Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Reteta
Reteta
3607/2011/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
Fiecare comprimat filmat conţine levofloxacină hemihidrată echivalentă cu levofloxacină 500 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
4. DATE CLINICE
Levofloxacină Bluefish este indicată la adulţi, pentru tratamentul următoarelor infecţii uşoare până la
moderate:
• infecţii complicate ale aparatului urinar, inclusiv pielonefrite;
• prostatită bacteriană cronică ;
• infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi.
Atunci când se consideră inadecvată utilizarea medicamentelor antibacteriene care sunt recomandate
în mod obişnuit pentru tratamentul iniţial al următoarelor infecţii sau când acestea nu au reuşit să
combată infecţia:
• sinuzite bacteriene acute (diagnosticate corespunzător conform ghidurilor naţionale şi/sau
locale cu privire la tratamentul infecţiilor tractului respirator);
• exacerbări acute ale bronşitelor cronice (diagnosticate corespunzător conform ghidurilor
naţionale şi/sau locale cu privire la tratamentul infecţiilor tractului respirator);
• pneumonii comunitare;
Înainte de a prescrie Levofloxacină Bluefish se vor lua în considerare ghidurile terapeutice naţionale
şi/sau locale cu privire la utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene.
Levofloxacina se administrează o dată sau de două ori pe zi. Doza depinde de tipul şi severitatea
infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului patogen suspectat.
1
Durata tratamentului
Durata tratamentului variază în funcţie de evoluţia bolii (a se vedea tabelul de mai jos). Similar
oricărui tratament antibiotic, administrarea de levofloxacină trebuie continuată cel puţin 48 până la 72
ore după ce pacientul a devenit afebril sau după obţinerea dovezilor de eradicare a agentului bacterian.
Mod de administrare
Comprimatele de levofloxacină trebuie înghiţite întregi cu o cantitate suficientă de lichid.
Comprimatele pot fi administrate în timpul mesei sau între mese. Levofloxacina trebuie administrată
cu cel puţin 2 ore înainte de sau după administrarea de săruri de fer, antiacide sau sucralfat, deoarece
absorbţia poate fi redusă (vezi pct. 4.5).
Schema de administrare
Clearance-ul creatininei 250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore
Prima doză: 250 mg Prima doză: 500 mg Prima doză: 500 mg
50-20 ml/min Apoi: 125 mg/24 ore Apoi: 250 mg/24 ore Apoi: 250 mg/12 ore
19-10 ml/min Apoi: 125 mg/48 ore Apoi: 125 mg/24 ore Apoi: 125 mg/12 ore
< 10 ml/min (inclusiv
Apoi: 125 mg/48 ore Apoi: 125 mg/24 ore Apoi: 125 mg/24 ore
hemodializă şi CAPD)1
1
Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă
(CAPD).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată în ficat în proporţie
mare şi este excretată predominant pe cale renală.
Pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazurilor în care aceasta este impusă de
luarea în considerare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Copii şi adoelscenţi
Levofloxacina este contraindicată la copii şi adolescenţi în creştere (vezi pct. 4.3.).
2
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte chinolone sau la oricare dintre excipienţi (vezi
pct. 6.1);
Pacienţi cu epilepsie (vezi pct. 4.4);
Pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor determinate de administrarea
fluorochinolonelor (vezi pct. 4.4);
Copii sau adolescenţi în faza de creştere (până la vârsta de 18 ani);
În timpul sarcinii sau la femei care alăptează (vezi pct. 4.6);
Sistemul musculo-scheletic
În cazuri rare, pot apărea tendinite. Cel mai frecvent este implicat tendonul lui Ahile şi se poate ajunge
la ruptură de tendon. Riscul de apariţie a tendinitei şi a rupturilor de tendon este mai mare la pacienţii
vârstnici şi la cei trataţi cu corticosteroizi. Din această cauză, este recomandată monitorizarea atentă a
acestor pacienţi dacă li se administrează levofloxacină. Toţi pacienţii trebuie să se adreseze imediat
medicului dacă prezintă simptome de tendinită. Dacă se suspectează o tendinită, tratamentul cu
levofloxacină trebuie întrerupt imediat şi trebuie luate măsuri terapeutice adecvate pentru tendonul
afectat (de exemplu imobilizare) (vezi pct. 4.8).
Levofloxacina trebuie administrată cu atenţie la pacienţii cu miastenie gravis (vezi pct. 4.8).
Reacţii de hipersensibilitate
Levofloxacina poate determina reacţii de hipersensibilitate grave, potenţial letale (de exemplu edem
angioneurotic până la şoc anafilactic), ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8).
Pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul imediat şi să se adreseze medicului curant sau unui medic din
departamentul de urgenţe, care va începe aplicarea măsurilor de urgenţă adecvate.
3
Hipoglicemie
Similar tuturor chinolonelor, hipoglicemia a fost raportată, de obicei, la pacienţii cu diabet zaharat care
se aflau sub tratament concomitent cu un antidiabetic oral (de exemplu glibenclamidă) sau cu insulină.
La aceşti pacienţi diabetici, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8).
Profilaxia fotosensibilizării
Cu toate ca fotosensibilizarea este foarte rară în cursul terapiei cu levofloxacină, se recomandă ca
pacienţii să nu se expună, dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze UV artificiale
(de exemplu lampa de ultraviolete, solar), pentru a se evita fotosensibilizarea.
Reacţii psihotice
Reacţii psihotice au fost raportate la pacienţi trataţi cu chinolone, inclusiv levofloxacină. In cazuri
foarte rare, acestea au progresat la idei suicidare şi comportament auto-distructiv, uneori chiar şi după
o singură doză de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul prezintă aceste reacţii,
trebuie întreruptă administrarea levofloxacinei şi trebuie instituite măsurile adecvate. Se recomandă
precauţie la utilizarea levofloxacinei la pacienţi psihotici sau la pacienţi cu antecedente de afecţiuni
psihice.
Prelungirea intervalului QT
Este necesară prudenţă la utilizarea fluorochinolonelor, inclusiv a levofloxacinei, la pacienţi cu factori
de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de exemplu:
sindrom congenital QT prelungit
utilizarea concomitentă de medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT (de exemplu:
antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice)
dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu: hipokaliemie, hipomagneziemie)
vârstnici
boli cardiace (de exemplu: insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie) (vezi pct. 4.2,
pct. 4.5, pct. 4.8, pct. 4.9).
Neuropatie periferică
La pacienţii trataţi cu fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, a fost raportată neuropatie periferică
senzitivă sau senzitivo-motorie, care poate avea un debut rapid. Dacă pacientul prezintă simptome de
neuropatie, administrarea levofloxacinei trebuie oprită pentru a preveni dezvoltarea unei afectări
ireversibile.
Opiacee
La pacienţii trataţi cu levofloxacină, testele de determinare a opiaceelor în urină pot da rezultate fals
pozitive. Poate fi necesară confirmarea rezultatelor pozitive prin metode mai specifice.
Tulburări hepatobiliare
În cazul levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică cu evoluţie până la insuficienţă
hepatică care poate pune viaţa în pericol, în special la pacienţi cu afecţiuni pre-existente severe, de
exemplu sepsis (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să oprească tratamentul şi să se adreseze
medicului curant dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina
hipercromă, pruritul sau sensibilitatea abdominală.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Sucralfat
Biodisponibilitatea comprimatelor de levofloxacină este semnificativ redusă atunci când sunt
administrate concomitent cu sucralfat. Dacă pacientului trebuie să i se administreze concomitent atât
sucralfat cât şi levofloxacină, se recomandă administrarea sucralfatului la 2 ore după administrarea
levofloxacinei (vezi pct. 4.2).
Probenecid şi cimetidină
Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacinei.
Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de către cimetidină (24%) şi probenecid (34%).
Aceasta se datorează faptului că ambele medicamente pot bloca secreţia tubulară renală a
levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este improbabil ca diferenţele de cinetică
semnificative statistic să fie relevante clinic.
Este necesară prudenţă atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care
afectează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, mai ales la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Ciclosporina
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% când s-a administrat concomitent
cu levofloxacină.
Antagonişti ai vitaminei K
La pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină)
s-a raportat creşterea valorilor testelor de coagulare (timpul de protrombină, INR) şi/sau apariţia
sângerărilor, care pot fi severe. Prin urmare, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K, trebuie
monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.4)
5
medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină.
Alimente
Nu s-au evidenţiat interacţiuni relevante clinic cu alimentele. Prin urmare. levofloxacină se poate
administra indiferent de aportul de alimente.
Contraceptivele orale
În cazuri rare, unele antibiotice pot reduce eficacitatea contraceptivelor orale, intervenind la nivelul
intestinului în hidroliza bacteriană a steroidului conjugat împiedicând astfel re-absorbţia steroidului
neconjugat. Concentraţiile plasmatice ale steroidului activ vor fi astfel reduse.
Sarcina
Studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au ridicat probleme specifice. Cu toate
acestea, în absenţa datelor la om şi datorită riscului experimental a fluorochinolonelor de afectare a
cartilajelor de creştere la organismul aflat în faza de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la
gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
În absenţa datelor la om şi datorită riscului experimental a fluorochinolonelor de afectare a cartilajelor
de creştere la organismul aflat în faza de creştere, levolfoxacina nu trebuie utilizată la femeile care
alăptează (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeli/vertij, somnolenţă, tulburări vizuale) pot afecta
capacitatea pacientului de a se concentra şi reacţiona şi pot constitui un risc în situaţii în care aceste
capacităţi au o importanţă specială (de exemplu condusul vehiculelor sau folosirea utilajelor).
Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate de studii clinice efectuate la peste 5000
de pacienţi şi pe o vastă experienţă obţinută după punerea pe piaţă a medicamentului.
Reacţiile adverse sunt descrise conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: infecţii fungice (şi proliferarea altor microorganisme rezistente).
6
Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot să apară uneori chiar şi după administrarea primei doze.
Cu frecvenţă necunoscută: hipersensibilitate (vezi pct. 4.4).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: insomnie, nervozitate.
Rare: tulburări psihotice, depresie, stare confuzională, agitaţie, anxietate.
Foarte rare: reacţii psihotice cu comportament auto-distructiv, inclusiv ideaţie suicidară sau acte
suicidare (vezi pct. 4.4), halucinaţii.
Tulburări oculare
Foarte rare: tulburări de vedere.
Tulburări cardiace
Rare: tahicardie.
Cu frecvenţă necunoscută: torsada vârfurilor (raportată în special la pacienţii cu factori de risc pentru
prelungirea intervalului QT), prelungirea intervalului QT electrocardiografic (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.9).
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: flebită
Rare: hipotensiune arterială.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: diaree, greaţă.
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri abdominale, dispepsie, flatulenţă, constipaţie.
Rare: diaree hemoragică care, în cazuri foarte rare, poate indica o enterocolită, inclusiv colită
pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (AST/ALT, fosfatază alcalină, GGT).
Mai puţin frecvente: creşterea bilirubinemiei.
Foarte rare: hepatită.
Cu frecvenţă necunoscută: în cazul levofloxacinei, au fost raportate icter şi afectare hepatică severă,
inclusiv cazuri de insuficienţă hepatică acută, în special la pacienţi cu afecţiuni pre-existente severe
(vezi pct. 4.4).
7
Foarte rare: edem angioneurotic, reacţii de fotosensibilitate.
Cu frecvenţă necunoscută: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
hiperhidroză.
Reacţiile cutaneo-mucoase pot să apară uneori chiar şi după administrarea primei doze.
4.9 Supradozaj
Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologie efectuate cu
doze mai mari decât cele terapeutice, cele mai importante semne care se pot aştepta după un
supradozaj acut cu levofloxacină sunt cele ale sistemului nervos central, cum sunt confuzie, ameţeli,
tulburări ale stării de conştienţă şi crize convulsive, prelungirea intervalului QT şi reacţii gastro-
intestinale, cum sunt greaţă şi eroziuni la nivelul mucoaselor.
În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizarea ECG,
deoarece există posibilitatea prelungirii intervalului QT. Pentru protecţia mucoasei gastrice, se pot
administra antiacide. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi CAPD, nu sunt eficiente pentru
îndepărtarea levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
Levofloxacina este un antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este enantiomerul S (-)
al substanţei racemice, ofloxacina.
Mecanism de acţiune
Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonic, levofloxacina acţionează la nivelul complexului ADN
– ADN - girază şi al topoizomerazei IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică
8
maximă (Cmax) sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia
minimă inhibitorie (CMI).
Mecanismul rezistenţei
Principalul mecanism al rezistenţei este datorat unei mutaţii gyr-A. In vitro, există o rezistenţă
încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone.
Datorită mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte
clase de medicamente antibacteriene.
Valori critice
Valori critice ale CMI recomandate de EUCAST ( Comitetul european pentru testarea sensibilităţii
antimicrobiene)
Spectru antibacterian
Prevalenţa rezistenţei poate varia geografic şi în timp pentru anumite specii, astfel încât sunt de dorit
informaţii locale despre aceasta, în special atunci când trebuie tratate infecţii severe. Dacă este
necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură,
încât utilitatea medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării.
9
Bacterii aerobe Gram-negativ
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae*
Haemophilus para-influenzae*
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae*
Moraxella catarrhalis*
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Legionella pneumophila*
Bacterii anaerobe
Clostridium perfringens
Fusobacterium
Prevotella ($)
Propionibacterium
Altele
Chlamydophyla pneumoniae*
Chlamydophyla psittaci
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma pneumoniae*
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Bacterii anaerobe
Peptostreptococcus
Specii rezistente
10
Bacterii aerobe Gram-negative
Burkholderia cepacia
Bacterii anaerobe
Bacteroides
Clostridium difficile
*eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile în cadrul indicaţiilor clinice aprobate.
$ sensibilitate intermediară naturală
Alte informaţii
Infecţiile nosocomiale cu P. aeruginosa pot necesita terapie asociată.
Absorbţia
Levofloxacina administrată oral este rapid şi aproape complet absorbită, concentraţia plasmatică
maximă fiind atinsă în decurs de 1 oră. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100%.
Alimentele au o influenţă mică asupra absorbţiei de levofloxacină.
Distribuţia
Aproximativ 30-40% din levofloxacină este legată de proteinele serice. Doze repetate de 500 mg
levofloxacină o dată pe zi au demonstrat acumulare neglijabilă. Există o acumulare modestă, dar
predictibilă de levofloxacină la doze de peste 500 mg de 2 ori pe zi. Starea de echilibru este atinsă
după 3 zile.
Concentraţia în urină
Concentraţiile medii în urină la 8-12 ore de la administrarea orală a unei doze unice de 150 mg, 300
mg sau 500 mg levofloxacină au fost de 44 mg/l, 91 mg/l respectiv de 200 mg/l.
11
Biotransformare
Levofloxacina este metabolizată într-o foarte mică măsură, metaboliţii fiind demetil-levofloxacina şi
levofloxacină N-oxid. Metaboliţii reprezintă < 5% din doza excretată în urină. Levofloxacina este
stereochimic stabilă şi nu suferă inversiune chirală.
Eliminarea
După administrarea orală sau intravenoasă, levofloxacina este eliminată relativ lent din plasmă (timpul
de înjumătăţire plasmatică este de 6-8 ore). Excreţia se face, în principal, pe cale renală (peste 85% din
doza administrată).
Nu există diferenţe majore în farmacocinetica levofloxacinei atunci când este administrată oral sau
intravenos, sugerând ca administrările orală şi intravenoasă sunt interschimbabile.
Linearitate
Levofloxacina urmează o farmacocinetică liniară în intervalul 50 până la 600 mg.
Pacienţi vârstnici
Nu exista diferenţe semnificative în cinetica levofloxacinei la tineri faţă de vârstnici, cu excepţia celor
asociate cu diferenţe ale clearance-ului creatininei.
La şobolan semnele de reacţie la tratament au fost minore, cu uşoare efecte mai ales la doza de 200
mg/kg şi zi şi la dozele superioare acesteia, constând în scăderea consumului de hrană şi uşoare
alterări hematologice şi ale parametrilor biochimici. În aceste studii, dozele la care nu se observă nicio
reacţie adversă (No Observed Adverse Effect Levels, NOELs) s-au dovedit a fi 200 şi 20 mg/kg şi zi,
după 1 lună, respectiv 6 luni.
La maimuţă, toxicitatea după administrare orală a fost minimă, constând în scăderea greutăţii
corporale, pentru doza de 100 mg/kg şi zi, la unele animale, pentru aceeaşi doză, înregistrându-se şi
salivaţie, diaree, creşterea pH-ului urinar. În studiul de 6 luni, nu s-a observat niciun fel de toxicitate.
Valorile NOELs s-au dovedit a fi 30 şi 62,5 mg/kg şi zi, după 1 lună, respectiv 6 luni.
12
În studiile de 6 luni, valorile NOELs s-au dovedit a fi 20 şi 62,5 mg/kg şi zi, la şobolan, respectiv
maimuţă.
Levofloxacina nu a fost teratogenă la şobolani la doze orale mari de până la 810 mg/kg şi zi sau la
doze intravenoase mari de până la 160 mg/kg şi zi. Nu s-a observat teratogenitate la iepuri, la doze
orale de până la 50 mg/kg şi zi sau la doze intravenoase de până la 25 mg/kg şi zi.
Levofloxacina nu a avut efecte asupra fertilităţii şi singurul său efect asupra fătului a fost întârzierea
maturării, ca rezultat al toxicităţii materne.
Genotoxicitate
Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la bacterii sau celule de mamifer, dar a indus aberaţii
cromozomiale la celule pulmonare de hamster chinezesc, in vitro, în absenţa activării metabolice.
Testele in vivo (testele micronucleilor, schimburilor între cromatidele surori, sintezei neprogramate de
ADN, dominanţei letale) nu au demonstrat niciun fel de potenţial genotoxic.
Potenţial fototoxic
Studii efectuate la şoarece, atât după administrare orală, cât şi după administrare intravenoasă, au
arătat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte mari. Levofloxacina nu a
demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus dezvoltarea tumorală într-un
test de fotocarcinogenitate.
Potenţial carcinogen
Într-un studiu de 2 ani la şobolan, cu administrare în dietă (dozele de 0, 10, 30 şi 100 mg/kg şi zi), nu
s-a semnalat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
Nucleu
Povidonă (K30)
Crospovidonă tip B
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Hipromeloză (E5)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
13
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Orice produs rezidual sau material neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Bluefish Pharmaceuticals AB
Torsgatan 11
111 23 Stockholm
Suedia
3607/2011/01-02-03-04-05-06-07-08
Iulie 2011
Iulie 2011
14