¿Qué hay de nuevo en el Subcomité de CLSI sobre pruebas de sensibilidad a

los antimicrobianos?

13 de agosto de 2018 | ELIZABETH HIRSCH, PHARMD, RPH

La última reunión del Subcomité de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana del

Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI) se llevó a cabo del 3 al 5
de junio de 2018 en San Diego, California. Aunque los puntos críticos nuevos y
revisados incluidos en este artículo son aprobados por el subcomité, están sujetos
a cambios antes de la aprobación oficial del acta de la reunión de enero de 2019.

PUNTOS

DE

VUELTA REVISADOS Ceftaroline Ceftaroline es una cefalosporina con un amplio

espectro de actividad, que incluye Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina (SARM). Su alta afinidad por las proteínas de unión a penicilina (PBP),
incluida PBP2a en MRSA, contribuye a su actividad contra MRSA. 1Ceftaroline es
la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), aprobada
como una dosis de 600 mg cada 12 horas (administrada durante 5 a 60 minutos),
mientras que una dosis alta de 600 mg cada 8 horas (administrada durante más de
2 horas) Aprobado para indicaciones selectas en muchos países fuera de los
Estados Unidos desde 2017.

La actividad in vitro de la ceftarolina varía ampliamente según la región geográfica,

alimentada por clones de MRSA pandémicos. 2Los datos del Programa de Vigilancia
Antimicrobiana SENTRY presentados por Helio S. Sader, MD, de JMI Laboratories
muestran que las concentraciones inhibitorias mínimas de ceftarolina (CIM) para
MRSA raramente exceden 1 mg / L dentro de los Estados Unidos, mientras que la
proporción de CIM mayor o igual a 2 mg / L se acerca al 30% en algunos países de
América Latina. En regiones con más del 15% de aislados de SARM no sensibles a
la ceftarolina, la correlación entre la difusión del disco y la MIC de microdilución en
caldo es baja, con tasas de error elevadas. Si bien los puntos de corte actuales del
CLSI parecían apropiados para reducir estos errores de discrepancia en los Estados
Unidos, los puntos de corte del CLSI a menudo se usan fuera de los Estados
Unidos. El Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana
(EUCAST) ha desarrollado puntos de interrupción específicos de la indicación, con
orientación sobre la dosificación,3 A la luz de todos los datos presentados, el
Subcomité de Ensayos de Susceptibilidad Antimicrobiana (AST) aprobó puntos de
corte revisados con una nueva categoría dependiente de dosis susceptibles (SDD)
basada en el régimen de dosis alta ( Tabla1 ).

Daptomicina

Aunque la daptomicina está aprobada para el tratamiento de Enterococcus

faecalis sensible a la vancomicina , a menudo es un potente agente para el
tratamiento de Enterococcus faeciumresistente a la vancomicina, donde las
opciones de tratamiento son limitadas. La dosis de 6 mg / kg aprobada por la FDA
se basó principalmente en los resultados de los ensayos clínicos de estafilococos,
mientras que las MIC de daptomicina contra el E faecium son, según los informes,
de 2 a 4 veces más altas que las de los estafilococos. 4Los hallazgos de varios
estudios han demostrado resultados clínicos peores cuando las CIM de daptomicina
son de 3 a 4 mg / L versus menos o igual a 2 mg / L para pacientes con bacteriemia
por Enterococo resistente a la vancomicina (ERV) tratados con
5,6
daptomicina. Además, varios estudios han informado mejores resultados para la
bacteriemia por ERV cuando se usa una terapia de dosis alta (≥8 mg / kg) en
comparación con la dosis de 6 mg / kg aprobada por la FDA para las infecciones del
torrente sanguíneo por SARM. 7,8Además de los datos publicados, se revisaron los
datos de modelado no publicados generados por Avery et al de Hartford Hospital. Su
modelado sugirió que con la dosificación de 6 mg / kg, un punto crítico susceptible
debería ser de 1 a 2 mg / L, mientras que la dosificación de 10 a 12 mg / kg sugería
un punto de corte susceptible de 2 a 4 mg / L. Los puntos de corte revisados
aprobados por el Subcomité AST se detallan en la Tabla 1. La verbosidad que se
incluirá en la categoría SDD incluye "la categoría SDD se basa en un régimen de
dosificación de 8 a 12 mg / kg en adultos y está destinada a infecciones graves
debidas a Enterococcus spp. Se recomienda consultar con un especialista en
enfermedades infecciosas. "

Fluoroquinolonas: ciprofloxacina y levofloxacina

Discusión de los puntos de corte revisados de ciprofloxacina y levofloxacina para

Enterobacteriaceae yPseudomonas aeruginosa ha estado en curso en CLSI
durante varios años. El Subcomité AST votó a favor de aceptar la revisión de los
puntos críticos MIC en 2017/2018 a la espera de los datos correlacionados de
difusión de disco. Se presentaron nuevos datos y ahora son suficientes para cumplir
con los criterios M23. Se aprobaron puntos de corte revisados para ciprofloxacina y
levofloxacina, proyectados para la 29ª edición del M100, como se detalla en la Tabla
1.

NUEVOS BREAKPOINTS

Cefiderocol

Cefiderocol es una nueva cefalosporina siderópica en desarrollo clínico; todavía no

está aprobado por la FDA para su uso. Aunque su estructura química es similar a la
cefepima, es única ya que forma complejos quelantes con hierro férrico y se
transporta a través de la membrana externa de bacterias gramnegativas a través
del sistema activo de transporte de hierro bacteriano. 9 Una vez en el espacio
periplásmico, la estructura confiere estabilidad tanto a la serina como a las
metalocarbapenemasas. Ha demostrado actividad in vitro contra una amplia gama
de bacterias gramnegativas problemáticas, incluyendo Enterobacteriaceae
resistentes a carbapenem, P aeruginosa , Acinetobacter
10
baumannii y Stenotrophomonas maltophilia . Durante los últimos 30 años, varios
intentos de desarrollar compuestos β-lactámicos sideróforos han sido infructuosos
debido a la demostración de resistencia adaptativa contra algunas cepas de P
aeruginosa . 11

Navegando por un territorio inexplorado bajo la Ley de Curas del Siglo XXI, los
patrocinadores ahora pueden acercarse a CLSI como una organización de
desarrollo de normas para recibir orientación sobre puntos críticos antes de la
aprobación de la FDA. 12Cefiderocol es uno de los primeros agentes en ser revisado
por CLSI antes de la aprobación de la FDA. Se revisaron datos microbiológicos,
farmacocinéticos / farmacodinámicos y clínicos detallados de un estudio de fase 3
complicado de infección del tracto urinario que comparaba el cefiderocol con el
imipenem proporcionado por el patrocinador. Después de una amplia discusión, los
puntos de interrupción provisionales se aprobaron para 4 grupos de organismos:
Enterobacteriaceae, P aeruginosa , A. baumannii , y S maltophilia( Tabla 2 ).

Como puntos de interrupción provisionales, la revisión de datos en curso se llevará

a cabo a medida que haya más datos de ensayos clínicos disponibles.

Meropenem-Vaborbactam

Meropenem-vaborbactam, la combinación más reciente de inhibidor de β-lactama /

β-lactamasa (BLI), fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 2017.
Meropenem combinado con vaborbactam, un nuevo BLI de boronato cíclico, se
diseñó para inhibir las carbapenemasas de serina de clase A, específicamente
la enzima Klebsiella pneumoniaecarbapenemase (KPC). 13 Aunque el fármaco ha
mostrado una potente actividad in vitro contra aislados productores de KPC,
incluyendo algunos resistentes a ceftazidima-avibactam, el fármaco carece de
actividad contra metalo-β-lactamasas de Clase B y β-lactamasas de Clase D. 14Los
datos que respaldan los criterios de interpretación MIC previamente identificados
por la FDA para Enterobacteriaceae (Tabla 2) se presentaron y posteriormente se
aprobaron para su publicación en el documento M100, con el régimen de
dosificación aprobado por la FDA de 4 g (2 g de meropenem + 2 g de vaborbactam)
cada 8 horas durante una infusión de 3 horas.
NOTICIAS NOTWORTHY NONBREAKPOINT

Se encargó a un grupo de trabajo intermedio especial la determinación del destino

de la categoría CLSI intermedia. La definición de esta categoría es que está
"definida por un punto de ruptura que incluye aislamientos con CIM o diámetros de
zona dentro del rango intermedio que se acerca a los niveles de sangre y tejido
usualmente alcanzables y para los cuales las tasas de respuesta pueden ser
menores que para los aislados susceptibles". en la definición es que "esta categoría
también incluye una zona de amortiguación, lo que debería evitar que pequeños
factores técnicos no controlados causen discrepancias importantes en las
interpretaciones".

Tanto EUCAST como el Comité Nacional de Ensayos de Susceptibilidad

Antimicrobiana de los Estados Unidos operan actualmente bajo un sistema de punto
de corte mayoritario de 2 categorías (por ejemplo, susceptible y resistente) mientras
que CLSI tiene puntos de corte de 3 categorías (p. Ej., Susceptibles, intermedios y
resistentes [S / I / R] o susceptible, SDD, y resistente [S / SDD / R]). El grupo de
trabajo logró el consenso de que todos los medicamentos deberían tener un sistema
de 3 categorías para tener en cuenta la variabilidad de las pruebas. Dos opciones
fueron presentadas para discusión. El primero fue S / I / R, eliminando la categoría
SDD y revisando la categoría intermedia. La segunda opción fue el uso de S / I / R
o S / SDD / R, con la revisión de la definición intermedia que ya no incluye
medicamentos para los cuales se puede usar una dosis o exposición más alta (solo
para SDD). El comité estaba a favor del segundo (ej. S / I / R o S / SDD / R), pero
no se llegó a un consenso. El tema de las categorías intermedias también ha estado
en discusión en EUCAST, y parece que hay más diálogo en el horizonte para CLSI.