OBESIDAD

La obesidad es uno de los principales problemas de salud de los países occidentales y su

prevalencia va en aumento en los países en vías de desarrollo. En los EE.UU., la
prevalencia de obesidad definida como índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2 es de
aproximadamente el 30%, y en la mayoría de países europeos del 10-20%. En España
concretamente es del 13,4% (el 11,5 en varones y el 15,2% en mujeres) según un estudio
reciente. La obesidad mórbida (IMC > 40 kg/m2) se asocia a una mortalidad 6-12 veces
más elevada que la de la población con normopeso. Además, la obesidad puede aumentar
el riesgo de diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y dislipemia, que son factores
independientes de riesgo cardiovascular. Puede agravar otras enfermedades ya existentes
como la enfermedad degenerativa articular, la insuficiencia cardíaca o la hipertensión
pulmonar, o favorecer la aparición de colelitiasis o de cáncer de endometrio, mama, colon y
próstata. Al asociarse a patologías con gran impacto en la salud de la población, implica un
coste económico considerable. Mención aparte merece el profundo impacto negativo que
produce en la calidad de vida por falta de agilidad para llevar a cabo tareas cotidianas,
pudiendo repercutir en la propia autonomía. Todos estos problemas pueden influir en el
estado anímico del paciente obeso, traducirse en una baja autoestima al verse el sujeto en
inferioridad de condiciones respecto a las personas no obesas y agravarse por el rechazo y
marginación de una sociedad en la que los aspectos estéticos tienen gran importancia.

Se desconoce la etiología exacta de la obesidad, aunque en ella intervienen múltiples

factores: genéticos, ambientales, metabólicos y hormonales, pero básicamente se produce
cuando hay un balance energético positivo, es decir, cuando la ingesta supera el gasto
energético.

Dado que la pérdida de tan sólo un 5-10% del peso ya reduce los factores de riesgo
asociados, es imprescindible establecer un programa de tratamiento de la obesidad
encaminado a conseguir al menos esa reducción ponderal y mantenerla.

Se pueden considerar dos maneras para disminuir peso:

1. Reduciendo la ingesta calórica, ya sea inhibiendo el apetito o impidiendo la absorción de

alimentos.

2. Aumentando el gasto energético ya sea en forma de ejercicio físico o estimulando la

producción de calor del cuerpo (termogénesis).

El desequilibrio energético crónico motiva incremento de la adiposidad como consecuencia

del aumento de los lípidos intracelulares que origina hipertrofia de los adipocitos e
hiperplasia adiposa. Ambos procesos conducen a la liberación incontrolada de adipocinas,
ácidos grasos e intermediarios inflamatorios, por el tejido adiposo que, a través de la
circulación, alcanzan órganos y tejidos distantes provocando efectos adversos en el hígado,
células pancreáticas, músculo esquelético y sistema cardiovascular. El control de la
homeostasis energética se realiza mediante un complejo sistema de retroalimentación entre
el sistema nervioso central y señales neurohormonales periféricas. Esas interacciones
incluyen señales reguladoras a largo plazo que son señales de adiposidad como la leptina y
la insulina y señales a corto plazo, que son señales de saciedad, procedentes del tracto
gastrointestinal, como la colecistoquinina, polipéptido pancreático, péptido YY, péptido-1
semejante al glucagón, oxintomodulina y ghrelina. En el núcleo arqueado hipotalámico
coexisten dos tipos de neuronas con función importante para el control de la ingesta de
alimento y el peso corporal: a) neuronas POMC (pro-opiomelanocortina), que se activan por
hormonas anorexígenas y liberan la hormona estimulante de melanocitos alfa (αMSH), que
reduce la ingesta de alimento mediante la activación de los receptores de melanocortina 4 y
3 (MCR4/3) y b) neuronas orexigénicas que secretan el neuropéptido Y (NPY) y el péptido
relacionado con la proteína Agouti (AgRP) que antagoniza los efectos de αMSH sobre
MCR4/3. Ambos grupos de neuronas responden a señales periféricas como la insulina y la
leptina y se inhiben recíprocamente. Debido a la función clave de la insulina y de la leptina
en el metabolismo lipídico y para el depósito y la movilización de triacilgliceroles en el tejido
adiposo blanco, se considerará la señalización de ambas hormonas en relación con la
obesidad.

Existen una gran variedad de estrategias para el abordaje terapéutico de la obesidad en lo

que se refiere a dietas hipocalóricas, ejercicio físico y programas para modificar la conducta
alimentaria. Sin embargo, el fracaso de estas modalidades terapéuticas está en lograr el
mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo. De ahí que se hayan intentado asociar
otras estrategias que no sólo ayuden a acelerar la pérdida ponderal sino que también
contribuyan a su mantenimiento, como la terapia farmacológica, que actuaría mediante los
dos mecanismos antes mencionados o la cirugía bariátrica que actuaría básicamente
mediante el primero.

La terapia farmacológica estaría indicada en individuos con IMC > 30 kg/m2 o si existe
alguna comorbilidad mayor (DM tipo II, HTA, dislipemia, cardiopatía isquémica [CI],
enfermedad cerebrovascular [ECV], enfermedad respiratoria, cáncer de endometrio, mama,
próstata, colon), se puede utilizar con IMC inferiores, IMC > 25 según la Organización
Mundial de la Salud o > 27 según la American Association of Clinical Endocrinologists. En
todos los casos, la farmacoterapia se debe utilizar como coadyuvante de un buen plan
dietético que incluya la corrección de los malos hábitos alimentarios y la práctica regular de
ejercicio físico. No está indicado su uso para fines estéticos. Su efecto se evaluará a los 3-6
meses, se considerará efectivo si se ha conseguido una pérdida >= 10% del peso inicial y
se valorará la prolongación de su uso hasta un año, teniendo en cuenta los riesgos y
beneficios que pueda suponer. Si la pérdida ponderal es < 5% a los 3-6 meses, se
considerará como fracaso terapéutico y se suspenderá. Una pérdida ponderal entre el 5-
10% es aceptable, se reevaluará a los 3 meses y si no se mantiene o disminuye se
suspenderá. No debe esperarse una pérdida ponderal > 15% del peso inicial.

Para que un fármaco sea considerado de utilidad clínica, tendría que cumplir las siguientes
características:
a) Efectividad demostrada en reducir peso
b) Buena tolerancia y efectos indeseables transitorios
c) Ausencia de capacidad adictiva; d) efectividad a largo plazo
e) Ausencia de efectos secundarios a largo plazo
f) Mecanismo(s) de acción conocido(s)
g) Coste razonable.

En esta revisión nos ocuparemos de los fármacos próxima o actualmente disponibles para
el manejo de la obesidad, de aquéllos en vías de desarrollo o de los recientemente retirados
del mercado. Se ha utilizado como fuente bibliográfica principal la literatura en lengua
inglesa o española citada en MEDLINE desde enero de 1990 hasta abril de 1999. Para
datos específicos de algún fármaco (farma-cocinética, efectos adversos, etc.), se ha
utilizado también la Base de Datos del Medicamento del Consejo General de Colegios de
Farmacéuticos de España.

FÁRMACOS INHIBIDORES DEL APETITO

1. Agonistas adrenérgicos centrales

El primer fármaco noradrenérgico utilizado fue la anfetamina (una beta feniletilamina) y

posteriormente sus derivados metanfetamina y fenmetracina, cuya utilización en la obesidad
ya no se recomienda por el riesgo de adicción. Su mecanismo de acción es a través de la
liberación de nor-adrenalina y dopamina en las terminaciones sinápticas del sistema
nervioso central (SNC). La adicción creada por su uso está probablemente relacionada con
el aumento de la acción dopaminérgica sobre el sistema límbico, mientras que su efecto
inhibidor del apetito lo está con la noradrenalina y la serotonina. De aquí que se haya
manipulado la estructura química de la anfetamina para crear nuevos derivados con igual o
mayor efecto anorexígeno pero con menor riesgo de adicción, como benzfetamina,
fendimetracina, dietilpropion, macindol, fenilpropanolamina y fentermina, todos ellos
aprobados por la FDA (Food and Drug Administration, EE.UU.). En España, actualmente
sólo existe el dietilpropion o anfepramona, cuyo nombre comercial es Delgamer®, que se
comenta en el apartado de agonistas adrenérgicos y serotoninérgicos, pero está en proceso
de ser retirado del mercado, al igual que la mayoría de los derivados anfetamínicos por los
efectos secundarios y por la baja efectividad que presentan. La fenilpropanolamina se
encuentra en algunos preparados antigripales como descongestionante nasal, pero no para
su uso como fármaco para la obesidad.

AGONISTAS SEROTONINÉRGICOS CENTRALES

Fluoxetina

Mecanismo de acción. Es un antidepresivo que al inhibir selectivamente la recaptación de

serotonina, tiene cierto efecto anorexígeno.
Indicación. Sólo estaría indicado para el tratamiento de una posible depresión asociada o no
a la obesidad, para la bulimia nerviosa y en los trastornos obsesivo-compulsivos. No está
aprobado por la FDA su uso como fármaco para reducir peso en la obesidad no asociada a
estos trastornos.
Eficacia terapéutica. En un estudio multicéntrico realizado con 458 pacientes obesos no
deprimidos que tomaron fluoxetina, se puso en evidencia que la eficacia de este fármaco a
largo plazo no está establecida. A pesar de que durante las primeras 20 semanas la pérdida
de peso del grupo tratado con fluoxetina fue superior, a partir de este período y continuando
con la medicación, la ganancia de peso fue evidente y al año de tratamiento la pérdida
ponderal fue idéntica a la del grupo no tratado. La causa de la pérdida de efectividad se
atribuyó al desarrollo de tolerancia del fármaco y a la disminución de la frecuencia de las
visitas. Para el tratamiento de los trastornos alimentarios del tipo bulimia nerviosa, se ha
utilizado con éxito la fluoxetina a dosis de 60 mg/día, pudiéndose iniciar el tratamiento
directamente con esta dosis o empezar con 20 mg/día e incrementar hasta 60 mg/día en el
curso de una semana. Estudios a corto plazo demuestran que los fármacos ISRS tienen
efectos similares a la terapia de conducta; sin embargo, no se ha podido demostrar que la
combinación de ambos sea superior. Para los trastornos tipo anorexia nerviosa o binge-
eating, faltan estudios más consistentes que apoyen su utilización.

En pacientes obesos con DM tipo 2 y/o insulinorresistencia se ha observado una mejoría de

la sensibilidad a la insulina que es independiente de la pérdida ponderal.
BENFLUOREX (MODULATOR®)
Posología. 150 mg/8 h conjuntamente con las comidas. Puede empezarse con 150 mg/día
durante la cena y aumentar 150 mg cada semana hasta la dosis máxima (450 mg/día).
Mecanismo de acción. Se le atribuyen cuatro propiedades potencialmente beneficiosas:

1. Efecto hipoglucemiante. El mecanismo de acción es similar a las biguanidas y, por tanto,

parece relacionado con el aumento de la sensibilidad a la insulina a nivel de los tejidos
periféricos. No parece tener efecto sobre la secreción pancreática de insulina. A diferencia
de las biguanidas, no se ha observado ningún caso de acidosis láctica durante su
utilización. Los efectos sobre el metabolismo hidrocarbonado parecen independientes de la
reducción de peso.

2. Efecto hipolipemiante. Los efectos pueden estar relacionados con la disminución de la

absorción de grasas a nivel intestinal por inhibición de las lipasas pancreáticas, con la
inhibición de la síntesis hepática de colesterol y triglicéridos y/o con el aumento del
catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Los efectos hipolipemiantes son
independientes de los efectos sobre la mejoría de la tolerancia a los hidratos de carbono.

3. Efecto anorexígeno discreto.

4. Efecto antihiperuricémico.

Eficacia terapéutica:

a) Pérdida ponderal

En cuanto al efecto anorexígeno y la consecuente pérdida de peso, existen resultados

controvertidos. Mientras que en dos estudios no se observó mayor pérdida de peso en los
pacientes con o sin alteraciones metabólicas que utilizaron el fármaco junto con una dieta
hipocalórica, en otro estudio se observó que los pacientes diabéticos obesos tratados con
insulina y dieta de 1.000 kcal, a los que se añadía el fármaco, alcanzaban con mayor
frecuencia y más pronto una reducción de peso del 10%, que aquellos a los que se les
añadía placebo. Además, en este estudio, los pacientes tratados con benfluorex tenían
unos valores de glucemia, ácidos grasos libres y beta-hidroxibutirato menores que los
tratados con placebo.

b) Control glucémico en pacientes con DM tipo 2

Existen varios estudios acerca del efecto del benfluorex (150 mg/8 h) frente a placebo en el
control glucémico en pacientes obesos y no obesos con diabetes mellitus tipo 2 (con o sin
hipertrigliceridemia). Sin embargo, la mayoría han sido realizados con escaso número de
pacientes o con grupos heterogéneos, durante cortos períodos de tiempo (15 días-3
meses). En la mayoría de estos estudios se ha observado una disminución significativa de
las glucemias basales y posprandiales y/o de los valores de hemoglobina. Los efectos
beneficiosos sobre el metabolismo hidrocarbonado parecen independientes de la pérdida de
peso.

c) Perfil lipídico
En cuanto al efecto hipolipemiante, los resultados también son controvertidos. En dos
estudios realizados con pacientes diabéticos con dislipemia leve no se observaron cambios
en los valores de colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y
triglicéridos cuando fueron tratados con el fármaco durante 6 semanas, en comparación con
placebo. En otro estudio, también realizado en pacientes con diabetes tipo 2, se observó
una disminución de los valores de colesterol total y triglicéridos al mes y a los 3 meses de
tratamiento. Sin embargo, Sommariva et al observaron una disminución significativa de los
valores de colesterol total, LDL y HDL, mientras que la disminución de triglicéridos,
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y HDL no fueron significativas al mes de
tratamiento. En otro estudio en pacientes no diabéticos con hipertrigliceridemia, a los 30-40
días de tratamiento se observó una disminución significativa de los valores de triglicéridos.
En el estudio de DiMartino et al en 50 pacientes obesos con o sin alteraciones metabólicas
(intolerancia a los hidratos de carbono, diabetes tipo 2, dislipemia), se observó una
disminución de los valores de colesterol y triglicéridos y un aumento de las HDL a los 6
meses de tratamiento. Sin embargo, este estudio es cuestionable en cuanto a metodología,
ya que los pacientes no fueron aleatorizados.

En conclusión, faltan estudios con mayor número de pacientes, con poblaciones más
definidas según el grado de intensidad de los trastornos metabólicos, aleatorizados, bien
controlados y a largo plazo para poder justificar la utilización de este fármaco.

FÁRMACOS TERMOGÉNICOS

La termogénesis es la producción de calor corporal, y es una vía para aumentar el gasto

energético y facilitar la pérdida de peso. Este proceso puede estar mediado por vía central a
través del sistema nervioso simpático o por vía periférica a través de receptores específicos
agonistas beta-390.
Fármacos termogénicos adrenérgicos
Agonistas beta-3

Son fármacos que están en fase de investigación. Los adrenorreceptores beta-3 se

localizan en la grasa y en los adipocitos del tracto gastrointestinal. Poseen una gran
variedad de funciones metabólicas que incluyen lipólisis, termogénesis y funciones
metabólicas y de motilidad del tracto gastrointestinal. En modelos animales se ha podido
demostrar que la termogénesis inducida por las catecolaminas en el tejido adiposo blanco y
pardo está mediada por estos receptores. En humanos se desconoce su fisiología exacta y
cabe la posibilidad de que difiera del animal. Sin embargo, el hallazgo de que, en humanos,
una mutación en el gen que codifica para el receptor beta-3 producía propensión a ganar
peso94 estimuló la investigación de varios compuestos beta-3. Los resultados hasta el
momento son bastante desalentadores debido a la falta de especificidad de los fármacos o
de sus metabolitos, y a diferencias entre los receptores animales y humanos y al perfil
farmacocinético caracterizado por un corto tiempo de vida media. Connacher et al
investigaron la ingesta de una dieta de 800 kcal asociada a BRL 26830A 100 mg cuatro
veces al día o placebo, en 40 pacientes obesos durante 18 semanas. Se consiguió una
pérdida de peso superior en el grupo tratado con el fármaco y se atribuyó al aumento de la
termogénesis y a la ausencia de disminución del gasto energético que habitualmente se
produce con la reducción de la ingesta calórica. Como efecto adverso destaca el temblor
que se correlaciona con los picos de concentraciones de los metabolitos activos. Ocurre a
los 30-60 min tras la administración, dura una hora y tiende a disminuir en severidad
después de las primeras semanas de terapia. Otro agonista, BRL 35135, además de
presentar efectos termogénicos, consiguió mejorar la sensibilidad a la insulina en sujetos
sanos, en obesos y en diabéticos tipo 299. Otro agonista, Ro 16-8714, produjo ligera
taquicardia, además del efecto termogénico, tanto en pacientes sanos100 como en obesos.
En cambio, otro agonista (CL 316243) aumentó la acción de la insulina y la oxidación de
grasas en pacientes sanos, sin producir temblores ni taquicardias. Estas diferencias en los
efectos secundarios probablemente se deban a las diferentes afinidades por los receptores
beta-1 y beta-2.

INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DE LA GRASA A NIVEL INTESTINAL

Inhibidor de las lipasas

Orlistat (Xenical®)

Es un derivado de la lipstatina, una sustancia producida por Streptomyces toxitricini,

parcialmente hidrogenado y más estable (tetrahidrolisptatina), que tiene un anillo
betalactona que le confiere actividad inhibitoria de la lipasa pancreática. Es altamente
lipofílico y tiene muy poca solubilidad en agua.
Mecanismo de acción. Se une selectivamente y de forma covalente al lugar activo de las
lipasas gastrointestinales (gástrica, pancreática y carboxilester) y tiene escaso o nulo efecto
sobre las demás enzimas digestivas (amilasa, tripsina, quimotripsina y fosfolipasas). De
esta manera impide la hidrólisis y absorción de las grasas y no interfiere en la de los
hidratos de carbono, las proteínas y los fosfolípidos.

Farmacocinética. La absorción a nivel intestinal es mínima tras la administración de dosis

múltiples (< 1% de la dosis total) y después de la administración a largo plazo (2 años)
tampoco hay indicios de acumulación del fármaco. El 97% del producto se elimina por las
heces y un 83% de forma inalterada. Se metaboliza fundamentalmente dentro de la pared
gastrointestinal, dando lugar a los metabolitos M1 y M3 cuya actividad inhibitoria de la lipasa
es extremadamente débil.

Propiedades farmacodinámicas. En sujetos voluntarios sanos se observó que el porcentaje

de excreción de grasas en heces era dosis-dependiente pero alcanzaba un máximo del 30%
de excreción con 360 mg/día del fármaco. Dosis superiores no producían un aumento
significativo del porcentaje de grasa excretada en heces, ni cuando se aumentaba la
cantidad de grasa ingerida, cuya excreción seguía siendo en torno al 30% de la grasa
ingerida. El tiempo de administración del fármaco respecto a la comida (durante o 1-2 h
después), así como la ingesta de fibra concomitante (10-28 g/día)109 no influye en la
excreción de grasa fecal.
Existía controversia acerca de la inhibición de la absorción de vitaminas liposolubles, pero
un metaanálisis de estudios en pacientes obesos que recibían 360 mg/día de orlistat (n =
2.038) o placebo (n = 1.740) hasta un período de 2 años reveló que los valores plasmáticos
de vitaminas D, E y betacarotenos eran inferiores durante el tratamiento con orlistat, aunque
los valores se mantenían dentro de los límites normales117. Aunque en un estudio inicial se
observó una aparente incidencia superior de cáncer de mama en mujeres del grupo tratado
con orlistat, una vez revisados los casos por un panel de expertos se llegó a la conclusión
de que probablemente ya eran casos existentes antes de iniciar el tratamiento con el
fármaco y que además en animales no se evidenció que orlistat pudiera iniciar o estimular el
crecimiento de tumores, entre ellos el mamario.
Eficacia terapéutica

a) Pérdida ponderal

Los estudios realizados fueron aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los
más importantes son dos estudios multicéntricos de 2 años de duración realizados uno en
Europa y el otro en EE.UU. En el estudio europeo intervinieron 688 pacientes (IMC, 28-47
kg/m2) procedentes de 15 centros y fueron tratados doble ciego con dieta hipocalórica y
orlistat 360 mg/día o placebo durante el primer año y con dieta isocalórica y la misma dosis
de orlistat o placebo durante el segundo año. Los resultados demostraron que, durante el
primer año, el grupo tratado con el fármaco, perdió más peso que el grupo tratado con
placebo (el 10,2% [10,3 kg] frente al 6,1% [6,1 kg], p < 0,001). Durante el segundo año, los
pacientes que continuaron con orlistat ganaron como mucho la mitad de lo que ganaron los
pacientes cambiados a placebo. Los pacientes que fueron cambiados de placebo a orlistat
perdieron 0,9 kg adicionales, mientras que los que continuaron con placebo ganaron 2,5 kg.
Las concentraciones de colesterol total, LDL, HDL, glucosa e insulina disminuyeron más en
el grupo tratado con orlistat. El estudio americano realizado con 892 pacientes, que fueron
aleatorizados para recibir 360 mg/día de orlistat frente a placebo, obtuvo resultados
parecidos al europeo. Durante el primer año los pacientes tratados con orlistat 360 mg/día
perdieron más peso que los tratados con placebo (8,76 ± 0,037 frente a 5,81 ± 0,67 kg, p <
0,001). En el segundo año, los pacientes tratados con orlistat fueron aleatorizados para
recibir la misma dosis, 180 mg/día o placebo. Los que continuaron con la misma dosis
ganaron menos peso (el 35,2% de ganancia) que los que fueron cambiados a una dosis
inferior (51,3%) o a placebo (63,4%). En este estudio también se observó una disminución
del colesterol de LDL y de los valores de insulina.

Otros estudios de menos duración pusieron en evidencia que la dosis efectiva era la de 360
mg/día. Así, en el estudio de Drent et al realizado en 237 sujetos obesos (IMC, 27,3-35
kg/m2) sólo 135 completaron el seguimiento durante 12 semanas y se observó una pérdida
ponderal significativa adicional a la del placebo de 1,75 ± 0,54 kg (p = 0,001) a dosis de 360
mg/día de orlistat. Los pacientes tratados con dosis inferiores no presentaron pérdida
ponderal adicional a la obtenida con placebo. El porcentaje de pérdida de peso respecto al
inicial fue del 3,5, el 3,9, el 4,1 y el 5%, respectivamente, para placebo, y orlistat 30, 180 y
360 mg/día, siendo las diferencias respecto a placebo sólo significativas para la dosis más
elevada. También se observó una disminución discreta de las cifras de colesterol total y de
LDL con dosis de 180 y 360 mg/día. En otro estudio de 6 meses de duración123 realizado
con 605 pacientes obesos (IMC, 28-43 kg/m2) utilizando placebo y orlistat a diferentes dosis
(30, 60, 120, 240 mg tres veces al día) se observó que la dosis óptima era 120 mg y que la
pérdida ponderal era superior a placebo excepto con 30 mg. Además, el 28-38% de
pacientes perdieron > 10% del peso inicial comparado con el 19% de los que recibieron
placebo.

b) Efecto sobre las comorbilidades (DM 2, dislipemia, HTA)

En un estudio de un año de duración realizado con pacientes obesos diabéticos tipo 2 con
IMC 28-40 kg/m2 tratados con sulfonilureas se observó que orlistat a dosis de 360 mg/día
junto con una dieta hipocalórica era más efectivo que el placebo en reducir el peso inicial
(6,2 ± 0,45 frente a 4,3 ± 0,45%, p < 0,001). Además, se observó una mejoría del control
glucémico (glucemias basales, HbA1c, requerimientos de hipoglucemiantes orales) y del
perfil lipídico (colesterol total, LDL, triglicéridos, apo-B, ratio LDL/HDL).

Otro estudio llevado a cabo con pacientes con hiperlipemia primaria mixta también demostró
que orlistat a dosis de 120 mg tres veces al día era efectivo en reducir los valores de
colesterol total (11%) y de LDL (10%), sin embargo, los valores de HDL también
disminuyeron discretamente. En otro estudio se observó que orlistat también mejoraba el
metabolismo lipídico posprandial.
En ambos estudios multicéntricos ya comentados se observó una mejoría del perfil lipídico
al año y a los 2 años de tratamiento con disminución del colesterol total y LDL, aunque
también de HDL respecto a placebo.

El descenso de la presión arterial tanto sistólica como diastólica también fue más importante
al año de tratamiento con orlistat que en los tratados con placebo en ambos estudios
multicéntricos.

SUSTITUTO DE LA GRASA
Olestra
Olestra es un sustituto de la grasa que fue aprobado por la FDA en 1996, pero no disponible
en nuestro país actualmente. Consiste en una mezcla de hexa, hepta y octaésteres
formados de la reacción de la sacarosa con ácidos grasos de cadena larga127. Ofrece
ventajas sobre los demás sustitutos de la grasa, tales como la termoestabilidad, que permite
fritura y horneado, y el hecho de no ser digerible ni absorbible que lo convierte en no
calórico. Una ración de patatas chips con olestra tiene menos de la mitad de calorías que
una ración de patatas chips fritas.
Posología. 30 g/día acompañados de dieta hipocalórica parecen suficientes para reducir
peso
Eficacia terapéutica. Se ha evaluado el efecto de la utilización de olestra sobre la pérdida
de peso y se ha observado que sólo es efectiva si se utiliza como sustituto de las grasas en
una dieta hipocalórica135,136,138. En algunos estudios se ha observado que la utilización
de olestra aumenta el apetito138,141. A este sustituto también se le han atribuido
propiedades hipocolesterolemiantes, y los probables mecanismos son a través de la propia
sustitución de la grasa, la inhibición de la absorción de la grasa ingerida en la dieta, que
queda solubilizada dentro del compuesto de olestra y a través del aumento de la excreción
de ácidos biliares y esteroles fecales en el tracto gastrointestinal134. Varios estudios han
demostrado una disminución del colesterol total y LDL, con una reducción máxima del
20%134-136,138. Los triglicéridos y el colesterol HDL no se modifican en la mayoría de
esos estudios.

SECUESTRADOR DE GRASAS Y/U OTROS NUTRIENTES

Quitosano (Somagril)
No se considera fármaco sino que está registrado como producto dietético.
Es un polisacárido catiónico formado por unidades de N-acetilglucosamina y glucosamina
unidos por enlaces beta (1-4). Son derivados de las quitinas de los crustáceos y hongos. El
grado de acetilación de la mayoría de quitosanos industriales (ratio molar entre N-
acetilglucosamina y todas las unidades es aproximadamente de 0,2)142. Su uso como
aditivo alimentario está aprobado en Italia, Noruega, Japón y España.
Mecanismo de acción. Una vez ingeridas estas sales se unen a lípidos que encuentran en el
intestino (triglicéridos, ácidos grasos, colesterol y otros esteroles), también a ácidos biliares.
Todo ello dificulta la hidrólisis de estos lípidos y facilita que se excreten por vía fecal cuando
las micelas sean digeridas por las quitinasas secretadas por los microorganismos del
intestino grueso. El ácido ascórbico ejerce un efecto sinérgico al del quitosano atribuido a la
disminución de la viscosidad en el estómago y al aumento de la capacidad para retener las
partículas grasas y evitar la pérdida hacia el tracto gastrointestinal143. El quitosano no
altera la enzima 3-OH-metilglutaril-CoA-reductasa, que interviene en el paso limitante de la
síntesis de colesterol144. Sin embargo, se ha observado que el quitosane-sulfato es un
activador de la lipoproteinlipasa (LPL)145.

Posología. 4 tabletas al día (dos antes de cada comida principal).

Eficacia terapéutica. En un estudio con 80 pacientes obesos dislipémicos148 utilizando una
mezcla de quitosano, fibra guar, ácido ascórbico y otros micronutrientes (4 tabletas al día)
junto con una dieta hipocalórica durante 4 semanas se observó una pérdida ponderal
superior (el 11,2 frente al 4,2%), así como una mejoría del perfil lipídico en el grupo tratado
con quitosano respecto al grupo tratado con placebo. En otro estudio149 utilizando
comprimidos que contenían 240 mg de quitosano, 55 mg de extracto de Garcinia cambogia
y 19 mg de cromo junto con dieta hipocalórica también se observó una pérdida ponderal (el
12,5% frente al 4,3%) y una mejora del perfil lipídico superior que con placebo. En otros
estudios150,151 se han obtenido resultados parecidos.

Al quitosano también se le han atribuido otras propiedades como un efecto antiácido en las
úlceras gastroduodenales, un efecto hipouricemiante, así como un potencial efecto
beneficioso en el tratamiento de la enfermedad celíaca142.

Fibra

Se encuentra de forma natural en los alimentos del reino vegetal. Algunos de los
preparados farmacológicos más utilizados son: Fibraguar® (goma guar), Fibra Leo®
(salvado de trigo, pectina) y Metamucil® (Psyllium).

A la fibra soluble (goma guar, pectina, Psyllium) ya sea ingerida de forma natural en los
alimentos que la contienen o en forma de suplementos farmacológicos, se le han atribuido
propiedades potencialmente beneficiosas para la obesidad, como el retraso del vaciamiento
gástrico que contribuye al aumento de saciedad así como la interferencia en la absorción de
glucosa y colesterol a nivel intestinal152. La fibra insoluble (salvado de trigo) aumenta el
bolo fecal y mejora el estreñimiento. Este efecto puede ser de utilidad cuando se consume
una dieta baja en calorías152. Ambos tipos de fibra pueden contribuir a la ingesta de menor
cantidad de calorías ya que se puede considerar un sustituto de otros alimentos que
contienen más calorías por gramo, como por ejemplo las grasas.
Posología. Se recomiendan 25-30 g/día de fibra ya sea de forma natural o como
suplementos.

Fibraguar®: un sobre (4,75 g goma guar) en un vaso de agua con el desayuno y aumentar
en función de los resultados hasta 3 sobres al día con las comidas principales.

Fibra Leo®: De 3 a 6 comprimidos antes de cada comida hasta un máximo de 16

comprimidos al día, con un vaso de agua.

Metamucil®: 1-3 sobres (3,4 g Psyllium por sobre) al día en un vaso de agua.

Contraindicaciones. Diverticulitis aguda, síndromes obstructivos, dolor abdominal agudo,

inflamaciones o fístulas intestinales agudas, alteraciones esofágicas o de la deglución.

Precauciones. En pacientes diabéticos, la ingesta de fibra puede disminuir las necesidades

de insulina o agentes orales, pero a la vez puede disminuir la absorción de glibenclamida
(hata un 25% con Fibraguar®).

Interacciones. Pueden disminuir la absorción de algunos fármacos: digoxina, salicilatos,

nitrofurantoína, glibenclamida.

Efectos adversos. Flatulencia, meteorismo, diarreas, náuseas. No produce malabsorción de

vitaminas ni minerales hasta dosis de 30 comprimidos al día (Fibra Leo®).

Advertencias especiales. No se conocen.

Eficacia terapéutica. Hasta el momento, la evidencia científica sobre el uso de fibra en el

tratamiento de la obesidad no es concluyente debido a problemas metodológicos de los
estudios existentes. La mayoría de ellos no son controlados o no comparados con placebo o
están realizados con muestras pequeñas. Un metaanálisis de los estudios publicados podría
ser útil, sin embargo, existen dificultades para su realización debido a la heterogeneidad de
los pacientes que han participado en los estudios en relación al tipo de obesidad, el tipo de
fibra utilizado y la forma de administración (suplementos frente a fibra en alimentos
naturales) y la corta duración de los estudios. Resumiremos algunos de los resultados sobre
distintos aspectos:

a) La producción de saciedad
Existe controversia. En algunos estudios a corto plazo se observa una disminución de la
sensación de hambre153,154, mientras que en otros no se menciona155,156. Además, en
otro estudio realizado por los mismos autores154, se observó que esta disminución de la
sensación de hambre, y por tanto de la reducción de la ingesta, no se mantenía a largo
plazo (14 meses)157.

b) La reducción ponderal

La balanza de los estudios realizados hasta la actualidad sugiere que la fibra tiene efectos
potencialmente beneficiosos en la reducción de peso, aunque la magnitud de su efecto sea
relativamente pequeño (como mucho una diferencia de 2 kg de peso cuando se compara
con el grupo control)158. No obstante, el mismo estudio comentado anteriormente157
demuestra que la fibra es inefectiva en mantener la reducción ponderal a largo plazo.

c) El control glucémico

La American Diabetes Association (ADA) considera insignificante el efecto a largo plazo de

la fibra dietética en la reducción de las concentraciones de glucosa, basándose en estudios
realizados en los años ochenta con escaso número de pacientes y difíciles de comparar
entre sí por la variedad de tipos y fuentes de fibra consumida durante los mismos159. En un
estudio multicéntrico reciente (Eurodiab IDDM Complications Study)160 se realizó una
encuesta dietética en 2.065 pacientes con DMID y la cantidad de fibra ingerida (18 g/día
[14,7-23,2]) en total, sin especificar de qué tipo161, se correlacionó con las cifras de HbA1c
independientemente de la ingesta de hidratos de carbono, o de las kcal totales de la dieta y
otros factores relacionados con el manejo de la diabetes. Asimismo, se observó una
disminución significativa del riesgo de descompensación cetoacidótica en los pacientes que
ingerían cantidades más elevadas de fibra (23 g/día odds ratio [OR] 0,48). No se observó
relación entre la aparición de hipoglucemias severas y la ingesta de fibra160.

d) El perfil lipídico

En un estudio realizado en sujetos sanos utilizando fibra procedente de guisantes frente a

fibra procedente de soja se observó que ambos tipos de fibra reducían el colesterol de los
quilomicrones posprandiales y, además, la fibra de guisante también disminuía el colesterol
de HDL y el colesterol posprandial durante 7 h. No se observaron diferencias en cuanto a
las concentraciones de VLDL y de TG, glucosa o insulina posprandiales. Todo ello sugiere
un mecanismo de acción distinto para cada tipo de fibra162.

En resumen, los estudios existentes hasta la actualidad son poco consistentes como para
recomendar la utilización sistemática de fibra como inhibidor del apetito en la obesidad o
como hipolipemiante o antihiperglucemiante. De todas maneras, la fibra tiene indiscutibles
efectos beneficiosos para el estreñimiento y la prevención de algunas enfermedades
intestinales y, por tanto, en los pacientes obesos, igual que en la población general, se
recomienda la ingesta de 25-30 g/día (soluble e insoluble) preferiblemente de forma natural.

MANIPULACIÓN HORMONAL

La regulación hormonal del comportamiento alimentario es un sistema complejo en el que

intervienen varios péptidos del tracto gastrointestinal y del SNC. Se sabe que en individuos
sanos, la ingesta de alimento estimula varios factores, entre ellos la colecistocinina (CCK),
la serotonina y la insulina que actúan como depresores del apetito. Por el contrario, el
neuropéptido Y (NPY) y la galanina aumentan la ingesta de alimento y disminuyen el gasto
energético. Otra hormona peptídica que interviene en este sistema de regulación del apetito
es la leptina, que es secretada por el tejido adiposo, entra en el SNC a través de un sistema
transportador saturable y tiene un papel en la homeostasis del peso corporal y del gasto
energético. Se cree que produce saciedad a través de la estimulación del NPY, resultando
en una disminución de la ingesta de alimento y un aumento de la termogénesis. Ante la
evidencia de que en ratones obesos con valores bajos de leptina, la respuesta a la
administración exógena de esta hormona producía una pérdida ponderal considerable, se
pensó en la posibilidad de utilizarla como terapia para la obesidad. Sin embargo, en
humanos, en muy pocos casos existe un déficit de leptina163,164. Recientemente se ha
utilizado con éxito en un paciente165, a dosis de 0,028 mg/kg de masa magra durante 12
meses. Se consiguió un cambio en la conducta alimentaria debido a la reducción del apetito
y una consecuente pérdida ponderal sobre todo a expensas de la masa grasa. No obstante,
y dado que en la mayoría de pacientes obesos los valores de leptina en sangre son
normales o altos y en el líquido cefalorraquídeo bajos, ha surgido el concepto de resistencia
a la leptina, y de hecho ya se han podido determinar mutaciones en el gen que codifica para
el receptor de leptina166. Las últimas investigaciones van encaminadas hacia la síntesis de
un análogo de leptina capaz de vencer esta resistencia en el SNC. Actualmente también se
está investigando con agonistas de la CCK y antagonistas del NPY y de la galanina, sin
haberse hallado todavía resultados prometedores167.

CONCLUSIONES

La farmacoterapia en la obesidad debe ser considerada como un coadyuvante de las

medidas no farmacológicas, como la restricción calórica y el ejercicio físico. La mayoría de
pacientes que pierden peso utilizando fármacos vuelven a recuperarlo cuando su
administración se suspende. Por tanto, al igual que muchas otras enfermedades crónicas, la
obesidad requiere un tratamiento a largo plazo y probablemente combinado. Hay todavía
pocos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que evalúen la
seguridad y la eficacia a largo plazo de las terapias existentes en la actualidad. Además, a
medida que vayan apareciendo nuevos fármacos, serán necesarios nuevos estudios
comparativos y que aborden diferentes estrategias combinadas. Con el paso del tiempo, es
de esperar que se conozca mucho más acerca de este sistema de regulación del
comportamiento alimentario para así poder tratar el problema de la obesidad desde su
origen, o lo que es más importante, poderlo prevenir en la medida que sea posible.