundario: Efecto que no surge como consecuencia de la acción

farmacológica primaria de un medicamento, sino que constituye una consecuencia
eventual de esta acción; por ejemplo, la diarrea asociada con la alteración del equilibrio
de la flora bacteriana normal que es producto de un tratamiento antibiótico. En sentido
estricto, este término no debe emplearse como sinónimo de efecto colateral.

 Reacción adversa (ADR), Nueva definición en la Unión Europea: “Un efecto

nocivo/dañino y no intencionado relacionado con un medicamento”.
Nota aclaratoria: no solo con las dosis normales en las condiciones de uso autorizadas,
sino también las relacionadas con errores de medicación y uso distintos a los
autorizados, incluyendo mal uso y abuso del medicamento.

CLASIFICACIONES DE LAS REACCIONES ADVERSAS

1. Tipos de Reacciones adversas:

- Reacciones tipo A (Augmented): relacionadas con mecanismo de acción, dosis-

dependientes, predecibles, menos graves, frecuentes y conocidas antes de la
autorización.
Ejemplos de reacciones adversas Tipo A: diarrea causada por laxantes (Lactulosa),
estreñimiento provocado por analgésicos opiáceos (Tramadol), incontinencia de orina
tras la toma de diuréticos, hipoglucemia a inducida por Insulina, etc.

- Reacciones tipo B (Bizarre): NO relacionadas con mecanismo de acción, NO dosis-

dependientes, impredecibles, graves (a veces mortales) infrecuentes y suelen no ser
conocidas antes de autorización.
Ejemplos de reacciones adversas Tipo B: discrasias sanguíneas provocada por
Carbimazol, Insuficiencia hepática causada por Paroxetina, problemas musculares,
como miositis, mialgia y miopatía (retirada de Cerivastatina, 2001) inducidos por
estatinas.

- Reacciones tipo C (Continuous): administración PROLONGADA, CONTINUA.

Ejemplos: farmacodependencia por fenómenos adaptativos celulares, nefrotoxicidad
crónica por analgésicos antitérmicos, retinopatía pigmentaria por Cloroquina, depósitos
corneales por Amiodarona, discinesia tardia por neurolépticos.

Clases de Farmacología y Toxicología | Contacto: clasesdefyt@gmail.com

 9

- Reacciones tipo D (Delayed): Respuesta DIFERIDA.

Ejemplos: carcinogénesis, toxicidad prenatal y teratogénesis.

- Reacciones tipo E (Ending of use): Relacionadas con el CESE DE USO.

Ejemplos: efecto de rebote, síndrome de abstinencia.

2. Clasificación de la gravedad: Se han establecido 4 categorías según la información

que se disponga en la notificación:

- a) Letales: Contribuyen directa o indirectamente a la muerte del paciente.

- b) Graves: La reacción amenaza directamente la vida del paciente, puede requerir
hospitalización. (tromboembolismo pulmonar, shock anafiláctico).
- c) Moderadas: La reacción interfiere con las actividades habituales, puede producr
hospitalización, o ausencias escolares o laborales sin amenazar directamente la vida del
paciente, (distonia aguda, hepatitis colestásica).
- d) Leves: Con signos y síntomas fácilmente tolerados, no necesita antídoto,
generalmente de corta duración, no interfieren sustancialmente en la vida normal del
paciente, ni prolongan la hospitalización. (nauseas, diarrea) La valoración de la gravedad
requiere un estudio individualizado de cada notificación, de la duración e intensidad de la
reacción.

Clases de Farmacología y Toxicología | Contacto: clasesdefyt@gmail.com