CASO INTEGRADOR N°1: MARCOS EN ALEMANIA

Datos del paciente:

Talla: 1.65 m

Peso inicial: 70 kg Peso actual: 95 kg

IMC inicial: 25.71 (pre-obesidad) IMC actual: 34.89 (obesidad tipo I)

Cuadro clínico:

 Dolor abdominal
 Peritonitis
 Infección abdominal
 Hipoproteinemia
 Hiperlipemia
 Colelitiasis

Datos adicionales:

 Paciente joven (estudiante)

 Mala alimentación
 Tiempo de recuperación: 1 mes
INTERPRETACIÓN DEL CASO:

La dieta de Marco nos indica una mayor ingesta de carbohidratos, los mismos
que al ser metabolizados son transformados en energía (ATP), esta energía es
utilizada por el organismo para cubrir la tasa metabólica basal y otras
actividades, esta cantidad de energía obtenida por la alimentación es mayor con
respecto al gasto energético total que realiza, lo que llevaría a la acumulación de
estos como ácidos grasos. Además, se observa una dieta alta en lípidos
saturados que favorecerían el subir de peso. Ingesta de alcohol, asociado a
síndrome metabólico. Se observa también ingesta de alta cantidad de proteínas
de origen animal, sin embargo, esto no concuerda con la hipoproteinemia que
presenta, la cual generalmente es causada por malnutrición, síndromes de
malabsorción, pérdidas renales, pancreatitis crónica o déficit de síntesis
(hepatopatías); siendo la teoría más fuerte la del daño hepático, debido al alto
consumo de alcohol; esto concuerda con la peritonitis que también puede ser
originada por la misma causa (enfermedades crónicas del hígado).

Por otro lado se menciona como parte del cuadro clínico la colelitiasis, que
consiste en un desequilibrio por aumento de colesterol o un descenso de los
niveles de ácidos biliares o lecitina, los cálculos de colesterol están
estrechamente relacionados con el hábito de nutrición del paciente, en el caso
de las formadas por la bilirrubina, son resultado de un aumento de la misma en
el organismo a causa de algún otro tipo de trastorno como cirrosis o insuficiencia
hepática, ocasionada por el exceso de alcohol.

Finalmente se habla de la colelitiasis, cuya principal alteración funcional es la

inhibición de la secreción de bilis canalicular. La secreción de colesterol biliar
alterada ocasionaría la hiperlipemia.
Tópicos revisados:

1. Digestión de lípidos

La mayor parte de la grasa en la dieta humana se encuentra en forma

de triacilglicerol (TAG), que consiste en tres ácidos grasos unidos a glicerol. En
el tracto digestivo, TAG es hidrolizado por la enzima lipasa pancreática, para
liberar ácidos grasos libres y monoglicéridos. Un humano adulto ingiere unos
60-150 g de lípidos diarios. Los triacilgliceroles constituyen más del 90% de la
grasa de la dieta. El resto está formado por fosfolípido, colesterol, esteres de
colesterol y ácidos grasos libres. Además de ello, en la luz del intestino delgado
se secretan 1 a 2 g de colesterol y 7 a 22 g de fosfatidilcolina (lecitina) como
constituyentes de la bilis.

2. Emulsificación

En la digestión y absorción de las grasas es la solubilidad: los lípidos son

hidrofóbicos y, por lo tanto, son poco solubles en el entorno acuoso del tracto
digestivo. La enzima digestiva, lipasa pancreática, es soluble en agua y solo
puede funcionar en la superficie de los glóbulos grasos. La digestión se ve muy
favorecida por la emulsificación, la descomposición de los glóbulos de grasa
en gotas de emulsión mucho más pequeñas. Las sales biliares y
los fosfolípidos son moléculas anfipáticas que están presentes en la bilis. La
motilidad en el intestino delgado rompe glóbulos de grasa en pequeñas gotas
que están cubiertas con sales biliares y fosfolípidos, evitando que las gotas de la
emulsión se vuelvan a asociar. Las gotitas de emulsión son donde ocurre la
digestión. La emulsificación aumenta en gran medida el área de la superficie
donde la lipasa pancreática soluble en agua puede funcionar para digerir
TAG. Otro factor que ayuda es la colipasa, una proteína antipática que se une y
ancla la lipasa pancreática en la superficie de la gota de la emulsión.1

 Micelas

Después de la digestión, los monoglicéridos y los ácidos grasos se asocian con

sales biliares y fosfolípidos para formar micelas. Las micelas son
aproximadamente 200 veces más pequeñas que las gotas de emulsión (4-7 nm
frente a 1 μm para las gotas de emulsión). Las micelas son necesarias porque
transportan los monoglicéridos y ácidos grasos poco solubles a la superficie del
enterocito donde pueden ser absorbidos. Además, las micelas
contienen vitaminas solubles en
grasa y colesterol. La figura de la
derecha muestra que las micelas son
lo suficientemente pequeñas como
para caer entre las microvellosidades.
Las micelas se descomponen
constantemente y se vuelven a formar,
alimentando a un pequeño grupo de
monoglicéridos y ácidos grasos que
están en solución. Solo se pueden
absorber monoglicéridos y ácidos
grasos libremente disueltos, no las
micelas. Debido a su naturaleza no
polar, los monoglicéridos y los ácidos
grasos pueden simplemente difundirse
a través de la membrana plasmática
del enterocito. Parte de la absorción
puede ser facilitada por proteínas de
transporte específicas.2

3. Metabolismo

La digestión de los lípidos comienza en el estómago, allí los triacilglicéridos se

mezclan con proteínas, hidratos de carbono, jugo gástrico y otras sustancias. La
degradación de la mezcla, junto con la acción motriz del estómago, origina una
sustancia denominada quimo. Al mismo tiempo que el quimo pasa por el
duodeno se mezcla con el jugo pancreático el cual contiene sales biliares, lipasa
pancreática y esterasa, así como iones bicarbonato, que neutralizan la actividad
del quimo.

El hidrolisis de los triacilgliceroles se produce fundamentalmente en el intestino

delgado por acción de la lipasa pancreática, esta enzima se sintetiza en el
páncreas, en forma de zimógeno siendo secretada al duodeno a través del
conducto linfático, el zimógeno es activado al ser hidrolizado de forma específica
por la tripsina, requiriendo para su actividad la presencia de sales biliares e iones
Ca2+. La lipasa pancreática es específica para esteres en la posición alfa del
glicerol, de manera que se escinden ácidos grasos de las posiciones C.-1 y C-3,
dando como resultado ácidos grasos libres y beta-monogliceroles.

Los fosfolípidos son degradados mediante fosfolipasas específicas, estas se

sintetizan en el páncreas también en forma de zimógeno, siendo activadas como
las lipasas por proteólisis mediada por tripsina y, de igual modo que ellas,
requieren la presencia de sales biliares e iones calcio para su actividad.

Las esterasas son una familia de enzimas menos específicas que catalizan la
hidrólisis de otro tipo de lípidos, tales como esteres de colesterol,
monoacilgliceridos u otros esteres como el ácido retinoico (Vitamina A). A
diferencia de las anteriores enzimas la presencia de los ácidos biliares para su
actividad.

Las sales biliares emulsionan los triacilgliceridos y esteres de los ácidos grasos
de cadena larga, haciéndolos accesibles a la acción hidrolítica de las lipasas y
esterasas intestinales, este proceso de emulsión es posible gracias a la
naturaleza antipática de las sales biliares. De forma que, las sales biliares
pueden formar micelas y estas solubilizarse otros lípidos, tales como fosfolípidos
y ácidos grasos, formando las micelas mixtas, en cuyo interior se pueden
encontrar otros lípidos insolubles en agua como el colesterol. [1]

4. Transporte de Lípidos

Las lipoproteínas son el sistema de transporte de lípidos por el organismo,

ayudan a mantener en forma solubilizada unos 500 mg de lípidos por cada 100
mL de sangre. Los quilomicrones que son las lipoproteínas que transportan a los
triacilglicéridos exógenos, llevan la grasa del alimento desde el intestino a los
tejidos periféricos, especialmente al corazón, al musculo y tejido adiposo.
Las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) desempeñan un papel muy
parecido en los triacilglicéridos endógenos (sintetizados en el hígado). Los
triacilgliceroles de ambas lipoproteínas se hidrolizan a glicerol y ácidos grasos
en las superficies internas de los capilares de los tejidos periféricos. Esta
hidrolisis comporta una activación de la enzima extracelular lipoproteína lipasa
por la apoproteina C-II. Algunos de estos ácidos grasos liberados se absorben
por las células próximas, mientras que otros, que continúan siendo bastantes
insolubles, forman complejos con la albumina sérica para ser transportados a
células distantes. Tras la absorción en la célula, el glicerol y los acidos grasos
pueden ser utilizados para obtener energía o, en las células adiposas, utilizarse
para volver a sintetizar triacilgliceroles.

A partir de la VLDL se obtienen las ID (lipoproteínas de densidad intermedia) y

los quilomicrones, que son captados por el hígado a través de receptores
específicos y degradados posteriormente en los liposomas hepáticos. La
apoproteina B-100 se utiliza para la síntesis de las LDL (a partir de las IDL),
siendo estas lipoproteínas que transportan el colesterol a los tejidos.
Las HDL (lipoproteínas de alta densidad) desempeñan el papel de eliminar el
exceso de colesterol de los tejidos y devolverlo al hígado para su metabolismo o
excreción, debido a ello se le denomina colesterol bueno. Existen patologías
relacionadas con la síntesis de las lipoproteínas, por ejemplo en la cirrosis
hepática crónica, el hígado no es capaz de sintetizar las apoproteínas
suficientes, por tanto la grasa sintetizada endógenamente se acumula en el
hígado.

Los niveles de colesterol en sangre dependen de un perfecto equilibrio entre la

ingesta y la síntesis de colesterol, por un lado, y su excreción, por otro. Si no
están equilibrados se produce una concentración anormalmente elevada de
colesterol en sangre, esta acumulación prolongada contribuye a que se formen
placas ateroscleróticas, que son depósitos grasos que recubren las superficies
internas de las arterias coronarias, generándose la aterogénesis. Para estudiar
esta patología es necesario conocer como es captado el colesterol por los tejidos
periféricos, esto se realiza a través de un receptor específico para las LDL
(endocitosis mediada por recfeptor), debido a ello a esta lipoproteína se la
denomina colesterol malo. A continuación, se muestra como se produce la
captación de la LDL por los tejidos. 2
 5. Biosíntesis del Colesterol

La biosíntesis del colesterol tiene lugar en el retículo endoplasmático liso de

prácticamente todas las células de los animales vertebrados. Los pasos
principales de la síntesis de colesterol son 10

i. Condensación de dos moléculas de acetil CoA.

ii. Condensación de una molécula de acetil-CoA con una de acetoacetil-
CoA.
iii. Reducción del HMG-CoA por el NADPH.
iv. Fosforilación del mevalonato.
v. Fosforilación del mevalonato 5-fosfato.
vi. Fosforilación del 5-pirofosfomevalonato.
vii. Descarboxilación del 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato.
viii. Isomerización del pirofosfato de isopentenilo.
ix. Condensación de 3,3-dimetilalil pirofosfato (5C) y pirofosfato de
isopentenilo (5C).
x. Condensación de pirofosfato de geranilo (10C) y pirofosfato de
isopentenilo (5C).
xi. Condensación de dos moléculas de Pirofosfato de farnesilo (15C).
xii. Reducción del escualeno por el NADPH, que gana un oxígeno que
proviene del oxígeno molecular (O2).
xiii. Ciclación del escualeno 2,3-epoóxido.
xiv. 19 reacciones consecutivas, que implican enzimas, en que se transforma
el lanosterol en colesterol, a través de diversos intermediarios, entre los
que destacan el zimosterol y el 7-deshidrocolesterol

Resumidamente, estas reacciones pueden agruparse de la siguiente manera. 11

- Tres moléculas de acetil-CoA se combinan entre sí formando mevalonato,

el cual es fosforilado a 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato.
- El 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato es descarboxilado y desfosforilado a
pirofosfato de isopentenilo.
- El ensamblaje sucesivo de seis moléculas de pirofosfato de isopentenilo
origina el escualeno, vía pirofosfato de geranilo y pirofosfato de farnesilo.
- La ciclación del escualeno da lanosterol.
- El lanosterol se convierte en colesterol después de numerosas reacciones
sucesivas, enzimáticamente catalizadas, que implican la eliminación de
tres grupos metilo (–CH3), el desplazamiento de un doble enlace y la
reducción del doble enlace de la cadena lateral.
6. Biosintesis de Trigliceridos

La síntesis de triglicéridos tiene lugar en el retículo endoplásmico de casi todas

las células del organismo, pero es en el hígado, en particular en sus células
parenquimatosas, los hepatocitos, y en el tejido adiposo (adipocitos) donde este
proceso es más activo y de mayor relevancia metabólica. En el hígado, la síntesis
de triglicéridos está normalmente conectada a la secreción de lipoproteínas de
muy baja densidad y no se considera un sitio de almacenamiento fisiológico de
lípidos. 3

La biosíntesis de triglicéridos comprende varias reacciones:

- Activación de los ácidos grasos. Los ácidos grasos son "activados"

(convertidos en acil-CoA grasos) por conversión en sus ésteres con la coenzima
A según la reacción:
R–CO–OH + CoASH + ATP →acil-CoA sintetasa→ R–CO–SCoA + AMP + PPi
+ H2O

- Ensamblaje de triglicéridos. La síntesis de triglicéridos propiamente tal,

consiste en la acilación sucesiva del esqueleto de glicerol-3-fosfato en sus tres
átomos de carbono. La primera acilación, en el carbono 1 (sn1), es catalizada
por la enzima glicerol-fosfato-acil-transferasa (GPAT, por su acrónimo inglés) y
da como resultado la formación de ácido lisofosfatídico. La segunda acilación
(sn2) es catalizada por la enzima acil-glicerol-fosfato-acil transferasa (AGPAT),
generándose ácido fosfatídico. 3

Una etapa previa a la formación de diacilglicerol, el precursor directo de los

triglicéridos, es la defosforilación del ácido fosfatídico. Esta reacción es
catalizada por una familia de enzimas parcialmente caracterizadas, las
fosfatasas del ácido fosfatídico. Finalmente, la acilación en posición sn3 del
diacilglicerol es catalizada por la enzima diacilglicerol-acil-transferasa (DGAT). 4

Tanto el ácido fosfatídico como el diacilglicerol son, además, precursores de

otros importantes glicerolípidos: fosfatdilinositol, fosfatidilglicerol y cardiolipina,
en el caso del ácido fosfatídico; y fosfatidilcolina, fosfatidilserina y
fosfatidiletanolamina, en el caso del diacilglicerol. 4

De manera muy relevante, mutaciones en el gen codificante para la enzima

AGPAT isoforma 2 (AGPAT2), la principal isoforma de AGPAT expresada en el
tejido adiposo e hígado, causan formas congénitas de lipodistrofia (ausencia de
tejido adiposo) generalizada en seres humanos. Esto, más evidencia derivada
de cultivos celulares y animales de experimentación, indica que existe una
relación estrecha entre la biogénesis del tejido adiposo y la síntesis de
triglicéridos. Los mecanismos causales de la lipodistrofia asociada a mutaciones
de AGPAT2 están aún en investigación. 6

7. Rutas del colesterol - biotransformación, Importancia

A. Rutas metabólicas del colesterol: El colesterol hepático de fuente endógena

(síntesis) o exógena (lipoproteínas circulantes) puede sufrir los siguientes
procesos:

a) Ser almacenado intracelularmente como colesterol esterificado

b) excretarse en bilis
c) incoporarse a la síntesis de lipoproteínas
d) formar parte de las membranas celulares del propio hepatocito.

A continuación, consideraremos estas distintas rutas metabólicas

(ver Esquema 1).

b. Importancia:

El colesterol (3-hidroxi-5,6 colesteno) es una molécula indispensable para la

vida, desempeña funciones estructurales y metabólicas que son vitales para el
ser humano. Se encuentra anclado estratégicamente en las membranas de cada
célula donde modula la fluidez, permeabilidad y en consecuencia su función. 7
Esta regulación implica que el contenido en colesterol de las membranas
modifica la actividad de las enzimas ancladas en ellas, así como la de algunas
proteínas transportadoras y de receptores de membrana. 8

El colesterol proviene de la dieta o es sintetizado por nuestras células

(principalmente en los hepatocitos); es precursor de otras biomoléculas
fisiológicamente importantes tales como, las hormonas esteroideas
(andrógenos, estrógenos, progestágenos, gluco y mineralcorticoides), ácidos
biliares y la vitamina D. 9
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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clínicas. Editorial Reverte. 2004. p.1104
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10. Ballantyne C. Ezetimibe: efficacy and safety in clinical trials. Eur Heart J.
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11. Brodsky JL, Fisher EA. The many intersecting pathways underlying
apolipoprotein B secretion and degradation. Trends Endocrinol Metab.
2008; 19(7):254-9.