Inhibidores de la síntesis de proteínas – Parte 1 – Dra.

María Martínez

Farmacodinamia
La concentración de un antimicrobiano en los tejidos y fluidos corporales va a determinar el efecto farmacológico o
toxicológico. Por otro lado, la concentración del antimicrobiano en el sitio de infección va a determinar su efecto terapéutico.
Estos dos aspectos, relacionados con la concentración de los antimicrobianos en los tejidos y su efecto son los evaluados por
la farmacodinamia

En farmacodinamia se evalúa la eficacia terapéutica en base a la relación de la concentración plasmática del antibiótico y la
CIM del microorganismo a ese antimicrob–iano. Desde el punto de vista del compartimiento central se describen 2 modelos de
acción de los antimicrobianos, aquellos que son concentración dependiente (su acción se relaciona a la concentración
plasmática) y aquellos que son tiempo dependiente (su acción se relaciona al tiempo que ellos están presentes en
concentraciones superiores a la CIM). Entre los primeros (concentración dependiente) destacan dos modelos íntimamente
relacionados:

- Tiempo sobre la CIM: penicilinas, monobactamicos, carbapenemas, macrolidos, clindamicina

- Pico de concentración sobre la CIM: aminoglucosidos, quinolonas, metronidazol
- Área bajo la curva sobre la CIM: aminoglucosidos, quinolonas, azitromicina, tetraciclinas, vancomicina.
Los dos últimos son dependientes de la concentración, y todos los inhibidores de la síntesis de proteínas pertenecen a este
grupo

Síntesis de proteínas
La enzima ribosomal que realiza la síntesis de las proteínas está compuesta por dos partes: la subunidad 30S y la subunidad
50S, además necesitan ciertos cofactores para ejercer su acción.
Se da en 3 fases:
- Iniciación: va el ARNm con el código de la proteína que se
necesita sintetizar, el primer aminoácido que inicia la síntesis es la
formil-metionina además de los factores F1, F2 y F3 que son
necesarios para el acoplamiento de las subunidades. La subunidad
50S tiene el sitio aceptor a donde van a llegar los tripletes de amino
ácidos
- Elongación: una vez que llega el triplete al sitio aceptor se produce
la unión entre dos residuos de aminoácidos entre un carbón
carboxílico y un nitrógeno amínico formándose el enlace peptídico y
saliendo un hidrogeno. Ese proceso es realizado por la enzima
peptidil transferasa. Luego hay una translocación, el triplete nuevo
pasa al otro lado y el sitio aceptor queda libre para recibir otro
aminoácido y así sucesivamente haciendo a la proteína más larga
- Terminación: hay un código que indica la lectura de la proteína que
se está formando, una vez que aparece se libera la proteínas
sintetizada. Las subunidades se separan y se repite el proceso

Sitios de acción en la síntesis de proteína

- Inhibiendo el complejo de iniciación
- Inhibiendo la separación de la subunidad 30S y 50S
- Inhibiendo la peptidiltransferasa: cloranfenicol
- Impidiendo que se libere la proteína formada
- A nivel del sitio activo: allí actúan las tetraciclinas
- Subunidad 50S: a este nivel actúan los macrólidos realizando un cambio en la configuración espacial de manera de
que los residuos de aminoácidos no queden alineados y así no puedan unirse. Actúan en un sitio cerca del
cloranfenicol.
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas
- Que actúan sobre la subunidad 30S del ribosoma:
o Aminoglucosidos: estreptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, amikacina
o Tetraciclina: doxicilina, tetraciclina
o Glicilglicina: tigecilina
- Que actúan sobre la subunidad 50S del ribosoma:
o Cloranfenicol
o Macrólidos: eritromicina (compuesto natural), azitromicina, claritromicina (derivados semisintéticos de la
eritromicina)
o Licosaminas: clindamicina
o Oxazolidonas: clindamicinas

Clasificación de los Inhibidores de la Síntesis de Proteínas

Bacteriostáticos
- Subunidad 50S ribosomal
o Cloranfenicol
o Estreptomicina
o Lincomicina
o Clindamicina
o Linezolid
- Subunidad 30S Ribosomal
o Tetracicinas
o Tigecilina
Bactericidas
- Subunidad 30S
o Aminoglucosidos: gentamicina, estreptomicina, neomicina, kanamicina, parbmomicina, tobramicina,
amicacina, dibekacina, sisomicina

MACROLIDOS
Mecanismo de acción:
- Inhiben la peptidil tranferasa por unión reversible a esta, no actúan directamente en la enzima sino que cambia la
configuración espacial para que los residuos de aminoácidos no queden alineados y no se puedan unir
- Inhiben la traslocación
- Se detiene la síntesis de proteínas. Son bacteriostáticos

TETRACICLINAS
Mecanismo de acción: se unen al sitio activo
- Bloquean la inserción aminoacil-ARNt
- La unión es transitoria, por lo que efecto es reversible: son bacteriostáticos
- Dependen de un trasporte activo en la membrana citoplasmática interna
- Doxiciclina y minociclina muy liposolubles
- Fijación a fracción 30S ribosómica
- Inhibición de la síntesis proteica
Antibiótico de amplio espectro: gram +, gram - , anaerobios

El primer compuesto es la clortetraciclina, al cual se le quito al cloro para obtener la tetraciclina, todas tienen en R2 un grupo
OH y en R3 un grupo metilo, los cambios en R4 dan origen a los diferentes tipos
 Dosis Cpmax T 1/2 Frecuencia de Tipo de acción
(horas/dosis) administración
Oxitetraciclina 500mg 2-4h 6-12 C6/h Corta
Tetraciclina
Demeclociclina 500mg Aproxi 2-4 h 16 --- Intermedia
Doxiciclina 200mg 2h 16-18 c/12h larga
Minociclina
Tetraciclinas viejas: oxitetraciclina y tetraciclina, la dosis
Tetraciclinas nuevas: doxicilina minocilina, necesitan menor dosis para ejercer el efecto

- Reducen la absorción de leche y sus derivados

- Ca, Fe, Mg: produce quelación
- Las tetraciclinas con el calcio forman un quelato
- Distribución: amplia en los tejidos por su gran liposolubilidad, especialmente las de acción larga, se acumulan en
huesos y dientes en crecimiento (retardo del crecimiento en un 40% en niños)

Distribución Biotransformación Excreción

Tetraciclina Amplia: Vd>agua hepática Renal, bilis, heces
corporal. LCR: buena, (circulación
liquido prostático, orina, enterohepática)
Doxicilina leche, líquido sinovial, Hepática Renal (lenta) Heces
mucosa del seno maxilar (conjugado inactivo,
superior, líquido quelado) biliar, no se
amniótioco acumula en insuf. renal
Minociclina Se acumulan en: Hepática (considerable) Renal (poca) heces bilis
Higado, bazo, médula
ósea, huesos, dentina y
esmalte de dientes
Se puede encontrar en
las lagrimas, saliva,
tejido graso

Glicilglicinas: Tigecilina
- Estructura química: derivado semisintético de la tetraciclina con un grupo glucilamido, esqueleto central de 4 anillos
carboxilicos, derivado directamente de la minociclina con una sustitución en la posición D9 que le confiere un amplio
espectro de actividad
- Inhibe la síntesis proteica por unión a la subunidad del ribosoma bacteriano 30S y es bacteriostático
- Espectro: Gram -, Gram +, incluyendo SAMR y anaerobios. No tiene actividad contra pseudomonas spp o proteus
spp
- Indicaciones aprobadas: infecciones de piel y tejidos blandos complicadas e infecciones sintraabdominales
complicadas
- Dosis y vía: infusión IV lenta (30-60min) 1 dosis de 100mg, seguido de 50mg cada 12 horas.

Resistencia a tetraciclinas y glicilglicinas

- Disminución de la acumulación de la tetraciclina
o Menor penetración del antibiótico
o Adquisición de una vía de salida dependiente de energía (SAMR) permanecen sensibles a minociclinas
- Producción de una proteína de protección ribosómica que desplace a la tetraciclina del sitio en que actua. Origina
resistencia cruzada entre tetraciclinas, incluyendo doxiciclina y minociclina.
- Inactivación enzimática
La tigecilina con su grupo glucilamido (posición9)
- Disminuye su afinidad por muchas de las bombas de salida por lo que reestablece la actividad contra muchos de los
microorganismos resistentes a tetraciclinas
- Mayor unión a los ribosomas que poseen proteínas de protección ribosómicas y que confieren resistencia a otras
tetraciclinas.

CLORANFENICOL
- Estructura química: compuesto muy pequeño
- Mecanismo de acción: inhibición de la peptidiltransferasa. Se une a la subunidad 50S ribosomal cerca del sitio de la
clindamicina y de los macrólidos, presenta interacción in vitro con los macrólidos
- Antibiótico de amplio espectro: gram +, gram –
- Obtenido de tierras venezolanas
- Detiene la síntesis de proteínas, bacteriostáticos
- Forma comercial: desactivado por la enzima acetiltransferasa por lo que se administra como prodroga (palmitato de
cloranfenicol)
- Espectro antibacteriano: amplio, gram + y gram -, anaerobios, clamidias, rickettsias, micoplasmas y espiroquetas
Farmacocinética:
- Absorción: oral rápida y completa
- Distribución: muy buena distribución tisular, atraviesa la BHE y placenta y pasa a la leche materna, niveles eficaces
en líquido pleural, sinovial, peritoneal y prostático. Alcanza humor acuoso y vítreo.
- Metabolismo
o Intenso metabolismo hepático 90%
o Conjugación: glucuronil-transferasa
o Circulación enterohepática
o Poderoso inhibidor del Citocromo P450
o Interacciones a este nivel
- Eliminación
o Renal: mecanismo activo 10% y metabolitos
o Vida media: alrededor de 4 horas condicionada por la tasa de metabolismo

AMINOGLUCOSIDOS
Mecanismo de acción: actúan a diferentes sitios:
- Se une a la proteína S12 en la subunidad 30 del ribosoma
- Bloquean la formación del complejo de iniciación
- Bloquean la traslocación
- Producen terminación prematura de la síntesis de proteínas
- Producen lectura errónea de los aminoácidos provocando la producción de proteínas aberrantes que no cumplen su
función.
- El resultado final es la muerte de la bacteria, son bactericidas debido a la producción de las proteínas aberrantes
Estructura química: son compuestos muy grandes, contienen aminoazucares en unión glucosídicas, los grupos aminos y OH
son importantes para su actividad antibacteriana porque actúan con las proteínas del ribosoma.
La estreptomicina fue aislada en 1940 de un Streptomyces venezuelensis

El aminoglucosido como es altamente polar pasa fácilmente por los canales de porina de las bacterias gram - su sitio de
acción está ubicado en el citoplasma por lo cual tiene que ingresar al interior del microorganismo, a nivel de la membrana hay
una bomba dependiente de oxígeno que permite su entrada, debido a su acción hace que se produzcan proteínas aberrantes,
estas se ubican a nivel de la membrana citoplasmática alterando la permeabilidad de la membrana por lo cual lo que está
dentro sale se produce desequilibrio y la bacteria muere. Para que el aminoglucocido entre a la célula debe ser alcalino y
negativo, si hay alteración de cualquiera de estos dos factores disminuye la fuerza de penetración del aminoglucósido. En la
medida que entra más antibiótico al microorganismo se aumenta su penetración, al contrario de las tetraciclinas que también
depende de un transportador activo, no dependiente de oxígeno que se satura a cierta cantidad.
Las bacterias han creado enzimas que inactivan al aminoglucosido
- Estas enzimas son: aminoglucosidofosfotransferasa, aminoglucosidoacetiltransferasa y
aminoglucosidonucleoaciltransferasa
- Los aminoglucosidos más sensibles a estas enzimas son: kanamicina, gentamicina, tobramicina
- Los aminoglucosidos menos sensibles a las enzimas son: amikacina (tiene un radical que lo protege de la acción de
las enzimas)

Una resistencia natural a los aminoglucosidos esta dada por los anaerobios ya que este necesita oxígeno para ingresar a la
célula. Si se tiene un paciente y hay gentamicina y amikacina se debe administras primero gentamicina, para que si hay
resistencia todavía tenga una opción de tratamiento con la amikacina

Aminoglucosido Vía de adm Vida media UPP Aparición en orina

Adulto neonato Anefrico (%) después de 24h
Estreptomicina Im 2-4 7 110 34 30-90
Neomicina Vo 2-3 50-80 90
Kanamicina Im, vo 2-3 18 50-80 90
Gentamicina Im, iv 2-3 5-11 45-55 0-25 40-65
Tobramicina Im, iv 2-3 5-9 45-55 65-80
Amikacina Im, iv 2-3 5-8 50-80 0-2 90
Netilmicina Im, iv 3,2-3,4 7 45-55 45
Sisomicina im 2-4 7 45-55 40-50
- Son compuestos altamente polar por lo que su absorción es baja
- Baja distribución, no penetra al SNC
- Metabolismo: no tienen ya que se excretan inalterados

Rifampicina: inhibe la síntesis de RNA, por inhibición de la RNA polimerasa dependiente de ADN y en consecuencia inhibe la
síntesis de RNAm.
La enzima RNA polimerasa se une a un fosfato sigma para saber donde copiar para formar el RNAm, la rifamicina se va a unir
a la subunidad Beta de la enzima impidiendo la formación de la copia de RNAm
- Es una droga muy liposoluble, se absorbe bien por vía oral, sufre circulación enterohepática y se elimina con la bilis,
en su estructura química tiene un grupo acetilo a medida que va sufriendo la circulación enterohepático va siendo
desacetilada creando un metabolito desacetilado que también tiene función antimicrobiana pero no tiene absorción
intestinal.
- Es un antibiótico de uso limitado, debido a la aparición de mutantes resistentes
- Es capaz de penetrar a las células, por esto, es útil en el tratamiento de tuberculosis, en combinación con drogas
antituberculosis, en combinación con izoniacida (inhibe la síntesis de lípidos en Mycobacterium tuberculosis) y
etambutol
- También se usa en combinación con estas drogas para el tratamiento de la lepra
- Es un potente inductor del citocromo P450