Lla - BFM 2009 - Atualizado 2013

ALL-BFM-Studienzentrale
Kontakt: Prof Dr. M. Schrappe Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,

Tel. (0049) (0) 431-597 4024 /-1620 Campus Kiel
Fax. (0049) (0) 431-597 4034 Klinik für Allgemeine Pädiatrie
e-mail: all-bfm-studie@pediatrics.uni-kiel.de Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9
oder: m.schrappe@pediatrics.uni-kiel.de D-24105 Kiel
AIEOP-BFM ALL 2009

Internationales kooperatives Behandlungsprotokoll für Kinder und
Jugendliche mit akuter lymphoblastischer Leukämie
Fassung für BFM-Teilnehmerkliniken in Deutschland
Protokollversion: 1.3
(inklusive der nicht substantiellen Amendments vom 15.04.2011 und vom 07.01.2013)
Datum: 07. Januar 2013
EudraCT Number AIEOP-BFM ALL 2009: 2007-004270-43
Sponsor: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
TEIL I Internationaler Protokollteil AIEOP-BFM ALL 2009
TEIL II Deutschsprachiger Teil des Therapieprotokolles

AIEOP-BFM ALL 2009
AIEOP-BFM ALL 2009
± pCRT *
T-ALL/
IAD IB M II
non-HR
IA SR II
IB M
pB-ALL#/
IA II
non-HR
R1§ MR R2
IA’ II
bestimmte Patienten$
T-ALL IACPM
IB H H H
± pCRT *
HR RHR R
1‘
R
2‘
R
3‘
III III III
IB ASP+
pB-ALL# IA
SZT
DNX-FLA + SZT
1 10 12 20 22 31 43 53 104 Wo.
Prot. IA mit Prednison und 4 DNR Prot. IAD mit Dexamethason und 4 # oder Immunphänotyp unklar
IA Gaben (Tag 8, 15, 22 und 29) IAD DNR Gaben (Tag 8, 15, 22 und 29) * pCRT 12 Gy wenn Alter  2 J. / in ausgewählten
Subgruppen (siehe Protokoll) keine pCRT, aber 6x MTX
Prot. IA‘ mit Prednison und 2 DNR
IA’ Gaben (Tag 8, 15) IBASP+
IB-ASP+: Prot. IB mit
4 x 2500 E PEG-L-ASP
i.th. in Erh.-Therapie / bei initialem ZNS-Befall (CNS 3)
tCRT mit 12 bzw. 18 Gy (Dosis nach Alter)
Prot. IA-CPM mit 1 Gabe CPM
IACPM PEG-L-ASP, § siehe Protokoll für Einschlusskriterien für Randomisierung
(Tag 10)
verabreicht über 20 Wochen $ Patienten, die erst nach Tag 8 als HR-Patienten identifiziert
werden (siehe Protokoll)
AIEOP-BFM ALL 2009 I
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009

INTERNATIONAL COLLABORATIVE TREATMENT PROTOCOL FOR CHILDREN AND
ADOLESCENTS WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
Version 1.3 of therapy protocol from January 7, 2013

including the non-substantial Amendments from April 15, 2011 and January 7, 2013
Start of patient recruitment 01.06.2010

End of trial 31.05.2020
Sponsor according to GCP:
University Hospital Schleswig-Holstein, Campus Kiel,

Brunswiker Str. 10, 24105 Kiel, Germany
Coordinating Principal Investigator and representative of the sponsor:
Prof. Dr. Martin Schrappe, Kiel, Germany

Phone: +49 431 597 1620, Fax: +49 431 597 3966, E-Mail: m.schrappe@pediatrics.uni-kiel.de
Date: ___________________ Signature: _______________________________
Investigator:
Herewith I confirm that I have read the study protocol carefully and declare my consent to it. I
will treat and examine the patients in accordance with the study protocol, the national
applicable laws, the international guidelines of good clinical practice (ICH-GCP) and the
Declaration of Helsinki.
Date: _________ Name: _____________________ Signature: _______________________

AIEOP-BFM ALL 2009 II
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009
INTERNATIONAL COLLABORATIVE TREATMENT PROTOCOL FOR CHILDREN

AND ADOLESCENTS WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
Collaborative groups: National Coordinators:
AIEOP (Italy) Valentino Conter

Clinica Pediatrica dell’ Università di Milano-Bicocca
Ospedale S. Gerardo
Via Pergolesi 33
20052 Monza (MI), Italy
Tel.: +39-039-233 3575
E-Mail: v.conter@hsgerardo.org
BFM-A (Austria) Georg Mann

St. Anna Kinderspital
Kinderspitalgasse 6
1090 Wien, Austria
Tel.: +43-1-40470 250
E-Mail: georg.mann@stanna.at
BFM-G (Germany) Martin Schrappe

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Klinik für Allgemeine Pädiatrie
Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9
24105 Kiel, Germany
Tel.: +49-431-597 1620
E-Mail: m.schrappe@pediatrics.uni-kiel.de
BFM-CH (Switzerland) Felix Niggli

Universitäts-Kinderklinik
Steinwiesstr. 75
8032 Zürich, Switzerland
Tel.: +41-44-266 7823
E-Mail: felix.niggli@kispi.uzh.ch
ANZCHOG (Australia) Draga Barbaric

Centre for Children’s Cancer and Blood Disorders
Sydney Children’s Hospital
High Street, Randwick, NSW, 2031, Australia
Tel.: +61-2-9382 1721
E-Mail: draga.barbaric@sesiahs.health.nsw.gov.au
AIEOP-BFM ALL 2009 III
Version 1.3, 07.01.2013
CPH (Czech Republic) Jan Stary

Department of Pediatric Hematology and Oncology
University Hospital Motol
V Uvalu 84
150 06 Praha 5, Czech Republic
Tel.: +420-2-24436401
E-Mail: jan.stary@lfmotol.cuni.cz
INS (Israel) Batia Stark

Schneider Children’s Medical Center of Israel
Pediatric Hematology Oncology
Petah-Tikva 49202, Israel
Tel.: +972-3-925 3669
E-Mail: bstark@clalit.org.il
AIEOP-BFM ALL 2009 IV
Version 1.3, 07.01.2013
Trial Office BFM-Germany

Postal Address Trial Office Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
AIEOP-BFM ALL 2009 Studienzentrale
Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9, 24105 Kiel
E-Mail: all-bfm-studie@pediatrics.uni-kiel.de
Coordinating Principal Investigator, Prof. Dr. Martin Schrappe
National Coordinator, BFM-G Tel.: +49 - 431 - 597 1620
Fax: +49 - 431 - 597 3966
Clinical Trial Manager Dr. Anja Möricke
Safety Desk Tel.: +49 - 431 - 597 4028
Diagnostics E-Mail: a.moericke@pediatrics.uni-kiel.de
Dr. Julia Alten
E-Mail: julia.alten@uk-sh.de
Tel.: +49 - 431 - 597 4024
Administrative Trial Manager Dr. Katja Meyer-Schell
E-Mail: katja.meyer-schell@uksh.de
Dipl.-Betr. Lile Bauer
E-Mail: lile.bauer@uksh.de
Tel.: 0431 - 597 4028
Statistical Office Dr. Martin Zimmermann
Tel.: +49 - 511 - 532 3764
E-Mail: zimmermann.martin@mh-hannover.de
SCT Coordination/MRD Dr. Julia Alten
Tel.: +49 - 431 - 597 4024
E-Mail: julia.alten@uksh.de
Reference Neuroradiologist Prof. Dr. Olav Jansen
Tel.: +49 - 431 - 597 4808
E-Mail: o.jansen@neurorad.uni-kiel.de
Lab and Research Coordination Prof. Dr. Martin Stanulla
Tel.: +49 - 431 - 597 1628
E-Mail: martin.stanulla@uksh.de
PD Dr. Gunnar Cario
Tel.: +49 - 431 - 597 1834
E-Mail: g.cario@pediatrics.uni-kiel.de
Data Management/Monitoring Dipl.-Dok. Melanie Gerzmehle
E-Mail: melanie.gerzmehle@pediatrics.uni-kiel.de
Dipl.-Dok. Katja Schulte
E-Mail: k.schulte@pediatrics.uni-kiel.de
Susanne Timm
E-Mail: susanne.timm@pediatrics.uni-kiel.de
Lisa Schmied
E-Mail: lisa.schmied@pediatrics.uni-kiel.de
Tanja Schindelmeiser
E-Mail: t.schindelmeiser@pediatrics.uni-kiel.de
Tel.: +49 - 431 - 597 4033 / 4026
Fax: +49 - 431 - 597 4034
Study center-associated laboratories
Cytomorphology Dietlinde Hille, Bärbel Pagel, Sabine Prigge
Tel.: +49 - 431 - 597 7196
Fax: +49 - 431 - 597 7197
Tissue Bank, MRD HR Group Martina Kähler, Corinna Greve, Alexandra Pfaff, Christian
Bretscher, Ilka Meck, Christiane von Grade
Tel.: +49 - 431 - 597 7193
Fax: +49 - 431 - 597 7197
AIEOP-BFM ALL 2009 V
Version 1.3, 07.01.2013
Members of the National Group Study Committee

AIEOP-BFM ALL-G/A/CH (Stand 1.06.2010)
Prof. Dr. Claus Bartram, Heidelberg

Prof. Dr. Joachim Boos, Münster
PD Dr. Gudrun Fleischhack, Bonn
Dr. Jeanette Greiner, St. Gallen
PD Dr. Bernd Gruhn, Jena
Prof. Dr. Rupert Handgretinger, Tübingen
Prof. Dr. Jochen Harbott, Gießen
Prof. Dr. Günter Henze, Berlin
Prof. Dr. Thomas Klingebiel, Frankfurt
Prof. Dr. Bernhard Kremens, Essen
Prof. Dr. Andreas Kulozik, Heidelberg
PD Dr. Thorsten Langer, Erlangen
Prof. Dr. Wolf-Dieter Ludwig, Berlin
Dr. Eberhard Maaß, Stuttgart
PD Dr. Georg Mann, Wien
Prof. Dr. Charlotte Niemeyer, Freiburg
Prof. Dr. Felix Niggli, Zürich
Prof. Dr. Alfred Reiter, Gießen
Prof. Dr. (em) Hansjörg Riehm, Hannover
PD Dr. Claudia Rössig, Münster
Prof. Dr. Paul-Gerhard Schlegel, Würzburg
Dr. Hansjörg Schmid, Hannover
Prof. Dr. Christian Urban, Graz
AIEOP-BFM ALL 2009 VI
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009

± pCRT *
T/non- IAD IB M II
HR
IA SR II
IB M
pB#/
IA II
non-HR
R1§ MR R2
IA’ II
selected patients$
T-ALL IACPM
IB H H H
± pCRT *
HR RHR R
1‘
R
2‘
R
3‘
III III III
IB ASP+
pB-ALL# IA
SCT
DNX-FLA + SCT
1 10 12 20 22 31 43 53 104 wks.
Prot. IA (with Pred and 4 DNR Prot. IAD (with Dexa and 4 DNR # or immunophenotype unknown
IA doses on day 8, 15, 22 and 29) IAD doses on day 8, 15, 22 and 29) * pCRT 12 Gy if age  2 yrs / in selected subgroups no pCRT +
Prot. IA‘ (with Pred and 2 DNR 6x i.th. MTX / in patients with CNS disease (CNS 3) tCRT
IA’ doses on day 8 and 15) IBASP+
Prot. IB-ASP+ (with 4 x 2500 E
PEG-L-ASP)
with 12 Gy or 18 Gy (dose age-adapted)
Prot. IACPM (with Pred, 4 DNR § for eligibility for randomization see protocol
IACPM doses and 1 dose CPM on day 10) PEG-L-ASP given for 20 weeks $ see protocol
AIEOP-BFM ALL 2009 Trial Synopsis VIII
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Study Synopsis
Title International collaborative treatment protocol for children and adolescents with
acute lymphoblastic leukemia
Patients Children and adolescents ≥ 1 year of age with acute lymphoblastic leukemia
Stratification - T/non-HR: T-ALL in absence of any HR criteria (see below)
- pB/non-HR: pB-ALL in absence of any HR criteria (see below).
o SR (PCR-MRD-SR or, if no PCR-MRD result available, FCM d15 < 0.1%)
o MR (no SR)
- HR: Prednisone poor-response, FCM 10% on day 15, non-remission on day
33, positivity for MLL/AF4 or t(4;11), hypodiploidy (< 45 chromosomes), high risk
by PCR-MRD response
Primary study - Non-HR pB-ALL patients with TEL/AML1-negative ALL or unknown TEL/AML1
questions status and FCM-MRD in bone marrow on day 15 < 0.1 % or with TEL/AML1-
positive ALL (randomized study question): can the daunorubicin dose in
Protocol IA be safely reduced by 50 % with a non-inferior EFS and a reduction
of toxicity (treatment-related mortality and AE/SAE in Protocol I)?
- Patients with precursor-B ALL and risk group MR (randomized study question):
can the clinical outcome be improved by protracted asparagine depletion
achieved through application of intensified pegylated L-asparaginase during
reintensification and early maintenance?
- HR patients (as identified by day 33 - randomized study question): can the
clinical outcome be improved by protracted exposure to PEG-L-asparaginase
during Protocol IB?
Secondary - SR patients identified by at least one sensitive marker: Is the clinical outcome
study questions comparable to that obtained in SR patients (identified with two sensitive
markers) in AIEOP-BFM ALL 2000, or can the outcome even be improved with
the use of PEG-L-asparaginase instead of native E. coli L-asparaginase?
- T-ALL non-HR patients: Can the high level of outcome (pEFS) which was
obtained for these patients in study AIEOP-BFM ALL 2000 be preserved or
even improved with the use of PEG-L-ASP instead of native E.coli L-ASP?
- HR patients with persistingly high MRD levels despite the use of the HR blocks
in the intensified consolidation phase “MRD Non-Responders”: Is it possible to
improve the outcome and to achieve a further reduction of leukemic cell burden
by administration of an innovative treatment schedule (DNX-FLA)? NOTE: if
new drugs or therapeutic options become available, the experimental treatment
planned in this patient group may change during the course of the study.
- Patients participating in the randomized asparaginase studies (pB-ALL/MR,
HR): Are asparaginase activity and asparaginase antibodies associated with
development of allergic reactions, and do they have an effect on the outcome of
the patients?
- What is the relative value of different methods of MRD monitoring in the
definition of alternative stratification systems within a BFM-oriented protocol?
Primary - Randomization R1: Event-free survival from time of randomization
endpoints - Randomization R2: Disease-free survival from time of randomization
- Randomization RHR: rate of MRD highly positive patients (MRD ≥ 10-3) at TP2
(week 12)
- Historical comparison SR: Disease-free survival from start of Protocol M
- Historical comparison non-HR T-ALL: Event-free survival from diagnosis
- Historical comparison “MRD Non-Responders”: Event-free survival from start of
DNX-FLA (morphological non-response after HR-3’ is no event for this study
question)
AIEOP-BFM ALL 2009 Trial Synopsis IX
Version 1.3, 07.01.2013
Secondary - All randomized and historical comparisons: Survival; treatment-related mortality

endpoints in induction or CCR (overall and by chemotherapy/SCT); incidence and
frequency of adverse events of interest and serious adverse events
- Randomization RHR: Event-free survival from time of randomization
- “MRD Non-Responders”: MRD levels after DNX-FLA
Study design International multicenter open-label randomized clinical trial (Phase III)
Treatment AIEOP (Italy)
groups BFM-A (Austria)
BFM-G (Germany)
BFM-CH (Switzerland)
CCACN-NSW (Australia)
CPH (Czech Republic)
INS (Israel)
Study size The participating groups are expected to recruit 950 study patients per year,
resulting in the recruitment of 4750 patients during the study duration of 5 years.
Study duration 5 years
Eligibility - newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia
criteria - age ≥ 1 year (> 365 days) and < 18 years (up to 17 years and 365 days)1
- no Ph+ (BCR/ABL or t(9;22)-positive) ALL2
- no evidence of pregnancy or lactation period
- no participation in another clinical study
- patient enrolled in a participating center
- written informed consent
Exclusion - pre-treatment with cytostatic drugs
criteria - steroid pre-treatment with ≥ 1 mg/kg/d for more than two weeks during the last
month before diagnosis
- treatment started according to another protocol
- underlying diseases that prohibit treatment according to the protocol
- ALL diagnosed as second malignancy
1
Patients <1 year of age are eligible for the study INTERFANT 06
2
Patients with Ph+ ALL are eligible for the study EsPhALL
AIEOP-BFM ALL 2009 X
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009 Contents 1
Version 1.3, 07.01.2013
Table of Contents
1 Introduction and Summary..........................................................................................11
2 Background.................................................................................................................13
2.1 Important results of previous studies prior to AIEOP-BFM ALL 2000.....................13
2.1.1 ALL-AIEOP studies.........................................................................................13
2.1.2 ALL-BFM studies ............................................................................................14
2.2 Interim Results of AIEOP-BFM ALL 2000...............................................................15
2.2.1 Minimal Residual Disease (MRD) ...................................................................15
2.2.2 Randomized questions (interim analyses)......................................................16
2.2.3 Indications for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation .................17
2.2.4 MRD negativity with only one sensitive MRD marker .....................................17
2.2.5 Prognostic impact of MRD in the High Risk group..........................................17
2.2.6 MRD by flow cytometry (add-on study)...........................................................18
2.3 Rationale of the study concept of AIEOP-BFM ALL 2009 ......................................18
2.3.1 Stratification ....................................................................................................18
2.3.2 Randomized questions ...................................................................................20
2.3.3 PEG-L-asparaginase as first-line L-asparaginase product .............................22
2.3.4 Addition of a CPM dose during Protocol IA in T-ALL/PPR patients ................23
2.3.5 Intensified treatment before SCT in “MRD Non-Responders” ........................23
2.3.6 Omission of pCRT in specific subgroups of T-ALL and HR patients and in
patients younger than 2 years of age .............................................................24
3 Differences to the Previous Study AIEOP-BFM ALL 2000 .........................................25
3.1 Stratification............................................................................................................25
3.2 MRD risk group classification criteria......................................................................25
3.3 Treatment ...............................................................................................................25
3.3.1 Choice of steroid preparation in Protocol IA ...................................................25
3.3.2 Choice of PEG-L-asparaginase as first-line L-asparaginase product .............25
3.3.3 Addition of a cyclophosphamide dose during Protocol IA in T-ALL/PPR
patients ...........................................................................................................25
3.3.4 Reintensification therapy in SR and MR .........................................................25
3.3.5 Intensified consolidation (HR blocks) and reintensification in HR...................25
3.3.6 Intrathecal drugs in HR blocks........................................................................26
3.3.7 Length of dexamethasone phase in Protocol IIIA ...........................................26
3.3.8 Dosage of Erwinia asparaginase ....................................................................26
3.3.9 Timing of i.th. methotrexate during high-dose methotrexate...........................26
3.3.10 Cranial radiotherapy .......................................................................................26
3.3.11 Retinal involvement ........................................................................................26
3.4 Diagnostics .............................................................................................................26
4 Definitions of Response and Remission Status..........................................................27
Version 1.3, 07.01.2013
4.1 Prednisone response..............................................................................................27

4.2 Complete remission................................................................................................27
4.3 Late-Response .......................................................................................................27
4.4 Morphological Non-Response (resistance to protocol)...........................................27
4.5 Response by PCR-MRD and resulting PCR-MRD risk groups...............................27
4.6 Response by FCM-MRD.........................................................................................28
4.7 Relapse ..................................................................................................................28
5 Study Objectives.........................................................................................................29
5.1 Primary objectives ..................................................................................................29
5.2 Secondary objectives .............................................................................................29
5.3 Add-on studies........................................................................................................29
6 Study Design ..............................................................................................................31
6.1 Type of study ..........................................................................................................31
6.2 Registration and eligibility .......................................................................................31
6.2.1 Registration.....................................................................................................31
6.2.2 Eligibility/exclusions ........................................................................................31
6.3 Stratification............................................................................................................32
6.3.1 Basics of stratification .....................................................................................32
6.3.2 Definition of high-risk group ............................................................................32
6.3.3 Definition of standard-risk and medium-risk groups .......................................32
6.3.4 Indications for allogeneic stem cell transplantation ........................................35
6.4 Randomized study questions (see also sections 2.3.2 and 9)................................35
6.4.1 Randomization R1 in Protocol IA....................................................................35
6.4.2 Randomization R2 in reintensification phase..................................................36
6.4.3 Randomization RHR in Protocol IB...................................................................36
7 Definition of Organ Involvement .................................................................................38
7.1 CNS status and CNS disease.................................................................................38
7.1.1 CNS status......................................................................................................38
7.1.2 CNS disease...................................................................................................39
7.2 Testicular involvement ............................................................................................39
7.3 Mediastinal mass ....................................................................................................39
7.4 Other organ involvement ........................................................................................39
8 Diagnostics .................................................................................................................40
8.1 Initial diagnostics ....................................................................................................40
8.1.1 Diagnosis and biological characterization of ALL ...........................................40
8.1.2 General diagnostics and diagnostics of extramedullary disease ....................41
8.2 Response Evaluation..............................................................................................42
8.2.1 Cytomorphological response and remission evaluation in BM and PB...........42
Version 1.3, 07.01.2013
8.2.2 Response evaluation of extramedullary manifestations .................................43

8.2.3 Minimal Residual Disease (MRD) ...................................................................44
8.3 Asparaginase monitoring ........................................................................................46
8.3.1 Sampling time points ......................................................................................46
8.3.2 Processing of the samples..............................................................................49
8.4 Monitoring of toxicity ...............................................................................................49
8.4.1 Toxicity during treatment ................................................................................49
8.4.2 Follow-up, late side effects .............................................................................49
9 Treatment Schedule ...................................................................................................50
9.1 Protocol I ................................................................................................................50
9.1.1 Cytoreductive prephase..................................................................................52
9.1.2 Protocol IA, Protocol IA’, Protocol IA-CPM .....................................................52
9.1.3 Protocol IA-Dexa (IAD) ....................................................................................54
9.1.4 Protocol IB ......................................................................................................54
9.1.5 Protocol IB-ASP+............................................................................................55
9.2 Protocol M ..............................................................................................................57
9.3 Protocol II ...............................................................................................................59
9.3.1 Protocol IIA .....................................................................................................59
9.3.2 Protocol IIB .....................................................................................................60
9.4 Protocol II-ASP+ .....................................................................................................62
9.4.1 Protocol IIA-ASP+...........................................................................................62
9.4.2 Protocol IIB-ASP+...........................................................................................63
9.5 High Risk courses (HR’) .........................................................................................64
9.5.1 HR-1’...............................................................................................................64
9.5.2 HR-2’...............................................................................................................66
9.5.3 HR-3’...............................................................................................................68
9.6 Protocol III ..............................................................................................................70
9.6.1 Protocol IIIA ....................................................................................................70
9.6.2 Protocol IIIB ....................................................................................................71
9.7 DNX-FLA ................................................................................................................73
9.8 Interim Maintenance (only HR patients) .................................................................74
9.9 Maintenance ...........................................................................................................76
9.10 CNS-directed treatment ..........................................................................................79
9.10.1 Intrathecal therapy ..........................................................................................79
9.10.2 Cranial irradiation............................................................................................79
9.11 Allogeneic stem cell transplantation .......................................................................82
10 Drug Modification........................................................................................................83
10.1 Dose modification in specific patient groups...........................................................83
Version 1.3, 07.01.2013
10.1.1 Low-weight children ........................................................................................83

10.1.2 Obese patients................................................................................................83
10.1.3 Down syndrome patients ................................................................................84
10.2 Modification for toxicity ...........................................................................................84
11 Contraception .............................................................................................................84
12 Chemotherapeutic Drugs............................................................................................85
13 Guidelines for Supportive Care and Emergency Situations........................................85
14 Safety..........................................................................................................................85
14.1 Serious Adverse Events (SAE), SUSAR ................................................................85
14.1.1 Relevant AEs including most common SAE ...................................................85
14.1.2 Definition of SAE (including exceptions).........................................................86
14.1.3 Reporting of SAE and other toxicity................................................................87
14.1.4 SUSAR assessment .......................................................................................88
14.1.5 Annual safety report........................................................................................88
14.2 Data and Safety Monitoring Committee (DSMC)....................................................88
15 Statistical Considerations ...........................................................................................89
15.1 Study Questions .....................................................................................................89
15.2 Endpoints................................................................................................................89
15.2.1 Primary Endpoints ..........................................................................................89
15.2.2 Secondary Endpoints......................................................................................90
15.3 Recruitment ............................................................................................................90
15.4 Analysis ..................................................................................................................90
15.4.1 Study question R1 ..........................................................................................90
15.4.2 Study question R2 ..........................................................................................91
15.4.3 Study question RHR .........................................................................................91
15.4.4 Study questions from observational studies ...................................................91
15.4.5 General considerations...................................................................................91
15.5 Sample size ............................................................................................................91
15.5.1 Study question R1 ..........................................................................................91
15.5.2 Study question R2 ..........................................................................................92
15.5.4 Observational study on SR patients ...............................................................93
15.5.5 Observational study on “MRD Non-Responders” patients..............................93
15.6 Interim Analysis ......................................................................................................94
15.6.1 Study question R1 ..........................................................................................94
15.6.2 Study question R2 ..........................................................................................94
15.7 Analysis of toxicity ..................................................................................................94
Version 1.3, 07.01.2013
16 Organizational Aspects and Documentation...............................................................97

16.1 Status of the study ..................................................................................................97
16.2 Registration ............................................................................................................97
16.3 Randomization........................................................................................................97
16.4 Data collection and study forms .............................................................................97
16.5 Organizational structure of the trial.........................................................................98
16.5.1 Trial Steering Committee (TSC) .....................................................................98
16.5.2 Trial Research Committee (TRC) ...................................................................99
16.5.3 Trial Diagnostics Committee (TDC) ................................................................99
16.5.4 Trial Data Analysis Committee (TDAC) ..........................................................99
16.5.5 Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) ............................................99
17 Add-On Studies ........................................................................................................100
17.1 Microarray analysis-based studies in BFM ...........................................................100
17.2 Comprehensive characterization of extramedullary disease (BFM, AIEOP) ........104
17.3 Prospective evaluation of genetic aberrations and genetic variants of currently
unknown prognostic value (AIEOP, BFM) ............................................................105
17.4 PAX5 abnormalities: functional roles of PAX5/fusion proteins (AIEOP) ...............105
17.5 Infectious disease-associated toxicity...................................................................106
17.6 Relapse-predicting value of increasing MRD levels during and after maintenance
therapy in patients with relevant risk of relapse in 1st CR .....................................106
17.7 ALL in Down syndrome – a model for high-risk B cell precursor leukemias.........106
18 Publication Rules ......................................................................................................107
19 Ethical, Regulatory and Administrative Principles ....................................................107
20 Wichtiger Hinweis zum Studienprotokoll...................................................................110
21 Adressen der Studienzentrale und der Labore für BFM Deutschland ......................112
22 Logistik......................................................................................................................114
22.1 Erstmeldung an die Studienzentrale und Registrierung .......................................114
22.2 Zuordnung zu Risikogruppe und Therapiegruppe (siehe Kapitel 6.3, Seite 32) ...114
22.3 Logistik der Randomisierungen ............................................................................115
23 Dokumentation..........................................................................................................116
23.1 Ersterhebungsbogen ............................................................................................116
23.2 Therapie- und Toxizitätsdokumentation................................................................116
23.2.1 Alle Patienten................................................................................................116
23.2.2 Randomisierungen........................................................................................116
23.3 Meldung von SAE und anderen unerwünschten Ereignissen...............................116
24 Therapieelemente.....................................................................................................118
24.1 Protokoll I..............................................................................................................118
24.1.1 Zytoreduktive Vorphase................................................................................118
24.1.2 Protokoll IA, Protokoll IA’, Protokoll IAD, Protokoll IA-CPM...........................118
Version 1.3, 07.01.2013
24.1.3 Protokoll IB, Protokoll IB-ASP+.....................................................................128

24.2 Protokoll M............................................................................................................132
24.3 Protokoll II.............................................................................................................135
24.3.1 Protokoll IIA ..................................................................................................135
24.3.2 Protokoll IIB ..................................................................................................136
24.4 Protokoll II-ASP+ ..................................................................................................138
24.4.1 Protokoll IIA-ASP+ ........................................................................................138
24.4.2 Protokoll IIB-ASP+ ........................................................................................140
24.5 Hochrisiko-Blöcke (HR’) .......................................................................................142
24.5.1 HR-1’.............................................................................................................142
24.5.2 HR-2’.............................................................................................................145
24.5.3 HR-3’.............................................................................................................148
24.6 Protokoll III............................................................................................................150
24.6.1 Protokoll IIIA .................................................................................................150
24.6.2 Protokoll IIIB .................................................................................................151
24.7 DNX-FLA ..............................................................................................................153
24.8 Intervalltherapie ....................................................................................................154
24.9 Erhaltungstherapie ...............................................................................................156
24.10 ZNS-Therapie .......................................................................................................159
25 Indikationen zur allogenen Stammzelltransplantation ..............................................160
26 Toxizität ....................................................................................................................160
26.1 Überwachung der Toxizität ...................................................................................160
26.1.1 Toxizität unter Therapie, allgemeine Empfehlungen ....................................160
26.1.2 Monitoring der Toxizität in den randomisierten Therapieelementen .............161
26.1.3 Nachsorge, Diagnostik von Spätfolgen.........................................................162
26.2 Dosismodifikationen in bestimmten Patientengruppen.........................................163
26.3 Therapiemodifikationen bei Toxizität ....................................................................163
26.3.1 PEG-L-Asparaginase....................................................................................163
26.3.2 Cyclophosphamid .........................................................................................166
26.3.3 Cytarabin ......................................................................................................166
26.3.4 Daunorubicin, Doxorubicin............................................................................166
26.3.5 Etoposid........................................................................................................167
26.3.6 Ifosfamid .......................................................................................................167
26.3.7 Methotrexat...................................................................................................168
26.3.8 6-Mercaptopurin und Thioguanin (Intensive Therapiephase) .......................171
26.3.9 6-Mercaptopurin und Methotrexat p.o. (Erhaltungstherapie, Intervalltherapie)
......................................................................................................................172
26.3.10 Steroide (Dexamethason und Prednison).....................................................174
Version 1.3, 07.01.2013
26.3.11 Vincristin .......................................................................................................174

27 Supportivtherapie, Supportivmaßnahmen ................................................................175
27.1 Akutes Tumorlyse-Syndrom .................................................................................175
27.1.1 Pathophysiologie ..........................................................................................175
27.1.2 Prävention des TLS ......................................................................................175
27.1.3 Therapie von Elektrolytstörungen .................................................................177
27.1.4 Nierenversagen, Hämodialyse......................................................................178
27.2 Substitution von Blutprodukten .............................................................................179
27.3 Gastritis ................................................................................................................179
27.4 Mukositis, Mundsoor.............................................................................................180
27.5 Antiemetische Behandlung...................................................................................180
27.6 Hyponatriämie und SIADH ...................................................................................181
27.7 Infektionen ............................................................................................................181
27.7.1 Allgemeine präventive Maßnahmen .............................................................181
27.7.2 Erfassung der Keimbesiedlung und des Immunitätsstatus ...........................182
27.7.3 Medikamentöse Infektionsprophylaxe ..........................................................182
27.7.4 Fieber bei Neutropenie .................................................................................185
27.7.5 Pneumocystis carinii (jirovecii) Pneumonie ..................................................186
27.7.6 Invasive/systemische Pilzinfektionen............................................................186
27.7.7 Varizellen und Herpes zoster........................................................................187
27.8 Nebennierenrindeninsuffizienz .............................................................................188
28 Notfallsituationen und schwerwiegende Komplikationen..........................................189
28.1 Hyperleukozytose (Leukozyten > 100 000/µl) .......................................................189
28.1.1 Indikation zur Austauschtransfusion oder Leukapharese .............................189
28.2 Mediastinaltumor mit Trachealkompression und oberer Einflussstauung ............189
28.3 Paravasat von Vincristin, Anthrazyklinen und Etoposid........................................190
29 Diagnostik und Materialversand ...............................................................................191
29.1 Initiale Diagnostik .................................................................................................191
29.1.1 TPMT-Diagnostik ..........................................................................................192
29.2 Diagnostik im Verlauf............................................................................................192
29.2.1 Logistik der FCM-MRD-Diagnostik bei allen Patienten (Tag 15) ..................192
29.2.2 Logistik der PCR-MRD-Diagnostik bei allen Patienten (MRD-ZP 1 und -ZP 2)
......................................................................................................................192
29.2.3 Logistik der PCR-MRD-Diagnostik unter HR-Therapie.................................192
29.3 Materialversand ....................................................................................................194
29.3.1 Studienbegleitende Diagnostik .....................................................................194
29.3.2 Begleitforschung ...........................................................................................197
29.4 Übersichtspläne studienbegleitende Labordiagnostik und Begleitforschung........198
Version 1.3, 07.01.2013
30 Versandscheine ........................................................................................................201
31 Informationsmaterial für Patienten und Eltern/Sorgeberechtigte,
Einwilligungserklärungen ..........................................................................................209
31.1 Informationsmaterial und Einwilligungen zur Studienteilnahme ...........................211
31.1.1 Patienteninformation für Eltern und Sorgeberechtigte..................................213
31.1.2 Patienteninformation für Patienten älter als 15 Jahre ...................................225
31.1.3 Patienteninformation für Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren ................237
31.1.4 Patienteninformation für Patienten im Alter von 8 bis 11 Jahren ..................243
31.1.5 Patienteninformation für Patienten jünger als 8 Jahre ..................................249
31.1.6 Einwilligungserklärung zur Studienteilnahme ...............................................252
31.1.7 Protokoll über das Aufklärungsgespräch zur Studientherapie ......................253
31.2 Informationsmaterial und Einwilligung zum Datenschutz .....................................255
31.2.1 Patienteninformation zur Datenweitergabe...................................................257
31.2.2 Einwilligungserklärung zur Datenweitergabe................................................262
31.3 Informationsmaterial und Einwilligung zur Begleitforschung ................................263
31.3.1 Patienteninformation zur Teilnahme an Begleitforschungsprojekten mit
diagnostischem Restmaterial (Sorgeberechtigte).........................................265
diagnostischem Restmaterial für Patienten älter als 15 Jahre......................268
diagnostischem Restmaterial für Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren...271
diagnostischem Restmaterial für Patienten im Alter von 8 bis 11 Jahren.....272
31.3.5 Einwilligung zur Teilnahme an Begleitforschungsprojekten mit diagnostischem
Restmaterial..................................................................................................273
31.3.6 Patienteninformation zur Teilnahme am Forschungsprojekt „MRD in späten
Therapiephasen“ (Sorgeberechtigte)............................................................274
Therapiephasen“ für Patienten älter als 15 Jahre.........................................276
Therapiephasen“ für Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren......................278
Therapiephasen“ für Patienten im Alter von 8 bis 11 Jahren........................279
31.3.10 Einwilligung zur Teilnahme am Forschungsprojekt „MRD in späten
Therapiephasen“...........................................................................................280
31.4 Informationsmaterial und Einwilligung Randomisierungen ...................................281
31.4.1 Patienteninformation zur Randomisierung R1 für Sorgeberechtigte.............283
31.4.2 Patienteninformation zur Randomisierung R1 für Patienten älter als 15 Jahre
......................................................................................................................285
31.4.3 Patienteninformation zur Randomisierung R1 für Patienten im Alter von 12 bis
15 Jahren......................................................................................................287
11 Jahren......................................................................................................289
Version 1.3, 07.01.2013
31.4.5 Einwilligungserklärung zur Randomisierung R1 ...........................................291

31.4.6 Patienteninformation zur Randomisierung R2 für Sorgeberechtigte.............292
......................................................................................................................295
15 Jahren......................................................................................................298
11 Jahren......................................................................................................301
31.4.10 Einwilligungserklärung zur Randomisierung R2 ...........................................304
31.4.11 Patienteninformation zur Randomisierung RHR für Sorgeberechtigte...........305
31.4.12 Patienteninformation zur Randomisierung RHR für Patienten älter als 15 Jahre
......................................................................................................................308
31.4.13 Patienteninformation zur Randomisierung RHR für Patienten im Alter von 12
bis 15 Jahren ................................................................................................311
31.4.14 Patienteninformation zur Randomisierung RHR für Patienten im Alter von 8 bis
11 Jahren......................................................................................................313
31.4.15 Einwilligungserklärung zur Randomisierung RHR ..........................................316
31.5 Patienteninformation zu Schädelbestrahlung .......................................................317
32 Therapieübersichten (Therapiedokumentationsbögen) und Infusionspläne.............319
33 Leukovorin Rescue-Schema (Dokumentationsbogen zur Verwendung auf Station) 354
34 Dokumentationsbögen..............................................................................................355
34.1 Hinweise zum Ausfüllen der Dokumentationsbögen ............................................356
34.1.1 Registrierungsbogen.....................................................................................356
34.1.2 Ersterhebungsbogen ....................................................................................356
34.1.3 Ereignismeldebogen .....................................................................................356
34.1.4 Meldebogen für SAE und AE........................................................................357
34.1.5 Dokumentationsbogen über das Auftreten eines SAE/AE............................357
34.1.6 Therapiedokumentation ................................................................................357
34.1.7 Toxizitätsdokumentation ...............................................................................358
34.1.8 Dokumentation von Laborparametern (Leber, Pankreas) ............................358
34.1.9 Dokumentation über verabreichte Therapieelemente...................................358
34.2 Meldefax zur Registrierung...................................................................................359
34.3 Ersterhebung ........................................................................................................360
34.4 Ereignismeldung...................................................................................................363
34.5 Meldebogen für SAE/AE.......................................................................................364
34.6 SAE/AE Dokumentation .......................................................................................366
34.7 Dokumentationbogen Therapietoxizität ................................................................367
34.8 Dokumentationsbogen für Laborparameter in der Randomisierung R2 ...............368
34.9 Dokumentationsbogen für Laborparameter in der Randomisierung RHR ..............369
34.10 Dokumentation Erhaltungstherapie für Patienten der Randomisierung R2 ..........370
Version 1.3, 07.01.2013
34.11 Dokumentation der verabreichten Therapieelemente...........................................371

34.12 Ablauf der Dokumentation ....................................................................................372
34.12.1 Protokoll I, alle Risikogruppen ......................................................................372
34.12.2 Nach Protokoll I, alle Risikogruppen außer HR ............................................373
34.12.3 Nach Protokoll I, Risikogruppe HR ...............................................................374
35 Ethische und rechtliche Aspekte...............................................................................375
35.1 Bewertung durch die Ethikkommissionen.............................................................375
35.2 Genehmigung durch die Bundesoberbehörde (BfArM) ........................................375
35.3 Meldepflichten während und zum Abschluss der Studie ......................................375
35.4 Anmeldung bei den lokalen Überwachungsbehörden und den Landesbehörden 375
35.5 Gute klinische Praxis (GCP) .................................................................................376
35.6 Deklaration von Helsinki .......................................................................................376
35.7 Gesetzliche Grundlagen (Arzneimittelgesetz, nationale Regularien) ...................376
35.8 Patientenversicherung..........................................................................................376
35.9 Einwilligung zur Studienteilnahme ........................................................................376
35.10 Verwendung, Speicherung und Weitergabe von Daten........................................377
36 Gesetzliche und administrative Dokumente .............................................................379
36.1 Ethikvotum ............................................................................................................380
36.2 Genehmigung der Bundesoberbehörde ...............................................................383
36.3 Patientenversicherungspolice...............................................................................385
37 Literaturverzeichnis...................................................................................................388
38 Empfehlungen für Diagnostik und Therapie von Sinusvenenthrombosen in der
Induktionstherapie gemäß ALL-BFM 2000 und EURO-LB 02 ..................................397
39 Abkürzungsverzeichnis.............................................................................................404
AIEOP-BFM ALL 2009 Introduction and Summary 11
Version 1.3, 07.01.2013
1 Introduction and Summary
Progress in the treatment of acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents has
been made in the last 10 to15 years mainly through refinement of risk stratification and
adaptation of chemotherapy. New agents with proven benefit in the frontline therapy of ALL
have not been identified, therefore, chemotherapy could only be improved by more effective
combination of existing agents (Arico et al., 2002; Conter et al., 2007; Schrappe et al.,
2000a). For well-defined high-risk patients, allogeneic hematopoetic stem cell transplantation
was also shown to be effective (Balduzzi et al., 2005; Schrauder et al., 2006). The advanced
knowledge about genetics of ALL and molecular regulation of treatment response and
resistance represents the basis for the design of contemporary treatment protocols. From
2000 to 2006, the AIEOP-BFM ALL Consortium performed the largest international trial
(AIEOP-BFM ALL 2000) in which the stratification and treatment adaptation due to early
molecular response to therapy was prospectively applied. That study was the "proof-of-
principle" trial to confirm the information generated through an international pilot study
performed from 1991 to 1995 by members of the International BFM Study Group (van
Dongen et al., 1998).
Trial AIEOP-BFM ALL 2000 demonstrated the large-scale feasibility of PCR-based detection
of minimal residual disease (MRD) in a multicenter setting (Flohr et al., 2008). The vast
majority of patients could be stratified based on the results of the MRD testing but due to
very stringent methodological requirements and strict eligibility criteria, 20 % of all patients
could not be stratified based on molecular response. Standard risk group (SR) patients
(negative for MRD by 5 and 12 weeks after diagnosis) were randomized for moderate
treatment reduction, intermediate risk (MR) patients (low level of MRD still present, but < 10-3
at 12 weeks) were randomized for double delayed intensification, and high-risk (HR) patients
were randomized for triple delayed intensification. Patients who could not be stratified by
MRD results were assigned to MR or HR according to the remaining risk criteria. Preliminary
results reveal, i) that treatment reduction even for well-responding ALL patients is not
possible, ii) that modified (double delayed) intensification most likely will not reduce
recurrences, and iii) that triple delayed intensification cannot improve outcome of HR
patients. The most striking observation was the power of MRD assessment in subdividing
essentially all biological and clinical subgroups of ALL by prognosis, respectively. In fact, the
new MRD-based stratification clearly demonstrated the limitations of preexisting risk
assessment systems mainly based on upfront patient characteristics.
In addition, all patients of trial AIEOP-BFM ALL 2000 were randomized in induction therapy
for an alternative corticosteroid preparation (dexamethasone vs. prednisone [control]).
According to the latest interim analysis, this intervention yielded a significant reduction of
systemic and extramedullary relapses in the majority of ALL patients: when compared with
the previous trial ALL-BFM 95 and AIEOP-LLA 95, recurrences were reduced by one third.
On the other hand, recent survival analysis demonstrated that the different corticosteroid
preparation in induction therapy did not have an impact on survival. This was partly due to
the fact that the modified induction therapy was associated with more severe complications
and early deaths. This has been recognized by the Data and Safety Monitoring Committee,
and was reason to amend the protocol in 10/2004. Since then, children aged 10 years or
older have not been randomized for dexamethasone (DEXA). A more recent data analysis
with more follow-up revealed, however, that this age group also had a significant reduction of
relapses. The only subgroup in which an advantage by using DEXA both in Event Free
Survival (EFS) and Survival was seen is that of patients with T-ALL and prednisone good
response (PGR). Another significant improvement was demonstrated for HR patients: all HR
patients defined by upfront criteria had received induction consolidation with Protocol IB. This
element which was omitted in previous trials turned out to effectively reduce the early
recurrences.
AIEOP-BFM ALL 2009 Introduction and Summary 12
Version 1.3, 07.01.2013
One essential aim for the new trial is to extend the MRD-based risk stratification to all
patients. This will be achieved through modified methodological requirements for PCR-based
MRD analysis (van der Velden et al., 2003; van Dongen et al., 2003) and through the use of
MRD testing by flow cytometry at day 15 of Protocol IA (MRD by FCM) (Dworzak et al., 2002;
Gaipa et al., 2005; Ratei et al., 2007; Veltroni et al., 2003). This trial will be the largest
quality-controlled study on MRD at three different time points with the most advanced state-
of-the-art technologies. This approach guarantees long-term impact on optimized patient
care.
The first clinical aim of the new trial is to reduce the potential toxicity of Protocol IA. This will
be achieved by a controlled (randomized) reduction of daunorubicin (DNR) in the precursor-B
ALL (pB-ALL) patients with the lowest risk of relapse: all non-HR pB-ALL patients who are
either TEL/AML1 positive or who show a fast reduction of leukemic cells using MRD testing
by FCM on day 15 of induction therapy, are eligible for this randomization. For this new early
response assessment, the results of a large-scale prospective study of three experienced
flow cytometry laboratories (in Padua, Berlin, and Vienna) can be utilized.
For pB-ALL patients with intermediate MRD response, the potential benefit of extended
asparagine depletion will be evaluated through a novel randomized approach. Therapy in
both arms will be accompanied by a very comprehensive program on pharmacokinetics and
pharmacodynamics. This intervention certainly represents a rather significant addition of
treatment intensity but despite a rather favorable outcome this large subset of ALL comprises
the highest number of recurrences. Moreover, asparaginase is considered to carry little if any
long-term toxicity. For reasons of treatment feasibility and in an attempt to avoid allergic
reactions, patients will receive the pegylated form of asparaginase.
T-ALL patients with adequate response to the prednisone prephase (non-HR T-ALL) are
expected to have a very favorable outcome due to the initial use of dexamethasone.
Therefore, it did not appear justified to intensify therapy but to decrease the treatment burden
by reducing the use of preventive cranial radiotherapy which is known to cause potentially
severe late effects including secondary brain tumors.
For HR patients, an earlier intervention by the controlled (randomized) use of extended PEG-
L-asparaginase exposure was chosen to reduce relapses without changing the time course
of induction consolidation (Protocol IB) which is relevant for evaluating the MRD response.
Patients with T-ALL and prednisone poor response (PPR) will also receive an additional dose
of cyclophosphamide in Protocol IA (day 10) with the aim to obtain a faster clearance of
leukemic cells. In addition, a new strategy of individualized treatment modification will be
applied if continuous MRD measurements indicate a refractory course of the leukemia. Here,
innovative alternative treatment elements will be applied. On the other hand, pB-ALL HR
patients with delayed but favorable MRD response shown to have a rather positive final
outcome will be saved from preventive cranial radiotherapy.
In the attempt to improve the on-site performance, every center might be visited by a group
of experienced clinical oncologists if a life-threatening serious adverse event (SAE) has been
reported. This team will review the individual case with the aim to overcome local
shortcomings, if present, and to prevent such situations. More importantly, the results of the
individual case reviews will be communicated to the study group, and utilized in the
consultation of other participating centers.
Finally, trial AIEOP-BFM ALL 2009 will offer a unique opportunity to foster basic and applied
leukemia research. The trial and its logistics will serve as a well-organized platform to
perform extensive biological studies to elucidate the specific disease mechanisms in the
various ALL subtypes. Also, genetic germline variants will be thoroughly analyzed which may
be responsible for the heterogeneity of treatment response and outcome. To this end, a
systematic collection of specimens will be established. Several comprehensive add-on
studies will contribute to better understanding of disease mechanisms, to future improvement
of diagnostics, to better definition of response assessment as well as to individual risk
adaptation of therapy.
AIEOP-BFM ALL 2009 Background 13
Version 1.3, 07.01.2013
2 Background
2.1 Important results of previous studies prior to AIEOP-BFM ALL 2000
2.1.1 ALL-AIEOP studies
AIEOP started using BFM-based protocols in the treatment of acute lymphoblastic leukemia
in 1988.
AIEOP-LLA 88:
- BFM protocols were found “feasible” in AIEOP centers (Conter et al., 2000).
- Event-free survival (EFS) improved in respect to the previous AIEOP LLA 82 study (Conter
et al., 2000).
- A low incidence of isolated central nervous system (CNS) relapses in medium-risk (MR)
group was achieved by replacing cranial irradiation with protracted i.th. MTX. as CNS-
preventive therapy (Conter et al., 2000).
AIEOP-LLA 91:
- In the standard-risk (SR) group a reduction of therapy (omission of Protocol IB) was
associated to inferior results; this disadvantage was however overcome by the
administration (randomized study) of protracted high-dose L-asparaginase (HD-L-ASP)
(Pession et al., 2005).
- In the MR patients the administration of protracted HD-L-ASP (randomized study) on top of
conventional BFM therapy, was not associated with improved outcome; the absence of
efficacy of this additional treatment might have been due to suboptimal pharmacokinetics
of that therapy since the Erwinase product was used and given weekly at a dose of
25.000 IU/m2 (Rizzari et al., 2001).
- Dismal results were obtained in T-ALL patients with prednisone good-response and WBC
count ≥ 100 000/µl not receiving cranial radiotherapy (CRT) as preventive CNS therapy
(Conter et al., 1997).
- The modified high-risk (HR) treatment with nine rotational high-dose chemotherapeutic
pulses after induction phase achieved unsatisfying results which were worse than in the
previous trial (Conter et al., 1998).
AIEOP-LLA 95:
- In the SR group, a reduction of treatment intensity (omission of anthracyclines and IB
phase in Protocol I) in a small (9 %) cohort of highly selected patients (on the basis of DNA
index, age, WBC count, no HR features) was associated with lower EFS than expected
(Arico et al., 2005b).
- In the MR patients the administration of vincristine (VCR) + dexamethasone (DEXA)
pulses q10w during maintenance (randomized study) on top of conventional BFM therapy,
was not associated with improved outcome; this was a collaborative intergroup prospective
randomized study, conducted in the frame of the International BFM Study Group (I-BFM-
SG) including also study ALL-BFM 95 (Conter et al., 2007).
- Consolidation/reintensification treatment in HR patients was modified by intensification with
three HR blocks and administration of a double delayed intensification (Protocol II given
twice) and led to considerable EFS improvement (Arico et al., 2002).
- An additional prospective intergroup study of the I-BFM-SG on the benefit of allogeneic
hematopoetic stem cell transplantation (alloHSCT) in very high risk (VHR) ALL comprised
HR patients from AIEOP-LLA 95 (see below in 2.1.2) (Balduzzi et al., 2005).
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2.1.2 ALL-BFM studies
The most relevant results of the earlier ALL-BFM studies conducted since 1981 are
summarized in the following:
ALL-BFM 81:
- The replacement of preventive cranial irradiation (18 Gy) with intermediate-dose
methotrexate at a dose of 500 mg/m2/24 h (4 times) in the standard- and medium-risk
group resulted in a significant increase of relapses with CNS involvement (Schrappe et al.,
1987; Schrappe et al., 1998). Additional intrathecal methotrexate had not been given
during maintenance therapy.
ALL-BFM 83:
- The response to the 7-day prednisone prephase plus one intrathecal dose of methotrexate
as measured with the absolute blast count in peripheral blood was prospectively evaluated
and was identified as important prognostic factor (prednisone response) (Riehm et al.,
1987b).
- Omission of the reinduction element Protocol III in standard-risk patients (BFM risk factor
< 0.8) led to a significant increase of the relapse rate (Henze et al., 1990; Riehm et al.,
1987a).
- Shortening of maintenance therapy by 6 months (total treatment duration 18 months
instead of 24 months) for patients of all risk groups resulted in a significantly higher event
rate (Schrappe et al., 2000b).
- Preventive cranial irradiation with 12 Gy was as effective as 18 Gy in patients with
intermediate relapse risk (BFM risk factor 0.8-1.2) (Buhrer et al., 1990; Riehm et al.,
1987a; Schrappe et al., 1998).
- Prolongation of Protocol I meant to reduce toxicity may have had an additional unfavorable
effect on the overall result in ALL-BFM 83, probably due to partly insufficient dose intensity
in induction.
ALL-BFM 86:
- As in the previous trial, standard-risk patients received no reinduction treatment during the
initial period of the study, which led to a significant increase of relapses.
- High-dose methotrexate (4 x 5 000 mg/m2/24 h) was introduced for all patients and allowed
to safely omit the preventive cranial irradiation in all standard-risk patients (Reiter et al.,
1994).
- The prednisone response was introduced as risk stratification criterion. The group of
prednisone poor-responders achieved a 6y-EFS of 485 % with an intensified
postinduction treatment with Protocol E and Protocol II (Reiter et al., 1994).
ALL-BFM 90:
- Despite reduction of the cumulative anthracycline dose during induction by 25 %, a
significant overall improvement with a significantly lower relapse rate in the medium-risk
group could be achieved in trial ALL-BFM 90, most likely due to a more condensed
application of the induction therapy (Schrappe et al., 2000a).
- The modified HR treatment with nine rotational high-dose chemotherapeutic pulses after
induction phase achieved unsatisfying results which were worse than in the previous trial
(Schrappe et al., 2000a).
ALL-BFM 95:
- A new stratification strategy based on age and initial white blood cell count was introduced
for non-HR patients.
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- Despite further reduction of the cumulative antracycline dose in induction by 50 % for

patients of the newly defined standard-risk group, a 6y-pEFS of 90 % could be achieved for
this group.
- Omission of preventive cranial irradiation in all non-T-ALL MR patients was possible
without relevant loss of EFS despite a small but significant increase of CNS relapses.
- Consolidation/reintensification treatment in HR patients was modified by intensification of
the HR blocks and reintroduction of Protocol II as late reintensification element. This led to
considerable EFS improvement.
- BFM and AIEOP initiated a prospective intergroup study of the I-BFM-SG to investigate the
benefit of allogeneic HSCT from matched family donors (MFD) in very high risk (VHR)
ALL. That study demonstrated the efficacy of allogeneic HSCT from MFD for event-free
survival (Balduzzi et al., 2005).
- The specific benefit of allogeneic HSCT for HR-T-ALL patients was demonstrated in both
ALL-BFM 90 and 95. Despite improvements through chemotherapy in trial ALL-BFM 95,
allogeneic HSCT was highly efficacious in preventing relapses even in the small subset of
patients transplanted by allografts from matched unrelated donors (Schrauder et al., 2006).
2.2 Interim Results of AIEOP-BFM ALL 2000

For the interim analyses 4826 protocol patients were included who were enrolled in AIEOP-
BFM ALL 2000 from 01.07.2000 to 30.06.2006 in BFM and from 01.09.2000 to 31.07.2006 in
AIEOP. Since BCR/ABL-positive patients will enter into study EsPhALL, 96 BCR/ABL-
positive patients were excluded from the following analyses.
2.2.1 Minimal Residual Disease (MRD)
In the nineties, the prognostic value of minimal residual disease (MRD) was studied in a
prospective international collaborative study conducted by the International BFM Study
Group (I-BFM SG) (van Dongen et al., 1998). The method used was a PCR-based
quantitative analysis of clone-specific T-cell receptor and immunoglobulin gene
rearrangements. Based on the results of this study, MRD-based risk stratification was
implemented in trial AIEOP-BFM ALL 2000. Stratification into the three MRD risk groups
standard risk (MRD-SR), medium risk (MRD-MR) and high risk (MRD-HR) relied on two time
points of MRD assessment with time point (TP) 1 at day 33 of induction and TP2 at week 12
after the start of treatment.
MRD risk group criteria were as follows:
MRD-SR: MRD-negative at TP1 and TP2 with at least two markers demonstrating
sensitivities of ≤ 10-4 for disease detection.
MRD-MR: MRD-positive at TP1 or TP2, but MRD < 10-3 at TP2 with at least two markers.
MRD-HR: MRD ≥ 10-3 at TP2 (one marker sufficient).
For stratification into the final risk groups (SR, MR, HR) the traditional clinical/biological high-
risk criteria (prednisone poor-response, non-remission on day 33, BCR/ABL (or t(9;22)),
MLL/AF4 (or t(4;11)) qualified the patients for being HR independently of the MRD risk group.
In the study AIEOP-BFM ALL 2000, the feasibility of MRD-based risk stratification in the
setting of a large multicentric trial could be proven (Flohr et al., 2008). Initial material for MRD
analysis was available from 98 % of the patients. Among these patients, MRD risk group
classification could be performed in 78 %. In 12 % of the patients with initial material
available, potential MRD classification into risk group SR was not feasible as only one
marker with a sensitivity of ≤ 10-4 was available. Other reasons for failed MRD classification
were missing material at follow-up time points, no markers or no sensitive markers, death
before stratification and major treatment modifications.
Version 1.3, 07.01.2013
Interim outcome analyses of the MRD risk groups confirmed the high prognostic value of
MRD resulting in a 5y-pEFS of 921 % for MRD-SR, 791 % for MRD-MR, and 493 % for
MRD-HR (median follow up 4.0 years). The prognostic impact of MRD could also be shown
within the major biological subgroups (T-ALL, TEL/AML1-positive pB-ALL, TEL/AML1-
negative pB-ALL).
Publication of all clinical results also with regard to the randomized questions will be possible
between 2009 and 2011 according to the statistical study plan when sufficient follow-up time
has been reached, respectively.
2.2.2 Randomized questions (interim analyses)
2.2.2.1 Randomization dexamethasone versus prednisone in induction

(Protocol IA)
In induction therapy (Protocol IA), the randomized administration of dexamethasone (DEXA,

10 mg/m2/day) versus prednisone (PRED, 60 mg/m2/day) for 21 days (plus tapering) was
investigated in all study patients. Interim analyses indicate that the use of DEXA during
induction element Protocol IA reduced the relapses (systemic and extramedullary)
significantly, but was also associated with a higher risk of treatment-related serious toxicity.
Subgroup analyses showed that patients with prednisone good-response (PGR) had the
largest benefit through a significantly lower relapse risk and better pEFS in the DEXA arm,
whereas patients with prednisone poor-response (PPR) apparently did not benefit from
DEXA treatment.
Patients treated with DEXA in Protocol IA however were at significantly higher risk to
experience a life-threatening complication (in Prot. IA 5.9 % vs 2.4 % with PRED) or to die
from treatment-associated toxicity (rate of death in induction + death in CCR without SCT
related death: 3.7 % vs 2.1 %) (interim analysis). The majority of serious complications
occurred at the end of Protocol IA (week 5). In addition to DEXA treatment, age ≥ 10 years
(and even more pronounced ≥ 15 years), slow early response (M3 marrow on day 15), and
female gender were identified as significant independent risk factors for life-threatening or
fatal toxicity.
Recent interim analyses focusing on the impact of corticosteroid preparation on survival
demonstrated however that, to date, in almost all subgroup of AIEOP and BFM patients,
there is no difference between the DEXA and PRED arm. Interestingly, also in the
randomized DEXA vs PRED studies conducted in UK and COG protocols, the 5y-survival
difference was 2-3% only despite a 5y-pEFS difference of 6-9% (Bostrom et al., 2003;
Mitchell et al., 2005). The survival data of the AIEOP-BFM ALL 2000 trial, compared with the
pEFS data, may be explained partly by the higher toxicity profile of DEXA treatment and
partly by the type of relapses prevented; the reduction of relapse rate in the DEXA arm, in
fact, is mainly due to the decreased number of late relapses, which have still good chances
to be rescued by second line treatments. Due to these two aspects, the reduction of number
of deaths after relapse in the DEXA arm compared to PRED arm, is only enough to
counterbalance the excess of early deaths observed in the DEXA arm.
2.2.2.2 Randomization during reintensification treatment in the Standard Risk (SR)

group
This randomization focused on the question if patients with the most favorable treatment
response (no MRD signal detectable at 5 weeks and 12 weeks from diagnosis) may be
treated with less intensive reintensification therapy, thus, causing less acute and late
toxicities. The interim analysis indicates that treatment with the reduced intensity element
Protocol III resulted in a significantly lower EFS (5y-pEFS: 902 % vs. 961 %, p=0.007) in
comparison to the control arm with Protocol II (full intensity reintensification): this difference
was due to a higher rate of relapses as well as secondary malignancies (mainly AML/MDS).
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Despite significant reduction of cumulative drug doses in Protocol III, toxicity particularly with
regard to the treatment-related mortality could not significantly be reduced.
2.2.2.3 Randomization during reintensification treatment in the Medium Risk (MR)

group
This randomization investigated the question if the use of two shorter delayed
reintensification elements (2 x Protocol III) may be less toxic and more effective than the
(previously used) more intensive single reintensification element Protocol II. The interim
analysis so far has not shown a difference in the various outcome parameters between the
two treatment arms in the overall comparison or within biological risk groups. This appears to
be independent of the initial randomization (DEXA vs PRED).
2.2.2.4 Randomization during reintensification treatment in the High Risk (HR)

group
The randomized trial in the HR group focused on the question if the highly intensive therapy
used so far in AIEOP and BFM (and in the control arms of trial AIEOP-BFM ALL 2000) may
be replaced by the less intensive more continuous reintensification element Protocol III given
three times. The interim analysis has not yet revealed any difference in outcome parameters
between the randomization arms 3 HR blocks + 3 x Protocol III and the control arms with 3
HR blocks + 2 x Protocol II in AIEOP or with 6 HR blocks + 1 x Protocol II in BFM.
2.2.3 Indications for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
In trial AIEOP-BFM ALL 2000, patients with previously known VHR criteria used for indication
to allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT) (Balduzzi et al., 2005;
Schrauder et al., 2006) were complemented by patients selected through high levels of MRD
at week 12 (TP2). Early on, interim results from the MRD analyses indicated that among HR
patients, subgroups of very different prognosis could be identified. Most strikingly, HR
patients (with upfront HR characteristics) with a rather fast clearance of MRD to a load of
≤ 10-4 at week 12 (MRD TP2) showed an excellent 5y-pEFS of 793 %. Therefore in BFM,
indications to alloHSCT were restricted over the course of the study exempting all patients
with (i) CR on day 33 and MRD load of ≤ 10-4 at TP2 in the absence of MLL/AF4 and
BCR/ABL rearrangement and (ii) patients with BCR/ABL rearrangement, PGR, CR d33, and
MRD-SR. In the AIEOP group, compared with the BFM group, alloHSCT indications were
more restricted since the beginning and were not changed during the course of the study:
Patients with PPR and T-ALL or pro-B ALL or WBC ≥ 100, 000/µl and no MRD-HR had
indication to alloHSCT only from MSD. All other indications to alloHSCT were based on (i) no
CR at day 33 or (ii) translocations (t(9;22) or t(4;11)) or (iii) MRD-HR.
2.2.4 MRD negativity with only one sensitive MRD marker
Patients who were MRD-negative at both MRD time points but had only one MRD marker
with the required sensitivity of at least 10-4, were not MRD-classifiable by definition and
therefore were treated in the MR risk group. Interim analysis of this patient group revealed
excellent 5y-EFS of 94 2 % which was well comparable with the outcome of the SR group
treated with Protocol II in reintensification.
2.2.5 Prognostic impact of MRD in the High Risk group
The MRD risk group criteria could be shown to also have a high prognostic value within the
high-risk group as defined by the final risk group criteria (classical HR criteria and/or MRD-
HR). The good prognosis of patients with prednisone poor-response (BCR/ABL-negative,
MLL/AF4-negative, CR on day 33) and MRD risk group MRD-SR or MRD-MR led to
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restrictions of the stem cell transplantation (SCT) indications for these patients in the BFM
group (see section 2.2.3).
The prospective evaluation of the prognostic impact of the MRD response beyond week 12 in
the HR group (add-on study) could show that in patients with high MRD load (≥ 10-3) at
week 12 the following MRD response to the HR blocks was closely correlated with the
outcome. A particularly poor prognosis with 5y-pEFS of less than 20 % could be
demonstrated for patients with MRD load of 10-3 or higher at the beginning of the 3rd HR
block.
2.2.6 MRD by flow cytometry (add-on study)
The prognostic impact of MRD measured by flow cytometry (FCM) was prospectively
evaluated in a cohort of AIEOP and BFM patients in Padova (G. Basso), Vienna
(M. Dworzak) and Berlin (W.-D. Ludwig, R. Ratei). The interim analysis revealed a prognostic
impact of early FCM-based MRD detection (day 15) (Basso et al., 2009).
2.3 Rationale of the study concept of AIEOP-BFM ALL 2009
2.3.1 Stratification
The stratification in AIEOP-BFM ALL 2009 extends the previous attempts to provide
individual risk-adapted therapy. The wide range of biological features of the leukemia
(immunophenotype, specific chromosomal aberrations) accounts for the different outcome of
these subgroups. Consequently, very different requirements regarding treatment
intensification and/or reduction need to be met. Precise evaluation of treatment response
(prednisone response, response after induction, MRD) is retained for the identification of
high-risk patients and for risk stratification (SR, MR) within the biological subgroups. More
patients are eligible for response-oriented stratification than in previous trials. The
stratification criteria are shown in detail in section 6.3, page 32.
2.3.1.1 PCR-MRD
The detection of clone-specific immunoglobulin (Ig) and T-cell receptor (TCR) gene
rearrangements by PCR amplification is a technique widely used for MRD studies in ALL.
Through analysis of rearrangements of immunoglobulin (heavy chain, IgH, and light chain,
IgK) and T-cell receptors genes it is possible to identify clone-specific sequences
corresponding to N-junctional regions of different recombinations. These junctional regions
can be regarded as fingerprint-like clone-specific sequences owing to deletion and random
insertion of nucleotides. Oligonucleotide primers are designed at opposite sides of the
junctional region. To discriminate between the leukemia-derived PCR products and PCR
products of normal cells with comparable rearrangements, the amplification products are
generally hybridized to an ALL clone-specific junctional region probe. PCR-based MRD
detection by clone-specific junctional regions can generally reach sensitivities of 10-4 to 10-5
(one leukemic cell in 104 to 105 cells).
The I-BFM-SG MRD study (see section 2.2.1) showed the best discrimination of risk groups
through the combined evaluation of MRD at two different time points during treatment, on
day 33 (TP 1) and at week 12 (TP 2). MRD negativity at TP 1 had high specificity in
identifying patients with particularly low relapse risk, whereas high MRD load at late time
points (in AIEOP-BFM ALL 2000 ≥ 10-3 at TP 2) revealed to be more specific for the
identification of patients at high risk of relapse. The combined use of these two time points
resulted in an excellent discrimination of risk groups in AIEOP-BFM ALL 2000, and, thus, is
basically be retained in AIEOP-BFM ALL 2009.
In AIEOP-BFM ALL 2000, MRD negativity at TP 1 and TP 2 with two sensitive MRD markers
(sensitivity at least 10-4) was required for stratification into the SR group. As specified in
section 2.2.4, outcome of patients with only one sensitive marker available and negative at
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both MRD time points was comparable to the outcome of the SR group. Thus, in AIEOP-
BFM ALL 2009 one sensitive marker is considered sufficiently reliable for stratification into
SR, if a second marker is not available. However, the establishment of at least two sensitive
markers should be still aimed at. With this strategy, it can be expected that about 88 % of
patients can be stratified based on MRD analysis by PCR.
In AIEOP-BFM ALL 2000, the MRD risk group “MRD-MR” was defined as being MRD-
positive at TP 1 and/or TP 2 but with an MRD load of < 10-3 at TP 2. Analysis of MRD
subgroups revealed an unsatisfactory pEFS of 39.6% (SE 6.7%) in the pB-ALL patients with
the slowest response among this heterogeneous “MRD-MR” group (i.e. high MRD load
(≥ 10-3) at TP 1 and still positivity at TP 2), when the patients were treated with prednisone in
induction. Therefore, in AIEOP-BFM ALL 2009 these patients (pB-ALL PCR-MRD-MR Slow
Early Responders (SER)) are qualified for treatment in risk group HR. T-ALL with PCR-MRD-
MR Slow Early Response have not been included here because they had a pEFS 86.1% (SE
7.4%) when they were treated with dexamethasone in Protocol IA.
2.3.1.2 FCM-MRD
In the AIEOP-BFM ALL 2000 protocol, investigation of flow cytometry-MRD (FCM-MRD) in

bone marrow has been performed in more than 1000 patients from AIEOP, BFM-A and
BFM-G at three different time points (days 15, 33 and 78). The aim of the study was to
evaluate the comparability between PCR-MRD and FCM-MRD analysis at these time points.
Concordance between the two different methods was considered adequate (> 90 %) in
samples with the higher tumor load (PCR-MRD ≥ 10-3). Using time point day 15 of Protocol I,
a clear separation of risk groups could be achieved. In AIEOP, 42 % of the patients had an
FCM-MRD load of < 0.1 % at this time point with a 5y-pEFS of 89.9% (SE 1.7%). Ten percent
of the patients had ≥ 10 % residual blasts with a 5y-pEFS of 46.1% (SE 5.9%). The remaining
patients (FCM-MRD 0.1 - < 10 % blasts) had a 5y-pEFS of 79.3% (SE 2.3%).
The findings of day 15 response by FCM are not fully reflected by the results of PCR-MRD
using the later time points day 33 and day 78. For example, in the AIEOP patients, only 44 %
of the patients with FCM-MRD < 0.1 % on day 15 was SR by PCR-MRD.
These data justify the use of the day 15 FCM bone marrow finding to stratify patients lacking
the PCR MRD information and to allocate all patients with poor FCM response at day 15 to
the HR group (Basso et al., 2009).
2.3.1.3 High risk criteria
The “classical” high-risk criteria prednisone poor-response, non-remission on day 33 and

presence of BCR/ABL or MLL/AF4 rearrangement still qualified the patients for treatment in
the HR group in the previous trial AIEOP-BFM ALL 2000. Within this “classical” HR group,
good MRD response proved to have significant independent prognostic value as such
patients achieved excellent results despite the other adverse characteristics. However, these
results were obtained under intensive therapy as used for the high-risk group. Therefore,
treatment in the high-risk group has been retained for these patients in trial AIEOP-BFM ALL
2009, but a de-escalation of therapy has been realized through the restriction of alloHSCT
indications as already implemented during AIEOP-BFM ALL 2000.
Hypodiploidy (modal chromosome number < 45) has been shown to be associated with poor
outcome (Harrison et al., 2004; Heerema et al., 1999; Nachman et al., 2007) and has been
implemented as high-risk criterion in the treatment protocols of other pediatric ALL trials
(Schultz et al., 2007; Vora et al., 2006). Analysis of the patients with hypodiploidy (identified
by DNA index of < 0.8) revealed a 5y-EFS of 62 % (n=14, SE 15 %) in trial AIEOP-BFM ALL
2000. Only one of these patients was identified as high risk by other HR criteria. Based on
these results and on the experience of other groups, hypodiploidy has been introduced as
additional high-risk criterion in AIEOP-BFM ALL 2009.
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2.3.2 Randomized questions
A randomized deintensification of induction therapy in order to diminish treatment-related

toxicity is planned for the large subgroup of non-HR precursor-B ALL (pB-ALL) patients. No
treatment intensification is planned for non-HR patients with T-ALL due to the excellent
outcome of these patients in the previous study when treated with dexamethasone in
Protocol IA and Protocol II as reintensification element.
Randomized comparisons of treatment intensification are restricted to patients with pB-ALL
in risk group MR and to patients identified as HR before or by day 33 of induction. Both
intensifications will exploit the antileukemic potential of extended asparagine depletion, which
is a unique ALL-specific treatment principle and has the large advantage (for a pediatric ALL
trial) of not having shown any adverse long-term side effects. To optimize this part of ALL
therapy, the therapeutic intervention is accompanied by pharmacokinetic and
pharmacodynamic studies.
2.3.2.1 Randomization R1: Reduced daunorubicin dose in Protocol IA
The reduction of therapy-related morbidity and mortality in patients with very good prognosis
remains a major goal for the childhood ALL front-line protocols. The most delicate treatment
phase in these patients remains the induction element Protocol IA and among drugs used in
this phase anthracyclines are considered as the most likely to cause both early and late
toxicity. A reduced use of anthracyclines may thus be considered but such reduction must be
evaluated in a controlled manner to make sure that deintensification is not associated to
inferior outcome. In the randomized trials which have been published so far, no benefit for
the use of anthracyclines in addition to a three-drug induction with prednisone, vincristine
and L-asparaginase could be proven with respect to EFS (2009; Messinger and Uckun,
1999). However, the treatment schedules in these trials were crucially different from the ALL-
BFM 2000 treatment, and EFS of the patients in these early trials was inferior to the results
obtained in study AIEOP-BFM ALL 2000, hampering a clear extrapolation from those trials.
In trial ALL-BFM 95, a non-randomized reduction of the daunorubicin dose in induction from
4 doses to 2 doses of 30 mg/m2 was already performed in the then standard-risk group,
which resulted in a 6-year pEFS of 89 % (SE 1 %). This result was similar to the results of
trial ALL-BFM 90 (6y-pEFS 88.7%, SE 1.1%), in which the matching patient group had
received 4 doses.
With the aim to decrease toxicity during induction treatment, a randomized reduction of the
daunorubicin dose in induction by 50 %, i.e. 2 doses daunorubicin vs. 4 doses at 30 mg/m2
has been implemented in specific subgroups with predictable good prognosis as identifiable
by day 15. Patients with pB-ALL and without HR criteria are eligible for this randomization if
they are (1) TEL/AML1-positive or (2) TEL/AML1-negative (or TEL/AML1 status not known)
with an MRD load in bone marrow on day 15 of < 0.1 % measured by flow cytometry.
2.3.2.2 Randomization R2: Treatment intensification with asparaginase during

reintensification and maintenance
Patients with pB-ALL (or unknown immunophenotype) and at medium risk (for definition see
section 6.3) are eligible for this randomization. This patient group (as retrospectively defined
in AIEOP-BFM ALL 2000) has a favorable prognosis with an expected 5y-pEFS of 841 %;
however, due to the group size (about 40 % of all patients) this patient subset will comprise
an absolute number of relapses which is similar or even more than in the smaller high-risk
group. Therefore, more effective treatment without excessive risk to increase serious acute
and long-term toxicity is desired for this group. According to the data in the literature, a
treatment intensification with asparaginase as scheduled in this trial seems to comply with
this requirement.
L-asparaginase (L-ASP) is thought to develop its antileukemic effect through the depletion of
circulating asparagine which serves as essential amino acid for most malignant
Version 1.3, 07.01.2013
lymphoblasts. The antileukemic efficacy of L-ASP could be demonstrated in several trials.

Covalent linkage of the synthetic substrate polyethylene glycol (PEG) to native E. coli
L-asparaginase results in PEG-L-asparaginase (PEG-L-ASP), which has a lower
immunogenicity and a fivefold longer half-life in comparison to native E.coli L-ASP.
(Abuchowski et al., 1984; Asselin et al., 1993; Muller et al., 2000; Park et al., 1981).
Recent experiences from several collaborative groups demonstrate that the use of PEG-L-
ASP in front-line and second-line treatments for childhood and adult ALL is effective, with a
tolerable toxicity profile, similar to that observed with the native product (Abshire et al., 2000;
Avramis et al., 2002; Jarrar et al., 2006; Rizzari et al., 2006; Wetzler et al., 2007).
The concept of a long L-ASP phase during reintensification, which at the best leads to a long
phase of continuous asparagine depletion, was implemented in a number of other ALL trials,
however, with various successes. The additional application of weekly E. coli L-ASP (age-
dependent 25 000 or 50 000 IU/m2 BSA) for three months during the phase of treatment
intensification was studied by the Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) in a randomized trial
at the end of the seventies and revealed a significant advantage of the asparaginase
treatment arm (Sallan et al., 1983). In a group of standard-risk patients, who were treated in
a collaborative I-BFM study (IDH-ALL 91) the additional weekly administration of
25 000 IU/m2 BSA Erwinia asparaginase was tested in a randomized manner and as well
was superior to the control arm (Pession et al., 2005). In another group of intermediate risk
patients, who were treated with another chemotherapy backbone yet with the same
randomization in trial AIEOP LLA 91, no advantage of either treatment arm could be proven
(Rizzari et al., 2001). In the two latter studies Erwinia asparaginase was used as
intramuscular injection in the majority of patients (> 90 %). No analyses of pharmacokinetics
were performed in these studies; however, experience from other studies allows the
assumption that due to the short half-life of Erwinia asparaginase the schedule probably did
not lead to sufficient continuous asparagine depletion. In trial “Protocol 91-01” of the DFCI,
asparaginase was given for 30 weeks during the intensification phase. In an analysis of the
patients who had been in CCR for at least 40 weeks, i.e. who would potentially have received
the complete asparagine treatment, EFS was significantly worse if the L-ASP treatment
lasted shorter than 25 weeks (Silverman et al., 2001). This study as well indicates a potential
benefit from an intensive post-remission treatment with asparaginase.
An experience by the Pediatric Oncology Group (Abshire et al., 2000), in which an intensified
PEG-L-ASP treatment was administered either weekly or biweekly at dosage of 2500 IU/m2
i.m. in a randomized manner to relapsed pB-ALL patients, showed that the protracted weekly
use of PEG-L-ASP led to a better outcome with a highly significantly different CR rate and
with adequate protracted ASN depletion in serum and CSF and tolerable toxicity profile.
In trial AIEOP-BFM ALL 2009, the prognostic impact of a 20-week phase of PEG-L-ASP is
compared to the control arm with the standard asparaginase schedule in a randomized
study. PEG-L-ASP in the experimental arm is given every other week in a dosage of
2500 IU/m2/dose for a total of 10 doses in parallel with the reintensification (Protocol II) and
maintenance therapy. The control group receives 1 dose only of PEG-L-ASP in Protocol II. In
a concomitant monitoring program the impact of asparaginase activity and antibody
formation during PEG-L-ASP treatment is evaluated as specified in section 8.3, page 46.
2.3.2.3 Randomization RHR: Treatment intensification with Asparaginase in

Protocol I
For this randomization, all patients are eligible who are identified as high-risk patients by day
33 of Protocol I (MLL/AF4 positive, hypodiploidy, prednisone poor-response, day 15 marrow
≥ 10% by FCM, non-remission on day 33).
The first phase of Protocol I (Protocol IA) contains a treatment phase with PEG-L-ASP (2
doses on days 12 and 26). High risk patients receive PEG-L-ASP additionally during high-
risk blocks and also reintensification element(s) Protocol III. In study AIEOP-BFM ALL 2000,
native E. coli L-ASP was administered intravenously in BFM and intramuscularly in AIEOP.
Version 1.3, 07.01.2013
In BFM, a high incidence of allergic reactions could be observed over the course of high-risk
therapy with a cumulative incidence of > 60 % until the third HR block. After allergic reactions,
native E. coli L-ASP usually was replaced by PEG-L-ASP; about 40 % of the patients with
first allergic reaction suffered a second allergic reaction to PEG-L-ASP during the further
course of HR treatment. It is known, that due to the underlying antibody formation allergic
reactions are associated with inactivation of the drug and loss of efficacy (Evans et al., 1982;
Killander et al., 1976; Muller et al., 2001). In AIEOP the route of asparaginase administration
was intramuscular, and the incidence of apparent allergic reactions was much lower (about
5 %). Yet the rate of silent inactivation, i.e. the faster decrease of enzymatic activity due to
antibody formation with lack of clinical symptoms, is unknown in this study.
Thus, one can assume that with the AIEOP-BFM ALL 2000 schedule a relevant proportion of
the high-risk patients received no sufficient asparaginase effect during post-induction
treatment. The probability of an allergic reaction to asparaginase is related to the number of
doses and most notably with the re-exposure after an extended asparaginase-free interval
(Muller and Boos, 1998).
For these reasons, the use of the pegylated L-ASP product appears to be reasonable for
treatment of HR patients where L-ASP is used extensively and with repeated exposures.
In HR patients, the MRD response in the 2000 study has been associated with a very strong
prognostic impact. It may thus be very important to reduce the MRD load at TP2 and in
particular during the consolidation phase Protocol IB. L-ASP appears to be very indicated to
this purpose and in fact it has been given in parallel with other drugs by groups such as the
CCSG and the EORTC-CLCG during this phase.
For these reasons, a randomized study question on the efficacy of an intensive and extended
asparaginase exposure during consolidation phase Protocol IB has been implemented in trial
AIEOP-BFM ALL 2009. Patients are thus randomized to receive or not 4 weekly doses of
PEG-L-ASP during Protocol phase IB (“Protocol IB-ASP+”) (Figure 11). This treatment
choice is based on the concept that early and intensive exposure to this drug may prevent
allergic reactions or silent drug inactivations and thus be more effective.
During asparaginase treatment, a prospective evaluation of asparaginase activity and
antibody formation is conducted as add-on study (see section 16).
2.3.3 PEG-L-asparaginase as first-line L-asparaginase product
Covalent linkage of the synthetic substrate polyethylene glycole (PEG) to native E. coli
L-asparaginase results in PEG L-asparaginase (PEG-L-ASP), which has a lower
immunogenicity and a fivefold longer half-life in comparison to native E.coli L-ASP
(Abuchowski et al., 1984; Asselin et al., 1993; Muller et al., 2000; Park et al., 1981). PEG-L-
ASP has been administered for several years in the treatment of ALL. In the former trial
AIEOP-BFM ALL 2000, PEG-L-ASP was administered as second-line asparaginase
preparation in the case of allergic reaction to native E. coli L-ASP. In this trial, PEG-L-ASP
was well tolerated and not associated with unexpected specific side effects.
Recent experiences from several collaborative groups demonstrate that the use of PEG-L-
ASP in the front-line treatment for childhood and adult ALL is effective, with a tolerable
toxicity profile, similar to that observed with the native product (Abshire et al., 2000; Avramis
et al., 2002; Jarrar et al., 2006; Rizzari et al., 2006; Wetzler et al., 2007). A more recent UK
experience suggests that the substitution of native E. coli product with pegylated product
may reduce the ALL relapse rate, based on a historical control (personal communication
from A. Vora and N. Goulden).
Data on effectiveness of PEG-L-ASP on ASN depletion in CSF are not definitely clear, but it
seems to depend strictly on the dosage and treatment schedule used. The use of PEG-L-
ASP at 1000 IU/m2 is known to be associated with inadequate ASN depletion in CSF (Appel
et al., 2008; Rizzari et al., 2006). On the contrary, a better ASN depletion in CSF is observed
when PEG-L-ASP is administered at higher dosage (Vieira Pinheiro et al., 2006). Thus, PEG-
Version 1.3, 07.01.2013
L-ASP given at the dosage of 2 500 IU/m2 could offer an adequate ASN depletion in CSF and
may thus be effective in preventing CNS relapses. No study has shown yet that inadequate
ASN depletion in the CSF when using PEG-L-ASP results in an increase of CNS related
relapses.
The pegylated product has been widely introduced in ALL front-line protocols in the U.S. and
Europe aiming to obtain optimal L-ASP activity and L-ASN depletion, which should result in
better efficacy to prevent ALL systemic relapses too.
In AIEOP-BFM ALL 2009, PEG-L-ASP is used as first-line asparaginase preparation in all
patients. It is given at the dose of 2 500 IU/m2/d i.v. (2 h) with a maximal absolute dose of
3 750 IU.
The drug is given in Protocol IA on day 12 and 26, in each HR block in one single dose on
day 6, and in the reintensification elements Protocol II on day 8 and Protocol III on day 1.
For HR patients randomized to receive additional PEG-L-ASP during Protocol IB see section
9.1.5. For pB-ALL/MR patients randomized (R2) to the experimental arm see section 9.4
2.3.4 Addition of a CPM dose during Protocol IA in T-ALL/PPR patients
Patients with T-ALL and PPR receive an additional dose of cyclophosphamide in Protocol IA
(day 10) with the aim to obtain a faster clearance of leukemic cells. This choice is based on
the experience of the EORTC trial (personal communication from Y. Benoit and Y. Bertrand)
which shows that an intensification of Protocol IA not only with cyclophosphamide (CPM) but
also with one dose of high-dose methotrexate (HD-MTX) is feasible with acceptable toxicity
and no increased risk of early deaths.
2.3.5 Intensified treatment before SCT in “MRD Non-Responders”
Measurements of MRD during HR treatment can identify a small patient group with
inadequate MRD response to the HR courses and a very poor prognosis despite stem cell
transplantation. Therefore, a “real-time” MRD monitoring over the HR blocks is implemented
in the current trial for patients with MRD load of ≥ 10-3 at week 12. In patients with persistently
high MRD load of 10-3 or higher under the following HR treatment, a better response under
continuation of the conventional HR therapy is not to be expected and the prognosis of
patients entering stem cell transplantation with high MRD load is very poor. Thus, in AIEOP-
BFM ALL 2009, those patients receive an alternative chemotherapy element, DNX-FLA, with
the aim to further reduce the MRD load before going into stem cell transplantation. DNX-FLA
is an established chemotherapy element which has been frequently administered in the
treatment of patients with refractory AML (Clavio et al., 2004).
Since 2006, eight patients with initial ALL and three patients with relapsed ALL with poor
morphological or MRD response have been treated according to this concept as curative
attempt in the BFM study group. In eight of these patients, the MRD load could be
significantly reduced (by one or more log steps) by administration of DNX-FLA. One of these
well-responding patients had an early relapse and seven patients underwent alloHSCT. One
of them died from toxicity, one patient relapsed and five of them had been in remission for
22, 28, 30, 31 and 35 months since alloHSCT, respectively, as of June 2009. Two of the
three patients, who did not respond to DNX-FLA, had a further disease progression; the third
patient had been in CCR for 23 months after alloHSCT (as of June 2009). The element was
very well tolerated by all patients without serious toxicity.
Other therapeutical elements may substitute DNX-FLA in the future if they were considered
worth to be evaluated for this patients group.
Version 1.3, 07.01.2013
2.3.6 Omission of pCRT in specific subgroups of T-ALL and HR patients and in

patients younger than 2 years of age
Patients with T-ALL and high-risk patients were the only ones who still received preventive
cranial radiotherapy (pCRT) in AIEOP-BFM ALL 2000. The updated results from the trial
ALL-BFM 90 showed a cumulative incidence of brain tumors of 3.41.6 % after 16 years
among the patients who had received 12 Gy pCRT. This demonstrates that even with
reduced irradiation dose secondary brain tumors are still a major concern of CRT
encouraging the omission of CRT in as many patients as possible. In AIEOP-BFM ALL 2000,
non-HR T-ALL patients with initial WBC of < 100 000/µl were not irradiated in AIEOP while in
BFM these patients received 12 Gy pCRT. There was no significant difference in EFS in
these patients comparing AIEOP and BFM. In AIEOP-BFM ALL 2009, non-HR T-ALL
patients with initial WBC of < 100 000/µl are no longer irradiated. Furthermore, due to the
good prognosis of HR patients with pB-ALL and prednisone-poor response as only HR
criterion, this subgroup does also not receive pCRT. Also pB-ALL patients with ≥ 10% blasts
in day 15 bone marrow by FCM and/or with PCR-MRD MR slow early response (SER, for
definition see section 4.5), who were treated in MR and were not irradiated in the 2000 study,
although treated as HR in the 2009 study, do not receive pCRT. Thus, patients at HR only for
PPR and/or ≥ 10% blasts at day 15 bone marrow by FCM and/or PCR-MRD MR SER do not
receive pCRT in the 2009 study.
Despite the likewise excellent prognosis of patients with T-ALL with prednisone-poor
response as only HR criterion, pCRT has been retained in this patient group because of the
generally higher risk of CNS relapses in T-ALL patients. Due to the high rate of potential
irradiation-associated late effects in the young age, patients younger than 2 years of age (at
start of irradiation) do no longer receive pCRT in AIEOP-BFM ALL 2009. T-ALL or HR
patients who are no longer preventively irradiated instead receive intensified intrathecal
therapy during maintenance.
AIEOP-BFM ALL 2009 Differences to the Previous Study AIEOP-BFM ALL 2000 25
Version 1.3, 07.01.2013
3 Differences to the Previous Study AIEOP-BFM ALL 2000
3.1 Stratification
As in AIEOP-BFM ALL 2000, prednisone response, remission status on day 33, PCR-MRD
and presence of MLL/AF4 are still used as stratification criteria in AIEOP-BFM ALL 2009
(BCR/ABL patients are to be treated in the EsPhALL study). In addition, patients are stratified
by immunophenotype (T-ALL or pB-ALL), presence of TEL/AML1, hypodiploidy, and
according to MRD results on day 15 in bone marrow measured by flow cytometry. Patients
with pB-ALL (or unknown immunophenotype) and PCR-MRD load of ≥ 10-3 at TP 1 and any
positivity < 10-3 at TP 2 qualify for treatment in risk group HR (new PCR-MRD MR Slow Early
Responder (SER) group). Stratification criteria are specified in section 6.3 (page 32).
3.2 MRD risk group classification criteria

In the case of non-availability of at least two sensitive MRD markers (sensitivity at least 10-4),
MRD risk group stratification can also be based on only one sensitive marker. However, the
identification and use of at least two sensitive markers is still to be attempted.
3.3 Treatment
Differences to the former trial which arise from the randomized treatment questions are
specified in the sections 2.2.2 and 2.3.2.
3.3.1 Choice of steroid preparation in Protocol IA
After prednisone prephase, only T-ALL PGR patients receive dexamethasone; all other
patients continue steroid treatment in Protocol IA with prednisone.
3.3.2 Choice of PEG-L-asparaginase as first-line L-asparaginase product
PEG-L-ASP is used as first-line asparaginase preparation in all patients. It is given at the

dose of 2 500 IU/m2/single dose i.v. (2 h) with a maximal absolute single dose of 3 750 IU.
The drug is given in Protocol IA on day 12 and 26, in each HR block in one single dose on
day 6, and in the reintensification elements Protocol II on day 8 and Protocol III on day 1.
For HR patients randomized to receive additional PEG-L-ASP during Protocol IB see section
9.1.5. For pB-ALL/MR patients randomized (R2) to the experimental arm see section 9.4
3.3.3 Addition of a cyclophosphamide dose during Protocol IA in T-ALL/PPR

patients
Patients with T-ALL and PPR receive an additional dose of cyclophosphamide in Protocol IA
(day 10).
3.3.4 Reintensification therapy in SR and MR
All SR and MR patients receive Protocol II as reintensification.
3.3.5 Intensified consolidation (HR blocks) and reintensification in HR
The new HR group corresponds to the former HR group supplemented by patients with
hypodiploidy or slow response in bone marrow at day 15 (FCM-MRD ≥ 10% blasts) or pB-
ALL with slow response on day 33 (PCR-MRD < 10-3 at TP2 and ≥ 10-3 at TP1). After
Protocol I HR patients receive 3 HR blocks (HR-1’, HR-2’, HR’3) followed by Protocol III
given three times as reintensification treatment.
AIEOP-BFM ALL 2009 Differences to the Previous Study AIEOP-BFM ALL 2000 26
Version 1.3, 07.01.2013
3.3.6 Intrathecal drugs in HR blocks
Intrathecal therapy has not changed for AIEOP patients (methotrexate i.th.). BFM patients
also receive only methotrexate intrathecally during HR blocks instead of triple therapy, which
was given in ALL-BFM 2000. In block HR-3’, i. th. dose is now scheduled on day 1 (formerly
day 5) and can therefore be performed at the same time as the bone marrow puncture.
3.3.7 Length of dexamethasone phase in Protocol IIIA
In Protocol IIIA, dexamethasone is now given for 14 days plus tapering (in ALL-BFM 2000
formerly 15 days, only new in BFM).
3.3.8 Dosage of Erwinia asparaginase
Erwinia asparaginase is available as second-line preparation after allergy to the PEG-L-ASP

and is recommended at the dosage of 20 000 IU/m2/dose i.v. over 1 h or i.m. every second
day for the whole period planned for asparaginase therapy, i.e. up to a total duration of
exposure of 28 days in Protocol IA, 14 days in Protocol II or Protocol III and 14 days after
each HR block (beginning on day 6 for a total of 7 doses). In case of allergic reaction to
PEG-L-ASP during experimental arms (R2, RHR), substitution with Erwinia asparaginase is
not recommended except for allergy to the first dose in Protocol II in R2 experimental as well
as control arm. For specific recommendations see section 26.3.1 in the national protocol
part.
3.3.9 Timing of i.th. methotrexate during high-dose methotrexate
Intrathecal methotrexate is now allowed to be given at any time during the 24 h high-dose
methotrexate i.v. infusion.
3.3.10 Cranial radiotherapy
Preventive cranial radiotherapy (pCRT) is omitted in certain subgroups, which receive

additional intrathecal methotrexate in maintenance therapy (see section 9.10)
3.3.11 Retinal involvement
Isolated retinal involvement is no longer a criterion of CNS involvement (only new in BFM),
i.e. it does not qualify for additional intrathecal therapy and therapeutic cranial irradiation.
3.4 Diagnostics
Initial diagnostics:
X-ray of the lumbar vertebral column at initial diagnosis is no longer recommended (only new
in BFM).
Since hypodiploidy qualifies for high-risk treatment in the study AIEOP-BFM ALL 2009,
cytogenetics or DNA index or SNPs arrays are mandatory for all patients.
Follow-up diagnostics:
MRD on day 15 (by PCR and by flow cytometry) is prospectively analyzed for all patients and
MRD by flow cytometry (FCM) on day 15 is used for stratification as specified in section 6.3.
Bone marrow punctures for MRD diagnostics before each HR element are mandatory in all
HR patients, especially patients with poor MRD response by TP2 (MRD TP2 ≥ 10-3) since the
subsequent MRD response in these patients has implication for further treatment.
Bone marrow punctures at week 52 and 104 (one year after diagnosis and at the end of
maintenance) are no longer required.
AIEOP-BFM ALL 2009 Definition of response and remission status 27
Version 1.3, 07.01.2013
4 Definitions of Response and Remission Status
4.1 Prednisone response

The prednisone response is evaluated at the end of the cytoreductive prephase with 7 days
prednisone and one dose intrathecal methotrexate. The absolute blast count in the peripheral
blood on day 8 is decisive for categorization.
- Prednisone Good Response (PGR): absolute blast count in peripheral blood < 1 000/µl
- Prednisone Poor Response (PGR): absolute blast count in peripheral blood ≥ 1 000/µl
4.2 Complete remission

Complete remission can per definitionem not be stated before day 33 of Protocol I.
Complete remission (CR) has been achieved when the following criteria are fulfilled:
- < 5 % blast cells (M1) in representative bone marrow with sufficient cellularity and
signs of regeneration of normal myelopoiesis
- ≤ 5 nucleated cells/µl in CSF, or > 5 nucleated cells/µl and no evidence of blasts in
cytospin
- no evidence of leukemic infiltrates as evaluated clinically and by imaging; a
preexisting mediastinal mass must have decreased at least to 1/3 of the initial tumor
volume
Identification of residual blast cells by PCR or flow cytometry is not decisive for assessment
of complete remission.
4.3 Late-Response
A patient, who is not in CR on day 33 but achieves CR in the regenerating bone marrow with
Protocol IB or any of the three HR blocks, is classified as having Late-Response.
4.4 Morphological Non-Response (resistance to protocol)

A patient, who has not achieved CR in the regenerating bone marrow after the 3rd HR block,
is classified as having morphological Non-Response (resistance to protocol).
4.5 Response by PCR-MRD and resulting PCR-MRD risk groups

Risk stratification by PCR-MRD uses the MRD load in bone marrow on day 33 (TP1) and at
week 12 (before Protocol M or 1st HR block, TP2).
According to PCR-MRD analysis, it is possible to define three risk groups:
- PCR-MRD-SR: MRD negative at TP1 and TP2 with at least one, if possible two markers
with a sensitivity of at least 10-4.
- PCR-MRD-MR: MRD positive at TP1 and/or TP2, and MRD load < 10-3 at TP2.
o PCR-MRD MR Slow Early Responders (SER): MRD ≥ 10-3 at TP1 and MRD
positive at a level of < 10-3 at TP2. (Note: PCR-MRD MR SER patients with
pB-ALL (or unknown immunophenotype) have to be treated in the HR arm)
- PCR-MRD-HR: MRD ≥ 10-3 at TP2.
For integration of PCR-MRD results in the final risk group assignment see section 6.3.3,
page 32.
AIEOP-BFM ALL 2009 Definition of response and remission status 28
Version 1.3, 07.01.2013
4.6 Response by FCM-MRD
The following MRD levels in bone marrow on day 15 measured by flow cytometry (FCM-
MRD) are relevant for treatment and risk group assignment:
- FCM-MRD on day 15 < 0.1 % lymphoblasts in bone marrow
- FCM-MRD on day 15 ≥ 0.1 % and < 10 % lymphoblasts in bone marrow
- FCM-MRD on day 15 ≥ 10 % lymphoblasts in bone marrow
FCM-MRD is used for eligibility for randomization R1 (see section 6.4.1).
For final risk group assignment, FCM-MRD becomes relevant, if PCR-based MRD
classification is ambiguous or not feasible (see section 6.3.3, page 32) and, regardless of
PCR-MRD status, in case of FCM-MRD on day 15 ≥ 10% (patient allocated to HR; see 6.3.2,
page 32).
4.7 Relapse
The diagnosis of a relapse can only be made if complete remission has been achieved
before.
Definitions:
Isolated bone marrow relapse:
- ≥ 25 % lymphoblasts in bone marrow without extramedullary involvement.
Combined bone marrow relapse:
- ≥ 5 % lymphoblasts in bone marrow and at least one extramedullary site localization
CNS relapse:
- > 5/µl nucleated cells in CSF and morphologically unequivocal evidence of lymphoblasts
- If an intracranial mass is detected by imaging without evidence of blasts in CSF and this
tumor is the only site of the suspected relapse, a biopsy is required.
Testicular relapse:
- unilateral or bilateral painless hard testicular tumor
- If the testis is the only site of the suspected relapse, a biopsy of the tumor is mandatory.
Other extramedullary relapse:
- Diagnosis needs imaging and/or biopsy.
Identification of blast cells by PCR or flow cytometry but morphological remission is not
sufficient for diagnosis of relapse.
AIEOP-BFM ALL 2009 Study objectives 29
Version 1.3, 07.01.2013
5 Study Objectives
5.1 Primary objectives

The primary aims of the AIEOP-BFM ALL 2009 study are to answer the following questions:
- Non-HR pB-ALL patients with TEL/AML1-negative ALL or unknown TEL/AML1 status and
FCM-MRD in bone marrow on day 15 < 0.1 % or with TEL/AML1-positive ALL (randomized
study question): can the daunorubicin dose in Protocol IA be safely reduced by 50 % with a
non-inferior EFS and a reduction of toxicity (treatment-related mortality and AE/SAE in
Protocol I)?
- Patients with precursor-B ALL and risk group MR (randomized study question): can the
clinical outcome be improved by protracted asparagine depletion achieved through
application of intensified pegylated L-asparaginase during reintensification and early
maintenance?
- High Risk patients (as identified by day 33 - randomized study question): can the clinical
outcome be improved by protracted exposure to PEG-L-asparaginase during Protocol IB?
5.2 Secondary objectives

The secondary goals of the AIEOP-BFM ALL 2009 study are to answer the following
questions:
- Standard risk patients identified by at least one sensitive marker: Is the clinical outcome
comparable to that obtained in SR patients (identified with two sensitive markers) in
AIEOP-BFM ALL 2000, or can the outcome even be improved with the use of PEG-L-
asparaginase instead of native E. coli L-asparaginase?
- T-ALL non-HR patients: Can the high level of outcome (pEFS) which was obtained for
these patients in study AIEOP-BFM ALL 2000 be preserved or even improved with the use
of PEG-L-ASP instead of native E.coli L-ASP?
- HR patients with persistingly high MRD levels despite the use of the HR blocks in the
reintensification phase, “MRD Non-Responders”: Is it possible to improve the outcome and
to achieve a further reduction of leukemic cell burden by administration of an innovative
treatment schedule (DNX-FLA)? NOTE: if new drugs or therapeutic options become
available, the experimental treatment planned in this patient group may change during the
course of the study.
- Patients participating in the randomized asparaginase studies (pB-ALL/MR, HR): Are
asparaginase activity and asparaginase antibodies associated with development of allergic
reactions, and do they have an effect on the outcome of the patients?
- What is the relative value of different methods of MRD monitoring in the definition of
alternative stratification systems within the BFM-oriented protocol?
5.3 Add-on studies

(for details see section 17, page 100)
 Microarray analysis-based studies
o Early diagnosis of very high-risk (refractory) childhood acute lymphoblastic
leukemia (BFM)
o Integration of genotyping, gene and microRNA expression in MRD-based
subgroups of B-cell precursor patients (AIEOP)
o Comprehensive genetic characterization of the different response to treatment
in T-ALL (AIEOP)
AIEOP-BFM ALL 2009 Study objectives 30
Version 1.3, 07.01.2013
o Integration of genotyping, gene expression and miRNA expression in BCP-

ALL 'others' patients (AIEOP)
 Comprehensive characterization of extramedullary disease
o Flow-cytometric study on cerebrospinal fluid (AIEOP)
o PCR-based detection of leukemia-specific immunoglobulin and T-cell receptor
rearrangements in cerebrospinal fluid in comparison to cytomorphological
analysis (BFM)
o Prospective assessment of the diagnostic qualities of leukemic expression of
a gene set including IL-15 for an improved characterization of leukemic
involvement of the CNS and other extramedullary sites (AIEOP, BFM)
o Modeling pathomechanisms of extramedullary leukemia (INS)
 Prospective evaluation of genetic aberrations and genetic variants of currently
unknown prognostic value (AIEOP, BFM)
 PAX5 abnormalities: functional roles of PAX5/fusion proteins (AIEOP)
 Infectious disease-associated toxicity (AIEOP, BFM)
 Relapse-predicting value of increasing MRD levels during and after maintenance
therapy in patients with (1) T-ALL/nonHR with MRD positivity at week 12, (2) all T-
ALL/HR, (3) pB-ALL with MRD ≥ 10-3 at week 12 (MRD-HR) without stem cell
transplantation in 1st CR (AIEOP, BFM)
 ALL in Down syndrome – a model for high-risk B cell precursor leukemias (INS)
AIEOP-BFM ALL 2009 Study design 31
Version 1.3, 07.01.2013
6 Study Design
6.1 Type of study

AIEOP-BFM ALL 2009 is a collaborative prospective randomized clinical trial for the
treatment of children and adolescents (age ≥ 1 and < 18 years) with newly diagnosed ALL.
Therapy is conducted in a risk-adapted manner stratifying patients according to biological
and response criteria. Three randomized studies are scheduled with the aim (1) to reduce
treatment-related morbidity and mortality in well-responding patient subgroups
(Randomization R1), (2) to improve the outcome of medium and high-risk patients by
treatment intensification (Randomizations R2 and RHR)
6.2 Registration and eligibility
6.2.1 Registration
All patients who are diagnosed with ALL and have been admitted to one of the participating
centers have to be registered. Registration is regardless of whether the patient is eligible for
the study. Registered patients not eligible for the study, but treated according to the protocol,
might be analyzed separately for outcome.
6.2.2 Eligibility/exclusions
Patients meeting all the following criteria are eligible to the study (inclusion criteria):
- newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia3
- age ≥ 1 year4 (> 365 days) and < 18 years (up to 17 years and 365 days)
- no Ph+ (BCR/ABL or t(9;22)-positive) ALL5
- no evidence of pregnancy or lactation period
- no participation in another clinical study
- patient enrolled in participating center
- written informed consent
A subsequent removal from the study is only allowed if the inclusion criteria turn out not to be
fulfilled or in the case of pregnancy.
Patients meeting at least one of the following criteria are not eligible and will be
analyzed separately:
- pre-treatment with cytostatic drugs,
- steroid pre-treatment with ≥ 1 mg/kg/d for more than two weeks during the last month
before diagnosis,
- treatment started according to another protocol,
- underlying diseases that prohibit treatment according to the protocol (e.g. severe
congenital heart disease, Charcot-Marie Syndrome, Ataxia-teleangectasia…),
- ALL diagnosed as second malignancy.
3
Patients with undifferentiated or biphenotypic acute leukemia have to be treated according to the
predominant morphological and immunological phenotype.
4
Patients aged ≤ 365 days are eligible to INTERFANT 06
5
Patients with Ph+ ALL are eligible for the study EsPhALL
Version 1.3, 07.01.2013
6.3 Stratification
6.3.1 Basics of stratification
Stratification is based on biological criteria, treatment response and PCR/FCM MRD findings.
6.3.2 Definition of high-risk group
Patients meeting at least one of the following criteria qualify for treatment in the HR group:
Non-MRD-based criteria:
- Prednisone poor-response (for definition see section 4.1, page 27)
- No complete remission on day 33 (for definition of complete remission see section 4.2,
page 27)
- Positivity for MLL/AF4 or t(4;11)
- Hypodiploidy (defined by < 45 chromosomes and/or DNA index of < 0.8, see also
section 8.1.1.4)
MRD-based criteria:
- pB-ALL (or with unknown immunophenotype) with PCR-MRD-MR SER (for definition
see section 4.5)
- PCR-MRD-HR (for definition see section 4.5)
- FCM-MRD in BM on day 15 ≥ 10 %
6.3.3 Definition of standard-risk and medium-risk groups
Patients without any of the high-risk criteria are stratified by the PCR-/FCM-MRD results.
Risk group assignment depends first on the sensitivity of the PCR-MRD markers and
availability of the two investigation time points.
 If at least one marker with a sensitivity of ≤ 10-4 is available, risk group assignment
is given in table A;
 if no marker with a sensitivity of ≤ 10-4 but at least one marker with a sensitivity of
10-3 is available, risk group assignment is given in table B;
 If the risk group assignment by PCR-MRD is not possible, FCM-MRD results on

day 15 are consulted for evaluation of the final risk group. Stratification criteria
based on FCM-MRD are summarized in Table C.
Version 1.3, 07.01.2013
Table A: Risk group assignment in non-HR patients by PCR-MRD, if at least one marker
with a sensitivity of ≤ 10-4 is available.
PCR-MRD TP2
10-4/5 or
neg missing
pos NQ6
neg SR MR See table C
10-4/5 or pos NQ MR MR MR
PCR-MRD TP1
≥ 10-3 MR MR (only T-ALL7) MR
missing See table C MR See table C
Table B: Risk group assignment in non-HR patients by PCR-MRD, if no marker with a

sensitivity of ≤ 10-4, but at least one marker with a sensitivity of 10-3 is available.
PCR-MRD TP2
neg pos NQ8 missing
neg See table C MR See table C
pos NQ MR MR MR
PCR-MRD TP1
≥ 10-3 MR MR (only T-ALL9) MR
missing See table C MR See table C
Table C: Final risk group assignment in non-HR patients by FCM-MRD on day 15, if the
PCR-MRD MRD results can not discriminate between SR and MR risk group.
FCM-MRD d15 Final risk group
< 0.1 % SR
0.1 - < 10 % MR
missing MR
6
MRD is positive, but not quantifiable
7
pB-ALL with TP1 ≥ 10-3 and TP2 positive at a level of < 10-3 (PCR-MRD-MR SER) are allocated to HR
8
MRD is positive, but not quantifiable
9
pB-ALL with TP1 ≥ 10-3 and TP2 positive at a level of < 10-3 (PCR-MRD-MR SER) are allocated to HR
Version 1.3, 07.01.2013
t(4;11) or yes
d0 hypodiploidy? HR
no
Prednisone yes
d8 Poor-Response? HR
no
FCM-MRD yes
d15 d15 ≥10%? HR
no
non-remission yes
d33 day 33?
HR
no
yes yes
classifiable by
w12 PCR-MRD?
PCR-MRD
HR?
HR
no
no
yes yes
PCR-MRD T-ALL? T/non-HR
MR?
no no
PCR-MRD yes
MR SER? HR
no
pB*/MR
yes
PCR-MRD pB*/SR T/non-HR
SR?
PCR-MRD yes
positive at TP1 pB*/MR T/non-HR
and/or TP2?
no
yes
FCM-MRD d15 pB*/SR T/non-HR
<0.1%?
no
pB*/MR T/non-HR
Figure 1 Flow-chart for identification of the treatment group

(*or immunophenotype unknown)
Version 1.3, 07.01.2013
6.3.4 Indications for allogeneic stem cell transplantation
The indications for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT) are listed in
the table below. For patients from Austria, Germany and Switzerland, the enrolment into the
trial ALL-SZT BFM 2003 is recommended for patients undergoing alloHSCT. The procedure
of alloHSCT is not part of the AIEOP-BFM ALL 2009 study.
PCR-MRD resultsa
MRD-HR
no MRD
MRD-SR MRD-MRb MRD TP2 MRD TP2 result
≥ 10-3- < 10-2 ≥ 10-2
no CR d33 nof MMD MMD MMD MMD
hierarchical
c
t(4;11) no MD MD MMD MD
criteria
d
hypodiploidy < 44 chromosomes no MD MD MMD MD
PPR + T-ALL no no MD MMD MD
e
none of the above features no no MD MMD no
no alloHSCT not indicated

MD permitted donor: HLA-matched sibling or non-sibling donor
MMD permitted donor: HLA-matched or HLA-mismatched donor
a
FCM-MRD results have no impact on the alloHSCT indication
b
including MRD-MR SER (MRD TP1 ≥ 10-3 and TP2 10-4/-5)
c
independent of prednisone response
d
the finding of exactly 44 chromosomes qualifies for HR treatment but has no impact on alloHSCT
indication
e
including patients with 44 chromosomes
f
non-remission in patients with this rare constellation should be due to extramedullary disease. AlloHSCT
indication in these cases should be discussed with the national study coordinator.
Table 1 AlloHSCT indications according to study AIEOP-BFM ALL 2009 (status 08/09). The table
includes HR as well as non-HR patients.
6.4 Randomized study questions (see also sections 2.3.2 and 9)
6.4.1 Randomization R1 in Protocol IA
Patients are randomized to receive either 4 doses of daunorubicin in Protocol IA (30 mg/m2
on day 8, 15, 22 and 29) (control arm) or 2 doses (30 mg/m2 on day 8 and 15) (experimental
arm).
Eligibility to randomization:
Patients with pB-ALL, in whom HR criteria have been excluded by the day of randomization,
and with
- TEL/AML1-positive ALL or
- other pB-ALL with FCM-MRD in bone marrow on day 15 < 0.1 %
Timing:
Randomization R1 shall take place between protocol day 15 and day 22 (= day of the 3rd
daunorubicin dose).
Version 1.3, 07.01.2013
6.4.2 Randomization R2 in reintensification phase
Patients are randomized to receive either 1 dose of PEG-L-ASP during Protocol II (control
arm) or protracted PEG-L-ASP 2 500 IU/m2 every two weeks for 20 weeks (10 doses)
beginning on day 8 of Protocol II (experimental arm).
Patients with pB-ALL or unknown immunophenotype and risk group MR (see section 6.3.3,
page 32) are eligible to randomization R2.
Exclusion criteria:
- Previous or current deep venous thrombosis or sinovenous thrombosis (SVT); these
patients are allowed to be reexposed to asparaginase, but are not randomized and should
be treated in the control arm.
- Previous allergic reaction to PEG-L-ASP
- Previous or current pancreatitis
Timing:
Randomization R2 shall take place during the last week of Protocol M or later, before start of
Protocol II.
Individual stopping criteria:
Treatment with PEG-L-ASP should be stopped under the following conditions:
- allergic reaction to PEG-L-ASP
- deep venous thrombosis or sinovenous thrombosis (SVT)
- clinically evident pancreatitis
- insulin-dependent hyperglycemia
- asparaginase activity of < 100 U/l on day 7 after the first PEG-L-ASP dose
6.4.3 Randomization RHR in Protocol IB
Patients qualified for HR by day 33 are randomized to receive (experimental arm) or not
(control arm) additional PEG-L-ASP 2 500 IU/m2 weekly for 4 doses during Protocol IB.
Patients allocated in the HR group by day 33 (see section 6.3.2, page 32) are eligible to
randomization.
Exclusion criteria:
- Previous or current deep venous thrombosis or SVT; these patients are allowed to be
reexposed to asparaginase, but are not randomized and should be treated in the control
arm.
- Previous allergic reaction to PEG-L-ASP
- Previous or current pancreatitis
Timing:
Randomization in HR (Protocol IB or Protocol IB-ASP+) is possible after obtaining
cytogenetic/molecular genetic findings and prednisone response, and should be performed
as near as possible to start of Protocol IB and not before protocol day 22.
Version 1.3, 07.01.2013
Individual stopping criteria:

Treatment with PEG-L-ASP in Protocol IB-ASP+ should be stopped under the following
conditions:
- allergic reaction to PEG-L-ASP
- deep venous thrombosis or sinovenous thrombosis (SVT)
- clinically evident pancreatitis
- insulin-dependent hyperglycemia
AIEOP-BFM ALL 2009 Definition of organ involvement 38
Version 1.3, 07.01.2013
7 Definition of Organ Involvement
7.1 CNS status and CNS disease

Symptomatic central nervous system (CNS) disease at the onset of ALL is rare and the
diagnosis of CNS involvement is thus usually made in asymptomatic patients. Although fewer
than 5 % of children with ALL have CNS disease at the time of diagnosis, it remains the most
common site of extramedullary leukemia. Some children, such as those with T-cell ALL, have
a higher incidence of CNS leukemia which may be explained by the propensity of T-cells to
migrate to extramedullary sites. Leukemic blasts in CSF are identified in about 15 to 30 % of
patients at diagnosis (Bürger et al., 2003; Gajjar et al., 2000; Mahmoud et al., 1993), the
majority of whom lacks neurological symptoms.
A comprehensive definition of CNS disease regards several aspects, such as definition of
CNS status including blood contamination of the cerebrospinal fluid (CSF), presence of bulk
tumor and CNS symptoms.
7.1.1 CNS status
The CNS status is determined by the number of nucleated cells in CSF, the presence of
blasts in initial CSF before start of chemotherapy, the finding of CSF contamination with
blood and the presence of clinical and imaging findings of CNS disease.
The presence of blood contamination of CSF has been reported to be associated with a
worse prognosis in pediatric patients with ALL in several studies (Bürger et al., 2003; Gajjar
et al., 2000). In extreme cases, overinsertion of the LP needle can lead to CSF
contamination with bone marrow and blood. Bloody CSF obscures the diagnosis of central
nervous system leukemia at the presentation of ALL.
In AIEOP-BFM ALL 2009, the CNS status is defined as follows10:
- CNS 1: no clinical or imaging findings of CNS disease and absence of blasts on cytospin
preparation in CSF, regardless of the number of white blood cells (WBCs) and regardless
of red blood cells (RBCs) or bloody contamination.
- CNS 2: no clinical or imaging findings of CNS disease and:
o CNS 2a: < 10/μl RBCs and no macroscopical contamination with blood; ≤ 5/μl
WBCs and cytospin positive for blasts
o CNS 2b: Macroscopical contamination with blood and/or ≥ 10/μl RBCs; ≤ 5/μl
o CNS 2c: Macroscopical contamination with blood and/or ≥ 10/μl RBCs; > 5/μl
WBCs and cytospin positive for blasts but negative by algorithm as specified
below (i.e. WBC/RBC in CSF < 2x WBC/RBC in blood).
- CNS 3:
o CNS 3a: < 10/μl RBCs and no macroscopical contamination with blood; > 5/μl
o CNS 3b: ≥ 10/μl RBCs and/or macroscopical contamination with blood, > 5/μl
WBCs and cytospin positive for blasts and positive by algorithm as specified
on page 39 (i.e. WBC/RBC in CSF > 2x WBC/RBC in blood).
o CNS 3c: Clinical or imaging findings of CNS disease:
 CNS masses or meningeal infiltration on Magnetic Resonance Imaging
(MRI) and/or Computed Tomography (CT)
 Cranial nerve palsies if not caused by extracerebral manifestations
10
Patients, previously classified in BFM as “TLP+”, are now distributed among CNS 2b and CNS 2c.
AIEOP-BFM ALL 2009 Definition of organ involvement 39
Version 1.3, 07.01.2013
Algorithm for classification of CNS positivity (CNS 2c or CNS 3b) in case

of initial traumatic lumbar puncture:
CSF WBC / CSF RBC > 2x Blood WBC / Blood RBC
In the case of a lumbar puncture with high blood contamination (e.g. > 100 RBC/µl), the
above-mentioned algorithm may not be applicable. Please, contact the study coordinator for
individual discussion of such patients and in other cases of difficult interpretation of the
findings.
If the CSF is taken after start of steroid treatment or chemotherapy, the CSF is considered
evaluable until the third day of prednisone treatment if no other systemic or intrathecal
chemotherapy has been given. Beyond day 3, the CNS status can not be defined and the
patient has nevertheless to be treated according to the actual findings.
7.1.2 CNS disease
The initial CNS status does not influence the risk group allocation, yet determines the
presence of CNS disease and the CNS-directed treatment administered:
- Patients with CNS status CNS 1 receive the regular intrathecal injections.
- Patients with CNS status CNS 2 receive additional intrathecal injections in Protocol IA.
- Patients with CNS status CNS 3 are considered having CNS disease (CNS positive) and
receive additional intrathecal injections in Protocol IA and during reintensification
treatment.
Note: see also section 9.10.2 for indications of preventive and therapeutic cranial irradiation
7.2 Testicular involvement

Testicular involvement is diagnosed clinically and is defined as the presence of painless
enlargement of one or both testes. For patients with initial testicular involvement, no
modifications in risk group allocation or therapeutic management are planned.
Overt testicular involvement at diagnosis is rare. Occult testicular leukemic infiltration at
diagnosis, however, may be quite common in the presence of a high tumor burden. The
leukemic infiltration is mainly in the interstitial spaces, but it has also been observed to
invade and accumulate beneath the Sertoli cell layer. Destruction of the tubules by the
infiltrate occurs in advanced cases, and bilateral microscopic testicular infiltration is common
despite unilateral clinical testicular enlargement.
7.3 Mediastinal mass

Mediastinal enlargement is more commonly associated to T-immunophenotype ALL and is
not a stratification criterion. In case of large mediastinal masses see section 28.2 in the
national protocol part of emergency situations if appropriate.
7.4 Other organ involvement

Involvement of other organs at the onset of ALL does not have an impact on stratification.
Obligatory initial diagnostic imaging includes chest X-ray only. Further tests (i.e. further
skeletal X-rays, soft tissues or abdomen ultrasonography) should be based on clinical
indications (e.g. persistent bone pain or skeletal instability, abdominal pain, palpable
abdominal mass). The same strategy should be applied in presence of signs suspicious for
leukemic involvement of any other organ (such as kidney, spinal cord, ovary, etc).
AIEOP-BFM ALL 2009 Diagnostics 40
Version 1.3, 07.01.2013
8 Diagnostics
8.1 Initial diagnostics
8.1.1 Diagnosis and biological characterization of ALL
The basic diagnostic program regarding diagnosis and biological characterization of the ALL
is outlined in Table 2, page 41. Details on the required amount of material, shipment and
addresses of the laboratories are given in section 29.3 of the national protocol part.
8.1.1.1 Cytomorphology
The diagnosis of ALL is primarily based on the cytomorphological examination of the bone
marrow (BM), peripheral blood (PB) and cerebrospinal fluid (CSF). Diagnosis of ALL can be
made if ≥ 25 % of the nucleated cells in the bone marrow are lymphoblasts. Peripheral blood
count including differential hemogram is obligatory and has preferably to be determined
before red cell or platelet transfusion. Cell count of CSF at diagnosis, analyzed by counting
chamber, and cytospin preparations are mandatory for diagnosis of CNS involvement. A
myelogram and FAB score should be done from well-spread BM smears preferably stained
with May-Grünwald-Giemsa. Panoptic staining is also required for the cytomorphological
evaluation of native PB smears and of CSF cytospin preparations. Conventional
cytochemistry is not routinely required, but may be helpful in otherwise uncertain cases.
However, examination of myeloperoxidase is mandatory by cytochemistry or by
immunophenotyping. In every case, the diagnosis is to be confirmed by the national
reference laboratory.
8.1.1.2 Immunophenotyping
Immunophenotyping by flow cytometry is an integral part of the initial work-up of every ALL
patient due to its direct consequences regarding stratification and therapy.
8.1.1.3 Cytogenetics and molecular genetics
Conventional cytogenetics of the whole karyotype with high-resolution G-banding and

molecular genetics (RT-PCR and FISH) are highly recommended to identify prognostically
important chromosomal aberrations (fusion genes, ploidy) which have implications for risk
group stratification and treatment.
8.1.1.4 Evaluation of hypodiploidy
Ploidy can be determined by the classical method of counting in a metaphase karyotype

preparation or by measuring the DNA content by flow cytometry. Flow cytometry expresses
the DNA content as DNA index (DI), a ratio between the normal amount of fluorescence seen
in a diploid cell and the fluorescent content of the bone marrow blasts (in G0/G1) at diagnosis.
However, hypodiploidy can not be definitely excluded by a normal DI. On the contrary, in
case of a clear “hypodiploid” DI, this finding can be considered reliable. However,
karyotyping as well as investigation of DI is basically recommended for all patients.
The following diagnostic procedure for the evaluation of hypodiploidy is suggested:
- If DI is < 0.8 or the conventional cytogenetics clearly shows less than 45 chromosomes no
further confirmation by another method is required.
- If DI is ≥ 0.8 and < 1.00, confirmation by another method is mandatory, e.g.:
o Conventional cytogenetics: a normal karyotype is only reliable, if at least 20
metaphases could be analyzed. Otherwise, a third method is required.
Version 1.3, 07.01.2013
o SNP (single nucleotide polymorphism) array

o MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)
o Centromer FISH
Hypodiploidy, defined by less than 45 chromosomes and/or a DI of < 0.8, qualifies the patient
for treatment in the high-risk group.
8.1.1.5 MRD marker establishment
Sampling of initial material (BM or PB with sufficient percentage of blast cells) for PCR MRD
diagnostics (establishment and testing of suitable PCR targets, standard dilution series) is
required. The DNA amount (and the corresponding number of mononucleated cells) required
for a successful MRD analysis depends on the number of established markers, DNA quality
and the need for repetition of experiments. As a general guideline 1 x 107 cells
(corresponding to about 20 µg DNA) are the minimally required amount.
8.1.1.6 Overview of the initial diagnostics
The following Table 2 summarizes the initial diagnostic procedures obligatory for complete
biological characterization of ALL.
Cytomorphology (from - Bone marrow:

native material without o Myelogram
additives (e.g. EDTA)) - Peripheral blood:
o Complete blood count
o Differential hemogram
- CSF:
o Cell count (counting chamber)
o Cytospin preparation
MRD - Bone marrow:
o Identification of suitable PCR MRD targets
Flow Cytometry - Bone marrow (and/or peripheral blood):
o Immunophenotyping
o DNA index
Molecular Genetics - Bone marrow (and/or peripheral blood):
o RT-PCR and/or FISH for selected fusion
genes (BCR/ABL, MLL/AF4, TEL/AML1)
Cytogenetics - Bone marrow (and/or peripheral blood):
o High-resolution G-banding for numerical and
structural aberrations
Table 2: Obligatory diagnostics for the biological characterization of ALL
8.1.2 General diagnostics and diagnostics of extramedullary disease
For the documentation of the patient’s baseline status and of the extramedullary
manifestations of the disease, an extensive diagnostic work-up is required including careful
history and physical examination of the patient as well as extensive laboratory and
instrumental diagnostics. For details of the recommended diagnostic work-up see section
29.1 of the national protocol part.
For definition of organ involvement including CNS involvement see section 7.1, page 38.
Version 1.3, 07.01.2013
8.1.2.1 Diagnostics of CNS status
Lumbar puncture (LP) and examination of the CSF at diagnosis is an essential part of the
initial staging and is necessary for the assessment of initial CNS status. It should be carried
out prior to starting the cytoreductive prednisone pre-phase. Only in exceptional cases, e.g. a
large mediastinal tumor with considerable respiratory impairment, the first LP may be
postponed. Hyperleukocytosis > 100 000/µl is per se no contraindication for LP under
conditions of an effective hemostasis. Patients with high hyperleukocytosis are prone to be
CNS-positive, so careful diagnostics of the CNS status is of particular importance in those
patients. In addition to chemistry (protein, glucose), the cell count of nucleated cells and
erythrocytes is to be determined in a counting chamber (e.g. Fuchs-Rosenthal chamber) and
the cell morphology must be assessed on a high-quality cytospin preparation as described
below.
Additional findings with consequences for classification of CNS involvement are diagnosed
clinically and by CNS imaging. Careful neurological physical examination and cranial imaging
(MRI or CT) (in BFM by MRI preferably) should be accomplished in all patients.
For definition of the CNS status see section 7.1, page 38.
Technique of cytospin preparation:

Mix the CSF specimen thoroughly but gently. Depending on the CSF cell count, centrifuge
100-500 µl of the specimen (1000 rpm for 5 min) onto a dry and uncoated slide.
Traumatic lumbar puncture:

In any case, a visible blood contamination of the CSF has to be well documented, since it
may have impact on CNS status and treatment.
In case of traumatic LP with macroscopically visible blood contamination, ensure that the
CSF is clearing, and then administer intrathecal methotrexate.
If the punctured fluid is very bloody and not clearing, so that it can not be made sure that
CSF has been punctured,
- do not administer intrathecal methotrexate,
- perform LP at a different site, immediately. If the immediate re-puncture is not
feasible, delay LP to the following day. In this last case, postpone steroid
administration to the following day as well, except for patients, whose clinical
condition requires the immediate start of treatment.
8.2 Response Evaluation
8.2.1 Cytomorphological response and remission evaluation in BM and PB
Cytomorphological response evaluation should be reviewed by the study center.

Details on required material and shipment are given in section 29.3 of the national protocol
part.
8.2.1.1 Peripheral blood on day 8 (prednisone response)
The prednisone response is evaluated on day 8 (before application of

vincristine/daunorubicin) after 7 days of prednisone and one intrathecal application of MTX.
Day 1 is the day of the first prednisone application.
Prednisone response is defined by the absolute blast cell count in peripheral blood on day 8
regardless of the absolute blast cell count at diagnosis. For definitions of prednisone good-
response and prednisone poor-response see section 4.1, page 27
Version 1.3, 07.01.2013
The prednisone response is cytomorphologically determined on a blood smear which should

be prepared with native peripheral blood without any additives (i.e. without EDTA).
8.2.1.2 Bone marrow on protocol day 15 and day 33
Investigation of cytomorphological response in bone marrow on protocol days 15 and 33 of

Protocol I is mandatory in all patients. Protocol days 15 and 33 do not necessarily take place
15 or 33 days after start of therapy, but are defined by the treatment schedule, i.e. day 15 is
the day of the second VCR/DNR dose and day 33 is the fourth day after the last VCR(/DNR).
The bone marrow punctures have to be performed before application of chemotherapy on
the respective day, in particular before application of VCR/DNR.
Non-remission in bone marrow on day 33 (for definition see section 4.2, page 27) is in any
case an indication for the treatment in the HR arm.
8.2.1.3 Later time points
For all patients, cytomorphological evaluation of remission in bone marrow is recommended

at the start of the subsequent treatment elements (Protocol M, Protocol II, all HR blocks and
all Protocol III).
For MRD response evaluation see section 8.2.3.1.3.
8.2.2 Response evaluation of extramedullary manifestations
Definitions of remission of extramedullary manifestations and the consequences for risk

group classification are described in section 4 (page 27).
8.2.2.1 CSF
In the case of detectable blasts in CSF at diagnosis, the CSF should be carefully controlled
at subsequent therapeutic LPs until it is free of blasts. In general, determination of cell count
and cytomorphology (cytospins) of the CSF is recommended at every therapeutic lumbar
puncture (LP) even in patients without initial CNS involvement.
8.2.2.2 Mediastinal tumor
Regression of an initial mediastinal mass should be reevaluated on day 33 of Protocol I. In

the case of incomplete regression of the tumor, imaging should be repeated after completion
of Protocol IB. If CT examinations were performed at diagnosis and on day 33 use the tumor
volume for calculation of the tumor regression. If only chest X-ray imaging is available,
calculate the tumor regression using the product of the largest transversal and sagittal
diameters of the mediastinal mass. In the case of ambiguous findings, contact the study
center for procedure and risk classification.
8.2.2.3 Other manifestations
In general, initial findings of extramedullary leukemic infiltrations should be reevaluated on

day 33. In the case of incomplete regression, evaluation should be repeated after completion
of Protocol IB. In the case of ambiguous findings, contact the study center for procedure and
risk classification.
Version 1.3, 07.01.2013
8.2.3 Minimal Residual Disease (MRD)
8.2.3.1 MRD by PCR of clone-specific TCR and Ig gene rearrangements
Response to treatment in bone marrow is also evaluated on the basis of minimal residual
disease (MRD) by molecular genetic analysis of clone-specific T-cell receptor and
immunoglobulin gene rearrangements by real-time quantitative PCR.
8.2.3.1.1 PCR-MRD time points essential for stratification

The PCR-MRD response at distinct protocol time points is an essential factor for the risk
group stratification (see section 6.3, page 32).
- In non-HR patients, PCR-MRD results on day 33 (end of Protocol IA) and/or at week 12
(start of Protocol M) are decisive of risk group stratification and final treatment.
- In the HR group, results on day 33 (end of Protocol IA) and at week 12 (start of the 1st HR
block) are decisive of the indication for alloHSCT. Depending on the PCR-MRD response
over the subsequent course of HR blocks, patients have the indication for an additional
intensification before undergoing alloHSCT.
Therefore, PCR-MRD analyses at the following time points are mandatory for treatment
group stratification:
All patients:
- MRD time point 1 (TP 1): day 33 (end of Protocol IA)
- MRD time point 2 (TP 2): week 12 (start of Protocol M or 1st HR block)
Additionally in the HR group:
- MRD time point 3a (TP 3a): start of the 2nd HR block
- MRD time point 3b (TP 3b): start of the 3rd HR block
- MRD time point 3c (TP 3c): start of the first Protocol III
- repeat MRD analysis at start of each subsequent treatment element
- MRD time point 3-SCT (TP 3-SCT): start of alloHSCT conditioning
The details of the logistics of PCR-MRD analyses in the HR group during HR treatment are
addressed below in section 8.2.3.1.3 (page 45).
The DNA amount (and the corresponding number of mononucleated cells) required for a
successful MRD analysis depends on the number of established markers, DNA quality and
the need for repetition of experiments. As a general guideline 5 x 106 cells (corresponding to
about 10 µg DNA) are the minimally required amount at the follow-up time points.
8.2.3.1.2 PCR-MRD time points for prospective evaluation

The prognostic impact of PCR-MRD load on day 15 of Protocol I is evaluated in a
prospective manner in all patients.
Patients with (1) T-ALL/non-HR with PCR-MRD positivity at TP2, (2) all T-ALL/HR, and (3)
pB-ALL with MRD load of ≥ 10-3 at TP 2, who do not undergo alloHSCT, are eligible for the
add-on study to evaluate the relapse-predictive value of increasing MRD levels during and
after maintenance. In these patients, PCR-MRD and FCM-MRD analyses are scheduled
from start of Maintenance until 30 months after diagnosis in the following intervals:
- peripheral blood 1 x/month
- bone marrow every 6 months
Analyses will be performed in a prospective and blinded manner. Results of the cytological
bone marrow evaluation of each additional time point are released to the participating center.
Version 1.3, 07.01.2013
8.2.3.1.3 “Real-Time” MRD analysis in the HR group

In all patients with PCR-MRD load of ≥ 10-3 at TP2, PCR-MRD is measured over the course
of the subsequent HR elements. If the MRD load is still ≥ 10-3 after hematological
regeneration after the 3rd HR block, proceeding with the conventional HR therapy or
immediate alloHSCT is not recommended, and the patient is eligible to receive DNX-FLA
before alloHSCT. For logistical details of the diagnostic procedure see section 29.2 in the
national protocol part.
8.2.3.2 MRD by flow cytometry
8.2.3.2.1 FCM-MRD time points relevant for stratification

MRD by flow cytometry (FCM) on day 15 is relevant for risk stratification in certain situations;
investigation of this time point is therefore obligatory for all patients:
- Patients with pB-ALL, TEL/AML1-negative or TEL/AML1-status not known and without HR
criteria are randomized to receive two or four doses of daunorubicin in Protocol IA stratified
by FCM-MRD on day 15: among TEL/AML1-negative patients, only those with FCM-MRD
of < 0.1 % on day 15 are eligible for randomization.
- Patients, in whom MRD-SR can not be excluded by PCR-MRD (see section 6.3.3), are
eligible for treatment in SR if < 0.1 % blast cells are detectable by FCM in bone marrow on
day 15.
- All patients with detection of ≥ 10 % blast cells by FCM in bone marrow on day 15 are
eligible for treatment in HR regardless of PCR-MRD status (see section 6.3.2).
8.2.3.2.2 FCM-MRD time points for prospective evaluation

The prognostic impact of FCM-MRD load on day 33 (TP 1) and day 78 (TP 2) is evaluated in
a prospective and blinded manner in selected centers.
Version 1.3, 07.01.2013
8.3 Asparaginase monitoring

Monitoring of asparaginase activity and antibodies is implemented as prospective study
question for all patients. Certain investigation time points are scheduled in all patients
(section 8.3.1.1). In patients participating in the asparaginase randomizations (R2: pB-
ALL/MR; RHR: HR) additional measurements of asparaginase activity and anti-asparaginase
antibodies are scheduled during the treatment phases of interest (sections 8.3.1.2 and
8.3.1.3). Results of asparaginase activity in serum on day 7 after the (first) PEG-L-ASP dose
in Protocol II, in the HR blocks and in Protocol III have potential implication on further
asparaginase treatment and are communicated to the clinics. Results of the other analyses
are blinded.
8.3.1 Sampling time points
8.3.1.1 All patients
Asparaginase Monitoring
Non-randomized patients
Protocol I IA IB
weeks 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Protocol II IIA IIB
weeks 1 2 3 4 5 6 7 8
Protocol III IIIA IIIB
weeks 1 2 3 4 5
HR blocks
PEG-L-ASNase (2500 IU/m2)
ASP activity and antibodies in serum

weeks 1 2 3 4
Figure 2 Schedule of asparaginase activity and antibody monitoring in all patients in the non-
randomized treatment elements
In all patients, measuring of asparaginase activity and anti-asparaginase antibodies in

serum is scheduled 7 and 14 days after each PEG-L-ASP dose. Trough levels and anti-
asparaginase antibodies are additionally required before each PEG-L-ASP administration
if it does not coincide with the day 14 sample after the last PEG-L-ASP dose. Even if the last
PEG-L-ASP dose dates back some time so that measurable asparaginase activity is not
Version 1.3, 07.01.2013
expected (e.g. 1st dose in Protocol II), serum samples are also required before the next PEG-
L-ASP dose in order to analyze anti-asparaginase antibodies.
An outline of the scheduled monitoring time points is given in Figure 2.
Recommendations for measurements of asparaginase activity and antibodies after allergic
reaction and after replacement of PEG-L-ASP with Erwinia asparaginase due to an allergy
are specified in section 26.3.1 in the national protocol part.
8.3.1.2 pB-ALL/MR
25.06.09
Randomization R2 (pB-ALL, MR)
pB, MR IIA IIB Maintenance
pB, MR
ASP+
IIA IIB Maintenance
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
weeks
In case of treatment delay

– serum samples 1 and 2 weeks
PEG-L-ASP (2500 IU/m2)
after last PEG-L-ASP dose
– another sample before restart of
ASP activity and antibodies in serum PEG-L-ASP therapy
Figure 3 Schedule of asparaginase activity and antibody monitoring during the randomized
treatment (R2) in patients with pB-ALL/MR
Experimental arm (10 doses PEG-L-ASP): Measuring of asparaginase activity and anti-
asparaginase antibodies is scheduled before each PEG-L-ASP application as well as 7
and 14 days after, i.e. once per week. If PEG-L-ASP is given regularly every 2 weeks, the
day 14 sampling should coincide with the sample before the next PEG-L-ASP dose. In the
case of treatment delay, another sample should be taken before restart of PEG-L-ASP
therapy. Please note, that PEG-L-ASP should be given every second week whenever
possible, even if the rest of the chemotherapy requires a delay (e.g. due to bone marrow
aplasia).
Control arm (1 dose PEG-L-ASP): Asparaginase monitoring is scheduled as in the non-
randomized patients (see 8.3.1.1), i.e. measuring of asparaginase activity and antibodies in
Version 1.3, 07.01.2013
serum before and 7/14 days after the PEG-L-ASP application on day 8.
The schedule of asparaginase monitoring for patients participating in the randomization R2
(pB-ALL/MR) is shown in detail in Figure 3.
8.3.1.3 HR
25.06.09
Randomization RHR (HR)
HR IA IB
HR-ASP+ IA IB
weeks 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
PEG-L-ASNase (2500 IU/m2)
ASP activity and antibodies in serum
Figure 4 Schedule of asparaginase activity and antibody monitoring during the randomized
treatment (RHR) in the HR group
Experimental arm (Protocol IB-ASP+): In addition to the sampling time points which are
scheduled for all patients (i.e. serum samples before and 7/14 days after the PEG-L-ASP
doses in Protocol IA), measuring of asparaginase activity and antibodies is scheduled before
each of the four PEG-L-ASP doses in Protocol IB as well as 7 and 14 days after the last
dose. Please note, that PEG-L-ASP should be given every 14 days in Protocol IA and every
7 days in Protocol IB whenever possible, even if the rest of the chemotherapy requires a
delay (e.g. due to bone marrow aplasia).
Control arm (Protocol IB): Asparaginase monitoring is scheduled as in the non-randomized
patients (see 8.3.1.1), (i.e. serum samples before and 7/14 days after the PEG-L-ASP
applications in Protocol IA).
The schedule of asparaginase monitoring for patients participating in the randomization RHR
(HR) is shown in detail in Figure 4.
Version 1.3, 07.01.2013
8.3.2 Processing of the samples
Serum: Peripheral blood samples (native) have to be centrifuged within 4 hours after taking.
Ship the serum unchilled. If immediate shipping is not possible, store the sample at -20°C
until shipping.
Details on shipment of the samples including addresses of the laboratories concerned are
given in section 29.3.1 of the national protocol part. Shipping forms are provided in section
30 (pages 207 and 208) of the national protocol part.
8.4 Monitoring of toxicity
8.4.1 Toxicity during treatment
Guidelines related to specific drugs or treatment elements and recommendations regarding

close and careful monitoring of the patients are specified in section 26, page 160 of the
8.4.2 Follow-up, late side effects
The investigations recommended at the end of maintenance and follow-up diagnostics are
specified in section 26.1.3 of the national protocol part.
AIEOP-BFM ALL 2009 Treatment schedule 50
Version 1.3, 07.01.2013
9 Treatment Schedule
9.1 Protocol I
Protocol IA/IA' for pB-ALL

Protocol IA with prednisone and 4 (IA) or 2 (IA') doses daunorubicin
PRED p.o. 60 mg/m²/day
VCR i.v. 1.5 mg/m²/dose

max. 2 mg
DNR p.i. (1 h) 30 mg/m²/dose # #
PEG L-ASP p.i. (2 h) 2500 IU/m²/dose

ONCASPAR® (max. 3750 IU)
MTX i.th. * *
Age-adjusted dose:
1 to < 2 years: 8 mg
2 to < 3 years: 10 mg MRD d 15 MRD TP 1
BMP/
≥ 3 years: 12 mg MRD
Days 1 8 15 22 29 33
# omitted in patients randomized (R1) to the experimental arm

*additional i.th. MTX on days 19 and 26 if CNS-positive (CNS 3) or presence of blasts in initial cytospin (CNS 2)
Figure 5 Treatment outline of Protocol IA/IA’. The element is applicable to all patients with pB-
ALL, the steroid preparation is prednisone. According to randomization R1, 2 (IA’) vs 4 (IA) doses of
daunorubicin are given.
Protocol IAD for T-ALL/PGR

Protocol IA with dexamethasone
DEXA p.o. 10 mg/m²/day

max. 2 mg
DNR p.i. (1 h) 30 mg/m²/dose

MTX i.th. * *
Age-adjusted dose:
BMP/
Days 1 8 15 22 29 33
Figure 6 Treatment outline of Protocol IAD. The element is applicable to all patients with
T-ALL/PGR, the steroid preparation is dexamethasone.
Version 1.3, 07.01.2013
Protocol IACPM for T-ALL/PPR

Protocol IA with additional cyclophosphamide

max. 2 mg

CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m²/dose
MTX i.th. * *
Age-adjusted dose:
BMP/
Days 1 8 15 22 29 33
Figure 7 Treatment outline of Protocol IACPM with one additional dose of cyclophosphamide.
The element is applicable to all patients with T-ALL/PPR, the steroid preparation is prednisone.
Protocol IB / IB-ASP+
PEG L-ASP p.i. (2 h) 2500 IU/m²/dose# # # # #

ARA-C i.v. 75 mg/m²/dose
6-MP p.o. (28 d) 60 mg/m²/day
MTX i.th.
Age-adjusted dose:
≥ 3 years: 12 mg
Days 36 43 50 57 64
#only in HR patients randomized (R ) to the experimental arm

HR
Figure 8 Treatment outline of Protocol IB / IB-ASP+. The element is applicable to all patients. In
HR patients, protracted PEG-L-ASP (IB-ASP+) is given according to the randomization RHR.
Version 1.3, 07.01.2013
9.1.1 Cytoreductive prephase
9.1.1.1 Precautions and therapy regulation
- In case of large initial leukemic cell mass (WBC ≥ 100 000/µl and/or marked liver and/or
spleen enlargement and/or large mediastinal mass) the prednisone starting dose should
be lower than the target dose (e.g. 1/3 of the calculated target dose). Adapted to the
treatment response, laboratory values and renal excretion, the drug dose should be
increased as quickly as possible. The target dose should regularly be reached on day 3.
For management of hyperleukocytosis and initial complications see section 27.1 and 28.1
of the national protocol part.
- In case of excessive increase of the peripheral blast count during the prephase, the
additional administration of cyclophosphamide or the early start with vincristine and
daunorubicin (day 8) can be considered after consulting the study center. These cases are
to be classified as Prednisone Poor-Responders (PPR). An initial increase of WBC during
the first days of the prephase is per se no indication for chemotherapy modifications unless
the patient is clinically threatened.
9.1.1.2 Treatment schedule
PRED: Prednisone (alternatively prednisolone) 60 mg/m2/day p.o. or i.v.11 divided

into 3 doses per day, days 1 to 7 (i.e. 7 days)
MTX i.th.: Methotrexate intrathecally on day 1
Age-adjusted dose: 1 to < 2 years: 8 mg
≥ 3 years: 12 mg
Lowered-head position for at least two hours after intrathecal methotrexate
application.
9.1.2 Protocol IA, Protocol IA’, Protocol IA-CPM
Protocol IA/IA’ is given to all patients with pB-ALL (or unknown immunophenotype).
Protocol IA includes four doses DNR. Protocol IA’ includes two doses DNR and is given to all
patients randomized into the experimental arm in randomization R1 (see section 6.4.1).
Protocol IA-CPM is given to patients with T-ALL and prednisone poor-response. It includes
one additional dose of CPM.
This treatment phase carries a particularly high risk of treatment complications, above all the
risk of severe infections. Therefore a very close monitoring of the patients and the early
detection and treatment of adverse medical conditions are essential. For detailed
recommendations regarding careful monitoring and supportive care see section 26.1.1 and
27 of the national protocol part.
On the other hand, treatment schedule in the induction phase should be adhered to as much
as possible. Treatment should be only delayed in exceptional conditions. Severe neutropenia
in the absence of infection is not per se a reason for treatment delay or dose reduction in this
treatment phase.
11
In the case of i.v. application of prednisolone, attention should be payed to the dosage which is
declared for the salt formulation (prednisolone-21-hydrogen succinate) in most products: A dose of
10 mg prednisolone-21-hydrogen succinate equates to 7.5 mg prednisolone).
Version 1.3, 07.01.2013
PRED: Prednisone (alternatively prednisolone) 60 mg/m2/day p.o. or i.v.12

divided into 3 doses per day, days 8 to 28 (21 days);
From day 29 tapering over 9 days, with halving the dose on every third day.
VCR: Vincristine 1.5 mg/m2/dose i.v. (maximal single dose 2 mg) on days 8, 15,
22, 29 (4 doses).
The WHO recommend that “Vincristine should where possible be
! prepared by dilution in small volume intravenous bags (the ‘minibag’
technique), rather than in a syringe, to protect against accidental
administration via a spinal route. The labeling of vincristine should
include a clear warning label that reads: ‘FOR INTRAVENOUS USE
ONLY - FATAL IF GIVEN BY OTHER ROUTES’.”
DNR: Daunorubicin 30 mg/m2/dose p.i. (1 h) on days 8, 15, 22 and 29 (4 doses).
Cave: Only two doses on days 8 and 15 are given to patients
! randomized into the experimental arm in randomization R1 (see
section 6.4.1).
CPM: Cyclophosphamide 1000 mg/m2/dose p.i. (1 h) on day 10.
! Cave: only for T-ALL/PPR patients
- Give Mesna (400 mg/m2/dose) before and at hours 4 and 8 after start of
cyclophosphamide infusion.
- For hydration and cystitis prophylaxis see section 24.1.3.4 and 26.3.2 of
the national protocol part.
PEG-L-ASP: PEG-L-Asparaginase (Oncaspar®) 2 500 IU/m2/dose p.i. (2 h) on days 12
and 26 (2 doses) (maximal single dose 3 750 IU).
In case of hypersensitivity to PEG-L-asparaginase, Erwinia asparaginase
should be given at a dosage of 20 000 IU/m2/dose p.i. (1 h) or i.m. every
second day for the remaining days of scheduled asparaginase treatment,
i.e. until two weeks after the last scheduled PEG-L-ASP dose in this
element.
MTX i.th.: Methotrexate intrathecally on days 1213 and 33.
In case of initial CNS status CNS 3 or CNS 2 (see chapter 7.1, page 38)
additional intrathecal methotrexate is given on days 19 and 26.
≥ 3 years: 12 mg
injection.
12
In the case of i.v. application of prednisolone, attention should be payed to the dosage which is
declared for the salt formulation (prednisolone-21-hydrogen succinate) in most products: A dose of
10 mg prednisolone-21-hydrogen succinate equates to 7.5 mg prednisolone).
13
Note: The schedule for i.th. MTX is designed to avoid risk of i.th. injection of other drugs. In the case
treating physicians for practical reasons would prefer to administer i.th. MTX on day 15 (i.e. to use the
same anesthesia for BM aspiration and i.th. therapy), it is their responsibility to make sure that such
mistakes can not happen.
Version 1.3, 07.01.2013
9.1.3 Protocol IA-Dexa (IAD)
Protocol IAD with dexamethasone as steroid preparation is given to all patients with T-ALL
without any high-risk criteria (see section 6.3.2, page 32) as identified by day 8.
Please see section 9.1.2.1
DEXA: Dexamethasone 10 mg/m2/day p.o. or i.v. divided into 3 doses per day,
days 8 to 28 (21 days);
DNR: Daunorubicin 30 mg/m2/dose p.i. (1 h) on days 8, 15, 22 and 29 (4 doses).
Other drugs as in section 9.1.2.2
9.1.4 Protocol IB
Protocol IB is given to all patients except patients of the HR group randomized into the
treatment arm with Protocol IB-ASP+ (see 9.1.5, page 55).
9.1.4.1 Requirements for beginning Protocol IB
- Good general condition

- No serious infection
- Creatinine/creatinine clearance within normal range for age
- Recovering (increasing) blood counts
o WBC ≥ 2 000/µl
o Granulocytes ≥ 500/µl
o Platelets ≥ 50 000/µl
9.1.4.2 Therapy modulation during Protocol IB
As far as possible, an already started cytarabine block should not be interrupted. If

nevertheless a cytarabine block has to be interrupted or postponed, 6-mercaptopurine should
also be withheld for the same period. Omitted 6-mercaptopurine doses should be made up
until the scheduled cumulative dose of 1680 mg/m2 (28 x 60 mg/m2) has been reached.
Requirements for beginning a cytarabine block
- WBC ≥ 500/µl
- Platelets ≥ 30 000/µl
Requirements for the second cyclophosphamide dose on day 64
- WBC ≥ 1 000/µl
- Granulocytes ≥ 300/µl
CPM: Cyclophosphamide 1 000 mg/m2/dose p.i. (1 h) on days 36 and 64.

Version 1.3, 07.01.2013
ARA-C: Cytarabine 75 mg/m2/dose i.v. or s.c. four blocks of four days each; days
38-41, 45-48, 52-55 and 59-62.
6-MP: 6-Mercaptopurine 60 mg/m2/day p.o., days 36 to 63 (28 days).
Tablets should be spread evenly over the 28 days so that a cumulative
dose of 1 680 mg/m2 is reached within the 28 days. Tablets are to be taken
in one single dose in the evening on an empty stomach (at least 30 min
before or 60 min after the evening meal) without milk.
≥ 3 years: 12 mg
injection.
9.1.5 Protocol IB-ASP+
Protocol IB with PEG-L-ASP (Protocol IB-ASP+) is given to the patients who have been
identified as high risk (HR) by day 33 and have been randomized into the experimental arm
Protocol IB-ASP+. This protocol is the same as Protocol IB except for the addition of PEG-L-
ASP.
Continue PEG-L-ASP treatment 14 days after the day 26 dose in Protocol IA even if the
blood counts do not fulfill the criteria as specified in section 9.1.4.1 independently of the rest
of the chemotherapy in Protocol IB.
9.1.5.1 Requirements for continuation of PEG-L-ASP
- GOT/GPT < 10 x upper normal limit
- Bilirubin < 3 x upper normal limit with normal direct bilirubin
- Pancreatic enzymes within normal limit
9.1.5.2 Requirements for beginning Protocol IB-ASP+ (chemotherapy except PEG-

L-ASP)

o WBC ≥ 2 000/µl
Version 1.3, 07.01.2013
9.1.5.3 Therapy modulation during Protocol IB-ASP+
PEG-L-ASP treatment should not be withheld for uncomplicated myelosuppression or

coagulopathy. If postponement of cytarabine blocks is necessary because of uncomplicated
myelosuppression, continue PEG-L-ASP treatment every week as scheduled. Stop after 4
doses have been given in Protocol IB-ASP+ (6 doses if counted from day 12 of Protocol IA).
As far as possible an already started cytarabine block should not be interrupted. If
nevertheless a cytarabine block has to be interrupted or postponed, 6-mercaptopurine should
also be withheld for the same period. Omitted 6-mercaptopurine doses should be made up
until the scheduled cumulative dose of 1 680 mg/m2 (28 x 60 mg/m2) has been reached.
For therapy regulation of cytarabine blocks, 6-mercaptopurine and cyclophosphamide see
section 9.1.4.2.
PEG-L-ASP: PEG-L-Asparaginase (Oncaspar®) 2 500 IU/m2/dose p.i. (2 h) on days

4014, 47, 54, and 61 (4 doses) (maximal single dose 3 750 IU).
Please note, that the treatment days scheduled for PEG-L-ASP may
deviate if the start of Protocol IB (cyclophosphamide) and/or
cytarabine blocks were postponed.
During Protocol IB-ASP+, no substitution with Erwinia asparaginase should
be performed in case of hypersensitivity to PEG-L-ASP.
Blood samples for prospective analyses of asparaginase activity and
antibodies should be taken before each PEG-L-ASP application.
14
The day 40 PEG-L-ASP dose might be given at the beginning of the first ARA-C block, if the interval
from the day 26 PEG-L-ASP is no longer than 16 days.
Version 1.3, 07.01.2013
9.2 Protocol M
Protocol M
6-MP p.o.
25 mg/m²/day
HD-MTX p.i. (24 h) 5000 mg/m²/dose

(10% over 0.5 h, 90% over 23.5 h)
Leucovorin i.v. 15 mg/m2/dose*

(42, 48, 54 h after start HD-MTX)
MTX i.th.
Age-adjusted dose: MRD TP 2
≥ 3 years: 12 mg
Days 1 8 15 22 29 36 43 50 57
* Leucovorin i.v. 7.5 mg/m2/dose (42, 48, 54 h after start HD-MTX) if levo-product is used
Adjustment of leucovorin dose according to MTX serum levels
Figure 9 Treatment outline of Protocol M. Applicable to patients of all risk groups except HR
patients as identified by week 12. The dose of leucovorin is halved if the levo-product is used.
Protocol M begins 2 weeks after completion of Protocol IB.
9.2.1.1 Requirements for beginning Protocol M

- No urinary obstruction
o WBC ≥ 1 500/µl
9.2.1.2 Requirements for start of a HD-MTX block
- No infection, no diarrhea, no mucositis

- Renal function within normal range for age
- No effusions
If transaminases are between 10 and 20 times of the upper normal limit, wait 36 to 48 hours
and check to ensure that the levels are decreasing. If GOT and/or GPT are ≥ 20 times of
normal upper limits, contact the national study coordinator for further recommendations.
Version 1.3, 07.01.2013
9.2.1.3 Drug interactions
Avoid the administration of cotrimoxazol, nonsteroidal anti-inflammatory medications and

penicillins simultaneously to HD-MTX and as long as the MTX level is not less than
0.25 μmol/l.
Avoid sun exposure (also solarium) during HD-MTX-containing treatment elements.
6-MP: 6-Mercaptopurine 25 mg/m2/day p.o., days 1 to 56.

dose of 1 400 mg/m2 is reached within the 56 days. Tablets are to be taken
in one single dose in the evening on an empty stomach (at least 30 min
HD-MTX: High-Dose Methotrexate 5 000 mg/m2/dose p.i. (24 h) on days 8, 22, 36
and 50. 1/10 (500 mg/m2) of the total methotrexate dose should be infused
over 30 min as loading dose, immediately followed by the remaining 9/10 of
the dose (4 500 mg/m2) given by continuous intravenous infusion over
23.5 h.
- For management of urine alkalinization, (pre-)hydration and fluid
balancing see section 24.2.1.4 and 26.3.7.2 of the national protocol part.
- Leucovorin rescue: 15 mg/m2 i.v. of the racemic product or 7.5 mg/m2 of
the levo-product 42, 48 and 54 hrs after the start of the methotrexate
infusion. The leucovorin dose depends on the methotrexate plasma level.
For details of methotrexate level monitoring and regulation of leucovorin
rescue see section 24.2.1.4 and 26.3.7.2 of the national protocol part.
- For detailed guidelines of the management of impaired methotrexate
excretion see section 24.2.1.4 and 26.3.7.2 of the national protocol
part.
MTX i.th.: Methotrexate intrathecally on days 8, 22, 36 and 50, during HD-MTX
infusion.
≥ 3 years: 12 mg
application.
Version 1.3, 07.01.2013
9.3 Protocol II
Protocol II
DEXA p.o. (21 d +) 10 mg/m²/day

max. 2 mg
DOX p.i. (1 h) 30 mg/m²/dose

TG p.o. 60 mg/m²/day
# #
MTX i.th.
Age-adjusted dose:
2 to < 3 years: 10 mg BMP/
Days 1 8 15 22 29 36 43 50
# additional i.th. MTX on day 1 and 18 in CNS-positive (CNS 3) patients.
Figure 10 Treatment outline of Protocol II. Applicable to non-HR patients except MR patients who
were randomized to receive the 20 week PEG-L-ASP phase.
Protocol II is designated as reintensification treatment for the following groups:

- SR
- T-ALL MR
- pB-ALL MR randomized to treatment arm without 20-week phase PEG-L-ASP (control arm
of the 2nd randomization R2)
9.3.1 Protocol IIA
Protocol IIA begins 2 weeks after the end of Protocol M.
9.3.1.1 Requirements for beginning Protocol IIA

o WBC ≥ 2 500/µl
o Granulocytes ≥ 1 000/µl
- Echo-CG is mandatory prior to the 1st doxorubicin. If symptoms/signs of cardiac
insufficiency are present and/or if the LV-SF is repeatedly below 30 % or the EF below
50 %, contact the national study coordinator for consideration of procedure.
Version 1.3, 07.01.2013
9.3.1.2 Therapy modulation during Protocol IIA
In the case of severe neuropathy it is permissible to omit vincristine. In the case of

insufficient WBC recovery (WBC < 500/µl or granulocytes < 200/µl), the
doxorubicin/vincristine doses may be postponed until blood count recovery.
VCR: Vincristine 1.5 mg/m2/dose i.v. (maximal single dose 2 mg) on days 8, 15,
22, 29 (4 doses).
! The WHO recommend that “Vincristine should where possible be

prepared by dilution in small volume intravenous bags (the ‘minibag’
DOX: Doxorubicin 30 mg/m2/dose p.i. (1 h) on days 8, 15, 22 and 29 (4 doses).
PEG-L-ASP: PEG-L-Asparaginase (Oncaspar®) 2 500 IU/m2/dose p.i. (2 h) on day 8
(1 dose) (maximal single dose 3 750 IU).
In case of hypersensitivity to PEG-L-ASP, Erwinia asparaginase should be
given at a dosage of 20 000 IU/m2/dose p.i. (1 h) or i.m. every second day
for 2 weeks (7 doses).
MTX i.th.: Methotrexate intrathecally on days 1 and 18 only for patients with initial
CNS disease (CNS 3).
≥ 3 years: 12 mg
application.
9.3.2 Protocol IIB
9.3.2.1 Requirements for beginning Protocol IIB

o WBC ≥ 2 000/µl
Version 1.3, 07.01.2013
9.3.2.2 Therapy modulation during Protocol IIB
As far as possible, an already started cytarabine block should not be withheld. If

nevertheless a cytarabine block has to be interrupted or postponed, thioguanine should also
be withheld for the same period of time. Omitted thioguanine doses should be made up until
the scheduled cumulative dose of 840 mg/m2 (14 x 60 mg/m2) has been reached.
- WBC ≥ 500/µl
CPM: Cyclophosphamide 1 000 mg/m2/dose p.i. (1 h) on day 36.

ARA-C: Cytarabine 75 mg/m2/dose i.v. or s.c. 2 blocks of 4 days each days 38-41,
45-48.
TG: Thioguanine 60 mg/m2/day p.o., days 36 to 49 (14 days).
dose of 840 mg/m2 is reached within the 14 days. Tablets are to be taken in
one single dose in the evening on an empty stomach (at least 30 min
≥ 3 years: 12 mg
application.
Version 1.3, 07.01.2013
9.4 Protocol II-ASP+
Protocol II-ASP+

max. 2 mg
(continue PEG-L-ASP
DOX p.i. (1 h) 30 mg/m²/dose every second week to
a total of 10 doses)

# #
MTX i.th.
Age-adjusted dose:
Days 1 8 15 22 29 36 43 50
# additional i.th. MTX on day 1 and 18 in CNS-positive (CNS 3) patients.
Figure 11 Treatment outline of Protocol II-ASP+. Applicable to MR patients who were randomized
to receive the 20-week phase PEG-L-ASP.
Protocol II-ASP+ is designated as reintensification treatment for all MR patients who in the
2nd randomization (R2) were randomized to the experimental arm with 20 weeks PEG-L-ASP.
9.4.1 Protocol IIA-ASP+
This protocol is the same as Protocol II except for the randomized addition of PEG-L-
Asparaginase. Protocol IIA begins 2 weeks after the end of Protocol M.
9.4.1.1 Requirements for beginning Protocol IIA-ASP+
See section 9.3.1.1
9.4.1.2 Therapy modulation during Protocol IIA-ASP+
See also section 9.3.1.2

PEG-L-ASP is given in 2-week intervals over 20 weeks in parallel to Protocol II and the
following maintenance phase. The timing and dose of PEG-L-ASP should not be modified
due to uncomplicated myelosuppression or coagulopathy, even if other chemotherapy drugs
are delayed.
9.4.1.3 Treatment schedule Protocol IIA-ASP+
PEG-L-ASP: PEG-L-Asparaginase (Oncaspar®) 2 500 IU/m2/dose p.i. (2 h) (maximal

single dose 3 750 IU/) at days 8 and 22.
PEG-L-ASP should be administered in 2-week intervals and treatment
should not be interrupted for uncomplicated myelosuppression or
coagulopathy. If postponement of VCR/DOX is necessary because of
Version 1.3, 07.01.2013
uncomplicated myelosuppression, continue PEG-L-ASP treatment as

scheduled.
In case of hypersensitivity to the first dose of PEG-L-ASP, give Erwinia
asparaginase at a dosage of 20 000 IU/m2/dose p.i. (1 h) or i.m. every
second day for 2 weeks (7 doses) and then stop asparaginase treatment.
No substitution should be performed for hypersensitivity to the following
PEG-L-ASP doses. For procedure in case of silent inactivation in this
treatment element see section 26.3.1.
9.4.2 Protocol IIB-ASP+
9.4.2.1 Requirements for beginning Protocol IIB-ASP+
See section 9.3.2.1

Give PEG-L-ASP on day 36 (14 days after the previous dose in Protocol IIA) even if the
blood counts do not fulfill the criteria as given in section 9.3.2.1.
9.4.2.2 Therapy modulation during Protocol IIB-ASP+
See section 9.3.2.2

The timing and dose of PEG-L-ASP should not be modified due to uncomplicated
myelosuppression or coagulopathy, even if other chemotherapy drugs are delayed.
9.4.2.3 Treatment schedule Protocol IIB-ASP+

and 50 (maximal single dose 3 750 IU).
PEG-L-ASP should be administered in 2-week intervals and treatment
should not be interrupted for uncomplicated myelosuppression or
coagulopathy. If postponement of cytarabine blocks is necessary because
of uncomplicated myelosuppression, continue PEG-L-ASP treatment as
scheduled.
No substitution with Erwinia asparaginase should be performed in case of
hypersensitivity to PEG-L-ASP.
Other drugs are given as in section 9.3.2.3
Version 1.3, 07.01.2013
9.5 High Risk courses (HR’)

HR courses are given to all patients of the HR group.
9.5.1 HR-1’
Block HR-1'
DEXA p.o./i.v. (5 d) 20 mg/m²/day

max. 2 mg
HD-ARA-C p.i. (3 h) 2000 mg/m²/dose

(10% over 0.5 h, 90% over 23.5 h)


(Mesna 70 mg/m2/dose 0, 4, 8 h of CPM)
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 IU/m²/dose

MTX i.th.
Age-adjusted dose:
BMP/
MRD
≥ 3 years: 12 mg
Days 1 2 3 4 5 6
Figure 12 Treatment outline of Block HR-1’. Applicable to patients of the HR group. The dose of
leucovorin is halved if the levo-product is used.
The HR course HR-1’ begins 2 weeks after the end of Protocol IB.
9.5.1.1 Requirements for beginning HR-1’

- Intact mucous membranes
- No essential organ dysfunction:
o Creatinine/creatinine clearance within normal range for age
o GOT/GPT < 10 x upper normal limit
o Bilirubin < 3 x upper normal limit with normal direct bilirubin
Version 1.3, 07.01.2013
VCR: Vincristine 1.5 mg/m2/dose i.v. (maximal single dose 2 mg) on days 1 and
6 (2 doses).
HD-MTX: High-Dose Methotrexate 5 000 mg/m2/dose p.i. (24 h) on day 1. 1/10
(500 mg/m2) of the total methotrexate dose should be infused over 30 min
as loading dose, immediately followed by the remaining 9/10 of the dose
(4 500 mg/m2) given by continuous intravenous infusion over 23.5 h.
infusion. The leucovorin dose depends on the 6 hours before determined
methotrexate plasma level. For details of methotrexate level monitoring
and regulation of leucovorin rescue see section 24.5.1.2 and 26.3.7.2 of
part.
CPM: Cyclophosphamide 200 mg/m2/dose p.i. (1 h) every 12 hours on days 2 to
4 (5 doses).
HD-ARA-C: High-dose Cytarabine 2 000 mg/m2/dose p.i. (3 h) every 12 hours on day 5
(2 doses).
- For supportive care and monitoring during HD-ARA-C therapy see section
24.5.1.2 and 26.3.3.2 of the national protocol part.
beginning on day 6 for a total of 7 doses.
MTX i.th.: Methotrexate intrathecally during HD-MTX infusion on day 1.
≥ 3 years: 12 mg
application.
G-CSF: Granulocyte colony stimulating factor 5 µg/kg/dose s.c. once a day from
day 11 until the neutrophil count exceeds 5 000/µl.
Version 1.3, 07.01.2013
9.5.2 HR-2’
Block HR-2'
VDS i.v. 3 mg/m²/dose

max. 5 mg

(10% over 0.5 h, 90% over 23.5 h)

IFO p.i. (1 h) 800 mg/m²/dose

(Mesna 300 mg/m2/dose 0, 4, 8 h of IFO)

#
MTX i.th.
Age-adjusted dose:
Days 1 2 3 4 5 6
#additional i.th. MTX on day 5 if CNS-positive (CNS 3)

Figure 13 Treatment outline of Block HR-2’. Applicable to patients of risk group HR. The dose of
leucovorin is halved if the levo-product is used.
The HR-2’ course begins after regeneration of bone marrow as early as possible after the
preceding HR-1’ course. After cessation of G-CSF, a two-day interval should be maintained
before start of the subsequent element.

- No essential organ dysfunction
- Echo-CG is mandatory prior to daunorubicin. If symptoms/signs of cardiac insufficiency
are present and/or if the LV-SF is repeatedly below 30 % or the EF below 50 %, contact
the national study coordinator for consideration of further procedure.
Version 1.3, 07.01.2013
VDS: Vindesine 3 mg/m2/dose i.v. (maximal single dose 5 mg) on days 1 and 6
(2 doses).
HD-MTX: High-Dose Methotrexate 5 000 mg/m2/dose p.i. (24 h) on day 1. 1/10
(500 mg/m2) of the total methotrexate dose should be infused over 30 min
as loading dose, immediately followed by the remaining 9/10 of the dose
(4 500 mg/m2) given by continuous intravenous infusion over 23.5 h.
infusion. The leucovorin dose depends on the 6 hours before determined
methotrexate plasma level. For details of methotrexate level monitoring
and regulation of leucovorin rescue see section 24.5.2.2 and 26.3.7.2 of
part.
IFO: Ifosfamide 800 mg/m2/dose p.i. (1 h) every 12 hours on days 2 to 4
(5 doses).
DNR: Daunorubicin 30 mg/m2/dose p.i. (24 h) on day 5 (1 dose).
MTX i.th.: Methotrexate intrathecally during HD-MTX infusion on day 1. Only in
case of initial CNS involvement another dose is given on day 5.
≥ 3 years: 12 mg
application.
Version 1.3, 07.01.2013
9.5.3 HR-3’
Block HR-3'
VP-16 p.i. (1 h) 100 mg/m²/dose

MTX i.th.
Age-adjusted dose:
Days 1 2 3 4 5 6
Figure 14 Treatment outline of Block HR-3’. Applicable to patients of the HR group.
The HR-3’ course begins after regeneration of bone marrow as early as possible after the
preceding HR-2’ course. After cessation of G-CSF, a two-day interval should be maintained
before start of the subsequent element.

HD-ARA-C: High-dose Cytarabine 2 000 mg/m2/dose p.i. (3 h) every 12 hours on
days 1 and 2 (4 doses).
VP-16: Etoposide 100 mg/m2/dose p.i. (1 h) every 12 hours on days 3 to 5
(5 doses).
Version 1.3, 07.01.2013
- Etoposide is preferably administered as etoposide phosphate

(Etopophos®), if available, due to the lower infusion-related toxicity
compared to its original ancestor etoposide (Vepesid®); 100 mg
etoposide correspond to 113.6 mg etoposide phosphate.
- For monitoring during etoposide therapy see section 24.5.3.2 and 26.3.5
of the national protocol part.
PEG-L-ASP: PEG-L-Asparaginase (Oncaspar®) 2 500 IU/dose p.i. (2 h) on day 6
(1 dose).(maximal single dose 3 750 IU).
MTX i.th.: Methotrexate intrathecally on day 1.
≥ 3 years: 12 mg
application.
Version 1.3, 07.01.2013
9.6 Protocol III
Protocol III (for HR patients only)

max. 2 mg
DOX p.i. (1 h) 30 mg/m²/dose

MTX i.th. #
Age-adjusted dose:
Days 1 8 15 22 29
# additional i.th. MTX on day 1 in CNS-positive (CNS 3) patients.
Figure 15 Treatment outline of Protocol III. Applicable to HR patients
Protocol III is designated as reintensification treatment for all HR patients and is given three
times with a 4-week Interim Maintenance phase between the elements. Each Protocol III and
Interim Maintenance phase is followed by a 1-week treatment break.
9.6.1 Protocol IIIA
First Protocol IIIA begins 2 weeks after the end of third HR block (HR-3’). Second and third
Protocol IIIA begins one week after a 4-week Interim maintenance phase.
9.6.1.1 Requirements for beginning Protocol IIIA

o WBC ≥ 2 500/µl
o Granulocytes ≥ 1 000/µl
- Echo-CG is mandatory prior to the 1st doxorubicin of the second Protocol III. If
symptoms/signs of cardiac insufficiency are present and/or if the LV-SF is repeatedly
below 30 % or the EF below 50 %, contact the national study coordinator for consideration
of procedure.
Version 1.3, 07.01.2013
9.6.1.2 Therapy modulation during Protocol IIIA
In the case of severe neuropathy it is permissible to omit vincristine. In the case of

insufficient WBC recovery (WBC < 500/µl or granulocytes < 200/µl), the
doxorubicin/vincristine doses may be postponed until blood count recovery.
VCR: Vincristine 1.5 mg/m2/dose i.v. (maximal single dose 2 mg) on days 1 and
8 (2 doses).
DOX: Doxorubicin 30 mg/m2/dose p.i. (1 h) on days 1 and 8 (2 doses).
for 2 weeks (7 doses).
MTX i.th.: Methotrexate intrathecally on day 1 of each Protocol IIIA only for patients
with initial CNS disease (CNS 3)
≥ 3 years: 12 mg
application.
9.6.2 Protocol IIIB
9.6.2.1 Requirements for beginning Protocol IIIB

o WBC ≥ 2 000/µl
Version 1.3, 07.01.2013
9.6.2.2 Therapy modulation during Protocol IIIB
As far as possible, an already started cytarabine block should not be withheld. If

nevertheless a cytarabine block has to be interrupted or postponed, thioguanine should also
be withheld for the same period of time. Omitted thioguanine doses should be made up until
the scheduled cumulative dose of 840 mg/m2 (14 x 60 mg/m2) has been reached.
- WBC ≥ 500/µl
CPM: Cyclophosphamide 500 mg/m2/dose p.i. (1 h) on day 15.

ARA-C: Cytarabine 75 mg/m2/dose i.v. or s.c. 2 blocks of 4 days each days 17-20,
24-27.
TG: Thioguanine 60 mg/m2/day p.o., days 15 to 28 (14 days).
dose of 840 mg/m2 is reached within the 14 days. Tablets are to be taken in
one single dose in the evening on an empty stomach (at least 30 min
≥ 3 years: 12 mg
application.
Version 1.3, 07.01.2013
9.7 DNX-FLA
Block DNX-FLA
Fludarabine p.i. (30 min) 30 mg/m²/dose
Daunoxome p.i. (1 h) 60 mg/m²/dose
MTX i.th.
Age-adjusted dose:
≥ 3 years: 12 mg
Days 1 2 3 4 5
Figure 16 Treatment outline of Block DNX-FLA. Applicable to HR patients with “MRD non-
response”.
Treatment element DNX-FLA is designated for patients of the HR group with insufficient
MRD response to the HR blocks, i.e. an MRD load of ≥ 10-3 in the regenerating bone marrow
after the 3rd HR block.
9.7.1.1 Requirements for the start of DNX-FLA

FLU: Fludarabine 30 mg/m2/dose p.i. (30 min) every 24 hours on days 1 to 5

(5 doses).
HD-ARA-C: High-dose Cytarabine 2 000 mg/m2/dose p.i. (3 h) every 24 hours starting
4 hours after end of Fludarabine infusion on days 1 to 5 (5 doses).
DNX: Daunoxome 60 mg/m2/dose p.i. (1 h) on days 1, 3 and 5 (3 doses).
MTX i.th.: Methotrexate intrathecally on day 1.
≥ 3 years: 12 mg
application.
Version 1.3, 07.01.2013
9.8 Interim Maintenance (only HR patients)
Interim Maintenance (HR)
Cranial
Radiotherapy (Gy)*
MTX p.o.
20 mg/m²/dose#
6-MP p.o.
50 mg/m²/day#
Weeks 1 2 3 4
* given during the 1st Interim Maintenance phase and only to patients of selected
subgroups at age-dependent dose as specified in the protocol
# Dose adjusted to actual WBC
Figure 17 Treatment outline of Interim Maintenance phase
The Interim Maintenance phase starts one week after the end of the 1st and 2nd Protocol III, if
blood counts have recovered as required, and lasts 4 weeks. Cranial radiotherapy is
scheduled during the 1st Interim Maintenance phase, between the 1st and 2nd Protocol III and
is given only to patients of selected subgroups (see section 9.10.2)
9.8.1.1 Requirements for the start of the Interim Maintenance

o WBC ≥ 1 000/µl
9.8.1.2 Therapy modulation during Interim Maintenance
For detailed guidelines of therapy regulation during Interim Maintenance phase see section
9.9 (page 76).
Routine measurement of liver parameters during Interim Maintenance is not necessary in
patients without symptoms. In case of symptoms, dose reductions should be based on a rise
in bilirubin to more than three times the upper normal limit or aminotransferase levels more
than 10 times the upper normal limit and rising. Stop Interim Maintenance 4 weeks after start
of the phase regardless of the total cumulative doses of drugs given.
Version 1.3, 07.01.2013
The doses for 6-mercaptopurine and methotrexate as stated below are guide doses which
have to be adjusted according to the blood cell count (see section 9.9).
6-MP: 6-Mercaptopurine 50 mg/m2/day p.o. daily.
Adjust dose using tablets at 50 mg or 10 mg and/or different doses on
alternating days in order to attain the daily target dose on average. Tablets
are to be taken in one single dose in the evening on an empty stomach (at
least 30 min before or 60 min after the evening meal) without milk.
MTX: Methotrexate 20 mg/m2/dose p.o. once a week.
CRT: Cranial Radiotherapy during the 1st Interim Maintenance phase only for
selected subgroups of patients. See section 9.10.2 for dosage and
administration.
Version 1.3, 07.01.2013
9.9 Maintenance
Maintenance
Cranial
Radiotherapy#
MTX p.o.
20 mg/m²/dose§
6-MP p.o.
50 mg/m²/day §
MTX i.th. ( *) ( *) …
dose age-adapted
Weeks 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
#given only to patients of selected subgroups at age-dependent dose as specified in the protocol
* i.th. MTX is given only to patients of selected subgroups as specified in the protocol and is
scheduled every 6 weeks until a total of 6 doses.
§Dose adjusted to actual WBC
Figure 18 Treatment outline of Maintenance therapy for all patients (except pB-ALL MR patients
randomized (R2) to the experimental arm). Maintenance therapy lasts until 104 weeks from initial
diagnosis of ALL.
Maintenance with PEG-L-ASP

(pB-ALL MR patients randomized into arm MR-ASP+)
Cranial
Radiotherapy#
MTX p.o.
20 mg/m²/dose§
6-MP p.o.
50 mg/m²/day§
MTX i.th.
dose age-adapted ( *) ( *) …
PEG-L-ASP p.i.
2500 IU/m²/dose
max. 3750 IU (5th dose) (6th dose) (7th dose) (8th dose) (9th dose) (10th dose)
Weeks
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
#given only to patients of selected subgroups at age-dependent dose as specified in the protocol
*i.th. MTX is given only to patients of selected subgroups as specified in the protocol and is scheduled every 6 weeks
until a total of 6 doses.
§Dose adjusted to actual WBC
Figure 19 Treatment outline of Maintenance therapy with additional PEG-L-ASP for pB-ALL
MR patients randomized to the experimental arm in randomization R2. Maintenance therapy lasts until
104 weeks from initial diagnosis of ALL.
Version 1.3, 07.01.2013
Maintenance treatment starts about 2 weeks after completion of Protocol II or Protocol III, if
blood counts have recovered as required. For all patients, the total duration of therapy
including Maintenance is 24 months (104 weeks) from start of therapy at initial diagnosis.
Cranial radiotherapy is scheduled during the first weeks of Maintenance treatment and is
given only to patients of selected subgroups (see section 9.10.2).
9.9.1.1 Requirements for the start of Maintenance

o WBC ≥ 1 000/µl
9.9.1.2 Therapy modulation during Maintenance
During Maintenance the doses of 6-MP and MTX should be adjusted upward (with no upper
dose limit) to obtain a total white blood cell count below 3 000/µl. The drugs should be
reduced in dosage or withdrawn if the white blood cell count falls below 1 500/µl, the absolute
neutrophil count below 500/µl, the absolute lymphocyte count below 300/µl, or the platelet
count below 50 000/µl.
In general, the doses of the two drugs 6-MP and MTX should be changed at the same ratio.
The dose ratio 6-MP: MTX should usually be 2.5 :1.
Initially, blood count measurements are recommended once a week. If the blood counts are
steady and the patient is clinically normal, intervals can be lengthened to 2 weeks. It is
recommended to administer the weekly MTX dose at the evening of the day of regular blood
count measurement in order to adjust the dose to the current blood count.
Routine measurements of liver parameters during Maintenance are usually not necessary in
patients without symptoms, but should be considered in the case of high chemotherapy
doses administered. Dose reductions should be based on a rise in bilirubin to more than 3
times the upper normal limit or aminotransferase levels more than 10-20 times the upper
normal limit and rising. In such cases, other causes such as viral hepatitis or Gilbert
syndrome/Morbus Meulengracht should be considered.
Long treatment breaks should be avoided if possible. A dose reduction or quick resumption
of the chemotherapy at reduced dose is generally to be favored over longer intervals without
therapy. An uncomplicated (viral) infection without fever and with stable blood counts, for
example, is not in every case an indication for treatment interruption.
Experimental arm in randomization R2: PEG-L-ASP should be administered in 2-week
intervals and treatment should not be interrupted for uncomplicated myelosuppression or
coagulopathy. Please contact the study coordinator, if postponement of PEG-L-ASP doses
appears to be necessary.
A dose reduction of chemotherapy (or treatment break, if necessary) is recommended under
the following conditions:
- WBC < 1 500/µl
- Granulocytes < 500/µl
- Lymphocytes < 300/µl
- Platelets < 50 000/µl
Version 1.3, 07.01.2013
- Febrile infections: If the blood counts are sufficient and the patient is in good general
conditions, therapy should be resumed (possibly at reduced dose) when the patient has
been free from fever for one day.
- Liver toxicity: GOT/GPT > 10 - 20 x UNL and rising (steadily high levels can be tolerated)
and/or bilirubin > 3 x UNL.
- Mucositis: This is usually related to MTX and may mainly develop when the MTX dose is
high or in patients with Down Syndrome. Reduce MTX dose while keeping 6-MP.
- MTX therapy should be interrupted in the case of well-founded suspicion of MTX
pneumonitis (see section 26.3.8.2 of the national protocol part).
The doses for 6-mercaptopurine and methotrexate as stated below are guide doses which
have to be adjusted according to the blood cell count.
6-MP: 6-Mercaptopurine 50 mg/m2/day p.o. daily.
Adjust dose using tablets at 50 mg or at 10 mg and/or different doses on
alternating days in order to attain the daily target dose on average. Tablets
are to be taken in one single dose in the evening on an empty stomach (at
least 30 min before or 60 min after the evening meal) without milk.
For dose in patients with homozygous TPMT deficiency, see section
26.3.8.2 of the national protocol part (page 172).
MTX: Methotrexate 20 mg/m2/dose p.o. once a week.
PEG-L-ASP: Only for patients randomized into the experimental arm in
randomization R2: PEG-L-Asparaginase 2 500 U/m2/dose p.i. (2 h) every
second week, 10 doses in total, starting in Protocol II-ASP+.
During maintenance therapy, no substitution with Erwinia asparaginase
should be performed in case of hypersensitivity to PEG-L-ASP.
MTX i.th.: Methotrexate intrathecally, beginning at week 6 every 6 weeks up to a
total of 6 doses is given to the following subgroups (all CNS-negative, i.e.
CNS status CNS 1 or CNS 2):
- T-ALL (HR or non-HR) with < 2 years of age at start of maintenance,
- T-ALL, non-HR and initial WBC < 100 000/µl
- pB-ALL (or unknown immunophenotype) with PPR and/or FCM-MRD
day 15 ≥ 10 % and/or PCR-MRD-MR SER as only HR criteria

≥ 3 years: 12 mg
application.
CRT: Cranial Radiotherapy in selected subgroups of patients. See section
9.10.2 for dosage and administration.
Version 1.3, 07.01.2013
9.10 CNS-directed treatment
9.10.1 Intrathecal therapy
Intrathecal therapy with MTX is given to all patients at distinct time points during treatment.
Patients with CNS status ‘CNS 2’ receive two additional injections during induction treatment
(Protocol IA / IA’ / IAD / IACPM); patients with initial CNS disease (‘CNS 3‘) receive additional
injections during Protocol IA / IA’ / IAD / IACPM (2 doses) as well as in Protocol IIA / IIA-ASP+
(2 doses) or during the HR2’ block (1 dose) and each Protocol IIIA (1 dose each), if the
patient is treated in the HR group.
Patients without CNS disease (i.e. CNS status CNS 1 or CNS 2) with
(1) T-ALL (HR or non-HR) with < 2 years of age at start of (interim) maintenance,
(2) T-ALL, non-HR and initial WBC < 100 000/µl, or
(3) pB-ALL (or unknown immunophenotype) with PPR and/or FCM-MRD day 15 ≥ 10 %
and/or PCR-MRD-MR SER as only HR criteria
receive 6 additional intrathecal injections in 6-week intervals during maintenance
beginning week 6 from start of maintenance.
Details on the intrathecal therapy are given in sections 9.1 to 9.9 and in Table 3.
Additional injections in subgroups:

Intrathecal Selected CNS-
injections for all negative (CNS 1 or CNS 2 CNS 3
patients CNS 2) subgroups*
Protocol I days 1, 12, 33, 45, 59 days 19, 26 days 19, 26
Protocol M days 8, 22, 36, 50
Protocol II days 38, 45 days 1, 18
Protocol III days 17, 24 day 1
HR-1’ day 1
HR-2’ day 1 day 5
HR-3’ day 1
Maintenance 6 additional doses in
6-week intervals
* see above
Table 3 Intrathecal methotrexate injection schedule
9.10.2 Cranial irradiation
9.10.2.1 Indication for cranial radiotherapy (CRT)
Preventive cranial radiotherapy (pCRT) is indicated for patients with CNS 1 or CNS 2
status and
- T-ALL, non-HR, WBC ≥ 100 000/µl, and age ≥ 2 years at start of pCRT or
- risk group HR and age ≥ 2 years at start of pCRT except pB-ALL (or unknown
immunophenotype) with PPR and/or FCM-MRD day 15 ≥ 10 % and/or PCR-MRD-
MR SER as only HR criteria.
Version 1.3, 07.01.2013
alloHSCT: Patients ≥ 2 years of age undergoing allogeneic HSCT receive total body
irradiation (TBI) during conditioning regimen and no extra cranial irradiation. Patients < 2
years of age undergoing allogeneic HSCT receive neither TBI nor pCRT.
Therapeutic cranial radiotherapy (tCRT) is given to all patients with CNS 3 status (for
definition see section 7.1, page 38)
alloHSCT: Patients ≥ 2 years of age and initial CNS involvement undergoing allogeneic
HSCT receive an extra CNS boost of 6 Gy within TBI during conditioning regimen (only
BFM). Patients < 2 years of age and initial CNS involvement undergoing allogeneic HSCT
receive neither TBI nor tCRT.
9.10.2.2 Dosage of CRT
The dosage of CRT depends on

- age of the patient at start of CRT and
- initial CNS involvement.
CNS neg CNS pos

patients 1 to < 2 (CNS 1 or CNS 2)
years of age (CNS 3)
pB-ALL T-ALL
0 Gy + i.th. MTX
Non-HR 0 Gy 12 Gy
in MT§
0 Gy + i.th. MTX 0 Gy + i.th. MTX

HR 12 Gy
in MT§ in MT§
§ Six additional doses i.th. MTX (in six-week intervals) are given during maintenance
Table 4 Cranial irradiation in patients 1 to < 2 years of age (not applicable to patients undergoing
alloHSCT). Patients younger than 1 year of age at diagnosis should generally be enrolled into the trial
INTERFANT 06. They receive no therapeutic cranial irradiation even if they are treated according to
AIEOP-BFM ALL 2009.
CNS neg (CNS 1 or CNS 2)
CNS pos
patients ≥ 2 years T-ALL
(CNS 3)
of age pB-ALL
init. WBC init. WBC
< 100 000/µl ≥ 100 000/µl
0 Gy + i.th. MTX
non-HR 0 Gy 12 Gy 18 Gy
in MT§
“favorable 0 Gy + i.th. MTX
12 Gy 12 Gy 18 Gy
HR“# in MT§
HR
“other” HR* 12 Gy 12 Gy 12 Gy 18 Gy
§ Six additional doses i.th. MTX (in six-week intervals) are given during maintenance
# “favorable HR”: PPR and/or FCM-MRD day 15 ≥ 10% and/or PCR-MRD-MR SER (only pB-ALL or unknown
immunophenotype) as only HR criteria
* “other” HR: NR d33, MLL/AF4, BCR/ABL, hypodiploidy, MRD-HR
Table 5 Cranial irradiation in patients ≥ 2 years of age (not applicable to patients undergoing
alloHSCT).
Version 1.3, 07.01.2013
yes yes
initial CNS Age <2 years
12 Gy
involvement at start of CRT
no no
18 Gy
MLL/AF4 or
yes yes
hypodiploidy or Age <2 years
0 Gy + IT in MT*
NR d33 or at start of CRT
MRD-HR
no
no 12 Gy
Pred Poor- yes yes

Age <2 years
Response and/or 0 Gy + IT in MT*
at start of CRT
FCM d15 ≥10%
no yes
no T-ALL 12 Gy
no
0 Gy + IT in MT*
yes Age <2 years yes

T-ALL 0 Gy + IT in MT*
at start of CRT
no no
WBC yes
0 Gy + IT in MT*
<100,000/µl
no
12 Gy
yes
MRD-MR SER 0 Gy + IT in MT*
no
0 Gy
Figure 20 Flow chart for decision on cranial irradiation and additional i.th. MTX in
Maintenance. *IT in MT: Six additional doses of i.th. MTX (in six-week intervals) are given during
maintenance.
9.10.2.3 Timing of CRT
CRT is given from day 8 to day 22 of the first interim maintenance or maintenance phase in
parallel with chemotherapy, about 2 weeks after conclusion of the preceding intensive
chemotherapy element.
Requirements for start of CRT:
o WBC ≥ 1 000/µl
- No signs of cerebral disorder
Version 1.3, 07.01.2013
9.10.2.4 Technique of CRT
Cranial irradiation is performed with a high-voltage Telecobalt-60 apparatus or linear

accelerator. The exact reproducibility of the daily setting, e.g. with a mask-technique, must
be possible. CNS irradiation must include the complete neurocranium, including the first two
cervical vertebrae (C1 and C2), the retro bulbar space, and the complete skull base,
including the middle cranial fossa. This implies the use of individual screens and the
performance of a field-verification shooting. The dose-distribution during radiation therapy
should be homogeneous. All fields must be irradiated in each sitting. The daily single dose is
1.5 Gy. This is given in 5 sittings a week until the total dose has been applied. For children
with 1 to 2 years of age, a hyperfractionated irradiation (2 x 0.8 Gy or 2 x 1.0 Gy) may be
considered. Dexamethasone (15 mg/m2/d) is recommended for radiation-induced
headaches.
9.11 Allogeneic stem cell transplantation

Indications for allogeneic stem cell transplantation (alloHSCT) are specified in section 6.3.4,
page 35.
Conducting of alloHSCT including diagnostics, donor selection, conditioning regimen,
immunosuppression, and supportive management is not part of this protocol. Treatment
details are specified in the protocols of current SCT trials (e.g. ALL-SZT BFM 2003, ALL-SZT
BFM International).
AIEOP-BFM ALL 2009 Drug modification 83
Version 1.3, 07.01.2013
10 Drug Modification
10.1 Dose modification in specific patient groups
10.1.1 Low-weight children
In small children with a body weight of < 10 kg, dose should not be calculated by body
surface area (BSA) but by body weight according to the following formula:
Dose = Scheduled dose per m2 BSA x body weight [kg] / 30.
10.1.2 Obese patients
The problem of adjustment of drug dosage in obese patients remains controversial. There
are published data available showing that obesity does not affect the toxicity of
chemotherapy or outcome of children and adolescent ALL patients (Hijiya et al., 2006). Other
data show an even inferior outcome of obese patients which was independent of changes in
chemotherapy doses or treatment-related toxicity (Butturini et al., 2007). Thus, the need or
benefit of drug dose adjustment in obese patients is ambiguous and a clear recommendation
cannot be given. If nevertheless the drug dosages shall be adjusted in obese patients, the
following calculations are reasonable. The current definition of obesity according to World
Health Organization (WHO) is a Body Mass Index (BMI) ≥ 30, calculated as follows:
BMI = Body Weight (kg) / HT (m) 2
(e.g. patient with BW: 65 kg and HT: 1.4 m = 65 / 1.4 2 = 65 / 1.96 = 33.16 kg/m2)
For calculation of adjusted dosages, the following parameters should be considered:
- BW: body weight
- IBW: ideal body weight
- ABW: adjusted body weight
- HT: height
- BS: body surface
- ABS: adjusted body surface
10.1.2.1 Dose adjustment of drugs administered by body weight
Regarding drugs to be administered on the base of body weight, it is allowed to use

empirically the average between dosages calculated by actual body weight and ABW.
calculated as follows,
ABW = (BW – IBW) * 0.4 + IBW (Equation 1)
This equation implies that about 40 % of weight exceeding ideal weight is constituted by lean
mass instead of fat mass
IBW values can be derived from tables dependent on frame size and height or according to
the equations proposed by Devine in 1974 which is an empirical estimation widely used in
pharmacokinetics literature:
IBWmale = 45.4 + 0.89 x (HT (cm) – 152.4) + 4.5 (Equation 2)
IBWfemale = 45.4 + 0.89 x (HT (cm) – 152.4) (Equation 3) .
Example: For a male patient with a weight of 50 kg and HT of 125 cm, the IBW
according to the formula is 25 kg (IBW = 45.4 + 0.89 x (125 – 152.4) + 4.5). The
adjusted body weight is calculated as follows:
ABW = (50 – 25) * 0.4 + 25 = 35 kg.
AIEOP-BFM ALL 2009 Drug modification 84
Version 1.3, 07.01.2013
10.1.2.2 Dose adjustment of drugs administered by body surface area
Regarding drugs to be administered basing on body surface, it is not agreed if dose

adjustment is necessary; thus, it is allowed to use empirically the average between dosages
calculated by BS and ABS.
BS = [√(BW * HT)] / 60
ABS = [√(ABW * HT)] / 60
Example: For the same patient mentioned above, BS and ABS are calculated as
following:
BS = [√(50 * 125)] / 60 = 1.32
ABS = [√(35* 125)] / 60 = 1.10
Thus for this patient, a hypothetic dose of cyclophosphamide of 1000 mg/m2 would be
1320 mg when calculated by ABS and 1110 mg when calculated by BS, with an
“average” dose of 1215 mg, rounded to 1200 mg.
10.1.3 Down syndrome patients
Patients with Down syndrome are known to be at particularly high risk of severe toxicity
under chemotherapy. However, data are available which demonstrate higher relapse rates in
patients treated with less intensive treatment or significant treatment reduction suggesting
the need of intensive treatment in this patient group (Dordelmann et al., 1998; Whitlock et al.,
2005).
The clinical experience has shown that treatment tolerance is very variable in this patient
group and a large proportion of the patients develop no extensive toxicity. Therefore, general
dose reduction is not recommended in Down syndrome patients except for Protocol M (see
below). Patients have to be monitored very carefully, and treatment reductions should be
based on the actual toxicity.
Because of very high methotrexate sensitivity and hence severe toxicity in some Down
syndrome patients, an a priori dose reduction of methotrexate is recommended in
Protocol M. The first HD-MTX (Protocol M or HR-1’) should be administered at a dose of
500 mg/m2/24 h in all patients. If it has been tolerated without significant toxicity, dose
increase to 2 000 mg/m2/24 h and 5 000 mg/m2/24 h should be considered for the following
courses. In the case of relevant systemic toxicity (myelosuppression or mucositis) due to the
intrathecal methotrexate, intrathecal dose should not be reduced, but leucovorin rescue is
recommended (see section 26.3.7.1 of the national protocol part).
10.2 Modification for toxicity

Recommendations for treatment modifications due to toxicity are given in section 26.3 of the
11 Contraception
Adolescents have to be advised that there is a risk of an adverse effect on the fetus in the
case of procreation of children during chemotherapy and one year afterwards. Patients who
are sexually active have to be advised about the use of effective contraception (oral
contraception, intrauterine devices, barrier method of contraception in conjunction with
spermicidal jelly or surgical sterile). The occurrence of pregnancy in patients or their partners
during this time period should be reported to the study office.
AIEOP-BFM ALL 2009 Safety 85
Version 1.3, 07.01.2013
12 Chemotherapeutic Drugs
See Summaries of medicinal Product Characteristics are included (SmPC) in the Investigator
Site Files.
13 Guidelines for Supportive Care and Emergency Situations
Recommendations for supportive care and management of emergency situations are given
in section 27 and 28 of the national protocol part.
14 Safety
14.1 Serious Adverse Events (SAE), SUSAR
14.1.1 Relevant AEs including most common SAE
The following list includes all Adverse Events (AE) which are clinically relevant because they
provide essential information to assess the toxicity profile and should be reported even if
they do not meet the SAE criteria (e.g. an osteonecrosis which requires no hospitalization
and does not result in significant sequelae may not be an SAE per definitionem).
1. Infectious:
 Life-threatening infections
 Proven, probable or possible fungal infection (according to EORTC criteria
(Ascioglu et al., 2002))
 Infection of the central nervous system
 Severe local infections:
- Soft tissue infections (including perianal cellulitis)
- Infection along central venous line (CVL) tunnel
2. Thrombotic:
 Deep venous thrombosis related or not to CVL
 Sinus venous thrombosis
 Other grade 4 thrombosis (e.g. pulmonary embolism, artery thrombosis)
3. Gastro-intestinal:
 Gastro-intestinal hemorrhages (≥ grade 3)
 Gastro-intestinal ulcer (≥ grade 3)
 Intestinal perforation
 Necrotizing enterocolitis
 other gastrointestinal complications requiring surgery
4. Hepato-biliary:
 Severe hepatic failure with jaundice, hyperammonemia, metabolic acidosis
 Elevation of transaminases and/or bilirubin (only grade 4)
 Veno-occlusive disease (VOD)
5. Pancreatic:
 Acute pancreatitis (abdominal pain > 72 hours and ≥ grade 3 amylase/lipase
elevation (≥ 2.0 x UNL))
6. Metabolic/endocrine:
 Symptomatic SIADH (Na+ < 120 mmol/l and neurological symptoms as lethargy,
desorientation, seizures)
Version 1.3, 07.01.2013
 Drug-induced diabetes mellitus (decreased or null insulin secretion or glucose

intolerance with hyperinsulinism) with need of substitutive insulin therapy for
more than 1 week
7. Cardiac:
 Symptomatic cardiac insufficiency and/or ejection fraction (EF) < 40% (≥ grade 3)
 Symptomatic cardiac arrhythmias requiring treatment/medications (≥ grade 3)
8. Renal:
 Acute renal failure (requiring dialysis)
 Chronic renal failure (reduction of glomerular filtration rate by ≥ 50 %)
 Kidney stones (when surgery is needed)
9. Skeletal:
 Osteonecrosis
 Fracture
10. Dermatology:
 Generalized exfoliative dermatitis
11. Neurologic:
 Seizures
 Paresis or paralysis
 Alteration of consciousness (≥ grade 3)
 Severe psychosis requiring medications
 Cerebral stroke
 Cerebral hemorrhage
 Signs of (leuk)encephalopathy in MRI (including posterior reversible
encephalopathy (PRES))
12. Drug-related adverse reaction:
 Allergic reaction with shock symptoms
 Allergic reaction without shock symptoms
 Severe impaired MTX excretion (MTX level > 10 µmol/l at h 36 and/or > 5 µmol/l
at h 42 and/or > 3 µmol/l at h 48)
14.1.2 Definition of SAE (including exceptions)
A serious adverse event (SAE) is any untoward medical occurrence that

 results in death,
 is life threatening (defined as an event in which the patient was at risk of death at the
time of the event; it does not refer to an event which hypothetically might have caused
death if it were more severe),
 require or prolong hospitalization,
 results in persistent or significant disability/incapacity,
 is a congenital anomaly/birth defect in the offspring,
Exceptions: The following events are not to be considered as SAEs. (Please note that the
recommendations given in the list below cannot cover all possible clinical events, but they
represent examples of the more common adverse events not to be reported as serious):
 Hospitalization occurring under the following circumstances:
a) planned as per protocol medical/surgical procedure
Version 1.3, 07.01.2013
b) admission for medical events that, according to medical and scientific judgement,
are neither immediately nor hypothetically life-threatening
c) routine health assessment requiring admission for baseline/trending of health
status documentation
d) medical/surgical admission for purpose other than remedying ill health state
(planned prior to entry into study trial)
e) admission encountered for other life circumstance that carries no bearing on
health status and requires no medical/surgical intervention (i.e. lack of housing,
economic inadequacy, care-giver respite, family circumstances, administrative)
 Hospitalization due to/for
o non life-threatening infections (except for all proven, probable or possible fungal
infections, for severe local infections, and for infections of the central nervous
system),
o uncomplicated drug-induced diabetes mellitus (except if requiring insulin
treatment longer than 1 week),
o uncomplicated impaired MTX excretion (except cases with MTX level of > 10
µmol/l at h 36 and/or > 5 µmol/l at h 42 and/or > 3 µmol/l at h 48),
o parenteral nutrition or i.v.-rehydration due to mucositis, inappetence/ anorexia or
vomiting/diarrhea.
Hence hospitalization due to adverse events which
- are common side effects of the administered drugs according to the Summary of
Product Characteristics and
! - do not meet another criteria for “serious” (death, life-threatening, significant
disability/incapacity, congenital anomaly/birth defect) and
- are not included in the list of medically relevant AEs (14.1.1)
is not to be considered as SAE.
The most common life-threatening events as defined above are
 circulatory/cardiac insufficiency requiring catecholamines/positive inotropes
 respiratory failure requiring intubation/ventilation
 other serious clinical situations requiring immediate intervention, e.g.
- gastrointestinal bleeding or perforation requiring immediate surgery
- cerebral abscess/bleeding requiring immediate neurosurgical intervention.
An event requiring an intervention for preventing a life-threatening situation (e.g. dialysis due to
acute renal failure) is not life-threatening per definitionem.
14.1.3 Reporting of SAE and other toxicity
The clinician has to report the SAE immediately to the national study center; if the event occurs at
a weekend or legal holiday, report has to be done until the next working day at the latest.
Information about the SAE is to be collected and recorded on the SAE form provided in the
protocol (see section 34.5 of the national protocol part) which should be accurately and fully
completed. Any relevant follow-up information about a reported SAE must also be reported timely
with the same modalities.
There are specific toxic events as listed in section 14.1.1, page 85 which may not be stated as
serious by the investigator, but nevertheless have to be reported in the (S)AE form to the national
study center within 4 weeks of learning of their occurrence.
For patients randomized in R1, information on hematological and mucosal toxicity during Prot.
IA/IA’ and for patients, randomized in R2 or RHR, defined laboratory values regarding liver and
pancreas toxicity are documented in specific toxicity forms (see sections 34.7, 34.8 and 34.9).
Other adverse events which are common side effects of the applicated drugs according to the
Summary of Product Characteristics and are neither serious nor included in the list in section
14.1.1 need not be reported.
Events exclusively related to leukemia progression are not stated as SAE.
(S)AE reporting is restricted to events occurring within 1 month after the end of the study
treatment.
Version 1.3, 07.01.2013
For detailed logistics of toxicity reporting see section 23, page 116 and section 34.1, page
356 of the national protocol part.
14.1.4 SUSAR assessment
The assessment of causality (suspected/not suspected relationship with the study

medication) and expectedness (expected/not expected) is needed to define the SUSARs
(“Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions”). The assessment of causality has to
be done by the reporting clinician. The National Coordinator gives his re-assessment of
causality and his assessment of expectedness according to a pre-specified drug information
document (SmPC, summary of medicinal product characteristics) and forwards the SAE to
the Sponsor. The Sponsor is responsible for evaluation of the SAE with respect to other
safety issues. SUSARs have to be reported to the Sponsor immediately. The Sponsor
distributes the SUSAR reports to the national study centers, which circulate them to their
respective national competent authorities, national leading ethics committees and the
investigators of the respective national group.
Investigator/Clinician  SAE reporting with causality assessment
AIEOP BFM-A BFM-G BFM-CH CPH Israel Australia

reporting of all SAEs
National Coordinator  re-assessment of causality and assessment of expectedness
AIEOP BFM-A BFM-G BFM-CH CPH Israel Australia
7 days if fatal/life threatening

Sponsor BFM-G  evaluation of other safety issues
only for SUSAR and only for SUSAR and

and other safety issues
reporting of SUSARs
other safety issues other safety issues
15 days otherwise
National Study Center
CCACN-
AIEOP BFM-A BFM-G BFM-CH CPH INS
NSW
only for SUSAR and only for SUSAR and

other safety issues other safety issues
National Competent National Ethics Investigators of the

Authorities Committees respective national
groups*
*only necessary if the SUSAR could adversely

affect the safety of the subjects (EU Directive)
Figure 21 Expedited SAE reporting and SUSAR management in the international trial
14.1.5 Annual safety report
All Serious Adverse Reactions (SAR), i.e. all SAE with suspected causality to the trial drugs
whether expected or not, are annually reported to the national competent authority and the
national ethics committee. The SUSARs will be included in the report.
An annual safety report of all study groups will be included in the annual report to the
common Data and Safety Monitoring Committee (DSMC).
14.2 Data and Safety Monitoring Committee (DSMC)

For tasks and members of the DSMC see section 16.5.5.
AIEOP-BFM ALL 2009 Statistical considerations 89
Version 1.3, 07.01.2013
15 Statistical Considerations
15.1 Study Questions

There are three randomized questions according to the primary aims (see section 5.1):
- R1: Non-HR pB-ALL patients with TEL/AML1-negative ALL or unknown TEL/AML1
status and FCM-MRD in bone marrow on day 15 < 0.1 % or with TEL/AML1-positive
ALL (randomized study): can the daunorubicin dose in Protocol IA be safely reduced
by 50 % with a non-inferior EFS and a reduction of toxicity?
- R2: Patients with precursor-B ALL and risk group MR (randomized study): can the
clinical outcome be improved by protracted asparagine depletion achieved through
application of pegylated L-asparaginase administered during reintensification and
early maintenance?
- RHR: High Risk patients (as identified by day 33 - randomized study): can the clinical
outcome be improved by protracted exposure to PEG-L-asparaginase during
Protocol IB?
There are three observational study questions that will consider the historical comparison
with the appropriate control group from AIEOP-BFM ALL 2000 for:
- SR patients: Can the high level of outcome (pDFS) which was obtained for the SR
patients in study AIEOP-BFM ALL 2000 be preserved for SR patients identified by at
least one sensitive marker or can the outcome even be improved with the use of
PEG-L-ASP instead of native E.coli L-ASP? The result of this group of patients will be
compared to the result of the SR patients of study AIEOP-BFM 2000, who were
treated with Protocol II in reinduction.
- T-ALL non-HR patients: Can the high level of outcome (pEFS) which was obtained for
these patients in study AIEOP-BFM ALL 2000 be preserved or even improved with
the use of PEG-L-ASP instead of native E.coli L-ASP? The result of this group of
patients will be compared to the result of the T-ALL non-HR patients of study AIEOP-
BFM ALL 2000 treated with dexamethasone in induction.
- HR patients with persistingly high MRD levels despite the use of the HR blocks in the
reintensification phase (“MRD Non-Responders”): Is it possible to improve treatment
results of these poor risk patients by one additional experimental block of
chemotherapy?
An additional observational study will describe asparaginase activity and antibodies in all
patients, during Protocol IA, and in patients randomized in R2 and RHR.
15.2 Endpoints
15.2.1 Primary Endpoints
For the randomized study questions, the primary endpoint will be the time from
randomization until the first event defined as follows:
- Failure to achieve remission (resistance to protocol, considered as event at day zero),
relapse, second malignancy or death from any cause for question R1. This will be
called EFS time.
- Relapse, second malignancy or death from any cause for question R2. This will be
called DFS time.
- For study question RHR the endpoint will be the rate of MRD highly positive patients
(MRD ≥ 10-3) at TP2.
Version 1.3, 07.01.2013
For the observational study question on SR patients the endpoint will be DFS calculated from
the beginning of Protocol M, for T-ALL non-HR patients it will be event-free survival (EFS)
from diagnosis.
For the observational study question on patients with “MRD Non-Response” the endpoint will
be the event-free survival (EFS) from the start of DNX-FLA. Within the “MRD Non-Response”
patients, we will have a small subgroup of patients presenting a morphological non-response
after HR-3’ which will not be considered as event for this study question.
15.2.2 Secondary Endpoints
Secondary endpoints will be:

- survival starting at the same time point as the EFS/DFS;
- frequency and incidence of treatment-related mortality in induction or CCR (overall
and by chemotherapy/SCT);
- frequency and incidence of AE of interest and SAE in specific protocol phases,
randomized arms and overall during follow-up.
For study question RHR, the secondary endpoint will be EFS from randomization.
For the study question on “MRD Non-Responder” patients, the main secondary endpoint will
be MRD levels after DNX-FLA.
15.3 Recruitment
The number of patients newly diagnosed each year is expected to be at least 950, with the
following distribution by country:
Austria 50
Czechia 60
Germany 370
Italy 340
Switzerland 30
Australia 70
Israel 70
TOTAL 990
As indicated by calculations in section 14.5, 5 years of full recruitment would be sufficient to

answer the study questions.
15.4 Analysis
15.4.1 Study question R1
The test on treatment effect will be based on the one-sided confidence interval of the
difference in the 5-year pEFS between the two arms. Two times daunorubicin will be
considered non-inferior if the lower limit of a one-sided confidence interval for the difference
of the pEFS is below 4% (non-inferiority range 4%). Only patients who received 2 or 4 doses
of daunorubicin as assigned by randomization will be analyzed (per-protocol analysis). An
intent-to-treat-analysis will be performed as a secondary analysis. Treatment-related
mortality (TRM) is included as event for the EFS. Incidence of specific AE and SAE occurring
during phase IA and IB will be compared according to a per-protocol analysis with a test on
proportions, as a secondary analysis.
Version 1.3, 07.01.2013
The EFS in the two treatment arms will be compared with the log-rank test stratified by the
participating group. A combined estimate of treatment effect and the confidence interval will
be given, adjusting by participating group in a stratified Cox model, if no significant
heterogeneity of the effects will be detected. Treatment effect will be evaluated according to
the “intention-to treat” principle for all randomized patients in order to ensure an unbiased
estimation. A per-protocol analysis will be performed as a secondary analysis.
15.4.3 Study question RHR
The evaluation of treatment effect will be performed by applying the test for comparison of
the proportions of MRD highly positive patients in the two arms (with asymptotic
approximation or Fisher’s exact test if needed). The intention to treat approach will be
adopted in order to ensure an unbiased evaluation. A per-protocol analysis will be performed
as a secondary analysis.
15.4.4 Study questions from observational studies
The descriptive test of non-inferiority of the SR group in this study as compared to the
historical control group will be based on the one-sided confidence interval of the difference in
the 5-years pDFS. The test will be considered significant if the lower limit of a one-sided 95%
confidence interval of 5-year pDFS is below 3% (equivalence range 3%).
“MRD Non-Responders” - Since nearly all events occur within 2.5 years after diagnosis and
the time to event is not of interest, a one sided confidence interval for the estimated
probability of a 2.5-years EFS can be used to test for difference to the historical baseline
(2.5-year pEFS of 33%). The test will be considered significant if the lower limit of a one-
sided 95% confidence interval of 2.5-years pEFS is above 33%.
15.4.5 General considerations
EFS, DFS and survival curves will be estimated according to Kaplan-Meier (standard errors
by Greenwood formula). In the HR group, curves will be done regardless of whether the
patient received a transplant and also censoring at the time of transplant. For the comparison
of the study with results from other study groups and with previous AIEOP-BFM studies the
EFS and survival curve from diagnosis for the entire study cohort will be calculated. The Cox
model stratified by group will be applied (after assessment of proportional hazards) to
evaluate the impact of prognostic factors not used for stratification purposes such as sex,
age, WBC count, overall and within risk/biological subgroups.
The impact of different profiles of MRD values on outcome will also be evaluated within the
IR group and the HR. The outcome of transplant in first remission will be evaluated also
separately by estimating the DFS and survival from the date of transplant. The comparison
between the outcome of transplanted and not transplanted patients will be performed after
adjusting for waiting time to transplant.
Cumulative incidence curves of relapse and toxic deaths (or specific serious adverse events)
will be estimated and compared accounting for competing risks.
15.5 Sample size
Patients eligible for R1 are expected to have a 5-year pEFS of 90% (calculated from the
subgroup of AIEOP patients from study AIEOP-BFM ALL 2000 who were SR by FCM-MRD
and/or TEL/AML1 positive). Outcome of the patients eligible for R1 might be comparable to
patients defined as SR according to the criteria of study ALL-BFM 95. There was only one
Version 1.3, 07.01.2013
case of death in induction/before Protocol M among the patients of the SR group of study
ALL-BFM 95 (Möricke et al., 2008) (N=758, 0.1%) who received two doses of daunorubicin in
induction and were treated with prednisone. A rate of about 1% TRM in induction/before
Protocol M was observed in the group of patients who where randomized to receive
prednisone in study AIEOP-BFM ALL 2000 and were SR by the criteria of study
ALL-BFM 95. These patients received four doses of daunorubicin in induction. Accordingly,
we expect a reduction of the TRM rate with reduced dosage of daunorubicin in prednisone-
treated patients to 0.1%. This might be counterbalanced by an increase in the relapse rate.
On the other hand the probability of survival after relapse is very high (about 80%) in this
group. If the increase in the relapse rate is not higher than 4%, a reduction of TRM from 1%
to 0.1% will outweight the decreased survival due to death after relapse (4% x 0.2 = 0.8%).
Therefore, this difference (4%) is the upper acceptable limit of a reduced pEFS while
expecting a reduction of non-lethal severe acute and long-term toxicity through reduced
dosage of daunorubicin.
Target sample size: 2110 randomized patients would be appropriate to assess non-
inferiority (< 4 %) between 2 x and 4 x daunorubicin with 90% power, under the assumption
of 90% 5-years EFS in the reference arm (type I error 0.05, one sided).
With this sample size, the study will have a good power (92%) also in the secondary
analysis, being able to show a decrease in the rate of relevant adverse events in Protocol IA
and Protocol IB from 15% to 10% or less (type I error 0.05, one tailed test for proportions).
Expected sample size: TEL/AML1-positive patients with PGR account for about 21% of the
population, 60% are TEL/AML1-negative pB-ALL with PGR. According to FCM-MRD data,
51% of pB-ALL with PGR will be low-level MRD on day 15 (< 0.1%), more then 90 % should
have an FCM-MRD result available. The percentage of patients who will be randomized is
expected to be 90%. The number of patients who are expected to be randomized in 5 years
will be:
5 x 950 x (0.21 + 0.6 x 0.51 x 0.9) x 0.9 = 2075.
In the DFCI ALL Consortium Protocol 95-01 asparaginase was given weekly for 20 weeks
during postinduction intensification (Moghrabi et al., 2007), similarly to the experimental arm
of R2 in AIEOP-BFM ALL 2009. In the DFCI trial, two asparginase preparations were
compared in a randomized manner showing a significant advantage of the treatment arm
with E.coli asparaginase (5y-pEFS 89 % (SE 3 %)) over the arm with Erwinase (5y-pEFS
78 % (SE 4 %); p=0.01) which presumably provided suboptimal asparagine depletion. The
estimated 5-year DFS probability for patients with pB-ALL who are stratified to the MR group
and were randomized to receive PRED was 84 % in study AIEOP-BFM ALL 2000. This
corresponds to the expected baseline of the control arm of R2. It is not realistic to aim at the
same outcome improvement as in the aforementioned DFCI trial, since the baseline
expected for the patient group eligible for randomization R2 is higher than the outcome of the
DFCI control arm was. We assume that with protracted asparagine depletion through
continuous use of PEG-L-asparaginase an improvement in pDFS of at least 5% should be
possible.
Target sample size: Taking into account 2 interim analyses at 2.5 and 3.5 years from
randomization, 1478 randomized patients (200 events) would be appropriate to detect a
difference of 5 % (HR=0.67), with  = 0.05 (two sided) and power 0.8, under the assumption
of proportional hazards.
Expected sample size: MR-pB-ALL account for 36 % of all patients. The percentage of
patients who will be randomized is expected to be 90 %. The number of patients who are
expected to be randomized in 5 years will be:
5 x 950 x 0.36 x 0.90 = 1539.
Version 1.3, 07.01.2013
Treatment response directly depends on the given therapy. Induction therapy of the trials
CoALL 92 and CoALL 97 conducted by the German ALL study group CoALL is comparable
with the AIEOP-BFM ALL 2000 induction except for 8 additional doses of E.coli L-
asparaginase given in the AIEOP-BFM induction whereas the CoALL induction contains no
asparaginase. MRD results from the these CoALL trials showed 16% of the patients (12/76)
to be MRD negative at the end of induction (zur Stadt et al., 2001) (without asparaginase)
compared with 39% (1452/3715) after induction in trial AIEOP-BFM ALL 2000 (with
asparaginase). By giving another 8 doses E.coli L-asparaginase in parallel with the
consolidation element Protocol IB to the high-risk patients in study AIEOP-BFM ALL 2009, a
further reduction of the MRD load by this additional therapy is expected. The high
chemotherapy sensitivity of the HR patients’ blast cells in this treatment phase was
demonstrated by the significant improvement of EFS in the HR group by the additional use of
Protocol IB in trial AIEOP-BFM ALL 2000 (5y-pEFS 70%) as compared to corresponding
patients from trial ALL-BFM 95 in which this phase was not used (5y-pEFS 59%). We aim at
showing a reduction of the rate of patients MRD highly positive at TP2 by 11%.
All patients who are identified as high-risk patients by day 33 of Protocol I (prednisone poor-
response, non-remission on day 33, FCM-MRD d15 ≥ 10%, MLL/AF4 positive, hypodiploidy)
are eligible for this randomization. The rate of patients who are highly positive (≥ 10-3) at TP2
was about 33% in trial AIEOP-BFM ALL 2000.
Target sample size: Taking into account 2 interim analyses at 2.5 and 3.5 years from
randomization, 562 randomized patients would be appropriate to detect a reduction at TP2 of
the rate of MRD highly positive patients from 33 % to 22 %, with  = 0.05 (two sided) and
power 0.8.
Expected sample size: HR patients by day 33 account for 15 % of all patients, about 90%
are expected to have an MRD-result available at TP2. The percentage of patients who will be
randomized is expected to be 90 %. The number of patients who are expected to be
randomized in 5 years will be:
5 x 950 x 0.15 x 0.90 x 0.90 = 577.
15.5.4 Observational study on SR patients
Patients who are MRD negative at timepoint 1 and 2 will be compared to equivalently defined
patients from study AIEOP-BFM ALL 2000 (Prot II only regardless of first random, N about
800). These patients are expected to have a 5-years pEFS of 93 %. The non inferiority margin
is set to 3%. In study AIEOP-BFM ALL 2009 MRD-negative non-HR patients will account for
about 40 % of the population. 5 x 950 x 0.4 = 1900. With this number of patients we would be
able to assess non inferiority ( < 3 %) between the study and the historical control group with
83 % power ( = 0.05).
15.5.5 Observational study on “MRD Non-Responders” patients
Patients who are highly MRD positive (> 10-3) after the 3rd HR-Block will receive one
additional alternative block (DNX-FLA). Because of the low patient numbers no randomized
question is planned. “MRD Non-Responders” patients account for 10% of all HR patients,
which account for 15% of all patients. The number of patients who will be eligible to receive
the additional block in 5 years will be: 5 x 950 x 0.15 x 0.10 = 71.
Since dropouts with follow up times less than 2.5-years are very unlikely, the power
estimates can be based on the binomial distribution. The 2.5-years pEFS of these patients
was 33% in study ALL-BFM 2000. With the expected sample size we will be able to detect an
increase in pEFS to about 50% with 88% power.
Version 1.3, 07.01.2013
15.6 Interim Analysis
Because events in patients eligible for this study question are expected to occur late, there
will be no interim analysis testing equivalence, but one descriptive interim analysis at 3 years
after start of recruitment will be done for safety reasons. The interim analysis will be based
on a log-rank test of difference with a type I error of 0.05.
Two interim analyses are planned for the randomized question R2 on DFS. If any of the
boundaries are reached, further continuation or modification of the trial will have to be
discussed by the DSMC and study committee. Calculation of sample size for study question
R2 accounts for the 2 planned interim analyses (nominal p-values for overall type I error of
0.05 (O’Brien-Fleming boundaries)).
R2 p value Years from start of

randomisation
First analysis 0.0004 2.5
Second analysis 0.003 3.5
Two interim analyses are planned for the randomized question RHR on probability of very
highly MRD positive values at TP2. If any of the boundaries are reached, further continuation
or modification of the trial will have to be discussed by the DSMC and study committee.
Calculation of sample size for study question RHR accounts for the 2 planned interim
analyses (nominal p-values for overall type I error of 0.05 (O’Brien-Fleming boundaries)).
RHR p value Years from start of

randomization
First analysis 0.002 2.5
Second analysis 0.009 3.5
15.7 Analysis of toxicity

Reporting on serious adverse events (SAE) and on adverse events (AE) of clinical interest
will take place periodically in the form of tables and rates by treatment arm (per-protocol
analysis) and will be revised by the Data Monitoring Committee (once a year or more often if
required by the DMC).
Guidelines are designed to ensure that the trial will be stopped as early as possible if its
application is associated with a treatment-related mortality higher that acceptable in standard
treatment of ALL. Treatment-related mortality has been accounted for in terms of deaths in
induction and deaths in CCR separately.
The method applied in both cases follows a Bayesian approach (Mariani and Marubini,
1996), extending that of Metha and Caine (1984). In these guidelines, a maximum
acceptable level of probability of treatment-related death, say pmax, is considered based on
previous experience. The number of failures, either death in induction or in CCR, is assumed
to be taken from a Binomial distribution. The prior distribution for the probability of the
Version 1.3, 07.01.2013
endpoint of interest is taken as a Beta(1,1), corresponding to an uninformative uniform

distribution. The stopping bounds reported in the following tables are the experimental results
that give a posterior probability of 90% or higher of observing p ≥ pmax in the first 200/300
patients (calculations will be extended, if needed, for the DSMC). If any of the boundaries are
reached, further continuation or modification of the trial will have to be discussed by the
DSMC and study committee.
For mortality in induction, pmax is set to 2%. The method will be applied separately in the
patients treated with DEXA, PRED + 2 x or PRED + 4 x doses of daunorubicin (see table
below).
Guidelines for early stopping rules due to mortality in induction
N. of deaths in N. of subjects N. of deaths in N. of subjects

induction in the study induction in the study
3 55-86 7 195-232
4 87-121 8 233-271
5 122-157 9 272-300
6 158-194
For mortality in CCR, pmax = 2% was defined for SR and MR patients. The method will be
applied separately for SR, pB-MR with standard treatment and pB-MR with addition of PEG-
L-ASP.
Guidelines for early stopping rules due to mortality in CCR – SR and MR

CCR in the study CCR in the study
3 55-86 7 195-232
4 87-121 8 233-271
5 122-157 9 272-300
6 158-194
For mortality in CCR, pmax = 11% was defined in the HR patients (including those who
undergo SCT).
Version 1.3, 07.01.2013
Guidelines for early stopping rules due to mortality in CCR – HR

CCR in the study CCR in the study
6 29-35 24 166-172
7 36-42 25 173-180
8 43-49 26 181-188
9 50-57 27 189-197
10 58-64 28 198-205
11 65-71 29 206-213
12 72-79 30 214-221
13 80-86 31 222-229
14 87-94 32 230-237
15 95-102 33 238-245
16 103-109 34 246-253
17 110-117 35 254-261
18 118-125 36 262-270
19 126-133 37 271-278
20 134-141 38 279-286
21 142-149 39 287-294
22 150-157 40 295-300
23 158-165
AIEOP-BFM ALL 2009 97
Version 1.3, 07.01.2013
16 Organizational Aspects and Documentation
16.1 Status of the study

This is a collaborative study of 5 groups. For regulatory purposes, the sponsorship is taken
over by the University Hospital Schleswig-Holstein, Germany. For scientific purposes pooled
data from all groups are entered into a common evaluation.
16.2 Registration
All patients who fulfill the eligibility criteria to the study (see section 6.2) and have been
admitted to one of the participating centers are registered as study patients if the informed
consent has been obtained.
16.3 Randomization
Informed consent for participation in the randomized parts of the study is given separately
from the consent to the enrollment into the study. The patients and parents (or persons
entitled to custody) have the choice to participate in the randomization or not to be
randomized and to be treated in the control arm. After consent has been given and the
patient has been randomized, consent can be withdrawn in any moment.
Randomizations can be performed when the diagnostic findings, required for stratification
into the respective treatment group, are complete and the informed consent for
randomization has been obtained.
Randomization R1 in selected subgroups with pB-ALL, non-HR (4 vs 2 daunorubicin doses in
Protocol IA, see section 2.3.2.1, page 20) has to be performed before protocol day 22 (day of
the 3rd daunorubicin dose) and should not be done before protocol day 15. FCM-MRD results
of the day 15 bone marrow have to be obtained before randomization.
Randomization R2 in pB-ALL/MR (20 weeks PEG-L-ASP during Reintensification/
Maintenance, see section 2.3.2.2, page 20) will take place at the end of Protocol M after
obtaining the MRD results, but not before the last week of Protocol M.
Randomization RHR in the HR group (Protocol IB or Protocol IB-ASP+, see section 2.3.2.3,
page 21) will be possible after obtaining cytogenetic/molecular genetic findings and
prednisone response, and should be performed as near as possible to the end of Protocol IA
and not before protocol day 22. Randomization has to be performed between protocol day 33
and 36, if non-remission on day 33 is by then the only high-risk criterion.
The detailed procedures of randomization in the respective national groups are specified in
section 22.3 of the national protocol part.
16.4 Data collection and study forms

Each participating group will collect and manage its data with its own forms. A set of
variables, necessary for the analysis of the trial aims, is included in the forms of each group
and the data collection is harmonized in order to guarantee the setup of the common
database. The data will be yearly pooled in the common database which will be used for the
trial aims only.
Each participating group will be able to utilize the data from the common database. However,
publication of the results from the common data set can be done only if all groups have
agreed. Each group will be responsible for ensuring the quality of its own data.
Procedures of data collection in the respective national groups are specified in section 23 of
the national protocol part. Study forms are provided in the national language in sections 32
and 34.
AIEOP-BFM ALL 2009 Organizational aspects and documentation 98
Version 1.3, 07.01.2013
16.5 Organizational structure of the trial

Each group will appoint a National Coordinator, who is per contract responsible for the sites
in his country and takes on the sponsor responsibility of fulfilling all country-specific
regulatory requirements of competent authorities and ethics committees concerned,
particularly concerning approval, authorization and pharmacovigilance. Each group will keep
its own internal organisation for study conduct, data collection and randomization; regularly
the groups will pool data for a combined evaluation of results. To this aim, a shared data file
will be generated for each of the randomized questions and it will be evaluated by centres for
statistical analysis in Monza (supervised by M.G. Valsecchi) and Hannover (supervised by M.
Zimmermann).
The Trial Steering Committee will supervise the study conduct in terms of entry of patients
and adhesion to protocol on the national level and will collaborate with the Trial Data
Analysis Committee for data collection and review.
Furthermore, each group will maintain its own Scientific Committee (National Study
Committee) for national study coordination (Figure 22).
International structure of trial AIEOP-BFM ALL 2009
Collaborative groups: National Coordinators/Institutions; represented by

• AIEOP: AIEOP Operative Center Bologna; V. Conter, Monza, Italy
• BFM-A: St. Anna Children‘s Hospital, Vienna; G. Mann, Vienna, Austria
• BFM-G: UK S-H Kiel; M. Schrappe, Kiel, Germany
• BFM-CH: Univ. Children‘s Hosp. Zürich; F. Niggli, Zürich, Switzerland
• CPH: Univ. Hosp. Prague; J. Stary, Prague, Czech Republic
• CCACN-NSW: The Children's Hospital at Westmead; L. Dalla-Pozza, Sydney, Australia
• INS: Schneider Children’s Medical Center of Israel; B. Stark, Tel Aviv, Israel
International Sponsor: UKSH (Kiel)

Coordinating Principal Investigator: M. Schrappe
Trial Steering Committee (TSC) Trial Data Analysis Committee

DSMC Each group represented by nat. coordinator M.-G. Valsecchi, Monza, Italy
M. Zimmermann, Hannover, Germany
Trial Research Committee (TRC)

J.P. Bourquin, G. Cazzaniga, S. Izraeli,
Trial Diagnostics Committee (TDC)
Coordinators to be nominated by each group
R. Panzer, M. Stanulla, R. Sutton, J. Trka
Pharmacology of PCR-MRD Cyto- and Immunophenotyping

Asparaginase (QC in ESG-MRD) molecular genetics and FCM-MRD
Figure 22 International structure of trial AIEOP-BFM ALL 2009
16.5.1 Trial Steering Committee (TSC)
The National Coordinators form the Trial Steering Committee (TSC). TSC will be responsible
for every final decision regarding the study, as well as publication of results.
The TSC will consider the recommendations by Data and Safety Monitoring Committee (see
below), concerning safety of patients enrolled in the study, and the possible proposal on
protocol modifications.
TSC will periodically assemble (every year or more frequently if necessary).
AIEOP-BFM ALL 2009 Organizational aspects and documentation 99
Version 1.3, 07.01.2013
16.5.2 Trial Research Committee (TRC)
The TRC has been set up to coordinate all research activities developed by members of the
participating study groups and to support the TSC in study conduct. It is formed by one
coordinator, each, assigned by the national groups (see Figure 22). The TRC will work on the
basis of mutual agreements regarding listing of projects, responsibilities in intergroup
projects, and publications. The TRC will also collaborate very closely with the TDC.
16.5.3 Trial Diagnostics Committee (TDC)
The TDC has been established to coordinate the leukemia specific diagnostics. The main
aims will be standardization in all steps of diagnostics and to implement a robust quality
assurance system. Due to the complexity of diagnostics, subgroups for the various
diagnostic fields have been formed (see Figure 22).
16.5.4 Trial Data Analysis Committee (TDAC)
The Trial Data Analysis Committee (TDAC) is formed by the statisticians of the core groups
AIEOP and BFM-Germany, who are responsible for the evaluation of the common data. The
partner groups provide data to the TDAC for the common analysis. The TDAC will produce
the yearly study progress reports (recruitment, toxicity etc.), and will perform the interim
analyses when planned. Reports will be submitted (blinded) to the trial steering committee
and DSMC. Interim analyses will be submitted (blinded) to the steering committee and
(unblinded, if specifically required) to the DSMC.
16.5.5 Data and Safety Monitoring Committee (DSMC)
The TSC will appoint 4 persons not involved in the study and known as experienced in
statistics, biology, pediatric onco-hematology and pediatrics to form the DSMC. This
committee will be responsible
- to evaluate the “ad interim” results, with particular attention to adverse events and/or to
possible higher efficacy of one treatment.,
- to minimize the possible risks for patients,
- to recommend possible modifications of protocol necessary to assure patients safety and a
correct study conduction.
DSMC will periodically (every year or more frequently if necessary) revise study conduction,
safety reports and planned interim analyses. Following each data revision, DSMC will
suggest to TSC specific recommendations concerning the opportunity to continue with the
patient recruitment or the possible modifications to protocol or the necessity to interrupt
specific items of protocol. These recommendations could be also based on results produced
by other important studies.
DSMC members will be:
Prof. Dr. L. B. Silverman, Boston, USA (MD)
Prof. Dr. A. Ganser, Hannover, Germany (MD)
Prof. Dr. R. Foá, Rome, Italy (MD)
Prof. Dr. M. Heyman, Stockholm, Sweden (MD)
Version 1.3, 07.01.2013
17 Add-On Studies
17.1 Microarray analysis-based studies in BFM

a) Early diagnosis of very high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia (BFM)
Background: In 1991, the BFM Study Group initiated a prospective study evaluating the
value of minimal residual disease (MRD) as measured by sub-microscopic detection of
leukemic clone-specific immunoglobulin and/or T-cell receptor gene rearrangements by
polymerase chain reaction (PCR)-analysis in childhood ALL. The results of this trial showed
that MRD analysis was by far the strongest predictor of outcome. For the first time, it was
possible to identify patients with basically no risk of relapse (MRD-SR: no MRD measurable
after five as well as eleven weeks of treatment), and to define patients who had a more than
80 % probability of relapse (MRD-HR: load of ≥ 10-3 after eleven weeks of treatment) while on
current treatment protocols. Since 1999, with the initiation of trial ALL-BFM 2000, the BFM
Study Group uses MRD analysis applying the above described leukemic cell levels as the
main criterion for risk-adapted treatment stratification. Recently, we were able to show that
gene expression information generated by cDNA microarray analysis of MRD-HR versus -SR
childhood precursor B-cell ALL can provide molecular information that explains – at least in
part – treatment resistance (Cario et al., 2005). Based on these results and employing a low
density RQ-PCR approach making use of microfluidic cards, we are currently prospectively
evaluating the potential of a minimum set of genes to predict routine MRD analyses and
outcome. In addition, by applying extended MRD analyses in childhood ALL patients still
carrying a leukemic cell load of ≥ 10-3 after eleven weeks of treatment (MRD-HR), we can
meanwhile identify a subgroup of MRD-HR patients which we termed very high-risk leukemia
(VHRL). This subgroup is characterized by molecular persistence of leukemia cells at a
defined threshold of ≥ 10-3 after 22 weeks of treatment application. These VHRL patients
have an extremely poor prognosis and the subset of VHRL patients with a leukemic cell load
of > 10-3 after 22 weeks of treatment does not seem to be curable by current chemotherapy
or hematopoietic SCT approaches
Study objectives: Through extended MRD analyses, we can meanwhile identify a group of
childhood precursor B-cell ALL patients (VHRL) which is characterized by molecular
persistence of leukemia cells on a high level throughout conventional treatment, even if
intensified therapy is applied. Adding HSCT could not yet improve the poor prognosis of
these VHRL patients. We aim at 1) developing and establishing a scheme for early diagnosis
of these VHRL patients; 2) identification and characterization of individual treatment
targets/pathways; 3) validation of these treatment strategies by using off-patient preclinical
model systems; and 4), developing novel targeted treatment strategies for clinical application
in VHRL patients. For several reasons, early diagnosis of VHRL patients is essential for the
development of more efficacious therapies: 1) there is a large number of targeted therapies
in clinical development but only a relatively small number of eligible patients could be
identified so far; 2) one has to minimize unnecessary adjuvant therapy for those not in need
of it; and 3) one should be able to utilize this optimized therapy already in the first treatment
cycles. Thus, early identification of VHRL patients and their molecular characterization will
allow timely introduction of specifically targeted treatment based on individual molecular
characteristics of leukemic cells. During AIEOP-BFM ALL 2009 we will continue the extended
MRD analysis for all MRD-HR childhood ALL patients (MRD of ≥ 10-3 after 11 weeks of
treatment) which will allow for the identification of additional VHRL patients. To consolidate
our findings from ALL-BFM 2000, we will conduct gene expression profiling of another 60
MRD-HR patients, including 30 VHRL patients. For analytical purposes, 120 gene expression
profile data sets from MRD-SR and MRD intermediate risk patients enrolled on our trials are
partly already available and will be complemented by ongoing analyses. In association with
the Spang/Lottaz bioinformatics group at the University of Regensburg, we will aim at finding
the best set of genes that can ensure highly accurate classification of VHRL patients from
our microarray data by using supervised machine learning algorithms. After identification of
this set of genes and confirmation analysis by RQ-PCR on microfluidic cards using remaining
AIEOP-BFM ALL 2009 Add-on studies 101
Version 1.3, 07.01.2013
mRNA/cDNA resources from these patients, we will prospectively validate the diagnostic
value of this set in 400 unselected constitutively enrolled childhood ALL patients from the
ongoing clinical trial. As the analysis of altered gene regulatory pathways through gene
expression profiling mostly represents an indirect measure of the genetic alterations in
leukemia cells, its combination with MRD analyses and genome-wide fine mapping arrays
and methylation profiling is highly likely to be helpful for a more precise determination of
clinically relevant genetic aberrations in leukemia cells. It was recently shown in ALL samples
that genome-wide fine mapping analyses are a powerful tool to identify new molecular
lesions at high resolution (Mullighan et al., 2007). Mullighan and colleagues’ analyses
revealed deletion, amplification, point mutation and structural rearrangement in genes
encoding principal regulators of B lymphocyte development and differentiation in 40 % of
precursor B-cell ALL cases and suggest that direct disruption of pathways controlling B-cell
development contributes to ALL pathogenesis. With regard to genome-wide methylation
profiling, recent work demonstrated that aberrant DNA methylation in childhood ALL patients
during clinical remission correlates with MRD levels (Agrawal et al., 2007). We assume that
both of the above techniques will be as powerful to detect genetic and epigenetic alterations
that differentiate MRD-HR from VHRL childhood precursor B-cell ALL patients. Therefore, we
will produce genotype, copy number, and loss of heterozygosity (LOH) predictions using
Affymetrix Mapping 500K arrays and comprehensive methylation profiles. For these analyses
we will design a case-control group comparing 25 conventional (non-VHRL) MRD-HR to 25
VHRL precursor B-cell ALL patients for whom also gene expression profiles are available.
For all of these 50 patients, we will use initial tumor samples and remission samples at
defined time points. Findings will be validated by low-density techniques (e.g., based on RQ-
PCR analysis) in the case-control group itself and in independent patient sets of standard
MRD-HR and VHRL patients. As microRNAs (miRNAs) which subclassify different leukemias
may serve as biomarkers for disease progression and therapy response and may be targets
for therapeutic intervention (Calin and Croce, 2006), the same case-control/validation setting
will be used for miRNA analysis by Prof. Kulozik and Prof. Muckenthaler in Heidelberg and
will initially involve genome-wide profiling of mature miRNAs (miChip) using Locked Nucleic
Acid (LNA)-modified capture probes (Castoldi et al., 2006). MRD serves as an excellent
“phenotype” for the identification of molecularly defined treatment-refractory disease.
Therefore, this comprehensive molecular characterization in a nested case-control approach
including a limited number of clinically well described patients is highly likely to uncover
important information in addition to the above described gene set derived from gene
expression analysis. In order to facilitate clinical decision making based on molecular
information derived from these different techniques, we aim at developing a computational
model (e.g., starting with a Bayesian network classifier) that integrates multiple sources of
evidence to predict which minimal set of markers will finally be most useful. The developed
model will then be validated in the same group of 400 unselected constitutively enrolled
childhood ALL patients from our ongoing clinical trial that were analyzed to evaluate the
performance of a minimum gene expression set (see above). This should give an answer to
the question if using multiple sources of molecular information is superior to reliance on gene
expression only in clinical decision making.
Genome-wide expression profiling as well as other comprehensive molecular approaches
hold the potential to translate diseases, gene function, and drug action into the same
language. Thus, our above mentioned approach should allow us to uncover possible
biological relationships between identified genes or other molecular markers and treatment.
In a recent proof of principle approach, screening of a database of drug-associated gene
expression profiles for molecules whose profile overlapped with a gene expression signature
of glucocorticoid resistance in ALL cells identified the mTOR inhibitor rapamycin as an
inducer of glucocorticoid sensitivity in these cells (Wei et al., 2006). As already mentioned
above, preliminary analysis of our already existing gene expression profiles of VHRL patients
revealed overexpression of “targetable” pro-survival genes (e.g., BCL2) as a common feature
in this patient group (O'Neill et al., 2004). Thus, we will 1) use our data for Connectivity Map
queries and target identification (Lamb, 2007); and 2) employ preclinical models including
cell lines (existing and newly established ones) as well as ALL xenograft models using
Version 1.3, 07.01.2013
NOD/SCID mice (Shultz et al., 2005) for the amplification of VHRL patient samples and
validation of identified targets. The latter part is established and will be conducted at the
University Children’s Hospital of Zürich through a long-standing cooperation with our
colleagues Dr. Jean-Pierre Bourquin and Prof. Beat Schäfer at this AIEOP-BFM ALL study
center. Recently, our colleagues in Zürich demonstrated in a cooperative ALL-BFM project
that low dose arsenic trioxide sensitizes glucocorticoid-resistant ALL cells to dexamethasone
via an Akt-dependent pathway (Bornhäuser et al., 2007). Of importance, this project will be in
close communication with the group of Prof. Ludwig and Dr. Karawajew, which is
approaching another important subgroup of childhood ALL (intermediate risk ALL) and also
will incorporate preclinical xenograft models in their strategy. The identification of similar
targets in the two different childhood ALL patient groups could ideally lead to common novel
therapeutic approaches for both groups.
b) Integration of genotyping, gene and microRNA expression in MRD-based subgroups of B-
cell precursor patients (AIEOP)
Background: The functional mechanism(s) of the different kinetic response to drugs in
childhood ALL are still not well defined. Recent studies imply that cooperating mutations are
required to result in full disease development. We previously successfully applied SNParray
technology to identify small deletions and amplifications as collaborating lesions in a
subgroup of childhood ALL with normal karyotype. The simultaneous application of gene
expression profiling identified genes differentially expressed in ‘copy number driven’ patient
subgroups.
Study objectives: In this study, we will apply new very highly dense SNP-array technology to
compare the genomic profiling of childhood ALL cases with either SR- , MR- and HR-MRD
profile, with the purpose to detect aberrations hidden to conventional techniques. On the
same patients, gene and microRNA (miR) expression profiling will be performed in parallel.
The three sets of data will be comprehensively analyzed. The integration of different
molecular, cellular and analytic approaches will represent a new era in the comprehension of
the complex role of the genomics into the development of the different forms of
heterogeneous disease, and will pose the basis for a more rational stratification and
therapeutic approach.
Secondary aim is to explore the role of microRNAs in the pathogenesis of childhood ALL.
Aberrantly expressed miRs will be further characterized using computational prediction
methods for identifying candidate miR target genes, followed by experimental in vitro
validation.
Only residual material (DNA and RNA) after diagnostic procedures will be used. For specific
patients, selected after all analyses, cryopreserved diagnostic cells will be used for further
functional tests.
c) Comprehensive genetic characterization of the different response to treatment in T-ALL
(AIEOP)
Background: Even though many efforts have been done to improve the treatment of T-ALL
patients, many of them still have a poor prognosis. Minimal Residual Disease (MRD)
monitoring is the most relevant prognostic factor. In the AIEOP-BFM ALL2000 clinical
protocol, while the 5 years EFS of HR T-ALL cases is around 50%, overall SR and MR (non-
HR) patients have an outstanding EFS of more than 70%.
However, there is no evidence of biological features which could explain the different
prognostic impact in the treatment of T-ALL.
Leukemic transformation in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is caused by
multistep mechanism(s), involving numerous genetic abnormalities affecting cellular
processes, such as cell cycle, differentiation and survival, resulting in developmental arrest in
nearly all stages of T-cell maturation. Several genes are deregulated by the presence of
specific translocations, mutations, or are affected by somatic copy number variations, such
Version 1.3, 07.01.2013
as amplifications or deletions. Many of these genes normally play important roles in T-cell
commitment and differentiation or control important checkpoints in T-cell development.
The evaluation of MRD as a "surrogate" marker to measure the response to treatment, offers
unique opportunities to raise scientific questions with potential clinical application. The aim of
this project is the identification of biological correlates of MRD kinetics and clinical outcome
in T-ALL.
Study objectives: We will apply new very highly dense SNP-array technology to compare the
genomic profiling of childhood ALL cases with either SR- , MR- and HR-MRD profile, with the
purpose to detect aberrations hidden to conventional techniques. On the same patients,
gene and microRNA (miR) expression profiling will be performed in parallel. Moreover, a
large panel of FISH probes will be used to identify the most prevalent chromosomal
aberrations. The different sets of data will be comprehensively analyzed. The integration of
molecular, cellular and analytic approaches will represent a new era in the comprehension of
the complex role of the genomics into the development of the different forms of
heterogeneous disease, and will pose the basis for a more rational stratification and
Secondary aim is to explore the role of microRNAs in the pathogenesis of childhood T-ALL.
Aberrantly expressed miRs will be further characterized using computational prediction
methods for identifying candidate miR target genes, followed by experimental in vitro
validation.
Only residual material (DNA and RNA) after diagnostic procedures will be used. For specific
patients, selected after all analyses, cryopreserved diagnostic cells will be used for further
functional tests.
d) Integration of genotyping, gene expression and miRNA expression in BCP-ALL 'others'
patients (AIEOP)
Study objectives: Identify very good risk BCP-ALL others patients that could benefit form less
invasive treatment protocols.
In this study, we will apply new very highly dense SNP-array technology, GEP and microRNA
profiling to dissect the heterogeneous group of BCP-ALL that are not characterized by one of
the common genomic translocations (TEL/AML1; MLL rearrangements; PBX1/E2A;
BCR/ABL) or a high hyperdiploid genotype. These BCP-ALL are generally considered to be
poor in prognostic factors and were recently named ‘B-others’. The three sets of data,
genomic profiles, gene expression profiles and microRNA expression profiles will be
comprehensively analyzed and compared to clinical data to distinguish relevant subgroups
among B-others. The analysis proposes to lay the basis for a more rational stratification and
In recent publications several potentially important prognostic factors for B-others with dismal
outcome have been identified (Mullighan et al., 2009 IKAROS; Den Boer et al., 2009
BCR/ABL-like gene expression profiles; Russell et al., 2009 deregulated expression of
CRLF2). Studies of our laboratory have identified on the other hand a distinct gene
expression profile of B-other patients with a very good clinical outcome. Together these
reports indicate that dissection of the B-others subgroup, comprising >40% of BCP-ALL
patients, that are currently only differentially stratified for treatment based on MRD data can
benefit from screening for the above markers. Applying the above mentioned high content
analytical methods to analyze leukemia samples we will identify the above indicated new
prognostic markers in the broad context of genomic aberrations and gene and microRNA
expression alterations. The integration of these data aims to finding new therapeutically
exploitable molecular pathways and molecules that will be explored for specific inhibitors.
Moreover we expect to find yet unidentified recurrent aberrations among B-other samples
since the resolution of the technique that will be employed in this study surpassed that of
previous studies.
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Only residual material after diagnostic procedures will be used. Specifically, DNA and cell
samples for total RNA preparation of BCP-ALL patients at diagnosis without TEL/AML1, MLL
rearrangements, PBX1/E2A, BCR/ABL or DI>1.16.
17.2 Comprehensive characterization of extramedullary disease (BFM, AIEOP)

a) Flow-cytometric study on cerebrospinal fluid (AIEOP)
Background: Leukemic CNS involvement is defined by the presence of blast cells in the CSF,
radiologic findings or the presence of cranial-nerve palsies. However, cytomorphological
examination does not always allow clear distinction between lymphoblasts and normal cells,
and auxiliary methods to precisely identify leukemic cells in the CSF would be of great
clinical value.
Study objectives: Prospective evaluation of leukemia-specific antigene patterns of cells in the
CSF by flow-cytometry at diagnosis. Association analysis of quantified leukemic cell levels
with CNS status as assessed by standard diagnostic procedures and with outcome variables
(isolated extramedullary relapse, combined medullary and extramedullary relapse, medullary
relapse).
b) PCR-based detection of leukemia-specific immunoglobuline and T-cell receptor
rearrangements in cerebrospinal fluid in comparison to cytomorphological analysis (BFM)
Background: Leukemic CNS involvement is defined by the presence of blast cells in the CSF,
radiologic findings or the presence of cranial-nerve palsies. However, cytomorphological
examination does not always allow clear distinction between lymphoblasts and normal cells,
and auxiliary methods to precisely identify leukemic cells in the CSF would be of great
clinical value.
Study objectives: Prospective evaluation of leukemia-specific immunoglobulin and T-cell
receptor rearrangements in the CSF at diagnosis. Association analysis of the detected
immunoglobulin and T-cell receptor rearrangement levels with CNS status as assessed by
standard diagnostic procedures and with outcome variables (isolated extramedullary relapse,
combined medullary and extramedullary relapse, medullary relapse).
c) Prospective assessment of the diagnostic qualities of leukemic expression of a gene set
including IL-15 for an improved characterization of leukemic involvement of the CNS and
other extramedullary sites (BFM)
Background: Central nervous system (CNS)-targeted therapy as part of treatment for
childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is highly effective in the prevention of CNS
relapse, but is associated with significant toxicity. The intensity of CNS-targeted treatment is
adjusted according to the risk of ALL relapse originating from the CNS, the most important
risk factor being overt CNS involvement at diagnosis. However, most ALL relapses involving
the CNS occur in patients classified as CNS-negative at initial diagnosis. Therefore, a more
accurate and precise CNS risk assessment is not only important for the control of CNS
leukemia, but is also necessary to avoid overtreatment with potential deleterious longterm
effects. Recently, we were able to show that interleukin-15 (IL-15) expression was
consistently upregulated in leukemic cells of CNS-positive compared to CNS-negative
patients (Cario et al., 2007). In multivariate analysis, IL-15 expression levels above the
median were associated with CNS involvement compared to expression equal to or below
the median (odds ratio (OR) = 10.70, 95 % confidence interval (CI) 2.95-38.81). Diagnostic
likelihood ratios for CNS-positivity were 0.09 (95 % CI 0.01-0.65) for the first and 6.93 (95 %
CI 2.55-18.83) for the fourth IL-15 expression quartile. Furthermore, in patients CNS-
negative at diagnosis, IL-15 levels above the median were associated with subsequent CNS
relapse compared to expression equal to or below the median (OR = 13.80, 95 % CI 3.38-
56.31). Thus, quantification of leukemic IL-15 expression at diagnosis predicts CNS status
and could be a new tool to further tailor CNS-directed therapy in children with ALL.
Study objectives: Prospective evaluation of the predictive properties of leukemic expression
of a gene set including IL-15 for the characterization of leukemic involvement of the CNS.
Association analysis of this gene set expression with CNS status as assessed by standard
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diagnostic procedures, with leukemic manifestation at other extramedullary sites (e.g.,

testes), and with outcome variables (isolated extramedullary relapse, combined medullary
and extramedullary relapse, medullary relapse).
17.3 Prospective evaluation of genetic aberrations and genetic variants of currently

unknown prognostic value (AIEOP, BFM)
Background: Non-random recurrent somatic genetic aberrations of the leukemic clone or
inherited genetic variants may be associated with specific clinical features of the disease or
have prognostic value with regard to therapeutic outcome (e.g., the t(17;19) or its molecular
equivalent the HLF/E2A gene fusion). Unfortunately, several known non-random recurrent
somatic genetic aberrations or inherited genetic variants have not yet been systematically
evaluated with regard to their clinical value.
Study objectives: Prospective evaluation of leukemia-specific non-random recurrent somatic
genetic aberrations at diagnosis or inherited genetic variants. Association analysis of these
potential DNA- and/or RNA-based markers with specific clinical and biological features of the
disease and with outcome variables (e.g., relapse, toxic side-effects).
17.4 PAX5 abnormalities: functional roles of PAX5/fusion proteins (AIEOP)

Background: One of the main questions in leukemia research is to understand how the
deregulated expression of transcription factors leads to abnormal proliferation and
differentiation arrest of lymphoid progenitors. To address this question, fusion transcription
factors, generated by chromosomal translocations with new and aberrant functions, can
represent a model to recapitulate the key events in cell transformation.
Recently, the PAX5 gene is emerging as a frequent target of aberrancies in childhood ALL. It
has been shown that 30% of B-cell precursor (BCP) cases have monoallelic loss or point
mutations of the PAX5 gene, indicating that these alterations can result in haploinsufficiency
or in the generation of hypomorphic PAX5 alleles. But the role of these aberrancies for
human leukemogenesis is still poorly understood and the significance is not readily apparent.
Moreover, PAX5 is involved in a growing number of chromosomal translocations in BCP-
ALL. Among them, the PAX5/TEL fusion involves two of the most important transcription
factors in the hematopoietic system, both master regulators of B-cell differentiation.
Therefore, this fusion constitutes an ideal model to be studied; the dissection of its function
can potentially have a big impact in understanding new insights of cellular transformation
processes in leukemia, and eventually identifying novel mechanisms to be targeted by
specific drugs. Moreover, any other PAX5 fusion can represent a model to contribute
understanding the pathogenetic role of PAX5 aberrancies.
Study objectives: The aim of the proposed project is to study the functional roles of
PAX5/TEL and other PAX5/fusion proteins, investigating the in vitro cellular mechanisms and
in vivo processes on which they interferes, formally demonstrating their role in transformation
events leading to leukemogenesis.
We first reported preliminary results on the characterization of PAX5/TEL fusion protein in an
in vitro hematopoietic context, constituted by murine fetal liver pre-BI cells. We showed that
the PAX5/TEL protein has a dominant effect on wild-type PAX5, it interferes with the process
of B-cell differentiation and migration, and induces resistance to apoptosis.
All the results obtained in murine pre-BI cells need to be validate in an in vivo context. In
addition to the injection of PAX5/TEL preBI cells, mice reconstituted with primary patients’
cells could further contribute to the understanding on physiological mechanisms of
leukemogenesis; indeed these studies would allow to validate all the results obtained in
murine pre-BI cells in a human context. To this purpose, we will inject patient’s diagnosis
primary cells into recipient mice; in addition, we will validate the targets identified by gene
expression and microRNA profiling.
Diagnostic frozen primary cells are required.
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Patients will be selected based on cytogenetics (aberrant chromosomal band 9p13) and/or
any other genetic study (SNP arrays, gene expression, RT-PCR, immunophenotype, etc …).
Only residual material after diagnostic procedures will be used.
17.5 Infectious disease-associated toxicity

Background: Infections remain a frequent cause of morbidity and mortality in
immunosuppressed patients. This problem is of particular concern when treatment is further
intensified. Thus, screening for factors and evaluation of predictive markers identifying
patients at risk of severe toxicity and infectious complications is of utmost clinical importance
to develop preventive strategies.
Study objectives: Prospective evaluation of genetic variants by genotyping and phenotyping
approaches and other candidate biomarkers on RNA and protein level. Association analysis
of these DNA-, RNA-, or plasma-level-based markers with specific infectious toxicity-
associated variables.
17.6 Relapse-predicting value of increasing MRD levels during and after

maintenance therapy in patients with relevant risk of relapse in 1st CR
Background: The recurrence of the disease can be anticipated in virtually all patients with
persistingly high MRD load. However, relapses also occur in patients in whom the MRD load
becomes negative under treatment. In childhood ALL, no details are known on the MRD
kinetics preceding the relapses of those patients. Data from adult ALL patients suggest a
long period of MRD positivity before the relapse becomes obvious (Raff et al., 2007).
Study objectives: Detailed MRD analyses in peripheral blood and bone marrow of ALL
patients will be performed during and after maintenance therapy until 30 months from
diagnosis to evaluate the relapse-predicting value of increasing MRD levels. Patients with
anticipated relevant risk of relapse during the first 2.5 years after diagnosis are eligible for
this study including all patients (1) with T-ALL/non-HR and MRD positivity at week 12, (2) all
T-ALL/HR, and (3) with pB-ALL and MRD load of 10-3 at week 12. Samples will be analyzed
using the detection of T-cell receptor and immunoglobulin gene rearrangements as well as
flow cytometry. The findings of this study may change the future definition of relapse in
childhood ALL and influence treatment strategies of recurring disease in subsequent
protocols.
17.7 ALL in Down syndrome – a model for high-risk B cell precursor leukemias
1. Purpose and objectives:
Children with Down's Syndrome (DS) have a markedly high risk for childhood BCP-ALL. Our
goal is to decipher the molecular pathogenesis of these leukemias and to improve therapy.
Our goals are:
1) Identify the key genes on chromosome 21 mediating the high risk for DS-ALL
2) Determine if the same genes are relevant for acquired somatic trisomy 21
3) Identify the somatic cooperative events with trisomy 21
4) Dissect the role of CRLF2 and JAK2 mutations in DS-ALL and in HR-ALLs
5) Identify therapeutic approaches to block CRLF2 signaling in DS-ALL
6) Determine the role of BCL6 and DNA damage response
2. Background and rationale:
Our recent collaborative studies with the BFM-AIEOP group have identified acquired JAK2
mutations in 20% of DS-ALLs (Bercovich et al., 2008) and aberrant expression of the type I
cytokine receptor CRLF2 in 60% of DS-ALLs (Hertzberg et al.). About 5% of sporadic ALL,
especially the HR subgroup, carry similar somatic mutations. Thus DS is a good model for
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HR ALL. The signaling pathway of CRLF2 is not completely clear but it may be targeted by
JAK/STAT inhibitors. In 50% of CRLF2 over expression the cooperating mutations are
unknown. Equally unclear is the role of trisomy 21 and why the frequency of CRLF2
overexpression is so high in DS-ALL. Preliminary studies suggest a role for BCL6 and
abnormal DNA damage response.
3. Population and sample
Estimated number of subjects: 2% of patients enrolled on the protocol.
Population to be recruited and rationale for their participation: All patients with DS-ALL.
Criteria for inclusion of potential subjects: Patients with DS-ALL.
Criteria for exclusion of potential subjects: Patients with DS-ALL from whom cells and nucleic
acids are unavailable.
4. Methodology and research protocol
The project will be conducted at the Izraeli laboratory in Sheba Medical Center. Part of the
study (xenografts and some of the pharmacological assays) will be conducted in the
laboratory of JP Bourquin in Zürich.
General description of procedures/experiments:
1. Mutational analysis of the CRLF2/JAK2 pathway
2. Xenografts in NSG mice to produce high quantity of cells for functional studies
3. Drug sensitivity studies in-vitro on stroma cells and in-vivo in NSG mice
4. Generation of DS-ALL cell lines from xenografts
5. Analysis of the BCL6/AID pathway including somatic hypermutations
6. Biochemical and proteomic analysis of CRLF2 pathway in DS-ALL
7. Knockdown of chr 21 genes in DS-ALL cell lines generated from primary material
Bone marrow, blood, or other specimen (specify; indicate amount): Viable frozen cells (106)
few micrograms DNA and RNA from diagnostic samples of DS-ALL.
18 Publication Rules
Final results of the study will be published irrespective of whether the aims of the study have
been reached or not. Publication will follow the CONSORT Statement (Altman et al., 2001;
Moher et al., 2001a; Moher et al., 2001b) and include a thorough safety analysis. Data
relating to the study must not be reported or published without prior consultation with the
Trial Steering Committee.
19 Ethical, Regulatory and Administrative Principles
The trial is conducted in accordance with the principles of Good Clinical Practice and the
Declaration of Helsinki, last revised by 59th WMA General Assembly, Seoul, October 2008
(http://www.wma.net/e/policy/pdf/17c.pdf).
Before entering into the trial and prior to registering the first patient, clinicians must ensure
that they have ethical and regulatory approval to participate in the trial according to their
national guidelines.
The national coordinators are responsible for the compliance with national regulations
concerning
- insurance of the patients,
- pharmacovigilance,
- notification of substantial amendments,
- notification after end or on an early termination of the clinical trial.
For details of the procedures according to the national rules in the study groups see section
34.10 of the national protocol part.
108
Version 1.3, 07.01.2013
TEIL II
Deutschsprachiger Teil des

Therapieprotokolles
AIEOP-BFM ALL 2009
Logistik und Dokumentation in BFM-Kliniken

Therapieablauf
Toxizität
Supportivtherapie/-maßnahmen
Notfallsituationen, Komplikationen
Diagnostik, Materialversand, Versandscheine
Patienteninformationen / Einwilligungserklärungen
Therapiepläne
Dokumentationsbögen
Nationale ethische und rechtliche Aspekte
Gesetzliche und administrative Dokumente
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009:

Deutschsprachiger Teil des Studienprotokolles
20 Wichtiger Hinweis zum Studienprotokoll
Die in diesem Studienprotokoll beschriebenen Therapieanweisungen stellen keine

Empfehlungen für eine allgemein anerkannte Behandlung dar. Sie sind vielmehr die
Richtlinien für diese Therapieoptimierungsstudie. Wenn die angestrebten Ziele dieser Studie
erreicht werden sollten, können sich aus dieser Studie zukünftig evtl. Therapieempfehlungen
ableiten lassen. Es handelt sich bei dieser Studie nicht um eine
Arzneimittelzulassungsstudie. Vielmehr beruht die gesamte Therapie auf einzelnen
Therapieelementen, die seit Jahren in der Behandlung der akuten lymphoblastischen Leu-
kämie (ALL) des Kindes- und/oder Erwachsenenalters zum Einsatz kommen.
Die an der Studie teilnehmenden Abteilungen und Kliniken haben sich schriftlich verpflichtet,
bei Vorliegen eines schriftlichen Einverständnis der Sorgeberechtigten zur Teilnahme an der
Studie alle pädiatrischen Patienten zwischen dem vollendeten 1. und 18. Lebensjahr mit
Diagnose einer ALL ab dem 01.06.2010 in diese Studie zu melden, dem Studienplan zu
folgen und für die Durchführung der erforderlichen diagnostischen Maßnahmen und der
Dokumentation Sorge zu tragen.
Patienten, die in AIEOP-BFM ALL-Prüfzentren mit einer ALL behandelt werden, aber die
Einschlusskriterien für die Studie AIEOP-BFM ALL 2009 nicht erfüllen, sollten nicht in einem
der experimentellen Arme der Studie behandelt werden. Es ist außerdem ethisch und
rechtlich unzulässig, Patienten nach diesem Protokoll in Kliniken zu behandeln, die keine
Prüfzentren sind und somit die Anforderungen an Dokumentation und laufende
Rückkopplung mit der Studienleitung nicht erfüllen. Solchen Kliniken wird der Gebrauch
genügend erprobter und bewährter Behandlungskonzepte empfohlen, z.B. die Therapie
gemäß den Vorgaben der Kontrolltherapiearme der Studie ALL-BFM 2000.
Bei der Fertigstellung des Protokolles wurde mit größter Sorgfalt vorgegangen. Dennoch
können Fehler nicht vollständig ausgeschlossen werden. Es ist deshalb besonders darauf
hinzuweisen, dass der jeweils behandelnde Arzt allein für die Therapie verantwortlich ist. Die
Studienleitung übernimmt keine juristische Verantwortung für mögliche Folgen, die sich aus
der Anwendung der in diesem Protokoll gemachten Empfehlungen ergeben. Die
Studienleitung steht aber jederzeit für Auskünfte zur Verfügung. Der deutschsprachige Teil
des Studienprotokolles ergänzt den internationalen Protokollteil und gibt die wichtigsten
Informationen in komprimierter Form wieder. Er kann den internationalen Protokollteil aber
keinesfalls ersetzen; bei Anwendung des Protokolles AIEOP-BFM ALL 2009 ist daher vom
Studienarzt ebenfalls für die Kenntnis des Inhaltes des internationalen Protokollteiles Sorge
zu tragen.
Version 1.3, 07.01.2013
Studienzentrale BFM-Deutschland
Anschrift Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
AIEOP-BFM ALL 2009 Studienzentrale
Leiter der klinischen Prüfung Prof. Dr. Martin Schrappe
Tel.: 0431 - 597 1620
Fax: 0431 - 597 3966
Vertreter des Leiters der klinischen Prof. Dr. Alfred Reiter
Prüfung Tel.: 0641 - 99 43420
E-Mail: alfred.reiter@paediat.med.uni-giessen.de
Studienkoordination Dr. Anja Möricke
Arzneimittelsicherheit Tel.: 0431 - 597 4028
Diagnostik E-Mail: a.moericke@pediatrics.uni-kiel.de
Dr. Julia Alten
E-Mail: julia.alten@uk-sh.de
Tel.: 0431 - 597 4024
Administrative Studienkoordination Dr. Katja Meyer-Schell
E-Mail: katja.meyer-schell@uksh.de
Dipl.-Betr. Lile Bauer
E-Mail: lile.bauer@uksh.de
Tel.: 0431 - 597 4028
Statistik Dr. Martin Zimmermann
Tel.: 0511 - 532 3764
E-Mail: zimmermann.martin@mh-hannover.de
SZT Koordination/MRD Dr. Julia Alten
Tel.: 0431 - 597 4024
E-Mail: julia.alten@uksh.de
Referenzneuroradiologie Prof. Dr. Olav Jansen
Tel.: 0431 - 597 4808
E-Mail: o.jansen@neurorad.uni-kiel.de
Laborkoordination Prof. Dr. Martin Stanulla
Tel.: 0431 - 597 1628
E-Mail: martin.stanulla@uksh.de
PD Dr. Gunnar Cario
Tel.: 0431 - 597 1834
E-Mail: g.cario@pediatrics.uni-kiel.de
Dokumentation/Monitoring Dipl.-Dok. Melanie Gerzmehle
E-Mail: melanie.gerzmehle@pediatrics.uni-kiel.de
Dipl.-Dok. Katja Schulte
E-Mail: k.schulte@pediatrics.uni-kiel.de
Susanne Timm
E-Mail: susanne.timm@pediatrics.uni-kiel.de
Lisa Schmied
E-Mail: lisa.schmied@pediatrics.uni-kiel.de
Tanja Schindelmeiser
E-Mail: t.schindelmeiser@pediatrics.uni-kiel.de
Tel.: 0431 - 597 4033 / 4026
Fax: 0431 - 597 4034
Zytomorphologie Dietlinde Hille, Bärbel Pagel, Sabine Prigge
Tel.: 0431 - 597 7196
Fax: 0431 - 597 7197
Biomaterialbank, MRD HR-Gruppe Martina Kähler, Corinna Greve, Alexandra Pfaff, Christian
Labor Begleitforschung Bretscher, Ilka Meck, Christiane von Grade
Tel.: 0431 - 597 7193
Fax: 0431 - 597 7197
AIEOP-BFM ALL 2009 Adressen der Studienzentrale und Labore 112
Version 1.3, 07.01.2013
21 Adressen der Studienzentrale und der Labore für BFM Deutschland
Untersuchung Adresse Telefon / Fax

Ansprechpartner
Studienzentrale Universitätsklinikum Schleswig- 0431-597-

Holstein, Campus Kiel
Zytomorphologie Kinderklinik Pforte:
Klinik für Allgemeine Pädiatrie 1622
Therapie-Response
AIEOP-BFM ALL 2009
Studienleitung:
Studienzentrale
1620 (Prof. Dr. Schrappe)
Prof. Dr. M. Schrappe Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9
Studienzentrale:
24105 Kiel
4024 (Koordination)
4033 (Dokumentation)
MRD (TCR und Ig- Fax: 4034
Rearrangements, HR)
Labor:
Dr. J. Alten
7196 (Zytomorphologie)
7193 (MRD-Labor)
Fax: 7197
MRD (TCR und Ig- Institut für Humangenetik Kontakt über die
Rearrangements, Zeitpunkte Universität Heidelberg Studienzentrale:
1 und 2)
Im Neuenheimer Feld 366 0431-597 4024
Prof. Dr. C. Bartram 69120 Heidelberg
Dr. R. Köhler Versandadresse
Untersuchungsmaterial:
Ansprechpartner in der
Studienzentrale: Universitätsklinikum Schleswig-
Dr. J. Alten
AIEOP-BFM ALL Studienlabor
24105 Kiel
Onkogenetische Diagnostik Universitätsklinikum Gießen und 0641-985-

Marburg
43424 (Fr. Dr. Röttgers)
Zentrum für Kinderheilkunde und
43425 (Fr. Dr. Bradtke)
Prof. Dr. J. Harbott Jugendmedizin
43594 (Fr. Dr. Teigler-
Onkogenetisches Labor
Schlegel)
Feulgenstr. 12
43426 (Prof. Dr. Harbott)
35392 Gießen
Fax: 43485
Onkogenetische Diagnostik Mo.-Fr.: 0431-597-

Institut für Humangenetik
1784 (Labor)
Universitätsklinikum Schleswig-
Fax: 1880
24105 Kiel
Sa.: Pforte Kinderklinik
z.Hd. Humangenetik
Kirchenstraße
24105 Kiel
AIEOP-BFM ALL 2009 Adressen der Studienzentrale und Labore 113
Version 1.3, 07.01.2013
Untersuchung Adresse Telefon / Fax

Ansprechpartner
Onkogenetische Diagnostik Mo.-Fr.: Münchner Leukämie-Labor Tel.: 089-990-17-0

Max-Lebsche-Platz 31
81377 München Fax.: 089-990-17-111
PD Dr. Claudia Haferlach
Sa. Lieferadresse wie oben, nach
telefonischer Anmeldung
Onkogenetische Diagnostik Mo.-Fr.: Institut für Zell- und Tel: 0511-532 4520
Molekularpathologie
Prof. Dr. Brigitte Schlegelberger Medizinische Hochschule Hannover Fax: 0511-532 4521
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Sa.: Lieferadresse wie oben nach tel.
Anmeldung unter 0511-532
4515/4516
Immunphänotypisierung/ Helios Klinikum Berlin-Buch 030-9401-

FCM-MRD Labor für spezielle Hämatologie
55352 (Markerlabor)
Immunologisches Zellmarkerlabor
Haus 222 12183 (Dr. Ratei)
Prof. Dr. Wolf-Dieter Ludwig Postadresse: Fax: 55359
Dr. Richard Ratei Schwanebecker Chaussee 50
Lieferadresse:
Lindenberger Weg 45
13125 Berlin
TPMT Dr. Margarete Fischer-Bosch Institut Kontakt über die

für Klinische Pharmakologie Studienzentrale:
Prof. Dr. M. Schwab
Auerbachstr. 112, 0431-597 4024
Fr. Dr. E. Schäffeler
70376 Stuttgart
Ansprechpartner in der
Studienzentrale: Versandadresse Tel.: 0711-8101 3728 (Prof.
Untersuchungsmaterial: Schwab)
Prof. Dr. M. Stanulla
Universitätsklinikum Schleswig-
24105 Kiel
Asparaginase-Aktivität, Klinik und Poliklinik f. Kinderheilkunde Tel.: 0251-834-7865

Asparaginase-Antikörper, Pädiatrische Hämatologie/Onkologie
Asparagin-Depletion
Klinische Pharmakologie
Albert-Schweitzer-Str. 33
Prof. Dr. Joachim Boos 48129 Münster
AIEOP-BFM ALL 2009 Logistik 114
Version 1.3, 07.01.2013
22 Logistik
22.1 Erstmeldung an die Studienzentrale und Registrierung

Bei Aufnahme eines Patienten mit ALL oder Verdacht auf ALL wird von der Studienklinik
üblicherweise Diagnosematerial (Knochenmark, peripheres Blut) zur Referenzbeurteilung an das
zytomorphologische Labor der Studienzentrale gesandt. Die Registrierung der Patienten als
Studienpatienten der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 kann jedoch erst erfolgen, wenn die Diagnose
gesichert ist, das Vorliegen von Ein- und Ausschlusskriterien geprüft wurde und die Einwilligungen
der Sorgeberechtigten zur Studienteilnahme sowie zur Datenweitergabe und -verarbeitung
vorliegen. Für die Registrierung in die Studie ist bis spätestens Tag 8 der Therapie das
Registrierungsformular (Seite 359) vollständig ausgefüllt an die Studienzentrale zu faxen.
Außerdem sind die Erkrankung und die Teilnahme an der Studie an das Kinderkrebsregister in
Mainz zu melden.
22.2 Zuordnung zu Risikogruppe und Therapiegruppe (siehe Kapitel 6.3, Seite 32)
Die Stratifizierung in eine Risikogruppe und daraus folgend in die jeweilige Therapiegruppe erfolgt
anhand von Immunphänotyp, molekularen/chromosomalen Aberrationen und Therapieansprechen
(Prednison-Response, FCM-MRD an Tag 1515, zytomorphologischer Response nach Induktion,
PCR-MRD) und wird zentral in der Studienzentrale vorgenommen. MRD wird wie bisher
molekulargenetisch über den Nachweis von T-Zellrezeptor- und Ig-Genrearrangements bestimmt
(PCR-MRD). Zusätzlich wird die durchflusszytometrisch gemessene MRD-Last (FCM-MRD) an
Tag 15 von Protokoll I im Knochenmark genutzt, um Patienten mit noch hoher Leukämiezellast in
die Hochrisikogruppe zu stratifizieren. Des Weiteren wird FCM-MRD für die Stratifizierung von
Patienten verwendet, die nicht oder nicht eindeutig über PCR-MRD klassifizierbar sind. FCM-MRD
an Tag 15 wird außerdem in bestimmten Subgruppen für die Stratifizierung zur randomisierten
Reduktion der Anthrazykline in Protokoll IA (Randomisierung R1) herangezogen. Die
Stratifizierung ist im Kapitel 6.3, Seite 32 im internationalen Teil des Protokolles im Detail
dargestellt.
In Abhängigkeit von der Risikogruppe und dem Immunphänotyp wird im Protokoll IA ab Tag 8
Dexamethason oder Prednison als Steroidpräparat verabreicht. Patienten, die bis Tag 8 als
Hochrisikopatienten identifiziert werden können (Prednison Poor-Response, MLL/AF4 positiv16,
Hypodiploidie), sowie alle Patienten mit B-Vorläufer-ALL werden mit Prednison behandelt.
Patienten mit T-ALL ohne Hochrisikofaktoren am Tag 8 erhalten Dexamethason. Da die
spezifische Steroidtherapie (Prednison oder Dexamethason) am Tag 8 startet, muss eine
Beurteilung des Prednison-Response an diesem Tag vor Ort in den Studienkliniken erfolgen; die
Präparate sollen außerdem weiterhin zentral im zytomorphologischen Referenzlabor der
Studienzentrale beurteilt werden. Bei diskrepanten Befunden von Studienklinik und
Studienzentrale, sollte mit der Studienzentrale zeitnah Rücksprache gehalten werden. Ebenso
müssen die relevanten zyto- bzw. molekulargenetischen Befunde bis zum Tag 8 vorliegen. Mit den
Referenzlaboren wurde die Vereinbarung getroffen, die zeitnahe Diagnostik und
Befundübermittlung zu gewährleisten, so dass die Stratifizierungen/Randomisierungen in der
Studienzentrale rechtzeitig durchgeführt werden können.
Wie auch schon in der letzten Studie werden einige Patienten erst zu späteren Zeitpunkten als
Hochrisikopatienten identifiziert werden und in den Hochrisikoarm wecheln können. Dies betrifft
Patienten mit Non-Remission an Tag 33 oder PCR-MRD-HR, die bis zu diesem Zeitpunkt keine
weiteren HR-Kriterien aufwiesen, und außerdem (neu in dieser Studie) Patienten mit
durchflußzytometrischem (FCM-MRD) Nachweis von  10% Blasten am Tag 15. Patienten, die
erstmalig über FCM d15 oder Non-Remission an Tag 33 als HR-Patienten identifiziert werden,
15
Bei den im Protokoll als „Tage“ bezeichneten Therapiezeitpunkten (z.B. Tag 8, Tag 15, Tag 33) sind die
jeweiligen Protokolltage gemeint, die nicht unbedingt mit den ab Beginn des Protokolles/Elementes
gezählten Tagen identisch sein müssen (z.B. bei vorangegangenen Therapiepausen).
16
Patienten mit BCR/ABL-positiver ALL sollen in der Studie EsPhALL behandelt werden.
AIEOP-BFM ALL 2009 Logistik 115
Version 1.3, 07.01.2013
wechseln zum Tag 36 (Start Protokoll IB) in die Hochrisikogruppe. Patienten mit PCR-MRD-HR
und PCR-MRD-MR SER (nur pB-ALL) als einzigem HR-Kriterium erhalten die Therapie des
Hochrisikoarmes (Beginn mit dem ersten HR-Block), sobald das MRD-Ergebnis vorliegt.
22.3 Logistik der Randomisierungen

Für die Durchführung der Randomisierungen ist die Einwilligung der Sorgeberechtigten
erforderlich. Erfüllt ein Patient die Einschlusskriterien, werden von der Studienzentrale ein
diesbezügliches Schreiben sowie ein vorbereitetes Faxformular über die Meldung und ggf.
Aufforderung der Randomisierung an das Prüfzentrum verschickt. Der Prüfarzt wird gebeten,
Patienten und Sorgeberechtigte über die Randomisierung aufzuklären und nach Einholen der
Einwilligung die Randomisierung mit dem beiliegenden Faxformular in der Studienzentrale zu
veranlassen oder, falls die Randomisierung nicht durchgeführt werden soll, dieses der
Studienzentrale auf demselben Fax mitzuteilen. Die Klinik erhält umgehend per Fax einen
Bescheid des Randomisierungsergebnisses sowie einen Rückantwortbogen, auf dem der
Studienzentrale die Annahme des Randomisierungsergebnisses sowie der durchgeführte Arm
mitgeteilt werden sollen. Dieser Bogen ist zeitnah an die Studienzentrale zurückzufaxen/-schicken.
Anders als in den letzten ALL-BFM-Studien ist bei Ablehnung der Randomisierung die Behandlung
im experimentellen Arm nicht möglich. Eine Ausnahme hierfür bildet nur die Randomisierung R1
(experimenteller Arm 2x DNR, Kontrollarm 4x DNR in Prot. IA), falls medizinische Gründe gegen
die Verabreichung von 4x DNR und somit auch gegen die Durchführung der Randomisierung
sprechen. In diesem Fall ist die Wahl des experimentellen Armes gestattet. Für die Rationale der
Randomisierungen und die Einschlusskriterien sowie die Therapie in den Randomisierungsarmen
siehe die Kapitel 2.3.2, Seite 20, Kapitel 6.4, Seite 35 und Kapitel 9, Seite 50.
Randomisierung R1: In diese Randomisierung werden alle Patienten mit Vorläufer-B-ALL
eingeschlossen, die bis zum Zeitpunkt der Randomisierung keine HR-Kriterien aufweisen und
zusätzlich entweder den Nachweis eines TEL/AML1-Rearrangements und/oder
durchflusszytometrisch im Knochenmark am Tag 15 weniger als 0,1% Blasten haben. Die
Therapie der beiden Randomisierungsarme ist ab Tag 22 unterschiedlich (Daunorubicin oder kein
Daunorubicin). Die Randomisierung sollte nach Tag 15 und vor Tag 22 stattfinden.
Randomisierung R2: In diese Randomisierung werden alle Patienten mit Vorläufer-B-ALL (oder
unbekanntem Immunphänotyp) der Risikogruppe MR eingeschlossen. Die Randomisierung kann
erst stattfinden, wenn die Risikogruppe bekannt ist und sollte frühestens in der letzten
Therapiewoche von Protokoll M durchgeführt werden.
Randomisierung RHR: In diese Randomisierung werden alle Patienten eingeschlossen, die bis
Tag 33 der Hochrisikogruppe zugeordnet werden konnten. Die Randomisierung sollte möglichst
spät im Protokoll IA erfolgen, nicht vor Protokolltag 22. Patienten, bei denen Non-Remission am
Tag 33 das bis zu diesem Zeitpunkt einzige HR-Kriterium ist, müssen zwischen Tag 33 und Tag 36
randomisiert werden.
AIEOP-BFM ALL 2009 Dokumentation 116
Version 1.3, 07.01.2013
23 Dokumentation
23.1 Ersterhebungsbogen
Der Ersterhebungsbogen sollte vollständig ausgefüllt innerhalb eines Monats nach
Diagnosestellung an die Studienzentrale geschickt werden. Relevante Befunde, wie im
Ersterhebungsbogen spezifiziert, sollten beigelegt werden.
23.2 Therapie- und Toxizitätsdokumentation
23.2.1 Alle Patienten
Die Daten zur verabreichten Therapie sollen nicht mehr für alle Patienten und Therapieelemente
erhoben werden. Ebenso sind die standardisierten Toxizitätsdokumentationsbögen weitgehend
durch die Erfassung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) sowie von
spezifischen anderen Ereignissen (auch wenn sie das Kriterium „schwerwiegend“ nicht erfüllen)
abgelöst worden. Solche Ereignisse sind für alle Patienten spontan an die Studienzentrale zu
melden (siehe Kapitel 14, 23.3 und 34.5). Mit dem Ziel, alle diese Ereignisse sicher zu erfassen, ist
außerdem für jeden Patienten nach Abschluss eines jeden Therapieelementes zu dokumentieren,
ob ein SAE/relevantes AE aufgetreten ist (siehe Kapitel 34.6).
23.2.2 Randomisierungen
Für die Patienten, die an den Randomisierungen teilnehmen (Kontrollarm und experimenteller
Arm), wird für die relevanten Therapieabschnitte (Randomisierung R1: gesamtes Protokoll I, R2:
gesamtes Protokoll II und Erhaltungstherapie, RHR: gesamtes Protokoll I) zusätzlich die
Dokumentation der Therapie gefordert. Auf Therapieübersichtsplänen, die für alle
Therapieabschnitte im Protokoll verfügbar sind und somit für alle Patienten für die Anwendung in
der Klinik und die klinikinterne Dokumentation genutzt werden können, sollen für die
randomisierten Patienten die verabreichten Dosen, das jeweilige Datum der Applikation und die
zeitlichen Verzögerungen dokumentiert werden. Die im Vergleich zur letzten Studie deutlich
reduzierte standardisierte Toxizitätsdokumentation umfasst nur noch die hämatologische und
Schleimhauttoxizität (nach den NCI Common-Toxicity-Criteria, siehe Dokumentationsbogen auf
Seite 367) für Patienten, die in die Randomisierung R1 eingeschlossen wurden, und zwar
ausschließlich für den Zeitraum ab Tag 22 in Protokoll IA bzw. Protokoll IA’ bis Start Protokoll IB. In
den Randomisierungen R2 und RHR sollen außerdem die Laborparameter für Pankreas- und
Lebertoxizität dokumentiert werden (siehe Tabelle Studienbegleitende Diagnostik in Kapitel 29.3.1
sowie die Dokumentationsbögen für diese Laborwerte auf den Seiten 368 und 369). Die Erfassung
von Therapie und Toxizität in der Erhaltungstherapie erfolgt ähnlich wie bisher mit der
Dokumentation der verabreichten Chemotherapie sowie von hämatologischer Toxizität.
23.3 Meldung von SAE und anderen unerwünschten Ereignissen

Die ICH-GCP Kriterien für die Bewertung eines im zeitlichen Zusammenhang zur Therapie
auftretenden unerwünschten Ereignisses als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Serious
Adverse Event, SAE) sind ausführlich im Kapitel 14 dargestellt. Hier sind auch die von der
unmittelbaren Meldung ausgenommenen Ereignisse und der Schweregrad „lebensbedrohlich“
definiert.
Eine Liste der in der Vorläuferstudie AIEOP-BFM ALL 2000 am häufigsten aufgetretenen (S)AE ist
ebenfalls in Kapitel 14 aufgeführt. Nicht alle diese Ereignisse erfüllen notwendigerweise unter jeder
klinischen Bedingung die SAE-Kriterien. Für solche definitionsgemäß nicht schwerwiegenden
unerwünschten Ereignisse, die aber dennoch relevante spezifische Komplikationen darstellen, ist
ebenfalls eine Meldung an die Studienzentrale vorgesehen (siehe Kapitel 14, Seite 85;
Meldebögen siehe Kapitel 34.5, Seite 364).
Alle SAE sind auf dem vorgesehenen Meldebogen (Kapitel 34.5) unverzüglich (bzw. am
Wochenende/Feiertag bis zum nächsten Werktag) per Fax (0431-597 4034) an die Studienzentrale
Version 1.3, 07.01.2013
zu melden. Spezifische nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, wie in Kapitel 14

spezifiziert, sind innerhalb von 4 Wochen an die Studienzentrale zu melden.
Bei dringenden Fragen zu Notfällen in Zeiten, in denen die Studienzentrale nicht besetzt ist,
kann über die kinderonkologische Station der Universitätskinderklinik Kiel Kontakt mit
einem der Studienärzte aufgenommen werden (Tel. Station M1: 0431-597 1640).
AIEOP-BFM ALL 2009 Therapieelemente 118
Version 1.3, 07.01.2013
24 Therapieelemente
Für Dosismodifikationen in bestimmten Patientengruppen (sehr untergewichtige oder

übergewichtige Patienten, Patienten mit Down Syndrom) siehe Kapitel 10.1.2, Seite 83.
24.1 Protokoll I
24.1.1 Zytoreduktive Vorphase
24.1.1.1 Therapiesteuerung
- Abhängig von der initialen Leukämiezellmasse (Leukozyten, Leber- und Milzgröße,

Mediastinaltumor) sollte die Prednison-Startdosis eventuell niedriger als die Enddosis gewählt
werden (z.B. 1/3 der errechneten Zieldosis). Angepasst an das Therapieansprechen, Laborwerte
(Elektrolyte, Nierenwerte) und die renalen Ausscheidung, ist die Dosis zügig zu steigern. Die
Enddosis sollte in der Regel bis Tag 3 der Vorphase erreicht sein. Für Patienten mit initial sehr
hoher Leukämiezellmasse (z.B. massive Hyperleukozytose, großer Mediastinaltumor) sollte die
Startdosis sehr niedrig gewählt werden (z.B. 0,2 - 0,5 mg/kg/Tag), um ein akutes Zellzerfall-
Syndrom zu vermeiden.
- Bei Patienten mit exzessiver Zunahme der peripheren Blastenzahl während der Vorphase, kann
nach Rücksprache mit der Studienzentrale der Einsatz von Cyclophosphamid oder ein
vorzeitiger Beginn der Chemotherapie mit Vincristin und Daunorubicin (Tag 8) diskutiert werden.
Bedenken Sie bitte, dass der Prednison-Response bei Modifikationen in der Vorphase nicht oder
nur eingeschränkt bewertbar ist. Ein anfänglicher Anstieg der Blastenzahl im peripheren Blut in
den ersten Tagen der Vorphase ist per se keine Indikation für Modifikationen der
Chemotherapie, es sei denn, es liegt eine klinische Gefährdung des Patienten vor.
24.1.1.2 Therapieplan Vorphase
PRED: Prednison (alternativ Prednisolon) 60 mg/m2/Tag p.o. oder i.v.17 in 3 Einzeldosen

pro Tag an den Tagen 1 bis 7 (7 Tage)
MTX i.th.: Methotrexat intrathekal an Tag 1
Altersangepasste Dosis: 1 bis < 2 Jahre: 8 mg
2 bis < 3 Jahre: 10 mg
≥ 3 Jahre: 12 mg
Kopftieflage für mindestens 2 Stunden nach intrathekaler MTX-Applikation.
24.1.2 Protokoll IA, Protokoll IA’, Protokoll IAD, Protokoll IA-CPM
In Abhängigkeit vom Immunphänotyp, dem Vorliegen von HR-Kriterien und der

Randomisierungsgruppe erhalten die Patienten entweder Protokoll IA, Protokoll IA’, Protokoll IAD
oder Protokoll IA-CPM als Induktionstherapieelement.
Protokoll IA (mit Prednison und 4 Gaben Daunorubicin) erhalten
- Patienten mit Vorläufer-B-ALL und HR-Kriterien
- Patienten mit unklarem Immunphänotyp
- Patienten mit TEL/AML1-negativer pB-ALL/non-HR mit d 15 FCM-MRD ≥ 0.1%
17
Bei der Verabreichung von Prednisolon i.v. ist unbedingt darauf zu achten, dass die Dosierung bei den in
Deutschland erhältlichen Präparaten auf das Salz deklariert ist: 10 mg Prednisolon-21-hydrogensuccinat
enthalten 7,5 mg Prednisolon.
Version 1.3, 07.01.2013
- Patienten mit TEL/AML1-negativer pB-ALL/non-HR und d 15 FCM-MRD < 0.1% sowie

Patienten mit TEL/AML-positiver pB-ALL/non-HR, sofern sie in der Randomisierung R1 in
den Kontrollarm randomisiert wurden.
Protokoll IA’ (mit Prednison und 2 Gaben DNR) erhalten
- Patienten mit TEL/AML1-negativer pB-ALL/non-HR und d 15 FCM-MRD < 0.1% sowie
Patienten mit TEL/AML-positiver pB-ALL/non-HR, sofern sie in der Randomisierung R1 in
den Prüfarm randomisiert wurden.
Protokoll IAD (mit Dexamethason und 4 Gaben Daunorubicin) erhalten
- Patienten mit T-ALL und Prednison Good-Response
Für Patienten, die erstmalig über FCM-MRD Tag 15 als HR-Patienten identifiziert werden
(d.h. Pred-Good-Response, keine zytogenetischen HR-Kriterien, aber FCM-MRD d 15
≥ 10%), wird eine Fortführung von Protokoll IAD bis Tag 33 und erst dann der Wechsel in
den HR-Arm empfohlen.
Protokoll IA-CPM (mit Prednison und 4 Gaben Daunorubicin mit zusätzlichem
Cyclophosphamid) erhalten Patienten mit
- T-ALL und Prednison Poor-Response
24.1.2.1 Überwachung und Therapiesteuerung in Protokoll IA, IA’, IAD und IA-CPM
Diese Induktionstherapiephase trägt ein sehr hohes Risiko an therapieassoziierten

Komplikationen, insbesondere das Risiko schwerwiegender Infektionen. Eine besonders
engmaschige Überwachung der Patienten mit dem Ziel einer frühzeitigen Erkennung und
Behandlung von Komplikationen ist daher essentiell. Detaillierte Empfehlungen zur Überwachung
der Toxizität und zu supportiven Maßnahmen finden Sie in den Kapiteln 26, Seite 160ff und 27,
Seite 175ff.
Protokoll IA, IA’, IAD und IA-CPM sollten nach Möglichkeit nach dem vorgesehenen Plan
durchgeführt werden. Zeitliche Verschiebungen von Medikamentengaben oder Dosisreduktionen
sind nur im Ausnahmefall erforderlich und erlaubt. Schwere Neutropenie ohne vorliegende
Infektion sind in dieser Therapiephase per se kein Grund für Therapiepausen oder
Dosisreduktionen.
Version 1.3, 07.01.2013
24.1.2.2 Therapieplan Protokoll IA
Protokoll IA
mit Prednison und 4 Gaben Daunorubicin
PRED p.o. 60 mg/m²/Tag
VCR i.v. 1,5 mg/m²/ED

max. 2 mg
DNR p.i. (1 h) 30 mg/m²/ED
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 E/m²/ED

ONCASPAR® (max. 3750 E)
MTX i.th. * *
Dosierung nach Alter:
2 bis < 3 Jahre: 10 mg MRD Tag 15 MRD ZP 1
KMP/
≥ 3 Jahre: 12 mg MRD
Protokolltag 1 8 15 22 29 33
* zusätzliches i.th. MTX an den Tagen 19 und 26 für Patienten mit Nachweis von Blasten im initialen
Zytospinpräparat (CNS 2 oder CNS 3)
Abbildung 1 Therapieplan Protokoll IA (mit Prednison als Steroidpräparat und 4 Gaben

Daunorubicin). Anwendbar auf alle Patienten mit pB-ALL oder unklarem Immunphänotyp, sofern sie nicht in
der Randomisierung R1 in den Prüfarm randomisiert wurden.

pro Tag an den Tagen 8 bis 28 (21 Tage).
Ab Tag 29 schrittweise Reduktion der Dosis über 9 Tage mit Halbierung der
Dosis alle 3 Tage.
VCR: Vincristin 1,5 mg/m2/Einzeldosis i.v. (maximale absolute Einzeldosis 2 mg) an
den Tagen 8, 15, 22 und 29 (4 Gaben).
Um eine akzidentelle, mit hoher Sicherheit letale intrathekale Applikation
! von VCR zu vermeiden, wird von der WHO empfohlen, die VCR-Gaben in
einem kleinen Infusionsbeutel aufziehen zu lassen und als 1-Stunden-
Infusion zu verabreichen.
DNR: Daunorubicin 30 mg/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) an den Tagen 8, 15, 22 und 29
(4 Gaben).
PEG-L-ASP: PEG-L-Asparaginase (Oncaspar®) 2 500 E/m2/Einzeldosis p.i. (2 h) an den
Tagen 12 und 26 (2 Gaben) (maximale absolute Einzeldosis 3 750 E).
18
Version 1.3, 07.01.2013
Bei einer allergischen Reaktion auf PEG-L-ASP ist Erwinia-Asparaginase in einer

Dosierung von 20 000 E/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) oder i.m. vorgesehen. Erwinia-
Asparaginase wird für die noch ausstehende Zeit der vorgesehenen
Asparaginase-Therapie alle 2 Tage verabreicht (7 Gaben Erwinia-Asparaginase
ersetzen eine Gabe PEG-L-ASP, siehe Kapitel 26.3.1.1, Seite 163).
MTX i.th.: Methotrexat intrathekal an den Tagen 12 und 33.
Patienten mit initialem ZNS-Status CNS 2 oder CNS 3 (siehe Kapitel 7.1, Seite
38) erhalten zusätzlich intrathekales MTX an den Tagen 19 und 26.
≥ 3 Jahre: 12 mg
Version 1.3, 07.01.2013
24.1.2.3 Therapieplan Protokoll IA’
Protokoll IA’
mit Prednison und 2 Gaben Daunorubicin

max. 2 mg

MTX i.th. * *
2 bis < 3 Jahre: 10 mg MRD Tag 15 MRD ZP 1
KMP/
Abbildung 2 Therapieplan Protokoll IA’ (mit Prednison als Steroidpräparat und 2 Gaben
Daunorubicin). Anwendbar auf Patienten, die bis Tag 15 keine HR-Kriterien nachweisbar haben, mit (1)
TEL/AML1-negativer pB-ALL und d15 FCM-MRD < 0.1% oder (2) TEL/AML-positiver pB-ALL, sofern sie in
der Randomisierung R1 in den Prüfarm randomisiert wurden.

pro Tag an den Tagen 8 bis 28 (21 Tage).
Dosis alle 3 Tage.
DNR: Daunorubicin 30 mg/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) an den Tagen 8 und 15 (2 Gaben).
19
Version 1.3, 07.01.2013

Asparaginase-Therapie alle 2 Tage verabreicht (7 Gaben Erwinia-Asparaginase
ersetzen eine Gabe PEG-L-ASP, siehe Kapitel 26.3.1.1, Seite 163).
≥ 3 Jahre: 12 mg
Version 1.3, 07.01.2013
24.1.2.4 Therapieplan Protokoll IAD
Protokoll IAD
mit Dexamethason
DEXA p.o. 10 mg/m²/Tag

max. 2 mg
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 E/m²/dose

MTX i.th. * *
MRD Tag 15 MRD ZP 1
2 bis < 3 Jahre: 10 mg KMP/
* zusätzliches i.th. MTX an den Tagen 19 und 26 für Patienten mit Nachweis von Blasten
im initialen Zytospinpräparat (CNS 2 oder CNS 3)
Abbildung 3 Therapieplan Protokoll IAD (mit Dexamethason als Steroidpräparat). Anwendbar auf alle
Patienten mit T-ALL ohne HR-Kriterien bis Tag 8.
DEXA: Dexamethason 10 mg/m2/Tag p.o. oder i.v. in 3 Einzeldosen pro Tag an den
Tagen 8 bis 28 (21 Tage).
Dosis alle 3 Tage.
(4 Gaben).
Asparaginase-Therapie alle 2 Tage verabreicht.
Version 1.3, 07.01.2013

≥ 3 Jahre: 12 mg
Version 1.3, 07.01.2013
24.1.2.5 Therapieplan Protokoll IA-CPM
Protokoll IACPM
mit einer zusätzlichen Gabe Cyclophosphamid

max. 2 mg

CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m²/ED
MTX i.th. * *
2 bis < 3 Jahre: 10 mg MRD ZP 1a MRD ZP 1
KMP/
Abbildung 4 Therapieplan Protokoll IACPM (mit Prednison und einer zusätzlichen Gabe
Cyclophosphamid). Anwendbar auf Patienten mit T-ALL der Risikogruppe HR.

pro Tag an den Tagen 8 bis 28 (21 Tage);
Dosis alle 3 Tage.
(4 Gaben).
CPM: Cyclophosphamid 1 000 mg/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) an Tag 10.
- Hydrierung mit 3 000 ml/m2/d über 24 h.
20
enthalten 7.5 mg Prednisolon.
Version 1.3, 07.01.2013
- Cystitisprophylaxe mit Mesna (400 mg/m2/Einzeldosis) zu Stunde 0, 4 und 8 der

CPM-Infusion.
- Bilanzierung, ggf. Furosemid 0,5 mg/kg i.v.
- Im Falle einer (Mikro-)Hämaturie Mesna und Flüssigkeitszufuhr erhöhen.
Asparaginase-Therapie alle 2 Tage verabreicht.
Patienten mit initialem ZNS-Status CNS 2 oder CNS 3 (siehe Kapitel 7.1,
Seite 38) erhalten zusätzlich intrathekales MTX an den Tagen 19 und 26.
≥ 3 Jahre: 12 mg
Version 1.3, 07.01.2013
24.1.3 Protokoll IB, Protokoll IB-ASP+
Patienten, die in der Risikogruppe HR in den Prüfarm randomisiert wurden, erhalten Protokoll IB-
ASP+. Alle anderen Patienten erhalten Protokoll IB.
24.1.3.1 Voraussetzungen für den Beginn von Protokoll IB (Chemotherapie außer PEG-L-
ASP):
- Ausreichender Allgemeinzustand
- Keine schwere Infektion
- Kreatinin/Kreatinin-Clearance im Altersnormbereich
- GOT/GPT < 10 x der oberen Altersnorm
- Bilirubin < 3 x der oberen Altersnorm mit normalem direktem Bilirubin
- Regenerierende (ansteigende) hämatologische Werte
o Leukozyten ≥ 2 000/µl
o Granulozyten ≥ 500/µl
o Thrombozyten ≥ 50 000/µl
24.1.3.2 Voraussetzungen für die Therapiefortführung mit PEG-L-ASP in Protokoll IB-

ASP+

- Pankreasenzyme im Altersnormbereich
Die Therapie mit PEG-L-ASP sollte, unabhängig vom Rest der Chemotherapie, 14 Tage nach der
PEG-L-ASP-Gabe an Tag 26 von Protocol IA fortgeführt werden (= Tag 40), auch wenn die
Blutbild-Werte noch nicht die in Abschnitt 24.1.3.1 angegebenen Voraussetzungen erfüllen.
24.1.3.3 Therapiesteuerung in Protokoll IB/IB-ASP+:
Die Cytarabin-Blöcke sollten möglichst nicht unterbrochen werden. Bei allen

Therapieunterbrechungen/-verzögerungen im Protokoll IB sollten die 6-MP Gaben ebenfalls
unterbrochen werden. Es sollte sichergestellt sein, dass die Kumulativdosis von 1680 mg/m2 6-MP
erreicht wird.
Eine anhaltend hohe Asparaginase-Aktivität im Blut ist essentiell, um eine kontinuierliche
Asparagin-Depletion zu erreichen. Die Asparaginase-Gaben in Protokoll IB-ASP+ sollten daher
nach Möglichkeit nicht unterbrochen werden. Eine unkomplizierte Myelosuppression oder
Koagulopathie ist kein Grund, Asparaginase-Gaben zu verschieben oder die Dosis zu reduzieren.
Ist wegen unkomplizierter Myelosuppression eine Verschiebung der Cytarabin-Blöcke erforderlich,
sollten die Asparaginase-Gaben planmäßig fortgeführt werden, wenn der sonstige klinische
Zustand des Patienten es gestattet.
Richtwerte für den Beginn eines Cytarabin-Blockes:
- Leukozyten ≥ 500/µl
- Thrombozyten ≥ 30 000/µl
Richtwerte für die Verabreichung der 2. Gabe Cyclophosphamid (Tag 64):
- Leukozyten ≥ 1 000/µl
Sollte der Patient in der ersten Hälfte der Phase IB sehr schnell in Aplasie gehen, sollte eher vor
dem 3. oder 4. Cytarabin-Block pausiert werden, um eine Regeneration zu ermöglichen
(ansteigende Werte) und eine lange Pause direkt vor dem 2. Cyclophosphamid zu vermeiden.
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24.1.3.4 Therapieplan Protokoll IB
Protokoll IB
CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m²/ED
ARA-C i.v. 75 mg/m²/ED
6-MP p.o. (28 d) 60 mg/m²/Tag
MTX i.th.
≥ 3 Jahre: 12 mg
Protokolltag 36 43 50 57 64
Abbildung 5 Therapieplan Protokoll IB. Anwendbar auf alle Patienten mit Ausname der in der
Randomisierung RHR in den Prüfarm mit Protokoll IB-ASP+ randomisierten.
CPM: Cyclophosphamid 1 000 mg/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) an den Tagen 36 und 64.

CPM-Infusion.
ARA-C: Cyrarabin 75 mg/m2/Einzeldosis i.v. in 4 Blöcken über je 4 Tage an den Tagen
38-41, 45-48, 52-55 und 59-62 (4 x 4 Gaben).
6-MP: 6-Mercaptopurin 60 mg/m2/Tag p.o. an den Tagen 36 bis 63 (28 Tage).
- Die Tabletten sollten möglichst gleichmäßig über die 28 Tage verteilt werden,
so dass die oben angegebene durchschnittliche Tagesdosis und damit die
kumulative Gesamtdosis von 1 680 mg/m2 in 28 Tagen erreicht werden.
- Falls die vorgesehene Tagesdosis nicht durch die Gabe ungeteilter Tabletten à
50 mg (z.B. Puri-Nethol, GlaxoSmithKline) erreicht werden kann, ist die
Verordnung von Kindertabletten der Firma Medice empfohlen. Um die
gewünschte durchschnittliche Dosierung zu erzielen, können die Tabletten auch
in unterschiedlicher Tagesdosis möglichst gleichmäßig über Zyklen von 2-4
Tagen verteilt werden. Zum Schutz der verabreichenden Person vor
Kontaktkontaminationen ist das Teilen der Tabletten nach Möglichkeit zu
vermeiden. Müssen Tabletten dennoch geteilt werden, sollten unbedingt ein
Tablettenteiler, Handschuhe und Mundschutz verschrieben und genutzt
werden.
- Einnahme der Tabletten abends auf leeren Magen (mindestens 30 Minuten vor
oder 60 Minuten nach der Abendmahlzeit) ohne Milch.
- Für die Dosisanpassung bei Patienten mit homozygoter TPMT-Defizienz siehe
Kapitel 26.3.8, Seite 171.
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≥ 3 Jahre: 12 mg
24.1.3.5 Therapieplan Protokoll IB-ASP+
Protokoll IB-ASP+

CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m²/ED
6-MP p.o. (28 d) 60 mg/m²/Tag
MTX i.th.
≥ 3 Jahre: 12 mg
Abbildung 6 Therapieplan Protokoll IB-ASP+ (mit PEG-L-Asparaginase). Anwendbar auf

Patienten der Risikogruppe HR, die in der HR-Randomisierung (RHR) in den Prüfarm randomisiert
wurden.
CPM: Cyclophosphamid 1 000 mg/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) an den Tagen 36 und 64.
CPM-Infusion.
ARA-C: Cyrarabin 75 mg/m2/Einzeldosis i.v. in 4 Blöcken über je 4 Tage an den Tagen
38-41, 45-48, 52-55 und 59-62 (4 x 4 Gaben).
6-MP: 6-Mercaptopurin 60 mg/m2/Tag p.o. an den Tagen 36 bis 63 (28 Tage).
Verordnung von Kindertabletten (Tabletten à 10 mg) der Firma Medice
empfohlen. Um die gewünschte durchschnittliche Dosierung zu erzielen,
können die Tabletten auch in unterschiedlicher Tagesdosis möglichst
gleichmäßig über Zyklen von 2-4 Tagen verteilt werden. Zum Schutz der
verabreichenden Person vor Kontaktkontaminationen ist das Teilen der
Version 1.3, 07.01.2013
Tabletten nach Möglichkeit zu vermeiden. Müssen Tabletten dennoch geteilt

werden, sollten unbedingt ein Tablettenteiler, Handschuhe und Mundschutz
verschrieben und genutzt werden.
Tagen 40, 47, 54 und 61 (4 Gaben) (maximale absolute Einzeldosis 3 750 E).
Bitte beachten: Die für die Verabreichung von PEG-L-ASP vorgesehenen
Zeitpunkte weichen von den oben angegebenen Protokolltagen ab, wenn der
Beginn der restlichen Chemotherapie (CPM, 6-MP, ARA-C) verschoben wurde.
PEG-L-ASP sollte in wöchentlichen Intervallen verabreicht werden und die
Therapie sollte nicht aufgrund unkomplizierter Myelosuppression oder
Koagulopathie unterbrochen werden. Ist wegen unkomplizierter
Myelosuppression eine Verschiebung der ARA-C-Blöcke und eine Pause der 6-
MP-Therapie erforderlich, sollten die Asparaginase-Gaben planmäßig fortgeführt
werden, wenn der sonstige klinische Zustand des Patienten es gestattet.
Bei einer allergischen Reaktion auf PEG-L-ASP in Protokoll IB-ASP+ wird die
Therapie mit PEG-L-ASP beendet. Erwinia-Asparaginase ist in diesem Element
nicht als Ersatzpräparat vorgesehen. Patienten mit vorangegangener allergischer
Reaktion sollten aber ab erstem HR-Block Erwinia-Asparaginase in einer
Dosierung von 20 000 E/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) oder i.m. erhalten (siehe Kapitel
26.3.1.1, Seite 163).
≥ 3 Jahre: 12 mg
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24.2 Protokoll M
Protokoll M beginnt 2 Wochen nach Ende von Protokoll IB. Für Dosismodifikationen bei Patienten
mit Down-Syndrom siehe Kapitel 10.1.3, Seite 84.
24.2.1.1 Voraussetzungen für den Beginn von Protokoll M
- Kreatinin/Kreatininclearance im Altersnormbereich
- Keine Harnabflussbehinderung
24.2.1.2 Therapiesteuerung in Protokoll M
Bei notwendigem Aufschub eines MTX-Blockes (Infektion, Mukositis) ist die Gabe von 6-
Mercaptopurin ebenfalls zu unterbrechen. 6-Mercaptopurin sollte auf jeden Fall bis Tag 56 (eine
Woche nach dem 4. HD-MTX-Block) verabreicht werden, auch wenn die vorgesehene kumulative
Gesamtdosis dieses Elementes von 1 400 mg/m2 damit überschritten werden sollte.
24.2.1.2.1 Voraussetzungen für den Beginn eines HD-MTX Blockes

- Keine Infektion, kein Durchfall, keine Mukositis
- Kreatinin/Kreatininclearance im Altersnormbereich
- Keine Ergüsse
Exzessiv erhöhte Transaminasen kurz nach der Verabreichung von HD-MTX sind zu erwarten und
per se kein Grund für eine Modifikation der Therapie, wenn die Werte bis zum Beginn des
nächsten Blockes wieder abgefallen sind. Bei Transaminasen zwischen dem 10- und 20-fachen
der oberen Altersnorm bei geplantem Start eines MTX-Blockes sollten die Werte nach 36 bis 48
Stunden erneut kontrolliert werden, um sicherzugehen, dass sie fallen, bevor mit dem HD-MTX-
Block begonnen wird. Bei Transaminasen über dem 20-fachen der oberen Altersnorm bei
geplantem Start eines MTX-Blockes, sollte mit der Studienzentrale Kontakt aufgenommen werden,
um das weitere Prozedere zu besprechen.
24.2.1.3 Wichtige Interaktionen von Methotrexat
Für 48 Stunden vor dem Start von HD-MTX und 72 Stunden danach (mindestens bis der MTX-
Spiegel unter 0,25 µmol/l gefallen ist) sollte kein Cotrimoxazol (PCP-Prophylaxe) verabreicht
werden.
Die Verabreichung von nicht-steroidalen Antiphlogistika oder Penicillinen ist für 24-48 Stunden vor
(in Abhängigkeit von der Halbwertzeit der Medikamente) und 72 Stunden nach (mindestens bis der
MTX-Spiegel unter 0,25 µmol/l gefallen ist) Start von HD-MTX zu vermeiden.
Sonnenexposition (auch Solarium) ist während HD-MTX enthaltender Therapielemente dringend
zu meiden.
Version 1.3, 07.01.2013
24.2.1.4 Therapieplan Protokoll M
Protokoll M
6-MP p.o.
25 mg/m²/Tag
HD-MTX p.i. (24 h) 5000 mg/m²/ED

(10% über 0,5 h, 90% über 23,5 h)
Leucovorin i.v. 15 mg/m2/ED

(42, 48, 54 h nach Start von HD-MTX)
MTX i.th.
Dosierung nach Alter: MRD TP 2
≥ 3 Jahre: 12 mg
Protokolltag 1 8 15 22 29 36 43 50 57
Abbildung 7 Therapieplan von Protokoll M. Anwendbar auf Patienten aller Risikogruppen mit Ausnahme
der Patienten, die bis zur Woche 12 als HR identifiziert wurden.
6-MP: 6-Mercaptopurin 25 mg/m2/Tag p.o. an den Tagen 1 bis 56.

HD-MTX: Hochdosis-Methotrexat 5 000 mg/m2/Einzeldosis p.i. (24 h) an den Tagen 8, 22,
36 and 50.
Hydrierung und Alkalisierung:
- Urin-Alkalisierung und Hydrierung mit einer Standard-Infusionslösung
(3 000 ml/m2/24 h) mit 60 mmol/l NaHCO3 über mindestens 8 Stunden vor Start
der MTX-Infusion (besser über Nacht).
- Ab 8 Stunden vor Start der MTX-Infusion zusätzlich Gabe von 2 mmol/kg
NaHCO3 über 8 Stunden. Ziel Urin-pH > 7 und ≤ 8 ab 4 h vor bis 72 h nach Start
der MTX-Infusion.
- Jede Urin-Portion ist auf ihren pH-Wert zu überprüfen.
- Wenn der Urin-pH < 7 fällt, zusätzliche Gabe von 1 bis 2 mmol/kg NaHCO3.
- Hydrierung und Alkalisierung für mindestens 72 h nach Start der Methotrexat-
Infusion, bei verzögerter MTX-Ausscheidung (s.u.) länger.
- Flüssigkeitsbilanzierung alle 12 Stunden. Falls Einfuhr > Ausfuhr + 400 mg/m2
in 12 h, Gabe von Furosemid 0,5 mg/kg (maximal 20 mg) i.v.
Methotrexat-Infusion:
- Gabe von 1/10 der Gesamtdosis (500 mg/m2) über 30 min als Ladungsdosis.
Version 1.3, 07.01.2013
- Im Anschluss Verabreichung der verbleibenden 9/10 der Gesamtdosis

(4 500 mg/m2) als kontinuierliche Infusion über 23,5 h.
Methotrexat-Spiegel and Leukovorin Rescue:
- Die Blutentnahmen für die Bestimmung der MTX-Spiegel können über den
zentralen Katheter erfolgen. Insbesondere vor Abnahme der Probe am Ende
der MTX-Infusion (Stunde 24) sollte der Katheter gründlich gespült werden, um
eine Kontamination der Probe mit MTX aus dem System zu vermeiden.
- Reguläre Messungen der MTX-Spiegel sind zur Stunde 24, 42 und 48 nach
Start der MTX-Infusion vorgesehen sowie zur Stunde 54, sofern der zuvor
gemessene Spiegel noch nicht < 0,25 µmol/l betrug. Ist der MTX-Spiegel zur
Stunde 24 höher als 150 µmol/l und bei jeglichem klinischen Verdacht auf eine
Ausscheidungsstörung (siehe Kapitel 26.3.7.2, Seite 168), ist eine zusätzliche
Messung zur Stunde 36 erforderlich. Die bei normaler MTX-Ausscheidung
erwarteten Serum-Spiegel sind in Tabelle 1 aufgeführt.
- Werden MTX-Spiegel von < 150 μmol/l zur Stunde 24, < 3 μmol/l zur Stunde 36,
< 1 μmol/l zur Stunde 42 und < 0,4 μmol/l zur Stunde 48 gemessen, ist der
Leukovorin-Rescue zur Stunde 42, 48 und 54 wie in Tabelle 1 dargestellt zu
verabreichen.
- Zu den Stunden 24, 42 und 48 sollte bei jedem Patienten routinemäßig
Kreatinin mitbestimmt werden; bei Patienten mit hohem 24-Stunden MTX-
Spiegel (≥ 150 µmol/l) außerdem zur Stunde 36, um die Nierenfunktion bei einer
evtl. vorliegenden Ausscheidungsstörung abschätzen zu können.
Zeit ab Start der Bestimmung Bestimmung Erwarteter MTX- Leukovorin-
MTX-Infusion von Kreatinin im des MTX- Spiegel bei adäquater Dosis
Serum Spiegels Ausscheidung
24 Stunden ja ja ≤ 150 µmol/l
36 Stunden (ja) (ja) ≤ 3 µmol/l
42 Stunden ja ja ≤ 1 µmol/l 15 mg/m² i.v.
48 Stunden ja ja ≤ 0.4 µmol/l 15 mg/m² i.v.
54 Stunden (ja)* < 0.25 µmol/l 15 mg/m² i.v.
Tabelle 1 Erwartete Methotrexat Plasma-Konzentrationen und Dosierung von Leukovorin

bei normaler Methotrexat-Ausscheidung. *Messung notwendig, wenn 48-Stunden-Spiegel
≥ 0,25 µmol/l.
- Im Falle einer verzögerten MTX-Ausscheidung mit MTX-Spiegeln, die die

erwarteten Spiegel überschreiten, werden die Hydrierung erhöht und ggf. über
72 h hinaus verlängert und die Leukovoringaben an die Spiegel angepasst. Für
das Vorgehen bei einer MTX-Ausscheidungsstörung siehe Kapitel
26.3.7.2, Seite 168.
MTX i.th.: Methotrexat intrathekal an den Tagen 8, 22, 36 und 50 unter laufender HD-
MTX-Infusion.
≥ 3 Jahre: 12 mg
Version 1.3, 07.01.2013
24.3 Protokoll II
Protokoll II

max. 2 mg
DOX p.i. (1 h) 30 mg/m²/ED

ONCASPAR® (max 3750 E)
CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m²/ED
TG p.o. 60 mg/m²/Tag
# #
MTX i.th.
Protokolltag 1 8 15 22 29 36 43 50
# zusätzliches i.th. MTX an den Tagen 1 und 18 für Patienten mit initialem ZNS-Befall (CNS 3)
Abbildung 8 Therapieplan von Protokoll II. Anwendbar auf alle Patienten der Risikogruppen SR und MR
außer Patienten mit pB-ALL/MR, die in der 2. Randomisierung (R2) in den Prüfarm (20 Wochen PEG-L-
Asparaginase) randomisiert wurden.
Protokoll II ist als Reinduktions-/Reintensivierungselement vorgesehen für Patienten mit

- T-ALL/non-HR,
- pB-ALL/SR,
- pB-ALL/MR, die in den Behandlungsarm ohne 20 Wochen PEG-L-ASP (Kontrollarm der
2. Randomisierung R2) randomisiert wurden.
Protokoll II setzt sich aus den Phasen Protokoll IIA (5 Wochen) und Protokoll IIB (2 Wochen)
zusammen.
24.3.1 Protokoll IIA
Protokoll IIA beginnt 2 Wochen nach Ende von Protokoll M.
24.3.1.1 Voraussetzungen für den Beginn von Protokoll IIA
o Granulozyten ≥ 1 000/µl
- Eine echokardiographische Untersuchung ist vor der 1. Doxorubicin-Gabe gefordert. Bei
klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz, einer LV-SF, die wiederholt gemessen unter 30%
liegt oder einer EF von unter 50%, ist bezüglich weiterer Diagnostik und Therapie die
Studienzentale zu kontaktieren.
Version 1.3, 07.01.2013
24.3.1.2 Therapiesteuerung in Protokoll IIA
- Bei schwerer Neuropathie sind Auslassungen von Vincristin oder der Ersatz durch
Vindesine oder Vinblastin möglich.
- Bei stark supprimierter Granulopoese (Leukozyten < 500/µl oder Granulozyten < 200/µl)
können die Doxorubicin/Vincristin-Gaben verschoben werden.
24.3.1.3 Therapieplan Protokoll IIA
Tagen 1 bis 21 (21 Tage);
Dosis alle 3 Tage.
VCR: Vincristin 1,5 mg/m2/Einzeldosis i.v. (maximale Einzeldosis absolut 2 mg) an
DOX: Doxorubicin 30 mg/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) an den Tagen 8, 15, 22 und 29
(4 Gaben).
PEG-L-ASP: PEG-L-Asparaginase (Oncaspar®) 2 500 E/m2/Einzeldosis p.i. (2 h) an Tag 8
(1 Gabe) (maximale Einzeldosis absolut 3 750 E).
Dosierung von 20 000 E/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) oder i.m. vorgesehen. Eine
Gabe PEG-L-ASP wird durch 7 Gaben Erwinia-Asparaginase, verabreicht alle 2
Tage, ersetzt (siehe Kapitel 26.3.1.1, Seite 163).
MTX i.th.: Methotrexat intrathekal an den Tagen 1 und 18 nur für Patienten mit initialem
ZNS-Befall (CNS 3).

≥ 3 Jahre: 12 mg
24.3.2 Protokoll IIB
24.3.2.1 Voraussetzungen für den Beginn von Protokoll IIB
24.3.2.2 Therapiesteuerung in Protokoll IIB
Die Cytarabin-Blöcke sollten möglichst nicht unterbrochen werden. Bei allen Therapieunter-
brechungen/-verzögerungen im Protokoll IIB sollten die Thioguanin-Gaben ebenfalls unterbrochen
werden. Es sollte sichergestellt sein, dass die Kumulativdosis von 840 mg/m2 Thioguanin erreicht
wird.
Version 1.3, 07.01.2013
Richtwerte für den Start eines Cytarabin-Blockes:

24.3.2.3 Therapieplan Protokoll IIB

CPM-Infusion.
ARA-C: Cytarabin 75 mg/m2/Einzeldosis i.v. in 2 Blöcken über je 4 Tage an den Tagen
38 - 41 und 45 - 48 (2 x 4 Gaben)
TG: Thioguanin 60 mg/m2/Tag p.o., an den Tagen 36 bis 49 (14 Tage).
kumulative Gesamtdosis von 840 mg/m2 in 14 Tagen erreicht werden.
- Für die Dosisanpassung bei Patienten mit homozygoter TPMT-Defizienz, siehe
≥ 3 Jahre: 12 mg
Version 1.3, 07.01.2013
24.4 Protokoll II-ASP+
Protokoll II-ASP+

max. 2 mg
(Fortführung der PEG-L-ASP-
DOX p.i. (1 h) 30 mg/m²/ED Gaben jede zweite Woche für
insgesamt 10 Gaben)

CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m²/ED
TG p.o. 60 mg/m²/Tag
# #
MTX i.th.
Protokolltag 1 8 15 22 29 36 43 50
# zusätzliches i.th. MTX an den Tagen 1 und 18 für Patienten mit initialem ZNS-Befall (CNS 3)
Abbildung 9 Therapieplan von Protokoll II-ASP+ (mit PEG-L-ASP). Anwendbar auf alle Patienten mit pB-
ALL der Risikogruppe MR, die in der 2. Randomisierung (R2) in den Prüfarm (20 Wochen PEG-L-ASP)
randomisiert wurden.
Protokoll II-ASP+ ist als Reinduktions-/Reintensivierungselement vorgesehen für Patienten mit

pB ALL/MR, die in den Behandlungsarm mit 20 Wochen PEG-L-ASP (Prüfarm der
2. Randomisierung R2) randomisiert wurden.
Protokoll II-ASP+ setzt sich aus den Phasen Protokoll IIA-ASP+ (5 Wochen) und Protokoll IIB-
ASP+ (2 Wochen) zusammen.
24.4.1 Protokoll IIA-ASP+
Protokoll IIA-ASP+ beginnt 2 Wochen nach Ende von Protokoll M.
24.4.1.1 Voraussetzungen für den Beginn von Protokoll IIA-ASP+
- Eine echokardiographische Untersuchung ist vor der 1. Doxorubicin-Gabe gefordert. Bei
liegt oder einer EF von unter 50%, ist bezüglich weiterer Diagnostik und Therapie die
24.4.1.2 Therapiesteuerung in Protokoll IIA-ASP+
Version 1.3, 07.01.2013
- PEG-L-ASP wird in Intervallen von 2 Wochen über 20 Wochen parallel zu Protokoll II-ASP+
und der sich anschließenden Erhaltungstherapie verabreicht. Die vorgesehenen
Dosisintervalle und die Dosierung sollten aufgrund unkomplizierter Myelosuppression oder
Koagulopathie nicht modifiziert werden, auch wenn andere Therapiebestandteile
verschoben werden.
- Bei Auftreten einer klinisch symptomatischen Pankreatitis, einer tiefen Venenthrombose
oder zerebralen Thrombose sowie eines insulinabhängigen Diabetes mellitus ist die
Therapie mit PEG-L-ASP zu beenden (bitte Dokumentation und Meldung an die
Studienzentrale).
- Für das Vorgehen beim Auftreten allergischer Reaktionen auf PEG-L-ASP siehe Kapitel
26.3.1, Seite 163.
24.4.1.3 Therapieplan Protokoll IIA-ASP+
Dosis alle 3 Tage.
DOX: Doxorubicin 30 mg/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) an den Tagen 8, 15, 22 und 29
(4 Gaben).
Tagen 8 und 22.
Die zweite PEG-L-ASP-Gabe sollte 2 Wochen nach der Gabe an Tag 8
verabreicht werden, auch bei Vorliegen einer unkomplizierten Myelosuppression
oder Koagulopathie. Ist wegen unkomplizierter Myelosuppression eine
Verschiebung von VCR/DOX erforderlich, sollten die Asparaginase-Gaben
planmäßig fortgeführt werden, wenn der sonstige klinische Zustand des
Patienten es gestattet.
Bei einer allergischen Reaktion auf die PEG-L-ASP Gabe am Tag 8 ist die
Verabreichung von Erwinia-Asparaginase in einer Dosierung von
20 000 E/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) oder i.m. alle 2 Tage über 2 Wochen (d. h. 7
Gaben) vorgesehen. Bei allergischer Reaktion auf die PEG-L-ASP-Gabe am Tag
22 wird die Therapie mit Asparaginase ersatzlos beendet (siehe auch Kapitel
26.3.1.1, Seite 163).
MTX i.th.: Methotrexat intrathekal an den Tagen 1 und 18 nur für Patienten mit initialem
ZNS-Befall (CNS 3).

≥ 3 Jahre: 12 mg
Version 1.3, 07.01.2013
24.4.2 Protokoll IIB-ASP+
24.4.2.1 Voraussetzungen für den Beginn von Protokoll IIB-ASP+:
Die am Protokolltag 36 vorgesehene Gabe PEG-L-Asparaginase ist nach Möglichkeit im
vorgeschriebenen Zeitraster zu verabreichen (14 Tage nach der vorangegangenen Dosis am
Tag 22 in Protokoll IIA-ASP+), auch wenn die hämatologischen Werte noch nicht die o.g.
Kriterien erfüllen und die restliche Chemotherapie (CPM, TG, ARA-C) noch pausiert wird.
24.4.2.2 Therapiesteuerung in Protokoll IIB-ASP+
- Die Cytarabin-Blöcke sollten möglichst nicht unterbrochen werden. Bei allen Therapieunter-
brechungen/-verzögerungen im Protokoll IIB sollten die Thioguanin-Gaben ebenfalls
unterbrochen werden. Es sollte sichergestellt sein, dass die Kumulativdosis von 840 mg/m2
Thioguanin erreicht wird.
- In Protokoll IIB-ASP+ (und der diesem Element folgenden Erhaltungstherapie) sollte PEG-
L-ASP in Intervallen von 2 Wochen verabreicht werden. Die Therapie sollte nicht aufgrund
unkomplizierter Myelosuppression oder Koagulopathie unterbrochen werden. Ist wegen
unkomplizierter Myelosuppression eine Verschiebung der ARA-C-Blöcke und eine Pause
der TG-Therapie erforderlich, sollten die Asparaginase-Gaben planmäßig fortgeführt
werden, wenn der sonstige klinische Zustand des Patienten es gestattet.
- Bei Auftreten einer klinisch symptomatischen Pankreatitis, einer tiefen Venenthrombose
oder zerebralen Thrombose sowie eines insulinabhängigen Diabetes mellitus ist die
Therapie mit PEG-L-ASP zu beenden (bitte Dokumentation und Meldung an die
Studienzentrale).
- Für das Vorgehen beim Auftreten allergischer Reaktionen auf PEG-L-ASP siehe Kapitel
26.3.1, Seite 163.

24.4.2.3 Therapieplan Protokoll IIB-ASP+

CPM-Infusion.
Tagen 36 und 50.
Bitte beachten: Die für die Verabreichung von PEG-L-ASP vorgesehenen
Zeitpunkte weichen von den oben angegebenen Protokolltagen ab, wenn der
Beginn der restlichen Chemotherapie (CPM, TG, ARA-C) verschoben wurde.
Version 1.3, 07.01.2013
Ist wegen unkomplizierter Myelosuppression eine Verschiebung der ARA-C-

Blöcke und eine Pause der TG-Therapie erforderlich, sollten die Asparaginase-
Gaben planmäßig fortgeführt werden, wenn der sonstige klinische Zustand des
Patienten es gestattet.
Bei allergischer Reaktion auf die PEG-L-ASP-Gabe in dieser Therapiephase
wird die Therapie mit Asparaginase ersatzlos beendet (siehe auch Kapitel
26.3.1.1, Seite 163).
38-41 und 45-48 (2 x 4 Gaben)
TG: Thioguanin 60 mg/m2/day p.o., an den Tagen 36 bis 49 (14 Tage).
≥ 3 Jahre: 12 mg
Version 1.3, 07.01.2013
24.5 Hochrisiko-Blöcke (HR’)

Hochrisiko(HR)-Blöcke erhalten alle Patienten der Risikogruppe HR.
24.5.1 HR-1’
Block HR-1'
DEXA p.o./i.v. (5 d) 20 mg/m²/Tag

max. 2 mg
HD-ARA-C p.i. (3 h) 2000 mg/m²/ED

(10% über 0.5 h, 90% über 23,5 h)

CPM p.i. (1 h) 200 mg/m²/ED

(Mesna 70 mg/m 2/ED 0, 4, 8 h nach CPM)

MTX i.th.
KMP/
MRD
≥ 3 Jahre: 12 mg
Abbildung 10 Therapieplan von Block HR-1’. Anwendbar auf alle Patienten der HR-Gruppe.
Der HR-Block HR-1’ startet 2 Wochen nach Ende von Protokoll IB nach Regeneration des
Knochenmarkes.
Die Knochenmarkpunktion zur Beurteilung des zytomorphologischen und MRD-Response muss
unbedingt vor Beginn der Chemotherapie erfolgen.
24.5.1.1 Voraussetzungen für den Beginn von HR-1’
- Keine Ergüsse
- Keine Mukositis
- Keine relevanten Einschränkungen von Organfunktionen
o Kreatinin/Kreatininclearance im Altersnormbereich
o GOT/GPT < 10 x der oberen Altersnorm
o Bilirubin < 3 x der oberen Altersnorm mit normalem direkten Bilirubin
Version 1.3, 07.01.2013
24.5.1.2 Therapieplan Block HR-1’
den Tagen 1 und 6 (2 Gaben).
HD-MTX: Hochdosis-Methotrexat 5 000 mg/m2/Einzeldosis p.i. (24 h) an Tag 1.
- Urin-Alkalisierung und Hydrierung mit einer Standard Infusionslösung
der MTX-Infusion.
- Wenn der Urin-pH < 7 fällt, Gabe eines extra Bolus von 1 bis 2 mmol/kg
NaHCO3.
Leukovorin-Rescue zu den Stunden 42, 48 und 54 wie in Tabelle 2 dargestellt
zu verabreichen.
Version 1.3, 07.01.2013

24 Stunden Ja ja ≤ 150 µmol/l
42 Stunden Ja ja ≤ 1 µmol/l 15 mg/m² i.v.
48 Stunden Ja ja ≤ 0.4 µmol/l 15 mg/m² i.v.

bei normaler Methotrexat-Ausscheidung. *Messung notwendig, wenn 48 h-Stunden-
Spiegel ≥ 0,25 µmol/l

das Vorgehen bei einer MTX-Ausscheidungsstörung siehe siehe Kapitel
26.3.7.2, Seite 168.
CPM: Cyclophosphamid 200 mg/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) alle 12 Stunden an den
Tagen 2 bis 4 (5 Gaben).
CPM-Infusion.
HD-ARA-C: Hochdosis-Cytarabin 2 000 mg/m2/Einzeldosis p.i. (3 h) alle 12 Stunden an Tag
5 (2 Gaben).
- Zur Prävention einer toxischen Keratokonjunktivitis Gabe künstlicher
Tränenflüssigkeit alle 6 Stunden oder, vor allem interventionell,
dexamethasonhaltiger Augensalbe/-tropfen 3x/Tag an den Tagen 5 bis 7.
- Prävention von Neurotoxizität durch Hochdosis-Vitamin B6;
150 mg/m2/Einzeldosis i.v./p.o. (zweimal pro Tag) an den Tagen 5 bis 7.
- Sorgfältige Überwachung des Patienten auf Zeichen von Neurotoxizität
während der HD-ARA-C Infusion. Bei Auftreten von Nystagmus und/oder Ataxie
Abbruch der Infusion. Bei anhaltender Symptomatik oder erneutem Auftreten
nach Wiederaufnahme des Medikamentes keine weitere Gabe von HD-ARA-C.
Gabe PEG-L-ASP wird durch 7 Gaben Erwinia-Asparaginase, verabreicht alle
2 Tage, ersetzt (siehe Kapitel 26.3.1.1, Seite 163).
MTX i.th.: Methotrexat intrathekal unter laufender HD-MTX-Infusion an Tag 1.
≥ 3 Jahre: 12 mg
G-CSF: Granulocyte colony-stimulating factor 5 µg/kg/Einzeldosis s.c. in einer
Einzeldosis pro Tag ab Tag 11 bis die Granulozyten 5 000/µl überschreiten.
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24.5.2 HR-2’
Block HR-2'
VDS i.v. 3 mg/m²/ED

max. 5 mg

(10% über 0,5 h, 90% über 23,5 h)

IFO p.i. (1 h) 800 mg/m²/ED

(Mesna 300 mg/m 2/ED 0, 4, 8 h nach IFO)

#
MTX i.th.
# zusätzliches i.th. MTX am Tag 5 für Patienten mit initialem ZNS-Befall (CNS 3)
Der HR-2’-Block startet nach hämatologischer Regeneration so früh wie möglich nach dem
vorangehenden HR-1’-Block. G-CSF sollte mindestens 2 Tage vor Beginn des Blockes abgesetzt
sein.
24.5.2.1 Voraussetzungen für den Beginn von HR-2’
- Keine Ergüsse
- Keine Mukositis
- Eine echokardiographische Untersuchung ist vor Beginn des Blockes HR-2’ gefordert. Bei
liegt, oder einer EF von unter 50% ist bezüglich weiterer Diagnostik und Therapie die
Version 1.3, 07.01.2013
Tag 1 bis 5 (5 Tage);
VDS: Vindesine 3 mg/m2/Einzeldosis i.v. (maximale absolute Einzeldosis 5 mg) an den
Tagen 1 und 6 (2 Gaben).
HD-MTX: Hochdosis-Methotrexat 5 000 mg/m2/Einzeldosis p.i. (24 h) an Tag 1.
- Urin-Alkalisierung und Hydrierung mit einer Standard-Infusionslösung
der MTX-Infusion.
- Wenn der Urin-pH < 7 fällt, Gabe eines extra Bolus von 1 bis 2 mmol/kg
NaHCO3.
Leukovorin-Rescue zu den Stunden 42, 48 und 54 wie in Tabelle 3 dargestellt
zu verabreichen.
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42 Stunden ja ja ≤ 1 µmol/l 15 mg/m² i.v.

bei normaler Methotrexat-Ausscheidung. *Messung notwendig, wenn 48-Stunden-Spiegel
≥ 0,25 µmol/l

das Vorgehen bei einer MTX-Ausscheidungsstörung siehe siehe Kapitel
26.3.7.2, Seite 168.
IFO: Ifosfamid 800 mg/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) alle 12 Stunden an den Tagen 2 bis 4
(5 Gaben).
IFO-Infusion.
DNR: Daunorubicin 30 mg/m2/Einzeldosis p.i. (24 h) an Tag 5 (1 Gabe).
MTX i.th.: Methotrexat intrathekal unter laufender HD-MTX-Infusion an Tag 1. Patienten
mit initialem ZNS-Befall (CNS 3) erhalten eine zusätzliche intrathekale MTX-
Gabe an Tag 5.
≥ 3 Jahre: 12 mg
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24.5.3 HR-3’
Block HR-3'
VP-16 p.i. (1 h) 100 mg/m²/ED

MTX i.th.
Der HR-3’-Block startet nach hämatologischer Regeneration so früh wie möglich nach dem
vorangehenden HR-2’-Block. G-CSF sollte mindestens 2 Tage vor Beginn des Blockes abgesetzt
sein.
24.5.3.1 Voraussetzungen für den Start von HR-3’
- Keine Mukositis
HD-ARA-C: Hochdosis-Cytarabin 2 000 mg/m2/Einzeldosis p.i. (3 h) alle 12 Stunden an den
Tagen 1 und 2 (4 Gaben).
- Zur Prävention einer toxischen Keratokonjunktivitis Gabe künstlicher
Tränenflüssigkeit alle 6 Stunden oder, vor allem interventionell, Dexamethason-
haltiger Augensalbe/-tropfen 3 x/Tag an den Tagen 1 bis 4.
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VP-16: Etoposid 100 mg/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) alle 12 Stunden an den Tagen 3 bis 5
(5 Gaben).
- Verabreichung als Etoposid-Phosphat (Etopophos®) (100 mg Etoposid
ensprechen 113,6 mg Etoposid-Phosphat, die Packungsbeschriftung von
„Etopophos® 100 mg“ bezieht sich auf die Dosis von Etoposid).
- EKG-Monitorüberwachung ab Start bis 5 Stunden nach Infusion.
MTX i.th.: Methotrexat intrathekal an Tag 1
≥ 3 Jahre: 12 mg
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24.6 Protokoll III
Protokoll III

max. 2 mg
DOX p.i. (1 h) 30 mg/m²/ED
PEG-L-ASP* p.i. (2 h) 2500 E/m²/ED

CPM p.i. (1 h) 500 mg/m²/ED
TG p.o. 60 mg/m²/ED
MTX i.th. #
# zusätzliches i.th. MTX an Tag 1 für Patienten mit initialem ZNS-Befall (CNS 3)
Abbildung 13 Therapieplan von Protokoll III. Anwendbar auf alle Hochrisiko-Patienten, die keine
Stammzelltransplantation erhalten.
Protokoll III ist als Reinduktions-/Reintensivierungselement für die Patienten der Hochrisikogruppe
vorgesehen und wird bei Patienten, die keine Stammzelltransplantation erhalten, dreimal
verabreicht. Zwischen den Elementen ist eine Phase von jeweils 6 Wochen vorgesehen, die eine
einwöchige Therapiepause, die vierwöchige Intervalltherapie und eine weitere einwöchigen
Therapiepause beinhaltet.
Protokoll III setzt sich aus den Phasen Protokoll IIIA (2 Wochen) und Protokoll IIIB (2 Wochen)
zusammen.
24.6.1 Protokoll IIIA
Das erste Protokoll IIIA beginnt ca. 3 Wochen nach Start des vorangegangenen HR-Blockes
(HR-3’). Das zweite und dritte Protokoll III beginnt jeweils eine Woche nach Ende der vierwöchigen
Intervalltherapie.
24.6.1.1 Voraussetzungen für den Beginn von Protokoll IIIA
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- Eine echokardiographische Untersuchung ist vor der ersten Doxorubicin-Gabe des

zweiten Protokoll III gefordert. Bei klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz, einer LV-SF,
die wiederholt gemessen unter 30% liegt, oder einer EF von unter 50% ist bezüglich
weiterer Diagnostik und Therapie die Studienzentale zu kontaktieren.
24.6.1.2 Therapiesteuerung in Protokoll IIIA
24.6.1.3 Therapieplan Protokoll IIIA
DEXA: Dexamethason 10 mg/m2/Tag p.o. or i.v. in 3 Einzeldosen pro Tag an den

Dosis alle 3 Tage.
den Tagen 1 und 8 (2 Gaben).
DOX: Doxorubicin 30 mg/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) an den Tagen 1 und 8 (2 Gaben).
MTX i.th.: Methotrexat intrathekal am Tag 1 nur für Patienten mit initialem ZNS-Befall
(CNS 3).

≥ 3 Jahre: 12 mg
24.6.2 Protokoll IIIB
24.6.2.1 Voraussetzungen für den Beginn von Protokoll IIIB:
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24.6.2.2 Therapiesteuerung in Protokoll IIIB
Die Cytarabin-Blöcke sollten möglichst nicht unterbrochen werden. Bei allen Therapieunter-
brechungen/-verzögerungen im Protokoll IIIB sollten die Thioguanin-Gaben ebenfalls unterbrochen
werden. Es sollte sichergestellt sein, dass die Kumulativdosis von 840 mg/m2 Thioguanin erreicht
wird.
24.6.2.3 Therapieplan Protokoll IIIB
CPM: Cyclophosphamid 500 mg/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) an Tag 15.

CPM-Infusion.
17 - 20 und 24 - 27 (2 x 4 Gaben)
TG: Thioguanin 60 mg/m2/Tag p.o., an den Tagen 15 bis 28 (14 Tage).
≥ 3 Jahre: 12 mg
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24.7 DNX-FLA
Block DNX-FLA
Fludarabin p.i. (30 min) 30 mg/m²/ED
Daunoxome p.i. (1 h) 60 mg/m²/ED
MTX i.th.
≥ 3 Jahre: 12 mg
Abbildung 14 Therapieplan von DNX-FLA. Anwendbar auf HR-Patienten mit “MRD non-Response”.
Das Therapieelement DNX-FLA ist für Patienten der Risikogruppe HR mit einer MRD-Last von
≥ 10-3 nach dem 3. HR-Block im regenerierenden Knochenmark vorgesehen.
24.7.1.1 Voraussetzungen für den Beginn von DNX-FLA
o GOT/GPT < 10 x der Altersnorm
Eine echokardiographische Untersuchung ist vor Beginn von DNX-FLA gefordert. Bei klinischen
Zeichen einer Herzinsuffizienz, einer LV-SF, die wiederholt gemessen unter 30 % liegt oder einer
EF von unter 50%, ist bezüglich weiterer Diagnostik und Therapie die Studienzentale zu
kontaktieren.
Eine antiinfektiöse Supportivtherapie (z. B. Aciclovir, Ciprofloxacin, Itraconazol) nach Blockende ist
empfohlen.
24.7.1.2 Therapieplan DNX-FLA
FLU: Fludarabin 30 mg/m2/Einzeldosis p.i. (30 min) alle 24 Stunden an den Tagen 1
bis 5 (5 Gaben).
HD-ARA-C: Hochdosis-Cytarabin 2 000 mg/m2/Einzeldosis p.i. (3 h) alle 24 Stunden, Start 4
Stunden nach Ende der Fludarabin Infusion an den Tagen 1 bis 5 (5 Gaben).
- Zur Prävention einer toxischen Keratokonjunktivitis Gabe von künstlicher
Tränenflüssigkeit alle 6 Stunden oder, vor allem interventionell, Dexamethason-
haltige Augensalbe/-tropfen 3x/Tag an den Tagen 1 bis 7.
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DNX: Daunoxome 60 mg/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) an den Tagen 1, 3 und 5 (3 Gaben).
MTX i.th.: Methotrexat intrathekal an Tag 1.
≥ 3 Jahre: 12 mg
24.8 Intervalltherapie
Intervalltherapie
Schädel-
bestrahlung#
MTX p.o.
20 mg/m²/ED§
6-MP p.o.
50 mg/m²/Tag§
Wochen 1 2 3 4
#Die Schädelbestrahlung ist nur für Patienten bestimmter Subgruppen vorgesehen und wird nur
in der ersten Intervalltherapie (nach dem ersten Protokoll III) verabreicht (siehe Protokoll).
§Die Dosisangabe ist eine Richtdosis. Die Dosis wird an das Blutbild des Patienten angepaßt.
Abbildung 15 Intervalltherapie für Patienten der Hochrisikogruppe
Die Intervalltherapie ist für Patienten der Hochrisikogruppe vorgesehen, die keine
Stammzelltransplantation erhalten, und wird zwischen dem ersten und zweiten Protokoll III sowie
zwischen dem zweiten und dritten Protokoll III und somit insgesamt zweimal verabreicht. Ist eine
Schädelbestrahlung indiziert, ist diese während der ersten Intervalltherapie vorgesehen (siehe
Kapitel 9.10.2).
Die Intervalltherapie startet in der Regel ca. eine Woche nach Abschluss von Protokoll III, und
dauert 4 Wochen, unabhängig von der verabreichten kumulativen Dosis. Vor Beginn des folgenden
Protokoll III ist ebenfalls eine Woche Pause vorgesehen.
Version 1.3, 07.01.2013
24.8.1.1 Voraussetzungen für den Beginn der Intervalltherapie
- GOT/GPT < 10 x der Altersnorm
- Bilirubin < 3 x der oberen Altersnorm mit normalem direkten Bilirubin
24.8.1.2 Therapiesteuerung in der Intervalltherapie
Die Therapiesteuerung in der Intervalltherapie erfolgt prinzipiell wie in der Erhaltungstherapie

(siehe Kapitel 24.9.1.2, Seite 157). Die Dosis von MTX und 6-MP sollte an die Leukozytenzahl
angepasst werden mit dem Ziel, Leukozytenwerte zwischen 1 500/µl und 3 000/µl zu erreichen.
Prinzipiell sollten Dosisänderungen der beiden Medikamente 6-MP und MTX in demselben
Verhältnis erfolgen; die Ratio 6-MP : MTX sollte im Regelfall 2,5 : 1 betragen.
Routinemäßige Kontrollen der Leberwerte während der Intervalltherapie sind nicht erforderlich.
Eine (vorübergehende) Dosisreduktion sollte bei Erhöhungen von Bilirubin auf mehr als das
3-fache und von Transaminasen auf mehr als 10-bis 20-fache der oberen Altersnorm diskutiert
werden. Stabil hohe Werte für Transaminasen können bei einem klinisch ansonsten unauffälligen
Patienten toleriert werden.
24.8.1.3 Therapieplan Intervalltherapie
Die unten aufgeführten Dosierungen für 6-MP und MTX sind Richtdosen, die entsprechend dem
Blutbild (v.a. Leukozyten) angepasst werden.
6-MP: 6-Mercaptopurin 50 mg/m2/Tag p.o. täglich.
Verordnung von Kindertabletten (Tabletten à 10 mg) der Firma Medice
gleichmäßig über Zyklen von 2-4 Tagen verteilt werden. Zum Schutz der
Kapitel 26.3.8.2, Seite 172.
MTX: Methotrexat 20 mg/m2/Einzeldosis p.o. einmal pro Woche.
Version 1.3, 07.01.2013
24.9 Erhaltungstherapie
Erhaltungstherapie
Schädel-
bestrahlung#
MTX p.o.
20 mg/m²/ED§
6-MP p.o.
50 mg/m²/Tag§
MTX i.th. ( *) ( *) …
Dosierung nach Alter
Wochen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
#Eine Schädelbestrahlung ist nur für Patienten bestimmter Subgruppen vorgesehen (siehe Protokoll).
*i.th. MTX (insgesamt 6 Gaben) alle 6 Wochen ist nur für Patienten bestimmter Subgruppen vorgesehen (siehe Protokoll).
Ende der Erhaltungstherapie 104 Wochen nach Therapiebeginn bei Erstdiagnose.
Abbildung 16 Therapieplan der Erhaltungstherapie
Erhaltungstherapie mit PEG-L-ASP

(pB-ALL*/MR, randomisiert in Arm MR-ASP+)
Schädel-
bestrahlung#
MTX p.o.
20 mg/m²/ED§
6-MP p.o.
50 mg/m²/Tag§
PEG-L-ASP p.i.
2500 E/m²/ED
(max 3750 E) (5. Gabe) (6. Gabe) (7. Gabe) (8. Gabe) (9. Gabe) (10. Gabe)
Wochen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
*oder unklarer Immunphänotyp

#Eine Schädelbestrahlung ist bei Patienten mit non-T-ALL der Risikogruppe MR nur für Patienten mit initialem ZNS-Befall (CNS3)
vorgesehen (siehe Protokoll).
Stop der PEG-L-ASP nach der 10. Gabe. Ende der Erhaltungstherapie 104 Wochen nach Therapiebeginn bei Erstdiagnose.
Abbildung 17 Therapieplan der Erhaltungstherapie mit zusätzlicher PEG-L-ASP. Prüfarm in der 2.

Randomisierung (R2) der Patienten mit pB-ALL (oder unklarem Immunphänotyp) und Risikogruppe MR.
Alle Patienten mit Ausnahme der HR-Patienten, die eine Stammzelltransplantation bekommen,
erhalten eine orale Erhaltungstherapie.
Version 1.3, 07.01.2013
Die Erhaltungstherapie startet in Abhängigkeit von der hämatologischen Regeneration ca. 2

Wochen nach Abschluss von Protokoll II. Für alle Patienten beträgt die Gesamttherapiedauer 24
Monate (104 Wochen) ab Erstdiagnose der ALL.
Im Prüfarm der Randomisierung R2 wird parallel zur Erhaltungstherapie alle 2 Wochen PEG-L-
ASP verabreicht (1. Gabe an Tag 8 von Protokoll II-ASP+, insgesamt 10 Gaben).
Die Durchführung einer Pneumocystis-carinii-Prophylaxe ist obligat für alle Patienten. Empfohlen
wird die Gabe von Cotrimoxazol (Sulfamethoxazol / Trimethoprim) p.o. in einer Dosis von
25 / 5 mg/kg/Tag in 2 Einzeldosen pro Tag an 2 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche. Die
wöchentliche Methotrexatdosis der Erhaltungstherapie sollte einen maximalen Abstand zu den
Cotrimoxazol-Gaben haben (z.B. Methotrexat am Dienstag, Cotrimoxazol am Freitag und
Samstag). Bei Unverträglichkeit von Cotrimoxazol siehe Kapitel 27.7.5, Seite 186.
24.9.1.1 Voraussetzungen für den Beginn der Erhaltungstherapie
- GOT/GPT < 10 x der Altersnorm
- Bilirubin < 3 x der oberen Altersnorm mit normalem direkten Bilirubin
24.9.1.2 Therapiesteuerung in der Erhaltungstherapie
Während der Erhaltungstherapie sollte eine Anpassung der Dosis von 6-MP und MTX an die
Leukozytenwerte erfolgen mit dem Ziel, Leukozytenwerte von unter 3000/µl zu erreichen. Hierbei
gibt es weder für MTX noch für 6-MP eine maximale Dosis, die Dosis darf also auch auf über
150% der unten genannten Richtdosis gesteigert werden, wenn dies notwendig ist, um die
Leukozyten auf unter 3000/µl einzustellen. Eine Reduktion der Dosis sollte erfolgen, wenn die
Leukozyten unter 1 500 bis 2 000/µl, die Granulozyten unter 500/µl, die Lymphozyten unter 300/µl
oder die Thrombozyten unter 50 000/µl fallen.
Prinzipiell sollten Dosisänderungen der beiden Medikamente 6-MP und MTX in demselben
Verhältnis erfolgen; die Ratio 6-MP : MTX sollte im Regelfall 2,5 : 1 betragen.
Bestimmungen des Blutbildes sind zu Beginn der Erhaltungstherapie einmal wöchentlich
erforderlich. Ist das Blutbild unter gleichbleibender Dosis stabil im Zielbereich, können die
Intervalle auf 2 Wochen gestreckt werden. Es wird empfohlen, die wöchentliche MTX-Gabe am
Abend der Blutbildmessung zu verabreichen, um die MTX-Dosis dem aktuellen Blutbild anpassen
zu können.
Routinemäßige Kontrollen der Leberwerte während der Erhaltungstherapie sind bei klinisch
unauffälligem Patienten in der Regel nur bei sehr hohen verabreichten Chemotherapie-Dosen
(> 150 - 200% der Richtdosis) erforderlich (Arico et al., 2005a)21. Eine (vorübergehende)
Dosisreduktion sollte bei Erhöhungen von Bilirubin auf mehr als das dreifache und von
Transaminasen auf mehr als 10-bis 20-fache der oberen Altersnorm diskutiert werden. Stabil hohe
Werte für Transaminasen können bei einem klinisch ansonsten unauffälligen Patienten toleriert
werden. Differentialdiagnostisch sind auch andere Gründe wie virale Hepatitiden oder Gilbert
Syndrom/Morbus Meulengracht in Erwägung zu ziehen.
Längere Therapiepausen sind nach Möglichkeit zu vermeiden. Eine Therapiereduktion bzw. rasche
Wiederaufnahme der Therapie in reduzierter Dosis ist einer längeren Pause prinzipiell
21
Gemäß der Fachinformation von 6-Mercaptopurin sind unter Therapie engmaschige Kontrollen der Leberwerte
empfohlen. In der internationalen „Ponte-di-Legno“-Arbeitsgruppe für ALL im Kindesalter wurde 2005 konsentiert, dass
routinemäßtige Kontrollen der Leberwerte beim klinisch unauffälligen Patienten in der Erhaltungstherapie nicht
notwendig sind.
Version 1.3, 07.01.2013
vorzuziehen; z. B. sind unkomplizierte (Virus)infektionen ohne hohes Fieber bei stabilem Blutbild
per se kein Grund für Therapiepausen.
Die im Prüfarm der Randmisierung R2 vorgesehene PEG-L-ASP sollte in Intervallen von 2
Wochen verabreicht werden. Diese Gaben sollten nicht aufgrund unkomplizierter
Myelosuppression oder Koagulopathie verschoben werden. Ist wegen unkomplizierter
Myelosuppression eine Dosisreduktion oder Pause von 6-MP/MTX erforderlich, sollten die
Asparaginase-Gaben planmäßig fortgeführt werden, wenn der sonstige klinische Zustand des
Patienten es gestattet. Bitte vor Therapieunterbrechungen der PEG-L-ASP-Gaben mit der
Studienzentrale Kontakt aufnehmen.
Eine Therapiereduktion (ggf. Therapieunterbrechung) wird empfohlen bei:
- Leukozyten < 1 500/µl
- Granulozyten < 500/µl
- Lymphozyten < 300/µl
- Thrombozyten < 50 000/µl
- Schwere Infektionen: Bei ausreichendem Blutbild und gutem Allgemeinzustand sollte die
Therapie (evtl. in reduzierter Dosis) wieder begonnen werden, sobald der Patient einen Tag
fieberfrei (< 38,0°C) ist.
- Lebertoxizität GOT/GPT > 10 - 20 x der oberen Altersnorm und steigend (stabil hohe Werte
können toleriert werden), Bilirubin > 3 x der oberen Altersnorm.
- Mukositis: Diese steht normalerweise im Zusammenhang mit MTX und ist insbesondere bei
sehr hohen MTX-Dosen oder bei Patienten mit Down-Syndrom zu erwarten. In diesem Fall
empfiehlt es sich, die MTX-Dosis unter Beibehalten der 6-MP-Dosis zu reduzieren.
- Bei radiologischen Lungenveränderungen, die einen gut begründeten Verdacht auf eine
MTX-Pneumonitis liefern, sollte die MTX-Therapie unterbrochen, evtl. abgebrochen werden
(siehe Kapitel 26.3.8.2, Seite 172).
24.9.1.3 Therapieplan Erhaltungstherapie
Die unten aufgeführten Dosierungen für 6-MP und MTX sind Richtdosen, die entsprechend dem
Blutbild (v.a. Leukozyten) angepasst werden.
6-MP: 6-Mercaptopurin 50 mg/m2/Tag p.o. täglich.
- Falls die vorgesehene Tagesdosis nicht durch durch die Gabe ungeteilter
Tabletten à 50 mg (z.B. Puri-Nethol, GlaxoSmithKline) erreicht werden kann, ist
die Verordnung von Kindertabletten (Tabletten à 10 mg) der Firma Medice
gleichmäßig über Zyklen von 2-4 Tagen verteilt werden. Zum Schutze der
Kapitel 26.3.8.2, Seite 172.
MTX: Methotrexat 20 mg/m2/Einzeldosis p.o. einmal pro Woche.
PEG-L-ASP: Nur für Patienten im Prüfarm der Randomisierung R2: PEG-L-Asparaginase
2 500 E/m2/Einzeldosis p.i. (2 h) alle 2 Wochen (insgesamt 10 Gaben, erste Gabe
an Tag 8 in Prot. IIA-ASP+).
Version 1.3, 07.01.2013
MTX i.th.: Methotrexat intrathekal ab Woche 5 alle 6 Wochen, insgesamt 6 Gaben ist für
die folgenden Patientensubgruppen vorgesehen (alle ZNS-negativ, d.h. ZNS-
Status CNS 1 oder CNS 2 siehe Kapitel 7.1, Seite 38):
o Alter < 2 Jahre bei Start Erhaltungstherapie:
- alle T-ALL
- alle HR
o Alter ≥ 2 Jahre bei Start Erhaltungstherapie:
- T-ALL/non-HR und initiale Leukozytenzahl < 100 000/µl
- pB-ALL (oder unbekannter Immunphänotyp) und Prednison Poor-
Response und/oder FCM-MRD Tag 15 ≥ 10 % und/oder PCR-MRD-MR
SER als einzige HR-Kriterien.

≥ 3 Jahre: 12 mg
24.10 ZNS-Therapie
Die ZNS-gerichtete Therapie (intrathekale Therapie und Schädelbestrahlung) ist im Detail in
Kapitel 9.10, Seite 79 im internationalen Protokollteil dargestellt.
AIEOP-BFM ALL 2009 Toxizität 160
Version 1.3, 07.01.2013
25 Indikationen zur allogenen Stammzelltransplantation
Für die Indikationen zur allogenen Stammzelltransplantation (alloSZT) siehe bitte Kapitel
6.3.4.
26 Toxizität
26.1 Überwachung der Toxizität
26.1.1 Toxizität unter Therapie, allgemeine Empfehlungen
Es ist nicht möglich, generelle Empfehlungen für das Monitoring von Therapietoxizität zu
geben, die jede denkbare Situation abdecken würden. Einige relevante Richtlinien sind im
Kapitel 24 ab Seite 118 dargestellt; diese Empfehlungen können keinen Anspruch auf
Vollständigkeit erheben. Des Weiteren sind diese empfohlenen Maßnahmen stets im Kontext
der spezifischen Situation des Patienten zu interpretieren und müssen gegebenenfalls
modifiziert oder erweitert werden.
Neben dem Monitoring spezifischer Therapienebenwirkungen ist die sorgfältige klinische
Überwachung der Patienten essentiell und sollte immer in der Verantwortung eines
erfahrenen Kinderonkologen liegen. Die Eltern der Patienten sind ausführlich anzuleiten und
über die Wichtigkeit bestimmter Vorkehrungen und Maßnahmen zu informieren. Sie sollten
genauestens über die kritischen klinischen Zeichen aufgeklärt werden, die eine sofortige
Vorstellung in der pädiatrisch-onkologischen Klinik erfordern.
Analysen der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der Studie ALL-BFM 2000
zeigten, dass die Therapieelemente Protokoll IA (insbesondere mit Dexamethason) und die
HR-Blöcke mit dem höchsten Risiko therapieassoziierter lebensbedrohlicher und tödlicher
Komplikationen einhergehen. Aber auch in der Reinduktion (Protokoll II) kam es zu einer
relevanten Anzahl schwerwiegender Komplikationen. Den Hauptteil dieser Ereignisse
machten schwerwiegende Infektionen aus, vor allem verursacht durch bakterielle Erreger,
aber auch durch Pilze. Diese kritischen Therapieabschnitte erfordern eine besonders
intensive klinische Überwachung der Patienten. Ferner konnten bestimmte Patientengruppen
als besonders gefährdet identifiziert werden. Dazu gehören ältere Kinder und Jugendliche
(Alter ≥ 10 Jahre) sowie Patienten mit verzögertem Therapieansprechen und demzufolge
verzögerter Knochenmarkregeneration (M3-Mark an Tag 15) insbesondere hinsichtlich ihrer
Gefährdung für schwerwiegende Infektionen im Protokoll I.
Die folgenden präventiven Maßnahmen werden dringend empfohlen:
1. Keine Entlassung der Patienten nach Hause, solange potentielle Quellen für eine
Infektion mit Schimmelpilzen (Baustellen, feuchte Wände) bestehen.
2. Stationäre Überwachung der Patienten in Phasen der Neutropenie in den
Therapieelementen Protokoll IA, IIA, nach den HR-Blöcken und nach DNX-FLA.
Als Alternative: 1x tägliche (einschließlich Wochenenden) Vorstellung in der Klinik und
Untersuchung von einem erfahrenen Onkologen einschließlich Dokumentation von
Vitalparametern (Herzfrequenz, Blutdruck), Körpertemperatur und CRP-Bestimmung in
diesen Therapiephasen und sehr großzügige stationäre Aufnahme von Patienten, z.B.
bei reduziertem Allgemeinzustand.
3. Sofortige Behandlung mit einer antibiotischen Therapie mit breitem Spektrum bei nur
diskreten Zeichen einer Infektion (z.B. leichte CRP-Erhöhung ohne Fieber) oder bei
anderen Symptomen, die eventuell mit einer Infektion im Zusammenhang stehen könnten
(z.B. Bauchschmerzen, Durchfall).
4. Frühzeitige (nach 48 h) empirische antimykotische Therapie bei antibiotikaresistentem
Fieber in/nach Therapiephasen mit Steroiden.
Version 1.3, 07.01.2013
5. Frühzeitige (nach 48 h) weiterführende bildgebende Diagnostik bei antibiotikaresistentem

Fieber sowie pulmonaler oder neurologischer Symptomatik. Wiederholung der Diagnostik
nach Regeneration der Granulozyten.
6. Untersuchung auf Aspergillus-Antigen (Galaktomannan) bei allen Patienten mit Fieber,
pulmonaler oder neurologischer Symptomatik insbesondere in/nach Therapiephasen mit
Steroiden. Wiederholung der Untersuchung 2 x pro Woche bei anhaltender Symptomatik.
Für die gesamte Therapiephase wird die regelmäßige Kontrolle von Laborparametern zur
Überwachung von Organtoxizitäten (Leber, Niere, Pankreas) in Anpassung an Art und
Intensität der verabreichten Chemotherapie sowie an den klinischen Zustand des Patienten
empfohlen.
Kriterien für den Beginn der Therapieelemente und für die Therapiesteuerung hinsichtlich der
hämatologischen Toxizität finden sich im Kapitel 24 („Therapieelemente“). Für Empfehlungen
zu Therapiemodifikationen bei speziellen Toxizitäten siehe bitte Kapitel 26.3
(„Therapiemodifikationen bei Toxizität“).
26.1.2 Monitoring der Toxizität in den randomisierten Therapieelementen
26.1.2.1 Randomisierung R1 (4x vs. 2x Daunorubicin in Protokoll IA)
Für diese Randomisierung sind keine Untersuchungen vorgesehen, die über das allgemein
empfohlene Toxizitätsmonitoring hinausgehen.
26.1.2.2 Randomisierung R2 (1x vs. 10x PEG-L-ASP in Protokoll II/Erhaltungs-

therapie)
Bestimmung und Dokumentation (siehe Dokumentationsbogen auf Seite 368) der

Laborparameter GOT, GPT, Bilirubin, Amylase, Lipase
- im Prüfarm in Protokoll II-ASP+ und in der Erhaltungstherapie vor jeder und 14 Tage nach
der letzten PEG-L-ASP-Gabe,
- im Kontrollarm an Tag 36 in Protokoll II und zur Woche 1, 5 und 9 in der
Erhaltungstherapie.
26.1.2.3 Randomisierung RHR (keine vs. 4x PEG-L-ASP in Protokoll IB)
Bestimmung und Dokumentation (siehe Dokumentationsbogen auf Seite 369) der

Laborparameter GOT, GPT, Bilirubin, Amylase, Lipase
- im Prüfarm in Protokoll IB-ASP+ vor jeder und 7 Tage nach der letzten PEG-L-ASP-Gabe,
- im Kontrollarm in Protokoll IB an Tag 38 und 52.
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26.1.3 Nachsorge, Diagnostik von Spätfolgen
Die folgenden Untersuchungen werden am Ende der Erhaltungstherapie und in den Jahren
nach Abschluss der Therapie empfohlen:
Datum: __.__.__ Nach Ende der Erhaltungstherapie
Ende Erhaltungs- 1. Jahr 2. Jahr 3. Jahr 4. Jahr 5. Jahr ab

therapie 20___ 20___ 20___ 20___ 20___ 6. Jahr
Diagnostik zum Ausschluss eines Rezidives
körperliche Untersuchung einmalig monatlich 3-monatl. 6-monatl. jährlich jährlich jährlich
Neurologische Untersuchung einmalig monatlich 3-monatl. 6-monatl. jährlich jährlich jährlich
Blutbild, Differenzierung einmalig monatlich 3-monatl. 6-monatl. jährlich jährlich jährlich

Diagnostik zum Ausschluss von Spätfolgen
1
Klinische Chemie (Blut) einmalig jährlich jährlich jährlich jährlich jährlich jährlich
2
Urin einmalig jährlich jährlich jährlich jährlich jährlich jährlich
3
Virusserologie/Impftiter einmalig einmalig
Endokrinologie:
5
Perzentilen einmalig 3-monatl. 3-monatl. 6-monatl. jährlich jährlich jährlich
Knochenalter,
Wachstumshormon- bei Wachstumsstörungen
diagnostik
5
Tanner Stadium einmalig 6-monatl. 6-monatl. einmalig einmalig einmalig jährlich
Sexualhormone bei Störungen der Pubertätsentwicklung
Spermiogramm einmalig nach dem 18. Geburtstag
Augenärztliche
einmalig einmalig
Untersuchung
Sonographie Schilddrüse
4 einmalig alle 2 Jahre alle 2 Jahre alle 2 Jahre
fT3, fT4, TSH
EKG, (Stress-)
einmalig alle 2 Jahre alle 2 Jahre alle 2 Jahre
Echokardiographie
Neuropsychologische
Untersuchung (Motorik,
einmalig
Koordination, Kognition) nach
dem 6. Lebensjahr
Nachsorge Bestrahlung 1 x jährlich entsprechend APRO-Richtlinien
1
Klinische Chemie: Elektrolyte (Na, K, Ca, PO4, Mg, H2CO3), Bilirubin, GOT, GPT, AP, Ferritin,
Immunoglobuline.
2
Urin: Phosphat, Kreatinin, Calcium
3
Virusserologie/Impftiter: HBV, HCV, CMV, HIV 1/2, EBV, Toxoplasmose bei allen Patienten; Polio,
Diphtherie, Tetanus, VZV, Masern, Mumps, Röteln bei Patienten, die keine regelhaften
(Auffrisch)impfungen erhalten.
4
nur nach Schädelbestrahlung
5
bis zum Abschluss der Pubertät/bis ausgewachsen
Tabelle 4 Empfehlungen für Nachsorge-Untersuchungen

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26.2 Dosismodifikationen in bestimmten Patientengruppen

Modifikationen der Dosis der Chemotherapie in bestimmten Patientengruppen (stark
über-/untergewichtige Patienten, Patienten mit Down-Syndrom) sind in Kapitel 10, Seite 83
im internationalen Protokollteil dargestellt.
26.3 Therapiemodifikationen bei Toxizität

Wichtig: Die Empfehlungen, die in diesem Kapitel gegeben werden, können nicht alle
denkbaren klinischen Situationen abdecken und sind auch nicht notwendigerweise auf alle
klinischen Situationen anwendbar. Die Empfehlungen stellen grundlegende Richtlinien dar,
deren Anwendbarkeit in jedem Fall im Kontext der individuellen Situation des Patienten
überdacht und geprüft werden muss. In Zweifelsfällen sollte mit der Studienzentrale Kontakt
aufgenommen werden.
26.3.1 PEG-L-Asparaginase
26.3.1.1 Anaphylaxie, allergische Reaktion, stille Inaktivierung
Entwickelt der Patient eine allergische Reaktion (Urtikaria, pulmonale Obstruktion,

Laryngospasmus, Hypotension etc.) während oder im Anschluss an die Gabe von PEG-L-
Asparaginase, sollte diese Asparaginase-Präparation bei diesem Patienten nicht weiter
angewandt werden. Es macht prinzipiell keinen Sinn, das Präparat unter dem “Schutz” von
Antihistaminika oder Steroiden weiterhin zu verabreichen. Selbst wenn das Medikament im
Folgenden gut vertragen wird, ist in der Regel von einer immunologischen Inaktivierung und
damit einem Verlust der Wirksamkeit der Asparaginase auszugehen.
Bei einer allergischen Reaktion auf PEG-L-ASP oder dem klinischen Verdacht auf eine
Allergie ist die Messung von Asparaginase-Aktivität und Asparaginase-Antikörpern
empfohlen. Hierfür sollte dem Patienten unmittelbar nach dem Ereignis (ca. 1 Stunde nach
Stop der Asparaginase-Infusion) und, falls der Patient in der Zwischenzeit kein anderes
Asparaginase-Präparat erhalten hat, ebenfalls 7 Tage danach Blut (Serum, für die
Aufarbeitung siehe bitte Kapitel 29.3.1, Seite 194) entnommen werden und gemeinsam mit
dem im Protokoll enthaltenen sorgfältig und vollständig ausgefüllten Versandschein (siehe
Kapitel 30, Seiten 207 und 208) an das Pharmakologische Labor von Herrn Prof. Boos
verschickt werden. Manche Patienten entwickeln unter der Asparaginase-Infusion
Bauchschmerzen, die wahrscheinlich ein Äquivalent einer allergischen Reaktion darstellen.
Auch in diesen Fällen sollte eine Messung der Asparaginase-Aktivität und -Antikörper
veranlasst und das Präparat bei insuffizienter Aktivität gewechselt werden. Letzteres gilt
auch für den nicht sicheren Verdacht auf eine allergische Reaktion.
Allergische Reaktionen auf PEG-L-ASP sind, auch wenn sie nicht schwerwiegend verlaufen,
als unerwünschte Ereignisse an die Studienzentrale zu melden.
Gabe von Erwinia-Asparaginase als Ersatzpräparat bei allergischer Reaktion auf PEG-
L-ASP:
Entwickelt der Patient eine Allergie auf PEG-L-ASP, erhält er Erwinia-Asparaginase als
Ersatzpräparat in einer Dosis von 20 000 E/m2/Einzeldosis p.i. (1 h) oder i.m. alle zwei Tage
für den verbleibenden Zeitraum der vorgesehenen Asparaginase-Therapie im laufenden und
den folgenden Therapieelementen. Hierbei wird von einer Wirkdauer von PEG-L-ASP über 2
Wochen ausgegangen, so dass 7 Gaben Erwinia-Asparaginase eine Gabe PEG-L-ASP
ersetzen. Die Bestimmung der Asparaginaseaktivität im Serum sollte vor jeder verabreichten
Erwinia-Asparaginase-Gabe erfolgen (Labor Boos, Versandschein siehe Kapitel 30, Seiten
207 und 208).
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Gabe von Erwinia-Asparaginase als Ersatzpräparat bei stiller Inaktivierung von PEG-L-
ASP:
Der Nachweis insuffizienter Asparaginase-Spiegel am Tag 7 als Hinweis auf eine stille
Inaktivierung von PEG-L-ASP (Spiegel am Tag 7 nach Gabe < 100 U/l) hat nur in der
Therapiephase nach Protokoll I (Protokoll II, HR-Blöcke, Protokoll III) die Konsequenz einer
Umstellung auf Erwinia-Asparaginase (Vorgehen wie bei allergischer Reaktion). Die
Messungen im Protokoll I erfolgen prospektiv geblindet ohne reguläre Befundmitteilung an
die Klinik.
Konsequenz in den Prüfarmen der PEG-L-ASP-Randomisierungen (R2, RHR):
Das Vorgehen bei Patienten, die in die Prüfarme der Randomisierungen R2 oder RHR
randomisiert wurden, unterscheidet sich von dem oben genannten:
Im Prüfarm der Randomisierung R2 (20 Wochen PEG-L-ASP während/nach
Reinduktion) wird Erwinia-Asparaginase, wie auch im Kontrollarm, verabreicht, wenn der
Patient auf die erste verabreichte Dosis (Tag 8 von Protokoll IIA-ASP+) allergisch reagiert
oder am Tag 7 nach dieser Gabe eine ungenügende Asparaginase-Aktivität als Hinweis
auf eine stille Inaktivierung aufweist (Spiegel am Tag 7 nach Gabe < 100 U/l). Erwinia-
Asparaginase wird in diesem Fall in der Dosierung von 20 000 E/m2/Einzeldosis alle 2
Tage über 2 Wochen verabreicht (7 Gaben). Der Ersatz der weiteren geplanten PEG-L-
ASP-Gaben mit Erwinia-Asparaginase ist nicht vorgesehen, d. h. bei erst später
auftretenden Allergien im Verlauf der PEG-L-ASP-Phase wird die Therapie mit PEG-L-
ASP ersatzlos beendet. Die Messungen der Asparaginase-Aktivitäten nach der 2. bis 10.
Gabe im Prüfarm erfolgen prospektiv geblindet und die Ergebnisse werden nicht an die
Kliniken rückgemeldet.
Im Prüfarm der Randomisierung RHR (Arm Protokoll IB-ASP+) wird bei allergischer
Reaktion auf PEG-L-ASP die Asparaginase-Therapie im Protokoll IB beendet. In den
folgenden Elementen (HR-Blöcke, Protokoll III) erhalten die Patienten Erwinia-
Asparaginase. Die Messungen der Asparaginase-Aktivitäten erfolgen auch hier prospektiv
geblindet.
Der Zeitpunkt der allergischen Reaktion und somit der Zeitpunkt der Beendigung der
Asparaginase-Therapie sind unbedingt zu dokumentieren und mit der
Therapiedokumentation der Studienzentrale zu melden. Allergische Reaktionen auf
Asparaginase sind als (S)AE zu melden.
Von der Verabreichung von nativer E.coli-L-ASP nach Reaktion auf PEG-L-ASP wird
aufgrund des hohen Risikos einer Kreuzreaktion abgeraten.
26.3.1.2 Gerinnungsstörungen
Bei der Abnahme von Blut für die Bestimmung von Gerinnungsparametern über den
zentralen Katheter sollte die Möglichkeit einer artifiziellen Aktivierung der Gerinnung und der
Kontamination durch Heparin bedacht werden, insbesondere bei auffälligen oder
unplausiblen Befunden. In Zweifelsfällen muss die Blutentnahme aus einer peripheren Vene
wiederholt werden.
Auffällige Gerinnungswerte ohne klinische Symptome sind per se keine Indikation, die
Asparaginase-Gaben zeitlich zu verschieben oder die Dosis zu modifizieren. Bisher gibt es
keine Evidenz für den Nutzen der Substitution von Gerinnungsfaktoren oder Frischplasma
bei klinisch unauffälligen Patienten, so dass keine klaren Empfehlungen diesbezüglich
gegeben werden können. Kommt es unter Therapie zu einem ausgeprägten Abfall der
Gerinnungsfaktoren, insbesondere im Falle eines sehr asynchronen Abfalles von Fibrinogen
and AT III mit parallelem Anstieg der D-Dimere, sollte die Substitution von AT III erwogen
werden (Dosierung: AT III [U] = [AT III80-100% - AT IIIPat] x KG [kg]). Bei der Substitution von
Frischplama sollte stets auch AT III substituiert werden.
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26.3.1.3 Thrombosen
Nicht-zerebrale tiefe Venenthrombosen: Die Behandlung der Thrombose sollte gemäß

den klinischen Standards erfolgen. Bei signifikanten klinischen Symptomen sollte die
Asparaginase-Therapie bis zur Besserung pausiert werden; die antithrombotische
Therapie/sekundäre Prophylaxe sollte für die verbleibende Zeit der Intensivtherapie
fortgeführt werden bzw. mindestens solange, wie der Patient einen zentralen Venenkatheter
hat. Die Asparaginase-Therapie sollte nicht aufgrund pathologischer Gerinnungsparameter
ohne klinisches Korrelat unterbrochen oder dosismodifiziert werden. Ein Abbruch der
Asparaginase-Therapie aufgrund thrombotischer Komplikationen sollte nur nach
Rücksprache mit der Studienzentrale erfolgen. Bei relevanten, nicht katheterassoziierten
Thrombosen, ist die Diagnostik auf hereditäre Thrombophilien zu erwägen.
ZNS-Thrombosen/Sinusvenenthrombosen: Für die Diagnostik und Therapie zerebraler
Thrombosen wird auf die jeweils aktuellen Empfehlungen im Konsensuspapier der
„Ständigen Kommission Pädiatrie der Gesellschaft für Thrombose- und
Hämostaseforschung“ verwiesen (siehe Kapitel 38 im Anhang). Die Asparaginase-Therapie
sollte pausiert werden, bis eine Besserung der klinischen Symptomatik eingetreten ist und in
der bildgebenden Diagnostik eine Rekanalisierung der Sinus nachgewiesen werden kann.
Sie sollte dann in der vollen Dosis wiederaufgenommen werden. Ausgefallene Gaben sind
nach Möglichkeit nachzuholen. Bei signifikanten klinischen Residuen und ausbleibender
Rekanalisierung der Sinus ist bezüglich der weiteren Asparaginase-Therapie mit der
Studienzentrale Rücksprache zu halten. Ein Abbruch der Asparaginase-Therapie aufgrund
einer Sinusvenenthrombose sollte ebenso nur nach Rücksprache mit der Studienzentrale
erfolgen. Die antithrombotische Therapie/sekundäre Prophylaxe sollte für die verbleibende
Zeit der Intensivtherapie bzw. mindestens solange fortgeführt werden, wie der Patient einen
zentralen Venenkatheter hat. Die Diagnostik auf hereditäre Thrombophilien ist zu erwägen.
Bei Auftreten einer Thrombose im Prüfarm einer der beiden Randomisierungen R2 oder
RHR wird die Asparaginase-Therapie in diesem Therapieelement (R2: Protokoll II-
ASP+/Erhaltungstherapie; RHR: Protokoll IB-ASP+) abgebrochen. Im Therapiezweig HR
kann die Asparaginase-Therapie entsprechend den oben dargestellten Erwägungen im
Anschluss an Protokoll IB-ASP+ wieder aufgenommen werden.
26.3.1.4 Hyperglykämie
Keine Dosismodifikation. Falls indiziert, sollte eine Behandlung mit Insulin erfolgen.
Bei Auftreten einer Insulin-abhängigen Hyperglykämie im Prüfarm einer der beiden
Randomisierungen R2 oder RHR wird die Asparaginase-Therapie in diesem
Therapieelement (R2: Protokoll II-ASP+/Erhaltungstherapie; RHR: Protokoll IB-ASP+)
abgebrochen. Im Therapiezweig HR sollte die Asparaginase-Therapie im Anschluss an
Protokoll IB-ASP+ wieder aufgenommen werden.
26.3.1.5 Hyperlipidämie
Keine Dosismodifikation. Bei stark erhöhten Werten (z. B. Triglyceride > 2000 mg/dl) sind
aufgrund des erhöhten Pankreatitisrisikos engmaschige Kontrollen der Pankreasenzyme
empfehlenswert.
26.3.1.6 Pankreatitis
Bei asymptomatischen Erhöhungen der Amylase und/oder Lipase sollte die Asparaginase-
Dosis nicht modifiziert werden. Bei Nachweis einer Pankreatitis (Bauchschmerzen > 72
Stunden und Erhöhung der Amylase ≥ Grad 3 (≥ 2 x obere Altersnorm)) ist die Therapie mit
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Asparaginase zu beenden. Die weitere Anwendung von Asparaginase (auch von anderen
Präparaten z. B. Erwinia-Asparaginase) nach vorangegangener Pankreatitis wird prinzipiell
nicht empfohlen. Bei sehr leichten Verlaufsformen (kein bildmorphologisches Korrelat,
Besserung nach wenigen Tagen unter konservativen Maßnahmen) kann nach Rücksprache
mit der Studienzentrale der Wiedereinsatz von Asparaginase erwogen werden.
26.3.2 Cyclophosphamid
26.3.2.1 Hämaturie
Bei Auftreten einer Mikro- oder Makrohämaturie, Dysurie oder Strangurie unter oder nach
Anwendung von Cyclophosphamid sind die folgenden Maßnahmen empfohlen:
- Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr auf 4 500 ml/m2/24 h
- Konsequente Bilanzierung (4- bis 6-stündlich) mit Gabe von Furosemid, falls erforderlich
- Schmerztherapie, soweit indiziert
- Eine Dosisintensivierung und Verlängerung der Therapie mit Mesna kann diskutiert
werden. Der Sinn und Erfolg dieser Maßnahme ist abhängig von den
Eliminationshalbwertzeiten von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten, die sehr
variabel sein können, sowie vom Grad der bereits bestehenden Urothelschädigung.
Bei vorangegangener Hämaturie sollte vor Start von Cyclophosphamid eine konsequente
Hydrierung durchgeführt werden (Ziel spezifisches Gewicht des Urins: < 1.015).
26.3.3 Cytarabin
26.3.3.1 Niedrig-Dosis Cytarabin-Blöcke:
Nach Beginn eines Cytarabin-Blockes in Protokoll IB, IIB oder IIIB sollte der Block nicht
aufgrund unkomplizierter Myelosuppression unterbrochen werden. Fieber im Anschluss an
die Cytarabin-Injektionen ist häufig durch das Medikament selbst bedingt und ist kein Grund
für eine Unterbrechung der Behandlung, sofern eine Infektion ausgeschlossen ist
(Blutkulturen, Infektionsparameter). Bei Verdacht auf bzw. nachgewiesener Infektion ist die
Therapie mit Cytarabin und parallel mit 6-Mercaptopurin (oder Thioguanin) zu pausieren.
26.3.3.2 Hoch-Dosis Cytarabin:
Zur Prävention einer toxischen Keratokonjunktivitis ist die Anwendung von künstlicher
Tränenflüssigkeit alle 6 Stunden bis ca. 48 Stunden nach letzter Cytarabin-Gabe empfohlen.
Die Anwendung Dexamethason-haltiger Augentropfen oder Augensalbe (3x/Tag) ist eher der
Intervention als der Prophylaxe vorbehalten. Bei Auftreten einer Grad 3/4-Konjunktivitis sollte
die Cytarabin-Therapie bis zur Besserung unterbrochen werden.
Die Gabe von hochdosiertem Vitamin B6 (150 mg/m2/Einzeldosis i.v./p.o., 2x täglich) wird zur
Prävention von Neurotoxizität empfohlen. Während der HD-ARA-C-Infusion sind die
Patienten engmaschig auf Zeichen von Neurotoxizität zu überwachen. Bei Auftreten von
Nystagmus und/oder Ataxie ist die Infusion unverzüglich zu stoppen. Falls die
neurologischen Symptome persistieren oder bei Wiederanwendung von HD-ARA-C erneut
auftreten, darf kein HD-ARA-C mehr verabreicht werden.
26.3.4 Daunorubicin, Doxorubicin
26.3.4.1 Kardiotoxizität
Echokardiographische Untersuchungen werden vor Therapiestart und nach kumulativen

Anthracyclin-Dosen von jeweils 120 mg/m2 empfohlen. Bei klinischen Zeichen der
Herzinsuffizienz und/oder wenn die linksventrikuläre Verkürzungsfraktion (LV-SF) wiederholt
Version 1.3, 07.01.2013
unter 30% oder die Auswurffraktion unter 50% gemessen wird, ist für das weitere Vorgehen
Kontakt mit der Studienzentrale aufzunehmen.
26.3.4.2 Myelosuppression, Mukositis, Infektion
In Protokoll IA sollten die Daunorubicin-Gaben nur ausnahmsweise verschoben werden. Die

unkomplizierte Myelosuppression ist in dieser Therapiephase in der Regel kein Grund für
eine Therapieunterbrechung; bei schwerer Mukositis (Grad III/IV) oder Infektion kann dies
aber indiziert sein. In Protokoll IIA ist eine Unterbrechung der Doxorubicin-Therapie
empfohlen bei Verdacht auf oder nachgewiesener signifikanter Infektion und schwerer
Mukositis (Grad III/IV). Bei nicht ausreichender Granulopoese (Granulozyten < 200/µl)
26.3.5 Etoposid
26.3.5.1 Hypotension, allergische Reaktion
Diese unerwünschten, mit der Infusion von Etoposid assoziierten Nebenwirkungen sind vor
allem durch die Zusätze in Etoposid (Vepesid®) zurückzuführen. Mit der Gabe von
Etoposidphosphat (Etopophos®) können solche Komplikationen weitgehend vermieden
werden. In jedem Fall ist eine sorgfältige klinische Überwachung (Herzfrequenz, Blutdruck)
der Patienten während der Infusion indiziert.
26.3.6 Ifosfamid
26.3.6.1 Hämaturie
Bei Auftreten einer Mikro- oder Makrohämaturie, Dysurie oder Strangurie unter oder nach
Anwendung von Ifosfamid sind die folgenden Maßnahmen empfohlen:
- Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr auf 4 500 ml/m2/24 h
- Konsequente Bilanzierung (4- bis 6-stündlich) mit Gabe von Furosemid, falls erforderlich
- Schmerztherapie, soweit indiziert
- Eine Dosisintensivierung und Verlängerung der Therapie mit Mesna kann diskutiert
werden. Der Sinn und Erfolg dieser Maßnahme ist abhängig von den
Eliminationshalbwertzeiten von Ifosfamid und seinen Metaboliten, die sehr variabel sein
können, sowie vom Grad der bereits bestehenden Urothelschädigung.
Bei vorangegangener Hämaturie sollte vor Start von Ifosfamid eine konsequente Hydrierung
durchgeführt werden (Ziel spezifisches Gewicht des Urin: < 1,015).
26.3.6.2 Enzephalopathie
ZNS-Symptome (Enzephalopathie mit Verwirrung, Somnolenz, selten mit Krämpfen und

Koma) können sich innerhalb einiger Stunden bis Tage nach Start der Behandlung mit
Ifosfamid entwickeln und bilden sich in der Regel einige Tage nach Absetzen des
Medikamentes spontan wieder zurück. Nach Auftreten eines solchen Ereignisses sollte kein
weiteres Ifosfamid mehr verabreicht, sondern gegen Cyclophophamid (gegeben mit 25% der
Ifosfamid-Dosis) ausgetauscht werden. Methylenblau in einer Dosierung von 1-2 mg/kg alle
4 bis 8 Stunden langsam i.v. über mehrere Minuten, bis der Patient symptomfrei ist, mag zu
einer besseren Rückbildung der klinischen Symptome beitragen (Ajithkumar et al., 2007).
Version 1.3, 07.01.2013
26.3.7 Methotrexat
26.3.7.1 Intrathekales Methotrexat
26.3.7.1.1 Systemische Toxizität

Schwere systemische Toxizität (Myelosuppression, Mukositis etc.) infolge intrathekaler
Therapie mit Methotrexat ist sehr selten, kann aber gelegentlich auftreten, insbesondere bei
Patienten mit Down-Syndrom. In diesen Fällen sollte die Dosis des intrathekalen Methotrexat
nicht reduziert werden. Stattdessen ist ein Rescue mit Leukovorin in einer einzelnen Dosis
von 15 mg/m2 (p.o. oder i.v.) 48 Stunden nach intrathekaler Injektion indiziert, um eine
bereits bestehende Myelosuppression (Granulozyten < 500/μl) oder Mukositis nicht zu
verschlimmern. Leukovorin sollte nicht allein mit dem Ziel verabreicht werden, eine
Myelosuppression zu verhindern.
26.3.7.1.2 Subakute Neurotoxizität/MTX-Enzephalopathie

Subakute neurologische Symptome wie Krampfanfälle, Paresen/Parästhesien,
Bewusstseinsstörungen und Aphasien, die im Zusammenhang mit intrathekalem MTX
(und/oder HD-MTX) stehen, treten typischerweise ein bis zwei Wochen nach der Anwendung
auf. Im Regelfall bildet sich die Symptomatik nach einigen Stunden bis Tagen spontan
komplett zurück. Eine bildgebende Diagnostik des ZNS (MRT mit Angiographie; falls nicht
kurzfristig verfügbar, zunächst ein CCT) ist bei allen Patienten mit neurologischen
Symptomen obligat, um die Differentialdiagnosen Blutung, SVT und zerebrale Infektion
(Abszesse, insbesondere durch Pilzinfektionen) auszuschließen. Bei subakuten
neurologischen MTX-assoziierten Ereignissen finden sich im MRT häufig pathologische
Veränderungen in der weißen und/oder grauen Substanz, die anfangs häufig nur in der
Diffusionswichtung nachweisbar sind und als frische Infarkte imponieren können.
Eine klare Empfehlung bezüglich der Weiterführung der intrathekalen Chemotherapie mit
MTX und der Gabe von HD-MTX kann aufgrund fehlender Daten nicht gegeben werden. In
der Studie ALL-BFM 2000 haben nahezu alle Patienten mit einem solchen Ereignis im
weiteren Verlauf wieder intrathekales MTX erhalten und, soweit das Ereignis vor Protokoll M
auftrat, auch HD-MTX. Das Risiko für ein zweites neurologisches Ereignis scheint bei diesen
Patienten nicht oder nicht wesentlich erhöht zu sein. Zwei Patienten, bei denen das Ereignis
im Protokoll M auftrat, hatten allerdings im folgenden HD-MTX-Block, der in voller Dosierung
einschließlich intrathekaler MTX-Gabe verabreicht worden war, ein weiteres neurologisches
Ereignis, so dass die kurzfristige Reexposition mit HD-MTX wahrscheinlich nicht empfohlen
werden kann. Eine vorausgegangene MTX-Enzephalopathie ist also allein keine
Kontraindikation gegen eine weitere intrathekale oder systemische MTX-Therapie.
Sicherheitshalber wird empfohlen, die Normalisierung der Befunde in der bildgebenden
Diagnostik und die Rückbildung der klinischen Symptomatik abzuwarten.
26.3.7.2 Intravenöses Methotrexat
26.3.7.2.1 MTX-Ausscheidungsstörung
Der Verdacht auf eine verzögerte MTX-Ausscheidung sollte gestellt werden bei
- Diarrhoe während der MTX-Infusion,
- schwerem Erbrechen während der MTX-Infusion,
- signifikantem Anstieg des Serum-Kreatinins 24 Stunden nach Start der MTX-Infusion im
Vergleich zum Ausgangswert und/oder
- MTX Serum-Konzentration > 150 µmol/l am Ende der MTX-Infusion (24 Stunden nach
Start der Infusion).
Ist der MTX-Spiegel am Ende der MTX-Infusion (zur Stunde 24) höher als 150 µmol/l
und/oder wird ein signifikanter Anstieg des Serum-Kreatinins im Vergleich zum
Version 1.3, 07.01.2013
Ausgansgswert gemessen, ist die Flüssigkeitszufuhr auf 4 500 ml/m2/24 h zu erhöhen und
die Bestimmung des MTX-Spiegels zur Stunde 36 empfohlen.
Übersteigt der MTX-Spiegel zur Stunde 36 3 µmol/l sollte der Patient sofort nach Erhalt des
Befundes 30 mg/m2 i.v. Leukovorin erhalten.
Zeit ab Start der Messung von Messung des Erwartete MTX Serum- Leukovorin-
MTX-Infusion Serum-Kreatinin MTX-Spiegels Konzentration Dosis
42 Stunden ja ≤ 1 µmol/l 15 mg/m² i.v.
Tabelle 5 Erwartete MTX Serum-Konzentrationen und Leukovorin-Dosierung bei normaler MTX-

Ausscheidung. *Messung notwendig, wenn 48-Stunden-Spiegel ≥ 0,25 µmol/l
Im Falle einer verzögerten MTX-Ausscheidung, d. h. bei jeglicher Überschreitung der in

Tabelle 5 angegebenen MTX-Spiegel, ist wie folgt zu verfahren.
- Steigerung der Flüssigkeitszufuhr auf 4 500 ml/m²/24 h.
- Sicherstellung eines Urin-pH von > 7,0.
- Strikte Flüssigkeitsbilanzierung, engmaschige Elektrolytkontrollen.
- Bestimmung des MTX-Spiegels zur Stunde 36 und sofortige Verabreichung von 30 mg/m²
Leukovorin i.v., falls der Spiegel 3 µmol/l übersteigt.
- Gabe von Leukovorin alle 6 Stunden, Anpassung der Leukovorin-Dosis an den 6 Stunden
zuvor bestimmten MTX-Spiegel, wie in Tabelle 6 spezifiziert.
- Ist die MTX Serum-Konzentration zur Stunde 54 ≥ 0,25 µmol/l, sind die Hydrierung und
der 6-stündliche Leukovorin-Rescue fortzuführen und weitere Messungen in Intervallen
von 6-12 Stunden erforderlich, bis die MTX Serum-Konzentration unter 0,25 µmol/l
abgesunken ist.
Methotrexat Serum- Dosis Leukovorin-Rescue

Konzentration (alle 6 Stunden)
0,25 - 1,0 µmol/l 15 mg/m²
> 1,0 - 2,0 µmol/l 30 mg/m²
> 2,0 - 3,0 µmol/l 45 mg/m²
> 3,0 - 4,0 µmol/l 60 mg/m²
> 4,0 -5,0 µmol/l 75 mg/m²
> 5,0 µmol/l mg Leukovorin i.v. alle 6 h =
Serum MTX Konz. [µmol/l] x KG [kg]*
Tabelle 6 Empfohlene Leukovorin-Dosierung bei erhöhten MTX-Spiegeln, anwendbar auf Spiegel ab

Stunde 42 *Bei Leukovorin-Dosen von mehr als 600 mg/m2 bzw. 20 mg/kg Verabreichung der
Einzeldosis als 1 h-Infusion wegen des hohen Calcium-Gehaltes.
Bei exzessiv erhöhten MTX-Spiegeln und signifikanter Einschränkung der Nierenfunktion ist
der Einsatz von Carboxypeptidase G2 zu diskutieren. Da keine ausreichenden Daten zum
Vorteil von Carboxypeptidase über einen intensivierten Leukovorin-Rescue verfügbar sind,
gibt es zurzeit keine absoluten Indikationen zum Einsatz von Carboxypeptidase mit
Version 1.3, 07.01.2013
Ausnahme des Nierenversagens mit Anurie. In Zweifelsfällen ist die Studienzentrale zu

kontaktieren.
Carboxypeptidase G2 (Glucarpidase, CPG2, Voraxaze®) zur Behandlung einer MTX-
Ausscheidungsstörung ist als Orphan Drug zugelassen und für den named-patient Einsatz
erhältlich. Der Hersteller empfiehlt eine Dosierung von 50 IE/kg einmalig in einem i.v. Bolus
über 5 min. Klinische Studien zur Dosisfindung liegen derzeit allerdings nicht vor. Mindestens
4 Stunden vor und bis 4 Stunden nach Gabe von Carboxypeptidase sollte kein Leukovorin
verabreicht werden. Im Anschluss wird der Leukovorin-Rescue mit 100 mg/m2/Einzeldosis
alle 6 Stunden für weitere 24 h fortgesetzt, danach sollte die Dosierung nach MTX-Spiegel
erfolgen (siehe Tabelle 6) bzw. für mindestens eine Woche fortgeführt werden, auch wenn
die Spiegel bereits unter 0,25 µmol/l sind.
Wichtig: Der bei der Behandlung mit Carboxypeptidase in großen Mengen anfallende MTX-
Metabolit 4-Amino-4-deoxy-N10-methylpteroinsäure (DAMPA) wird in vielen gebräuchlichen
Immunoassays zur Messung von MTX miterfasst, so dass die Spiegel falsch hoch gemessen
werden. Eine zuverlässige Bestimmung ist mit HPLC möglich, die jedoch nur in sehr wenigen
Laboren angeboten wird (z.B. Insitut für Toxikologie – Klinische Toxikologie und Giftnotruf
Berlin, Fachbereich Klinische Toxikologie und Pharmakologie, www.bbges.de/tox).
Voraxaze® ist nur aus Großbritannien zu beziehen und ist daher über diesen Weg im
Regelfall nicht notfallmäßig verfügbar. Aus diesem Grund gibt es in Deutschland einige
Notfalldepots, die auf der Internet-Seite www.kinderkrebsinfo.de unter dem Link
„Fachinformationen“ - „NOTFALL-Empfehlungen“ zu finden sind.
26.3.7.2.2 Akute Neurotoxizität/MTX-Enzephalopathie

Das Auftreten akuter Neurotoxizität wird sowohl unter parenteraler als auch oraler MTX-
Therapie in unterschiedlichen Dosierungen beschrieben und kann sich klinisch mit einer
Reihe von Symptomen wie Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, arterieller
Hypertension, Verwirrtheit, Agitiertheit, Lethargie, Aphasie, Paresen und Krampfanfällen
manifestieren. In der Regel ist diese Symptomatik assoziiert mit einer verzögerten MTX-
Ausscheidung. Es konnte gezeigt werden, dass die Therapie mit Aminophyllin in diesen
Situationen bei der Mehrheit der Patienten zu einer raschen und meist kompletten
Rückbildung der Symptome führt.
Die in der Literatur angegebenen Dosierungen für Aminophyllin sind
- 2,5 mg/kg p.i. über 45-60 min oder
- 0,5 mg/kg/h als kontinuierliche Infusion für 12 h oder
- als orale Theophyllin Präparation (kein Retard-Präparat) mit einer angestrebten Plasma-
Konzentration von 10-30 µmol/l.
Diese Komplikation ist im Regelfall komplett reversibel und die weitere Anwendung von MTX
ist im Regelfall ohne weitere Zwischenfälle möglich (Bernini et al., 1995; Peyriere et al.,
2001).
Für das Vorgehen bei subakuter neurologischer Toxizität unter MTX siehe Kapitel 26.3.7.1.
26.3.7.2.3 Lebertoxizität
Erhöhungen der Transaminasen im Anschluss an die HD-MTX-Infusion werden bei der
überwiegenden Mehrheit der Patienten erwartet, so dass Bestimmungen zu diesem
Zeitpunkt meist wenig aussagekräftig und ohne Relevanz sind. Vor Start eines HD-MTX-
Blockes sollten die Transaminasen im Serum kontrolliert werden. In Abhängigkeit von den
Werten für GOT/GPT ist das folgende Vorgehen empfohlen.
< 10 x obere Altersnorm: Fortführung der Therapie mit dem anstehenden HD-MTX-Block
≥ 10 x obere Altersnorm: Erweiterte Diagnostik der Leberparameter (Bilirubin, Albumin,
Gerinnung), Aufschub der Therapie bis die Werte für Transaminasen unter das 10-fache der
oberen Altersnorm gefallen sind. Gegebenenfalls Cotrimoxazol pausieren. Bei
Version 1.3, 07.01.2013
Befundpersistenz Sonographie Abdomen, Virusdiagnostik (HAV-, HBV-, HCV-Serologie,

CMV-, EBV-, Adenovirus-Serologie und -PCR). Gegebenenfalls Rücksprache mit der
Studienzentrale.
26.3.7.2.4 Nephrotoxizität:
Bei einer relevanten Verminderung der Kreatinin-Clearance sollten die HD-MTX-Blöcke nach
entsprechender Diagnostik gegebenfalls verschoben oder die Dosis reduziert werden. Für
das weitere Vorgehen ist die Studienzentrale zu kontaktieren. Sollte im Rahmen der
Hochdosis-MTX-Therapie eine antibiotische Therapie notwendig werden, ist die
nephrotoxische Wirkung von z. B. Aminoglykosiden zu berücksichtigen.
26.3.7.2.5 Mukositis
Bei einer Grad 3/4-Mukositis sollte der nächste HD-MTX-Block bis zur klinischen Besserung
verschoben werden. Eine Dosisreduktion auf 2 g/m2 im nächsten MTX-Block ist in diesen
Fällen zu diskutieren. Falls dieser Block ohne erneutes Auftreten einer Grad 3/4-Mukositis
vertragen wird, sollte erwogen werden, die Dosis im nächsten HD-MTX-Block wieder zu
steigern. Bei persistierender oder wiederkehrender schwerer Mukositis wird die Gewinnung
einer Kultur aus den Läsionen zur Untersuchung auf Herpes simplex und ggf. eine antivirale
Therapie empfohlen.
26.3.7.2.6 Methotrexat-Pneumonitis
Siehe Kapitel 26.3.9.5 (Seite 173).
26.3.8 6-Mercaptopurin und Thioguanin (Intensive Therapiephase)
Thiopurin-Analoga werden während Protokoll IB, IIB und IIIB sowie, in geringerer Dosis, in
Protokoll M eingesetzt. Falls die Chemotherapie während dieser Therapieelemente
unterbrochen werden muss, z.B. aufgrund von Myelosuppression oder Infektion, sollte die
Therapie mit 6-Mercaptopurin/Thioguanin ebenfalls pausiert werden. Es sollte sichergestellt
werden, dass ausgefallene Gaben nachgeholt werden, so dass die vorgesehene kumulative
Dosis erreicht wird. In Protokoll M sollte die Therapie mit 6-Mercaptopurin bis Tag 56 (eine
Woche nach dem 4. HD-MTX-Block) verabreicht werden, auch wenn die in diesem Element
vorgesehene kumulative Dosis damit überschritten wird.
26.3.8.1 Vorgehen bei TPMT-Defizienz
Über die Studienzentrale wird bei Diagnosestellung der ALL DNA für eine zeitnahe
Untersuchung auf eine potentielle Thiopurinmethyltransferase (TPMT)-Defizienz an das Dr.
Margarete Fischer-Bosch Institut für Klinische Pharmakologie in Stuttgart (Dr. Elke
Schäffeler, Prof. Dr. Matthias Schwab) weitergeleitet. Dort wird die DNA auf die häufigsten
varianten defizienzvermittelnden TPMT-Allele untersucht (TPMT*2, *3 A, *3C). Sollte bei
einem Patienten eine Thiopurinmethyltransferase (TPMT)-Defizienz durch ein Vorliegen von
zwei varianten TPMT-Allelen festgestellt werden, wird die behandelnde Klinik über die
Studienzentrale bezüglich des weiteren Vorgehens noch vor dem Start von Protokol IB
kontaktiert, also in der Regel innerhalb der ersten fünf Therapiewochen. Ein solcher Befund
ist äußerst selten und in der Population der ALL-BFM-Studie bei jährlich etwa zwei Patienten
zu erwarten. Die Therapie wird hierbei in der Regel mit 10% der Standarddosis begonnen
und im weiteren Verlauf dann über ein Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) im
anzustrebenden Bereich adjustiert. Im Rahmen eines TDM sind mehrfach Blutentnahmen
(EDTA-Antikoagulanz) unter Thiopurintherapie notwendig, die in Absprache mit Frau Dr. Elke
Schäffeler oder Prof. Dr. Matthias Schwab vom Dr. Margarete Fischer-Bosch Institut für
Klinische Pharmakologie in Stuttgart vorgenommen werden sollten (Tel. 0711-81013700).
Ein solches TDM sollte für alle Therapiephasen, in denen sich 6-Mercaptopurin (Protokoll IB,
Protokoll M, Erhaltungstherapie) oder Thioguanin (Protokoll II, Protokoll III) appliziert finden,
vorgenommen werden.
Version 1.3, 07.01.2013
Das oben beschriebene Vorgehen gilt nicht für Patienten mit nur einem varianten TPMT-Allel
(heterozygoter Genotyp). A priori Dosisreduktionen von 6-Mercaptopurin oder Thioguanin
sind für diese Patienten nicht indiziert, um die bislang exzellenten Therapieergebnisse in
dieser Patientengruppe nicht zu gefährden.
Die Gabe von Erythrozytenkonzentraten beeinflusst die Beurteilung der gerade genannten
Parameter negativ. Bis acht Wochen nach Erythrozytenkonzentrattransfusion ist ein TDM
daher nur sehr eingeschränkt oder gar nicht informativ. Ein akkurater Informationsstand
bezüglich der Substitution von Blutkomponenten, ist daher bei Kontaktaufnahme zwecks
TDM unerlässlich.
Für die Therapieregulation von 6-Mercaptopurin in der Erhaltungstherapie, siehe Kapitel
24.9.1.2 (Seite 157) und 26.3.8.2 (Seite 172).
26.3.8.2 Lebervenenverschlußerkankung (Veno-occlusive disease, VOD)
Patienten mit einem varianten TPMT-Allel (heterozygoter Genotyp) haben ein stark erhöhtes
Risiko, unter Thioguanin-Exposition eine VOD der Leber zu entwickeln. Aus diesem Grunde
sollte in Protokoll IIB oder Protokoll IIIB, inbesondere bei Patienten mit TPMT-Heterozygotie,
auf mögliche Hinweise einer VOD geachtet werde und gegebenenfalls frühzeitig
diagnostische und therapeutische Maßnahmen ergriffen werden.
26.3.9 6-Mercaptopurin und Methotrexat p.o. (Erhaltungstherapie, Intervalltherapie)
Für die Steuerung der Dosierung von 6-Mercaptopurin und Methotrexat in Anpassung an das
Blutbild siehe Kapitel 24.9.1.2 (Seite 157).
26.3.9.1 Myelosuppression
Bei Leukozyten < 1 500/µl, Granulozyten < 500/µl, Lymphozyten < 300/µl oder Thrombozyten
< 50 000/µl sollte die aktuell verabreichte Dosis reduziert oder die Therapie gegebenenfalls
unterbrochen werden.
26.3.9.2 Infektion
In Abhängigkeit vom Schweregrad der Infektion sollte die Dosis reduziert oder die Therapie
unterbrochen werden. Unkomplizierte (in der Regel virale) Infektionen ohne Fieber oder mit
nur mäßig erhöhter Temperatur und stabilem Blutbild erfordern nicht in jedem Fall eine
Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie. Hier ist eher eine kurzfristige
Wiedervorstellung mit Blutbildkontrolle empfohlen. Wenn das Blutbild ausreichend und der
Zustand des Patienten gebessert ist, sollte die Therapie (evtl. in reduzierter Dosis) wieder
aufgenommen werden, sobald der Patient einen Tag fieberfrei (< 38,0°C) ist.
26.3.9.3 Lebertoxizität
Routinemäßige Kontrollen der Leberwerte bei klinisch unauffälligem Patienten sind in der
Regel nicht notwendig22. Gelegentliche Kontrollen sollten bei sehr hohen
Erhaltungschemotherapie-Dosen (> 150-200% der Richtdosis) durchgeführt werden. Bei
Werten für GOT/GPT oberhalb des 10- bis 20-fachen der oberen Altersnorm, die weiter
steigen, und/oder für Bilirubin oberhalb des 3-fachen der oberen Altersnorm, sollte die Dosis
reduziert oder die Therape ggf. vorübergehend unterbrochen werden. Stabil hohe
Transaminasen bei nicht oder nur wenig erhöhtem Bilirubin können toleriert werden und sind
22
Gemäß der Fachinformation von 6-Mercaptopurin sind unter Therapie engmaschige Kontrollen der Leberwerte
empfohlen. In der internationalen „Ponte-di-Legno“-Arbeitsgruppe für ALL im Kindesalter wurde 2005 konsentiert,
dass routinemäßtige Kontrollen der Leberwerte beim klinisch unauffälligen Patienten in der Erhaltungstherapie
nicht notwendig sind.
Version 1.3, 07.01.2013
kein Grund für eine Modifikation der Therapie. In diesen Fällen werden regelmäßige
Kontrollen der Leberwerte (z.B. alle 4 Wochen) empfohlen.
26.3.9.4 Mukositis
Das Auftreten einer Mukositis während der Erhaltungstherapie ist sehr selten und steht
meistens im Zusammenhang mit Methotrexat. Eine Mukositis kann sich vor allem bei
Anwendung sehr hoher Methotrexat-Dosen oder bei Patienten mit Down-Syndrom
entwickeln. In diesen Fällen sollte die Methotrexat-Dosis reduziert werden, während die 6-
Mercaptopurin-Dosis beibehalten wird. Bei persistierender oder wiederkehrender Mukositis
wird die Gewinnung einer Kultur aus den Läsionen zur Untersuchung auf Herpes simplex
und ggf. eine antivirale Therapie empfohlen.
26.3.9.5 Methotrexat-Pneumonitis
Typische klinische Symptome einer MTX-Pneumonitis sind progrediente Kurzatmigkeit,

Husten, Fieber, Hypoxämie, Tachypnoe und auskultatorisches Knistern. Das Röntgenbild der
Lunge kann unauffällig sein, häufig zeigen sich aber diffuse interstitielle oder gemischt
interstitielle und alveoläre Infiltrate mit der Prädilektion für die unteren Lungenfelder
(Imokawa et al., 2000). Pulmonale Infektionen, insbesondere opportunistische Infektionen
mit Pneumocystis carinii, müssen bei einem Patienten mit V.a. MTX-Pneumonitis
ausgeschlossen werden. Im Falle eines gut begründeten Verdachtes auf eine MTX-
assoziierte Pneumonitis, muss die MTX-Therapie beendet werden. Die systemische
Therapie mit Corticosteroiden kann in schweren Fällen hilfreich sein. Es gibt Fallberichte, die
zeigen, dass bei einigen Patienten mit vorangegangener MTX-Pneumonitis die
Wiederanwendung von MTX möglich ist (Review von (Imokawa et al., 2000)). In
Abhängigkeit vom Schweregrad der Pneumonitis und vom Zeitpunkt des Auftretens (wieviel
Erhaltungstherapie steht noch aus?) kann nach kompletter Rückbildung der Symptomatik ein
erneuter Therapieversuch mit MTX diskutiert werden.
26.3.9.6 Dosisanpassung von 6-Mercaptopurin bei Patienten mit TPMT-Defizienz
Die Erhaltungstherapie bei homozygotem Vorliegen eines defizienzvermittelnden TPMT-

Allels wird in der Regel mit der täglichen oder zweitäglichen Applikation von 10 % der
Standarddosis 6-Mercaptopurin begonnen und im weiteren Verlauf dann über das
Steuerungkriterium Blutbild und ein begleitendes Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
vorgenommen. Im Rahmen eines TDM sind mehrfach Blutentnahmen (EDTA-Antikoagulanz)
unter Thiopurintherapie notwendig, die in Absprache mit Frau Dr. Elke Schäffeler oder Prof.
Dr. Matthias Schwab vom Dr. Margarete Fischer-Bosch Institut für Klinische Pharmakologie
in Stuttgart stattfinden sollten (Tel. 0711-8101 3700). Da die betroffenen Patienten zu Beginn
der Erhaltungstherapie ja bereits identifiziert sein sollten, ist das TDM direkt unter
Rücksprache mit Frau Dr. Elke Schäffeler oder Prof. Dr. Matthias Schwab zu planen.
Es soll hier nochmals darauf hingewiesen werden, dass die Steuerung der
Erhaltungstherapie bei TPMT-Defizienten prinzipiell wie beim Nicht-Defizienten nach
Blutbildwerten stattfinden sollte (siehe Kapitel 24.9.1.2, Seite 157). Berücksichtigt werden
muss hierbei aber, dass eine intrazelluläre Akkumulation von 6-Thioguaninnukleotiden bei
TPMT-Defizienten eine deutlich schnellere Kinetik besitzt. Auch daher empfiehlt sich vor
Beginn der Erhaltungstherapie eine Rücksprache mit den Kollegen des Dr. Margarete
Fischer-Bosch Instituts für Klinische Pharmakologie.
Die Gabe von Erythrozytenkonzentraten beeinflusst die Beurteilung der gerade genannten
Parameter negativ. Bis acht Wochen nach Erythrozytenkonzentrattransfusion ist ein TDM
daher nur sehr eingeschränkt oder gar nicht informativ. Ein akkurater Informationsstand
bezüglich der Substitution von Blutkomponenten, ist daher bei Kontaktaufnahme zwecks
TDM unerlässlich.
Version 1.3, 07.01.2013
26.3.10 Steroide (Dexamethason und Prednison)
26.3.10.1 Arterieller Hypertonus
Die Dosis sollte nicht reduziert werden. Eine Restriktion der Natrium-Aufnahme sollte
angestrebt und der Hypertonus, wenn indiziert, medikamentös behandelt werden. Calcium-
Kanal-Blocker sind aufgrund ihres potentiellen prohämorrhagischen Effektes nicht
empfohlen.
26.3.10.2 Hyperglykämie
Die Dosis sollte nicht reduziert werden. Falls indiziert, sollte eine Behandlung mit Insulin
erfolgen.
26.3.10.3 Pankreatitis
Bei asymptomatischen Erhöhungen der Amylase und/oder Lipase sollte die Asparaginase-
Dosis nicht modifiziert werden. Bei Nachweis einer Pankreatitis (Bauchschmerzen > 72
Stunden und Erhöhung der Amylase ≥ Grad 3 (≥ 2 x obere Altersnorm)) ist die Therapie mit
Steroiden zu unterbrechen (Bezüglich weiterer Therapie mit Asparaginase bitte unbedingt
Kapitel 26.3.1.6, Seite 165 beachten). Eine Glucocorticoid-Streßdosis ist in diesen Fällen
beizubehalten: Bei intensivpflichtigen Patienten wird hierfür die Gabe eines initialen
Hydrocortison-Bolus empfohlen (Alter < 6 Monate 25 mg, 6 Monate bis 6 Jahre 50 mg,
> 6 Jahre 100 mg) mit anschließender Hydrocortison-Dauerinfusion von 150 mg/m2/Tag. Bei
nicht intensivpflichtigen Patienten sollte eine Substitution mit 30-50 mg/m2/Tag Hydrocortison
p.o. oder i.v. verteilt auf 4 gleiche Einzelgaben vorgenommen werden.
26.3.10.4 Infektion
Falls die Chemotherapie aufgrund einer Infektion unterbrochen wird, ist darauf zu achten,
dass eine Glucocorticoid-Stressdosis beibehalten wird, wie oben im Abschnitt „Pankreatits“
empfohlen.
26.3.10.5 Nebenniereninsuffizienz nach Absetzen der Steroide
Trotz Ausschleichphase sind Nebenniereninsuffizienzen mit oder ohne korrelierende

klinische Symptome in den Therapiephasen mit mehrwöchiger Steroidexposition nach
Absetzen des Medikamentes nicht selten (Einaudi et al., 2008; Petersen et al., 2003). Bei
klinischem Verdacht auf eine Nebenniereninsuffizienz ist die entsprechende Diagnostik zu
initiieren (Cortison basal, ACTH-Test) und eine Hydrocortison-Substitution zu erwägen
(10 mg/m2/Tag mit langsamer Reduktion über mehrere Wochen).
26.3.11 Vincristin
26.3.11.1 Schwere neuropathische Schmerzen, Grad 4-Paresen
Bei Bedarf sollten Analgetika eingesetzt werden. Physiotherapie wird empfohlen. Im

Protokoll IA sollten nach Möglichkeit keine Dosismodifikationen vorgenommen werden. Bei
starken Beschwerden in der Reinduktion ist der Ersatz durch Vindesine (3 mg/m2,
max. 5 mg) oder eine Reduktion der Dosis zu erwägen.
26.3.11.2 Hyperbilirubinämie
Direktes Bilirubin ≤ 3.0 mg/dl bzw. ≤ 51 µmol/l: Volle Dosis

Direktes Bilirubin 3,1-5,0 mg/dl bzw. 53-85 µmol/l: 50% Dosisreduktion
Direktes Bilirubin > 5,0 mg/dl bzw. > 85 µmol/l: Therapie pausieren bis zur Besserung
der Symptomatik
AIEOP-BFM ALL 2009 Supportivtherapie, Supportivmaßnahmen 175
Version 1.3, 07.01.2013
27 Supportivtherapie, Supportivmaßnahmen
27.1 Akutes Tumorlyse-Syndrom
27.1.1 Pathophysiologie
Das Tumorlysesyndrom (TLS) ist die Folge eines schnellen Zellzerfalls, der in der
Freisetzung verschiedener Zellbestandteile resultiert. Hierbei werden insbesondere die
Purinabbauprodukte Hypoxanthin, Xanthin und Harnsäure sowie Phosphat und Kalium
freigesetzt, die ausschließlich über die Niere ausgeschieden werden.
Die für das TLS typischen Stoffwechselstörungen bestehen in einer Hyperurikämie,
Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie sowie der daraus resultierenden Hypokalzämie.
Hyperurikämie: Die beim Zellzerfall freigesetzten Purine werden über Hypoxanthin durch
die Xanthinoxidase in Xanthin und Harnsäure umgesetzt. Harnsäure ist insbesondere bei
saurem pH schwer löslich und kann in den distalen Nierentubuli, den Sammelrohren und im
Nierenparenchym kristallisieren. Hypoxanthin und Xanthin sind prinzipiell besser löslich als
Harnsäure und können leichter über die Nieren eliminiert werden. Die Löslichkeit von
Hypoxanthin und Xanthin nimmt aber bei pH-Werten von > 7,5 deutlich ab, so dass im
alkalischen Milieu die Präzipitation in der Niere zu einer Xanthin-Nephropathie führen kann.
Hyperkaliämie: Zu einer Hyperkaliämie kann es frühzeitig im Verlauf des TLS kommen, die
sich rasch zu einer lebensbedrohlichen Komplikation entwickeln kann. Durch eine
Niereninsuffizienz kann eine vorliegende Hyperkaliämie verstärkt werden, und eine sich
entwickelnde Azidose führt außerdem zu einem Anstieg des extrazellulären Kaliums. Klinisch
kann sich die Hyperkaliämie durch Muskelschwäche, Lethargie, EKG-Veränderungen und
letztendlich mit bradykarden Rhythmusstörungen bemerkbar machen.
Hyperphosphatämie und Hypokalzämie: Zu einem Anstieg von Phosphat im Serum
kommt es in der Regel erst mehrere Stunden nach Aufreten einer Hyperkaliämie. Bei hohen
Phosphatwerten kommt es durch Überschreiten des Löslichkeitsproduktes insbesondere bei
alkalischen pH-Werten zu einer Präzipitation von Kalziumphosphat im Gewebe,
insbesondere im Nierenparenchym. Dies führt zur akuten Nephrokalzinose mit
Nierenversagen und zur Hypokalzämie mit der klinischen Symptomatik von Muskelkrämpfen,
Tetanie, Krampfanfällen und Herzrhythmusstörungen.
Die resultierenden Funktionsstörungen von Niere und Herz führen zu einer Azidose, die im
Sinne eines circulus vitiosus die Stoffwechselstörungen und Elektrolytentgleisungen
verstärken.
27.1.2 Prävention des TLS
Das Risiko, ein TLS zu entwickeln, hängt von der Leukämiezellmasse, der Apoptoserate der
Leukämiezellen spontan und nach Verabreichung der Therapie ab und kann anhand
folgender Faktoren abgeschätzt werden:
 periphere Leukozytenzahl
 Größe von Leber und Milz sowie eines evtl. vorhandenen Mediastinaltumors
 LDH initial und nach Therapiebeginn
 Harnsäure initial und nach Therapiebeginn
Des Weiteren gibt es patientenassoziierte Faktoren, die mit der Entstehung eines TLS
assoziiert sind. Hierzu gehören
 vorbestehende Nierenfunktionsstörung, auch durch ausgedehnte leukämische
Infiltration der Nieren,
 Obstruktion der ableitenden Harnwege, z. B. durch Lymphome,
 Hyperurikämie,
Version 1.3, 07.01.2013
 Exsikkose bzw. unzureichende Hydrierung,

 zu niedriger Urin-pH ( Gefahr der Uratnephropathie),
 zu hoher Urin-pH ( Gefahr einer Nephrokalzinose und einer Xanthin-Nephropathie
durch die Präzipation von Calciumphosphat und Xanthin),
 gleichzeitige Gabe potentiell nephrotoxischer Substanzen.
Hieraus ergeben sich die präventiven und therapeutischen Maßnahmen:
 Überwachung des Patienten:
o Ein- und Ausfuhrkontrolle mit 6- bis 12-stündlichen Bilanzen
o Gewichtskontrolle ein- bis zweimal täglich
o Kontrolle der Vitalparameter mindestens 6-stündlich
o Engmaschige Laborkontrollen, insbesondere von Harnsäure, Kalium,
Phosphat, Calcium, Natrium, Chlorid, Kreatinin, Blutzucker, LDH, Blutbild (alle
12-24 h, in kritischen Fällen und initial auch häufiger).
o Wird ein TLS klinisch manifest, ist die Indikation zu einer intensiv-
medizinischen Überwachung gegeben.
 Erhaltung oder Verbesserung der Nierenfunktion:
o Ausreichende Flüssigkeitszufuhr: 3 000 - 5 000 ml/m²/d (5 % Glukose in halb-
isotoner NaCl-Lösung), angestrebter Urinfluss 100 - 250 ml/m²/h.
o Leichte Alkalisierung des Urins (NaHCO3 100 - 200 mmol/m²/d, am besten als
Parallelinfusion)
 Steuerung der Na-Bikarbonat-Zufuhr nach Urin-pH
 anzustrebender Urin-pH 7,0
 Keine Alkalisierung bei der Gabe von Rasburicase (Fasturtec®).
o Bei ungenügender Ausfuhr: Furosemid bis max. 10 mg/kg/Tag in mehreren
i.v. Einzelgaben oder als Infusion.
o Vermeidung potentiell nephrotoxischer Substanzen (Aminoglykoside,
Röntgenkontrastmittel, nicht-steroidale Antiphlogistika)
 Ausgleich von Elektrolytstörungen
o Initial kein Zusatz von Kalium zur Infusionslösung
o Behandlung von Elektrolytentgleisungen, siehe unten
 Medikamentöse Therapie
o Allopurinol 10 mg/kg/d p.o. in 2 - 3 Einzeldosen (maximale Tagesdosis absolut
400 mg/d)
 Allopurinol und sein durch die Xanthinoxidase gebildeter Metabolit
Oxipurinol hemmen die Xanthinoxidase und damit die Umwandlung
von Hypoxanthin zu Xanthin und weiter zu Harnsäure. Hypoxanthin
und Xanthin sind besser löslich als Harnsäure und können leichter
über die Nieren eliminiert werden.
 Die Allopurinol-Dosis muss bei Niereninsuffizienz angepasst werden,
in dieser Situation ist aber ohnehin die Anwendung von Rasburicase
indiziert.
o Bei speziellen Indikationen (s.u.): Rasburicase (Fasturtec®) 0,2 mg/kg KG/d
als Einzeldosis über 30 min i.v.
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 Rasburicase (rekombinante Uratoxidase) baut bereits gebildete

Harnsäure in das etwas 10-mal besser lösliche Allantoin ab.
 Keine Alkalisierung des Urins und keine zusätzliche Gabe von
Allopurinol bei der Therapie mit Rasburicase.
 Lagerung und Transport von Serum bis zur Messung der Harnsäure
auf Eis!
 Akute und verzögerte allergische Reaktionen sind möglich.
Notfallmedikamente am Patientenbett bereitlegen!
 Die Therapie mit Rasburicase ist zu erwägen bei
 massiver Hyperleukozytose,
 großem Mediastinaltumor oder massiv vergrößerten Organen,
 trotz Hydrierung erhöhter oder ansteigender Harnsäure,
 vorbestehender Niereninsuffizienz.
27.1.3 Therapie von Elektrolytstörungen
27.1.3.1 Hyperkaliämie
 Kalium  6: Hämodialyse bedenken/vorbereiten (bzw. Pat. verlegen)

 Kalium  7: Hämodialyse
Ausschluss Pseudo-Hyperkaliämie durch Hämolyse während oder nach Abnahme der
Probe.
Akute Maßnahmen:
 Steigerung der Urinproduktion durch Hydrierung (nur bei ausreichender
Nierenfunktion)
o NaCl 0.9% 10 - 20 ml/kg als Kurzinfusion 1 h, anschließend
o Furosemid 1-10 mg/kg/d i.v.
 Verschiebung von Kalium in den Intrazellularraum
o 1 g Glukose/kg/h + 1 I.E. Altinsulin/4 g Glukose oder
100 ml Glukose 10% + 2-3 I.E. Altinsulin, davon 2 ml/kg als Bolus,
anschließend 10 ml/kg/h DTI
o Bei metabolischer Azidose: 1-2 ml/kg NaHCO3 8.4% über 20 min i.v.
o Salbutamol
 Inhalation: 0,1 mg/kg (1 Trpf./Lebensjahr), ggf. wiederholen (max.
10 Trpf./Einzeldosis
 Intravenös: 1 - 2 µg/kg langsam i.v., ggf. DTI 0,1 µg/kg/min
o Wirkungseintritt nach 15 - 30 min, Wirkdauer ca. 2 - 4 Stunden, da Kalium dann
wieder nach extrazellulär zurückflutet.
 Kaliumelimination durch Kationenaustauscherharze
o Resonium A: 0,5 - 1 g/kg/Tag in mehreren Einzeldosen rekt./p.o. (kein rektaler
Einlauf bei Granulozytopenie!).
 Funktionelle Antagonisierung der Kalium-Wirkung
o Calcium-Glukonat 10 %: 0,5 - 1 ml/kg langsam i.v.
 Bei symptomatischer Hyperkaliämie mit EKG-Veränderungen
 Injektion unter EKG-Monitor-Kontrolle. Cave: Bradykardie!
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 Bei persistierenden Veränderungen Wiederholung der Gabe nach

5 - 10 min möglich.
 Calcium-Glukonat senkt nicht den Serum-Kalium-Spiegel!
27.1.3.2 Hyperphosphatämie
 Flüssigkeitszufuhr steigern (bis 5 000 ml/m²/24 h).

 Urin-pH nicht > 7,0
 Enterale Ernährung absetzen, phosphatfreie parenterale Ernährung, um den exoge-
nen Phosphatanfall zu reduzieren, alternativ Aluminiumhydroxid p.o. 0,1 g/kg zur
Bindung des Phosphates in der Nahrung.
27.1.3.3 Hypocalciämie
 Korrektur durch intravenöse Calciumgaben nur bei symptomatischer Hypocalciämie

und/oder normalen Serum-Phosphat-Werten.
 Gabe von Calcium-Glukonat 10 % 0,5 - 1 ml/kg langsam i.v. (EKG-Monitor-Kontrolle.
Cave: Bradykardie!).
 Calciumwerte lassen sich nicht normalisieren, wenn die Magnesiumwerte zu niedrig
sind. Daher Mitbestimmung von Magnesium und ggf. Korrektur des Magnesium-
wertes.
27.1.4 Nierenversagen, Hämodialyse
27.1.4.1 Definition der Oligurie/Anurie:
Urinausscheidung < 50 ml/m²/h trotz der Therapie mit Furosemid 10 mg/kg/d i.v. und einer
Flüssigkeitszufuhr von 130 - 200 ml/m²/h.
Die "übliche" Definition der Anurie (Urinausscheidung < 5 ml/m²/h) ist in dieser Situation nicht
brauchbar, da die Ausscheidung in Relation zur Einfuhr bewertet werden muss und die
Freisetzung von Kalium so stark sein kann, dass lebensbedrohliche Serum-Kaliumwerte
erreicht werden können, bevor die Urinausscheidung so stark eingeschränkt ist.
27.1.4.2 Diagnostik bei nachlassender Urinausscheidung:
 Sonographie: Harnwegsobstruktion, Niereninfiltration

 Serum: Calcium, Phosphat, Kalium, Natrium, Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure.
 Urin: Calcium, Phosphat, Kalium, Natrium, Kreatinin, Harnsäure-Kristalle, Calcium-
Phosphat-Kristalle
27.1.4.3 Indikationen zur Hämodialyse:
 Kalium > 7 mmol/l.

> 6 mmol/l im Anstieg trotz Flüssigkeitstherapie und Diuretika.
 Phosphat > 10 mg/100 ml (5 mmol/l) oder Produkt Ca x P > 6,4 mmol/l.
 Kreatinin > 10-facher Altersnormwert.
 Urinausscheidung < 50 ml/m²/h trotz Furosemid 10 mg/kg/d i.v. und Flüssigkeits-
zufuhr von 130 bis 200 ml/m²/h.
 Beidseitige hochgradige oder vollständige Harnwegsobstruktion.
Eine exzessive Erhöhung der Harnsäure (> 600 µmol/l bzw. 10 mg/dl) ist bei
ausreichender Nierenfunktion noch keine zwingende Indikation zur Dialyse. Hier soll
Version 1.3, 07.01.2013
zunächst unter intensiver Überwachung die Senkung der Harnsäurekonzentration mit

Rasburicase versucht werden.
27.2 Substitution von Blutprodukten

Alle verabreichten Blutprodukte sollten leukozytendepletiert und zur GvHD-Prophylaxe mit
30 Gy bestrahlt sein. Der Einsatz von CMV-negativen Blutprodukten scheint bei adäquater
Leukozytendepletion nur bei Austauschtransfusionen sinnvoll zu sein (Bowden et al., 1995;
Hillyer et al., 1994; Saarinen et al., 1993; van Prooijen et al., 1994).
Erythrozytentransfusionen:
Die Standardkonserve für die Transfusion von Erythrozyten ist das Erythrozytenkonzentrat.
Eine allgemeingültige, generelle Empfehlung für eine absolute Grenze des Hb-Wertes, unter
der transfundiert werden sollte, kann nicht ausgesprochen werden. Als Richtlinie kann ein
Hb-Wert von < 8 g/dl gelten. In die Entscheidung sollten aber Alter und klinischer Zustand
des Patienten, die Dynamik des Hb-Abfalles und der Therapiezeitpunkt im Hinblick auf die zu
erwartetende hämatologische Regeneration einbezogen werden. Die zu transfundierende
Menge beträgt 10 - 15 ml/kg.
Bei Patienten mit extremer Hyperleukozytose bei Diagnosestellung sind Erythrozyten-
transfusionen aufgrund der Gefahr einer Leukostase nur bei lebensbedrohlicher Anämie
zulässig. Hämoglobinwerte von 8 g/dl sollten nicht überschritten werden.
Thrombozytentransfusionen:
Thrombozytenkonzentrate sind als gepoolte Konzentrate oder als Einzelspenderkonzentrate
erhältlich. Vorzugsweise sollten Einzelspenderkonzentrate eingesetzt werden, vor allem bei
ungenügendem Anstieg der Thrombozyten nach Transfusion, Unverträglichkeit und primärer
SZT-Indikation. Eine absolute Transfusionsgrenze kann nicht festgelegt werden. Als
Richtwert kann ein Thrombozytenwert von 10 000 bis 20 000/µl gelten. Klinische
Blutungszeichen (Petechien, Nasenbluten, Schleimhautbluten) und das eventuelle Vorliegen
einer Infektion sollten in die Entscheidung miteinbezogen werden.
Für die initiale Lumbalpunktion bei Diagnose sollte der Thrombozytenwert bei > 50 000/µl, im
Falle einer Hyperleukozytose > 100 000/µl liegen, für Lumbalpunktionen im Verlauf bei
mindestens 30 000/µl. Eine eventuelle Prophylaxe mit Heparin sollte gestoppt werden, wenn
die Thrombozyten unter 30 000/µl fallen, bzw. Thrombozyten sollten transfundiert werden.
Für chirurgische Eingriffe (z.B. Katheteranlage) sind mindestens 50 000/µl Thrombozyten
gefordert.
Bei Patienten mit extremer Hyperleukozytose sind Thrombozytentransfusionen aufgrund der
Gefahr einer Leukostase nur bei lebensbedrohlicher Thrombopenie oder Blutungen zulässig.
27.3 Gastritis
Bei Gastritis oder gastritischen Beschwerden ist der großzügige Einsatz von H2-
Antagonisten oder Protonenpumpenblockern empfohlen:
 Ranitidin 2 mg/kg/d i.v. in 2 Einzeldosen oder 4 mg/kg/d p.o. in 2 Einzeldosen,
Dosisreduktion bei eingeschränkter GFR.
 Omeprazol 0,25 mg/kg/d Kurzinfusion in 1 Einzeldosis oder 0,5 - 1 mg/kg/d p.o. in 1 - 2
Einzeldosen.
Monitoring und Steuerung der Therapie nach klinischem Beschwerdebild.
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27.4 Mukositis, Mundsoor

Prophylaxe:
Medikamentöse Candida-Prophylaxe:
Eine medikamentöse Candida-Prophylaxe ist für die gesamte Zeit der Intensivtherapie
empfohlen.
Amphotericin B Suspension, Dosis nach Alter:
< 3 Jahre: 4 x 1 ml/Tag
≥ 3 Jahre: 4 x 2 ml/Tag
Die Amphotericin-Suspension soll sorgfältig im Mund über die gesamte Schleimhaut verteilt
und dann geschluckt werden.
Mund- und Zahnpflege:
Das Periodontium sollte konsequent gesäubert werden, ohne Läsionen zu setzen. Hierfür ist
eine sehr weiche Zahnbürste oder eine Munddusche zu verwenden. Bei Thrombopenie oder
sehr vulnerabler Schleimhaut ist die Verwendung einer Zahnbürste nicht empfohlen, sondern
stattdessen Spülungen mit Chlorhexamed, das im Gegensatz zu Hexitidin Plaques auflöst.
Diagnostik:
Bei ausgeprägter Mukositis ist die kulturelle Untersuchung auf Pilze und Bakterien
einschließlich Antibiogramm und einer HSV-PCR empfohlen, um gegebenfalls gezielter
therapieren zu können.
Der Schleimhautbereich unter der Zunge ist in der Regel repräsentativ für den Zustand des
gesamten Magen-Darm-Kanals. Er bleibt fast immer auch bei erheblichen Schwellungen und
Schmerzen einsehbar und beurteilbar.
Therapie:
 Mindestens 4x tägliche Mundspülungen z.B. mit Kamillelösung, Salbeitee oder Maaloxan-
Suspension / Xylocain viskös 2% / Panthenol-Lösung. 5 % 1 : 1 : 1.
 Lokale Behandlung von offenen Läsionen mit Adstringentien (z.B. wässrige Lösungen von
Methylenblau).
 Bei offenen Läsionen sollte kein Hexitidin verwendet werden, da es die
Fibroblastensprossung hemmt. Die Spülung mit Leukovorin ist nicht empfohlen.
 Bei ausgedehnten Soorbelägen, die unter intensivierter lokaler Therapie nicht rückläufig
sind, ist eine systemische Candida-wirksame Therapie empfohlen, z.B. Fluconazol
3 - 5 mg/kg/d in 1 Einzeldosis oder Ambisome 2 - 3 mg/kg/d p.i. (1 h) über 5 - 7 Tage.
 Bei Nachweis von Herpes simplex: Aciclovir 30 (- 45 mg/kg/d) in 3 Einzeldosen p.i. (1 h)
oder 80 mg/kg/d in 3 - 4 Einzeldosen p.o.
 Bei ausgedehnter Entzündung/Nekrosen der periapicalen Gingiva sollte eine systemische
Therapie mit anaerobier-wirksamen Antibiotika, z.B. Metronidazol / Clindamycin erwogen
werden.
 Bei schweren, großflächigen Ulcerationen der Mundschleimhaut ist zu bedenken, dass
diese in der Regel nicht auf den Mund begrenzt sind. Sie erfordern eine engmaschige
Kontrolle und einen konsequenten und frühzeitigen Ausgleich von Protein- und
Elektrolytverlusten. Zusätzlich ist für eine ausreichende Schmerztherapie ggf. unter
Einschluss von Opioiden Sorge zu tragen.
27.5 Antiemetische Behandlung

Bei stark emetogenen Therapieelementen wie Hochdosis-ARA-C, Ifosfamid,
Cyclophosphamid oder Anthracyclinen ist die prophylaktische Gabe eines Serotonin-
Rezeptor-Antagonisten wie z.B. Ondansetron (5 mg/m2 (max. 8 mg) alle 12 Stunden) oder
Tropisetron (0,2 mg/kg (max. 5 mg) einmal täglich) vorgesehen. Falls nicht parallel ohnehin
verabreicht, ist zur Wirkungsoptimierung die zusätzliche Gabe von Dexamethason möglich.
Version 1.3, 07.01.2013
Bei unzureichender Wirkung, insbesondere bei Jugendlichen, kann eine zusätzliche

Behandlung mit Dimenhydrinat (1,25 mg/kg i.v. alle 8-24 Stunden) sinnvoll sein. Im Rahmen
der ARA-C Zyklen im Protokoll IB, IIB und IIIB ist eine antiemetische Behandlung nicht
immer notwendig. Bei schlechter Verträglichkeit kann zunächst Dimenhydrinat, ggf. auch
Ondansetron/Tropisetron einmalig eine Stunde vor der ARA-C-Injektion p.o. gegeben
werden.
27.6 Hyponatriämie und SIADH

Hyponatriämien (S-Na < 130 mmol/l) treten unter Chemotherapie häufig auf und können eine
Folge einer negativen Natrium-Bilanz (Verlust > Aufnahme), von Wasser-Retention oder der
Kombination aus beidem sein. Eine der Ursachen einer Hyponatriämie kann im Syndrom der
inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) bestehen, einer Folge erhöhter ADH-Ausschüttung.
Einige Medikamente sind dafür bekannt, mit der Entstehung eines SIADH in Zusammenhang
zu stehen, insbesondere Vincristin, aber auch Morphin, Carbamazepin, Cyclophosphamid
oder Ifosfamid.
Die Diagnose eines SIADH basiert auf den folgenden Befunden:
- Hyponatriämie (S-Na < 130 mmol/l) und Hypochlorämie
- Erniedrigte Serumosmolalität (< 270 mOsm/l)
- Erhöhte Urinosmolalität (> 300 mOsm/l)
- Erhöhte Natrium-Ausscheidung im Urin (> 20 mmol/l)
- Klinische Euvolämie, in der Regel keine Ödeme oder Aszites
- Normale Nierenfunktion
Ein SIADH unter Chemotherapie ist wahrscheinlich meistens klinisch asymptomatisch und
wird nicht diagnostiziert. Jedoch können auch klinische Symptome in Form von Übelkeit,
Erbrechen, manchmal Irritabilität und Persönlichkeitsänderungen auftreten. Bei sehr
niedrigen Serum-Natriumwerten besteht das Risiko neurologischer Symptome, von
Bewusstseinsstörungen und Krampfanfällen.
Labordiagnostik:
- Serum: Elektrolyte, Ca, P, Albumin, Kreatinin, Harnstoff, Osmolalität
- Urin: pH, spezifisches Gewicht/Osmolalität, Natrium, Kalium, Chlorid
Eine therapeutische Intervention sollte frühzeitig angestrebt werden, um die Serum-Natrium

Werte auf > 130 mmol/l zu halten.
27.7 Infektionen
Die Verantwortlichkeit für die Infektionsprophylaxe obliegt dem behandelnden Arzt. Die
nachfolgenden Ausführungen sind deshalb als Orientierungshilfen und nicht als bindende
Richtlinien zu sehen. Wie bereits in Kapitel 26.1.1, Seite 160 betont wurde, ist besonderen
Wert auf eine sorgfältige Überwachung der Patienten, auf engmaschige Untersuchungen
durch einen erfahrenen pädiatrischen Onkologen und die gute Anleitung der Eltern zu legen.
27.7.1 Allgemeine präventive Maßnahmen
Vor Kontakt mit dem Patienten sind von allen Personen die Hände sorgfältig zu waschen und
insbesondere eine gründliche Händedesinfektion durchzuführen. In der Zeit der
Intensivtherapie sind Menschenansammlungen (z.B. öffentliche Verkehrsmittel), der Besuch
des Kindergartens oder der Schule und der Kontakt mit nicht gegen die gängigen
Kinderkrankheiten (Varizellen, Masern, Mumps, Röteln) immunisierten Personen zu
vermeiden. Der Kontakt zu infektfreien und komplett geimpften Freunden und Geschwistern
sollte unterstützt werden.
Die größte infektiologische Gefährdung der Patienten geht von deren endogener Besiedlung
mit potentiell pathogenen Keimen aus. Das Keimspektrum der lebensbedrohlichen
Version 1.3, 07.01.2013
Infektionen legt Darmkeime als wichtige potentielle Infektionsursache nahe. Obstipation und
(Sub)-Ileuszustände begünstigen das Wachstum von Bakterien und Pilzen im Darmlumen
und die Invasion der Schleimhaut, insbesondere wenn diese durch Zytostatika und/oder
Infiltration vorgeschädigt ist. Es muss deshalb für täglichen Stuhlgang Sorge getragen
werden, z.B. durch die Verabreichung von Lactulose oral. Bei Erfolglosigkeit dieser
Maßnahmen sind Einläufe erforderlich, die beim neutropenischen Patienten allerdings zu
vermeiden sind.
Aufgrund der potentiellen Besiedlung mit Keimen (Pilze, Bakterien) sind in der Zeit der
Intensivtherapie bestimmte Nahrungsmittel wie rohes ungeschältes, bzw. nicht schälbares
Obst oder Gemüse, frische Nüsse, unpasteurisierte Milch, Schimmelkäse, Rohmilchkäse
sowie rohes Fleisch oder roher Fisch zu meiden.
27.7.2 Erfassung der Keimbesiedlung und des Immunitätsstatus
Bei Diagnosestellung vor Beginn der Chemotherapie sollten folgende Basisuntersuchungen

durchgeführt werden:
 Kultur von Blut und ggf. Körperhöhlenergüssen.
 Abstriche von Haut- und Schleimhautläsionen.
 Stuhlkultur (Bakterien und Pilze)
 Rachenabstrich (Bakterien und Pilze)
 Antikörpertiter: VZV, HSV, CMV, Masern, Mumps, Röteln, EBV, HBV, HCV, HIV-
1/2 (Einverständnis der Eltern!), Candida-AG, Galaktomannan-Test (Aspergillus).
27.7.3 Medikamentöse Infektionsprophylaxe
27.7.3.1 Prophylaxe bakterieller Infektionen
Die Verabreichung nicht absorbierbarer Antibiotika (Colistin, Gentamicin, Polymyxin) zur

totalen oder selektiven Darmdekontamination ist in ihrer Effektivität weder für erwachsene
noch für pädiatrische Patienten belegt (Review in Simon et al., 2001).
Die Wirksamkeit einer systemischen oralen antibiotischen Prophylaxe konnte bei
erwachsenen onkologischen Patienten mit Neutropenie in mehreren Metaanalysen für
Cotrimoxazol und Fluorchinolone belegt werden (Gafter-Gvili et al., 2005; van de Wetering et
al., 2005), wobei seit den 90er Jahren aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils
bevorzugt Fluorchinolone eingesetzt werden. Aufgrund von Knorpelschäden, die bei
wachsenden jungen Hunden beobachtet wurden, sind Fluorchinolone nicht allgemein für im
Wachstum befindliche Kinder und Jugendliche zugelassen. Der Nutzen einer Prophylaxe mit
Cotrimoxazol (außer als Pneumocystis carinii-Prophylaxe) kann für pädiatrisch onkologische
Patienten zurzeit nicht belegt werden, so dass auf der Grundlage der bisher verfügbaren
Studien derzeit keine Empfehlung für eine antibakterielle Prophylaxe in der pädiatrischen
Onkologie ausgesprochen wird (Simon et al., 2001).
27.7.3.2 Prophylaxe von Pilzinfektionen
Eine orale Prophylaxe mit Amphotericin B-Suspension kann zwar eine Kolonisation mit den
meisten Candida-Spezies verringern, die Wirksamkeit in der Prävention invasiver
Pilzinfektionen, insbesondere von Aspergillusinfektionen konnte jedoch bisher nicht
nachgewiesen werden (Review in Groll et al., 2001 und Cornely et al., 2003). Die
Wirksamkeit von oralem Nystatin konnte in einer 2002 publizierten Metaanalyse nicht belegt
werden (Gotzsche and Johansen, 2002). Fluconazol scheint nach den Ergebnissen
publizierter Studien zur Prophylaxe invasiver Candidainfektionen effektiv zu sein (Groll et al.,
2001).
Fluconazol stellt jedoch kein wirksames Medikament zur Prophylaxe oder Therapie von
Schimmelpilzinfektionen dar, die den größeren Anteil der invasiven Pilzinfektionen in ALL-
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BFM 2000 ausmachten. Des Weiteren sind die Selektion primär Fluconazol-resistenter
Candida-Arten sowie die Entwicklung sekundärer Resistenzen ein potentielles Problem der
Fluconazol-Prophylaxe.
Der klinische Nutzen des Einsatzes von Itraconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
konnte in einigen kontrollierten Studien an erwachsenen Patienten gezeigt werden (Review
in (Groll et al., 2001) und (Cornely et al., 2003)). Problematisch bei dem Einsatz von
Itraconazol sind jedoch die sehr variable orale Bioverfügbarkeit und die recht schmale
therapeutische Breite, die die spiegelkontrollierte Gabe notwendig machen. Die orale
Cyclodextrin-Itraconazol-Suspension ist deutlich besser bioverfügbar als die
Kapselformulierung, macht aber Compliance-Probleme aufgrund des sehr unangenehmen
Geschmacks der Suspension. Serumspiegelkontrollen zweimal pro Woche werden
empfohlen, Talspiegel von mindestens 0,5 µg/ml sollten angestrebt werden, um eine
ausreichende prophylaktische Wirksamkeit zu erreichen. Weiterhin besitzt Itraconazol ein
breites Spektrum an Arzneimittelinteraktionen, was zu potentiell toxischen Konzentrationen
anderer verabreichter Substanzen führen kann (z. B. Vincristin) und den Einsatz in
bestimmten Chemotherapiephasen erschwert oder verbietet.
Posaconazol zeigte sich in einer großen Studie an erwachsenen Patienten mit AML der
Standardprophylaxe mit Fluconazol oder Itraconazol überlegen, insbesondere infolge einer
Reduktion von invasiven Aspergillosen (Cornely et al., 2007). Auch bei diesem Medikament
gibt es allerdings Probleme in der praktischen Anwendung in vielen Therapiephasen infolge
der potentiellen Wechselwirkungen mit Vincristin. Posaconazol ist nur für die orale
Anwendung verfügbar. Zudem kann es für Kinder nur off-label eingesetzt werden.
Der systemische Einsatz von niedrig dosiertem liposomalem Amphotericin B (50 mg alle
2 Tage) scheint nach Studien mit erwachsenen Patienten mit prolongierter Neutropenie im
Vergleich zu einem Kontrollarm ohne systemische antimykotische Prophylaxe die Inzidenz
von Systemmykosen zu verringern (Penack et al., 2006). Andere placebokontrollierte
Studien nach SZT mit Einsatz von liposomalem Amphotericin B mit 1 mg/kg/Tag oder
2 mg/kg dreimal wöchentlich konnten keinen signifikanten Vorteil der Prophylaxe zeigen
(Kelsey et al., 1999; Tollemar et al., 1994).
27.7.3.3 Pneumocystis carinii (jiroveci)-Prophylaxe
Zur Prävention einer Pneumocystis carinii-Pneumonie (PCP) sollten alle Patienten für die
gesamte Zeit der Therapie bis etwa vier Wochen nach Erhaltungstherapie eine Prophylaxe
mit Trimetoprim/Sulfamethoxazol (TMP/SMZ, Cotrimoxazol) erhalten.
- Cotrimoxazol p.o.: 5 mg Trimethoprim-Anteil/kg/Tag p.o. in 2 Einzeldosen an zwei
aufeinanderfolgenden Tagen der Woche.
Alternativ bei Intoleranz von Cotrimoxazol:
- Pentamidin Aerosol: < 4 Jahre: 150 mg/Monat in 5 ml aqua dest. über 20 - 30 min
≥ 4 Jahre: 300 mg/Monat in 5 ml aqua dest. über 20 - 30 min
(Falls notwendig, Anwendung eines β2-Sympathomimetikums vor und nach Inhalation
zur Vermeidung bronchoobstruktiver Reaktionen).
- Dapson (Kinder im Alter von über 1 Monat): 2 mg/kg (maximal 100 mg)/Tag.
- Atovaquon (Wellvone®) für Patienten mit G-6-PDH-Mangel (bei Kindern nur off-label use):
Alter 3-24 Monate 45 mg/kg, >24 Monate 30 mg/kg (maximal 1500 mg) täglich in einer
Einzeldosis.
27.7.3.4 Varicella Zoster Virus (VZV) Prophylaxe
Patienten und Eltern müssen darüber informiert sein, dass der Kontakt zu Personen mit
floriden Varizellen oder Herpes zoster während der gesamten Phase der Therapie
(einschließlich Erhaltungstherapie) strikt zu vermeiden ist, da die Infektion mit Varizellen trotz
Version 1.3, 07.01.2013
der antiviralen Therapiemöglichkeiten weiterhin in der immunkompromittierten Situation unter

Therapie eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung darstellt. Die Patienten und Eltern
sind darüber aufzuklären, dass der Verdacht auf einen Kontakt mit Varizellen den
behandelnden Ärzten unverzüglich mitzuteilen ist, um eine adäquate Postexpositions-
prophylaxe einleiten zu können. Falls es zu einem Kontakt gekommen ist, besteht
unabhängig vom serologischen Status für mindestens 28 Tage ein Erkrankungsrisiko, das
bei seropositiven Patienten allerdings wesentlich geringer ist (Gershon and Steinberg, 1989).
Vereinzelt finden sich Berichte von Patienten, bei denen unter immunsuppressiver Therapie
trotz zuvor durchgemachter Erkrankung ein zweites Mal Varizellen auftraten (Feldman and
Lott, 1987). Bezüglich des besten postexpositionellen Vorgehens gibt es bislang keine
kontrollierte Studie. Als Standardmaßnahme gilt weiterhin die passive Immunprophylaxe mit
VZV-Immunglobulin. In der Literatur sind allerdings auch bei rechtzeitiger Anwendung
innerhalb von 72 h nach Exposition Ausbrüche der Erkrankung mit teilweise
schwerwiegendem Verlauf beschrieben (Rössig et al., 1997). Die Postexpositionsprophylaxe
in Form einer präventiven Aciclovir-Therapie wurde bisher bei seronegativen Kindern (Asano
et al., 1993; Suga et al., 1993), nicht jedoch bei Patienten unter Chemotherapie untersucht.
Unter Abwägung der vorhandenen Daten sollen die folgenden Empfehlungen
ausgesprochen werden:
VZV IgG negativ: Empfehlung der STIKO:
Varizella-Zoster-Immunglobulin (0,5 ml/kg i.m. oder 1 ml/kg i.v.), Gabe
innerhalb von 72 (- 96 h) nach Exposition.
alternativ:
Aciclovir 40 - 80 mg/kg/d p.o. in 4 Einzeldosen für mind. 7 Tage ab
7. Tag postexpositionell, ggf. Beginn mit i.v. Therapie für 2 - 3 d,
30 - 45 mg/kg/d in 3 Einzeldosen
alternativ:
Brivudin 2 mg/kg/d p.o. in 1 Einzeldosis (max. 1 x 125 mg) für mind.
7 Tage ab 7. Tag postexpositionell (off-label use bei Kindern, cave:
Interaktion mit 5-FU und vermutlich auch Flucytosin)
VZV IgG positiv: Eine klare Empfehlung bezüglich einer Prophylaxe kann nicht
ausgesprochen werden. In Anbetracht der Unsicherheit eines
kompletten Schutzes vor einer Reinfektion unter Chemotherapie sollte
eine Prophylaxe wie oben beschrieben erwogen werden.
Unabhängig vom serologischen Status ist eine Isolation der Patienten für mindestens
28 Tage post expositionem zum Schutz der onkologischen Mitpatienten empfohlen.
Eine VZV-Impfung unter Chemotherapie (auch unter Erhaltungstherapie) ist aufgrund des
Risikos einer Impfvirus-Infektion nicht empfohlen (Schrauder et al., 2007).
27.7.3.5 G-CSF
Die Therapie mit rekombinantem humanen Granulozyten-Wachstumsfaktor (rh-G-CSF) ver-

ringert sowohl Ausmaß und Dauer der Neutropenie nach Chemotherapie als auch die Inzi-
denz von Fieberphasen in dieser Zeit (Welte et al., 1996).
Alle HR-Patienten erhalten G-CSF ab dem 11. Tag nach Beginn jedes HR-Blocks. Die
G-CSF Therapie sollte solange fortgeführt werden bis die neutrophilen Granulozyten einen
Wert von 5 000/µl im peripheren Blut überschreiten, da die Werte nach Absetzen des G-CSF
häufig wieder stark sinken. Besteht ein Infekt, sollte je nach Schweregrad die G-CSF Thera-
pie fortgeführt werden. Zwei Tage vor Beginn des nächsten Chemotherapieblocks sollte G-
CSF abgesetzt sein.
Dosierung: G-CSF 5 µg/kg/d s.c. in 1 Einzeldosis oder im Ausnahmefall G-CSF 5 µg/kg/d p.i.
(4 h).
Version 1.3, 07.01.2013
Im Rahmen von protrahierten Neutropenien mit schweren, lebensbedrohenden Septikämien

und/oder Systemmykosen kann G-CSF bei allen Patienten unabhängig vom Risikozweig
großzügig eingesetzt werden.
27.7.4 Fieber bei Neutropenie
Bei Granulozytenwerten < 500/µl und Temperaturen (oral oder rektal gemessen) ≥ 38,5°C
oder wiederholten Messungen ≥ 38,0°C muss sofort eine entsprechende Diagnostik sowie
eine systemische antibiotische Therapie eingeleitet werden. Insbesondere bei Patienten mit
hohem Therapierisiko (Induktionstherapie, andere Therapiephasen mit Steroiden
(Reinduktion, HR-Blöcke)) ist eine breite antibiotische Therapie und gegebenenfalls rasche
Eskalation erforderlich, um schwerwiegende Verläufe zu verhindern.
27.7.4.1 Diagnostik
 Kulturen: Blut (jeder Katheterschenkel, möglichst auch peripher), Stuhl (inkl.

Clostridium difficile-Toxin), Urin.
 Abstriche von Rachen, Haut- und Schleimhautläsionen, Anus.
 Je nach diagnostischen Möglichkeiten: Pilz-PCR, Candida-Ag, Aspergillus-Ag
(Galaktomannan).
 Antikörpertiter gegen HSV und CMV (IgM).
 Virusisolierungen aus Läsionen, Urin, Stuhl.
 Röntgenthorax, ggf. CT Thorax bei pulmonalen Symptomen, Sonographie des
Abdomens.
 Liegt eine pulmonale Symptomatik, ein pathologischer Röntgenbefund der Lunge vor
und reagiert das Fieber des Patienten nicht auf die antibiotische Therapie, wird eine
diagnostische Bronchiallavage empfohlen.
27.7.4.2 Therapie
Die antibiotische, zunächst meist empirische Therapie sollte auf die individuelle Situation
(Symptomatik, vorangegangene Infektionen) des Patienten sowie das spezielle Keim- und
Resistenzspektrum der Klinik abgestimmt sein. Prinzipiell sollte die antibiotische
Anfangstherapie breit gewählt sein und die gängigen Sepsiserreger bei onkologischen
Patienten erfassen. Die Analysen der schwerwiegenden Infektionen in der Studie ALL-BFM
2000 ergaben, dass ca. 3/4 aller lebensbedrohlichen und zum Tode führenden bakteriellen
Infektionen durch gramnegative Stäbchen, weit überwiegend durch E. coli und
Pseudomonas aeruginosa bedingt waren, gefolgt von grampositiven Kokken. Grampositive
Stäbchen (Bacillus spp.) waren deutlich seltener, verursachten aber klinisch besonders
foudroyant verlaufende Septitiden. Diese Erreger sollten bei einer empirisch gewählten
Anfangstherapie entsprechend dem lokalen Resistenzspektrum sicher erfasst sein.
Bei ausbleibender klinischer Besserung, persistierendem Fieber und Entzündungszeichen
unter der anfangs gewählten Therapie sollte in Abhängigkeit von der klinischen Situation des
Patienten nach 48 Stunden die Therapie eskaliert bzw. umgesetzt werden. Insbesondere in
Therapiephasen mit Steroiden, nach länger bestehender neutropenischer Phase und bei
pulmonalen oder zentralnervösen Symptomen sollte eine Infektion mit Pilzen in Erwägung
gezogen werden und frühzeitig eine entsprechende Diagnostik eingeleitet sowie die
antiinfektiöse Therapie diesbezüglich angepasst werden.
Eine empfohlene Anfangstherapie mit nachfolgender Eskalation stellt das folgende Schema
dar:
 Aminoglykosid (z.B. Tobramycin, Amicacin) plus
Piperacillin/Tazobactam oder plus Cephalosporin der 3. Generation (z.B. Ceftriaxon,
Ceftazidim)
bei ausbleibender Besserung nach 48 h umstellen auf
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 Vancomycin plus
Meropenem
bei ausbleibender Besserung nach weiteren 48 h Erweiterung um
 Amphotericin B bzw. liposomales Amphotericin B oder andere Aspergillus- und
Candida-wirksame Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Caspofungin; ggf.
Kombinationen). Fluconazol hat keine Aktivität gegenüber Schimmelpilzen.
Dieses Schema ist nur als Beispiel zu verstehen, sollte nach Absprache mit den lokalen
Mikrobiologen an das lokale Keim- und Resistenzspektrum angepasst sein und muss im
individuellen Fall anhand klinischer Hinweise und mikrobiologischer Befunde erweitert oder
modifiziert werden. Bei Nachweis von oder klinischem Hinweis auf Streptokokken sollte die
Hinzunahme von Penicillin G erwogen werden. Bei Verdacht oder Hinweis auf eine atypische
Pneumonie ist die antibiotische Therapie um ein Makrolid-Antibiotikum zu ergänzen.
27.7.5 Pneumocystis carinii (jirovecii) Pneumonie
Trotz Prophylaxe mit Cotrimoxazol wurden in der Studie ALL-BFM 2000 Infektionen mit
Pneumocystis carinii gemeldet, wenn auch selten. Ob in diesen Fällen eine unzuverlässige
Einnahme der Prophylaxe vorgelegen hat, ließ sich nicht in allen Fällen ermitteln. Der übliche
Manifestationsort von Pneumocystis carinii ist die Lunge, extrapulmonale Manifestationen
sind äußerst selten. Die Erkrankung ist durch eine restriktive Atemstörung mit progredienter
Hypoxie gekennzeichnet. Der Auskultationsbefund ist häufig normal. In Röntgen Thorax
finden sich von zentral ausgehende interstitielle streifige und noduläre Verschattungen,
später überlagert durch alveoläre Verschattungen, im CT Milchglastrübung durch
entzündliche Infiltrate der Alveolen, lineare und retikuläre Verdichtungen (interlobuläre
Septen) und fleckig verteilte Verdichtungen. Der Erregernachweis erfolgt aus broncho-
alveolärer Lavage oder induziertem Sputum; normales Sputum ist ungeeignet.
Therapie (Groll and Ritter, 2005):
- Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) 15 - 20 mg/kg/Tag Trimethoprim und
75 - 100 mg/kg/Tag Sulfamethoxazol in 3 - 4 Einzeldosen i.v.
Alternativ bei Unverträglichkeit von Cotrimoxazol:
- Pentamidin 3 - 4 mg/kg/Tag in 1 Einzeldosis i.v.
- Trimethoprim/Dapson 15 - 20 mg/kg/Tag Trimethoprim in 3 - 4 Einzeldosen i.v. und Dapson
1 - 2 mg/kg/Tag (max 100 mg) in 1 Einzeldosis p.o.
27.7.6 Invasive/systemische Pilzinfektionen
In den Analysen der als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfassten Pilzinfektionen

in der Studie ALL-BFM 2000 waren bei gelungenem mikrobiologischem Nachweis
Aspergillus spp. die häufigsten Erreger gefolgt von Candida spp. Pilzinfektionen bedingten
ca. 20 % aller lebensbedrohlichen Infektionen, etwa jeder vierte infektbedingte Todesfall war
durch Pilze verursacht. Insbesondere in langen Therapiephasen mit Steroiden (Protokoll IA,
Protokoll IIA) ist das Risiko für Pilzinfektionen hoch. Aus diesem Grund sollte die
antimykotische Therapie frühzeitig in die empirische antiinfektiöse Behandlung
aufgenommen werden. Ebenso sollte bei klinischem Verdacht (keine Entfieberung unter
antibiotischer Therapie, pulmonale oder zerebrale klinische Symptome) eine ausführliche
Diagnostik eingeleitet werden.
27.7.6.1 Diagnostik
- Blutkulturen aus ZVK und peripher

- Nasale, orale, pharyngeale und anale Abstriche
- Stuhlkultur
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- Candida-Antigen und Aspergillus-Antigen (Galaktomannan)

- ggf. Aspergillus PCR
- Biopsie u./o. Kulturen verdächtiger Herde (falls möglich)
- Bildgebende Diagnostik:
o Röntgen Thorax
o CT Thorax
o Ultraschall Abdomen
o Röntgen/CT Nasennebenhöhlen
o CCT oder MRT Schädel
27.7.6.2 Therapie
Empirische Therapie:
 Liposomales Amphotericin B (3 - 5 mg/kg/Tag in einer Einzeldosis) bzw. Amphotericin B
Deoxycholat (0,6 - 1,0 mg/kg/Tag in 1 Einzeldosis) oder andere Aspergillus- und
Candida-wirksame Antimykotika (z. B. Itraconazol, Voriconazol, Caspofungin; ggf.
Kombinationen) (Groll and Ritter, 2005).
Für die gezielte antimykotische Therapie bei nachgewiesenem Erreger siehe (Groll and
Ritter, 2005).
Chirurgische Interventionen zur Diagnostik, zur Prävention einer Invasion großer Gefäße
oder Atemwege (v. a. pulmonale Aspergillose) und zur Resektion von (residuellen) Läsionen
sollten nach individueller Indikation durchgeführt werden. Bei Fungämie ist die Entfernung
des zentralvenösen Katheters zu diskutieren. Die Therapiedauer der unkomplizierten
Candidämie beträgt 14 Tage. Bei der Candidiasis tiefer Kompartimente und der chronischen
disseminierten Candidiasis ist nach Ansprechen auf die Therapie eine
Konsolidierung/Erhaltungstherapie über mindestens 6 bis 12 Monate empfohlen. Bei
invasiven Aspergillosen sollte die antimykotische Therapie für mindestens 4 bis 6 Wochen
durchgeführt werden. Auch hier ist eine anschließende Konsolidierung über mehrere
Monate, mindestens für die Zeit der intensiven Chemotherapie empfohlen (Groll and Ritter,
2005).
27.7.7 Varizellen und Herpes zoster
Neuinfektionen mit VZV unter Immunsuppression verlaufen im Regelfall sehr schwer und
stellen eine sehr bedrohliche Erkrankung dar. Der Krankheitsverlauf ist in vielen Fällen
untypisch; die Patienten erkranken häufig schon in der ersten virämischen Phase mit den
Zeichen einer Hepatitis bis zum akuten Leberversagen, einer Pneumonie und/oder
Enzephalitits. Effloreszenzen treten meist erst spät auf und sind häufig untypisch. Dies gilt
auch für die Erkrankung in der Erhaltungstherapie, in der die Effloreszenzen anfangs häufig
nicht typisch erscheinen.
Bei Verdacht auf eine Varizelleninfektion sollte unmittelbar mit einer antiviralen Therapie
begonnen werden. Da die Virusserologie in vielen Fällen unter Chemotherapie nicht
weiterführend ist, führen in vielen Fällen nur wiederholte PCR-Analysen aus Blut und ggf.
auch Bläscheninhalt zur Diagnose des Erregers. Eine durchgemachte Windpocken-
erkrankung oder eine positives VZV IgG schließen eine erneute Infektion unter
Chemotherapie nicht aus.
Therapie der manifesten Erkrankung:
 Aciclovir i.v. 30 - 45 mg/kg/Tag in 3 (-4) Einzeldosen p.i. (1 h)
Therapiedauer nach Schwere der Infektion 5 Tage (unkomplizierte
Gürtelrose) bis mindestens 21 Tage (bei systemischer VZV-Infektion).
 Varizella-Zoster-Immunglobulin
 Bei V.a. Aciclovir-Resistenz: Foscarnet
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27.8 Nebennierenrindeninsuffizienz
In der Phase der Steroidreduktion in Protokoll IA und IIA und für einen nicht genau
bestimmbaren Zeitraum danach ist mit einer sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz zu
rechnen (siehe auch Kapitel 26.3.10.5, Seite 174), die insbesondere in Belastungssituation
zu klinischen Problemen führen kann. Aus diesem Grund ist für Patienten in diesen
Therapiephasen (Protokoll IA oder IIA ab Steroidreduktion bis ca. 4 Wochen danach) bei
Patienten mit Fieber >38,5 °C oder in anderen Belastungssituationen eine Glucocorticoid-
Streßdosis empfohlen: Bei intensivpflichtigen Patienten wird hierfür die Gabe eines initialen
Hydrocortison-Bolus empfohlen (Alter < 6 Monate 25 mg, 6 Monate bis 6 Jahre 50 mg,
> 6 Jahre 100 mg) mit anschließender Hydrocortison-Dauerinfusion von 150 mg/m2/Tag. Bei
nicht intensivpflichtigen Patienten sollte eine Substitution mit 30-50 mg/m2/Tag Hydrocortison
p.o. oder i.v. verteilt auf 4 gleiche Einzelgaben vorgenommen werden.
AIEOP-BFM ALL 2009 Notfallsituationen und Komplikationen 189
Version 1.3, 07.01.2013
28 Notfallsituationen und schwerwiegende Komplikationen

Siehe auch Kapitel 26 “Toxizität“, Seite 160.
28.1 Hyperleukozytose (Leukozyten > 100 000/µl)

Problem Maßnahme
Tumorlysesyndrom  Beginn der Zytoreduktion mit niedrigen Prednison-Dosen:
(0,1 -) 0,2 (- 0,5) mg/kg/d
 Prävention und Therapie: s. S. 175
 Therapiesteuerung nach klinischer Therapieantwort, Parametern
des Zellzerfalls und Ausscheidung der harnpflichtigen Substanzen
Leukostase  Hydratation mit exakter Bilanzierung (3 000 - 5 000 ml/m²/d)
 Zurückhaltung bei Erythozyten-Transfusionen: Hb < 8 g/dl
Blutungs-  Thrombozyten < 20 000/µl: Thrombozyten-Transfusion
komplikationen  Plasmatische Gerinnungsstörungen: Gabe von FFP
28.1.1 Indikation zur Austauschtransfusion oder Leukapharese
Die Indikation zur Austauschtransfusion oder Leukapharese kann und soll nicht verbindlich
reglementiert werden. Sie kann nur individuell gestellt werden. Dabei ist weniger die
Leukozytenzahl als die klinische Situation ausschlaggebend. Insbesondere bei pulmonaler
(Hypoxie!) und/oder zerebraler Symptomatik ist die Indikation großzügiger und eher
frühzeitig zu stellen. Bei fehlender Symptomatik und raschem Ansprechen auf Prednison
können dagegen auch Patienten mit sehr hohen Leukozytenzahlen erfolgreich konservativ
behandelt werden. Bei Leukozytenwerten < 500 000/µl ist in der Regel die kontrollierte Zyto-
reduktion mit Prednison ausreichend. Wird die Indikation gestellt, so ist bei kleinen Kindern
die Austausch-Transfusion der Leukapharese vorzuziehen.
Gesamtaustauschvolumen: ca. 100 - 150 ml/kg.
Austauschblut: Austausch mit frischen, blutgruppengleichen Erythrozytenkonzentraten
(nicht älter als 5 Tage, CMV negativ, mit 30 Gy bestrahlt). Zusätzlich Gabe von
isoagglutininfreiem FFP der Blutgruppe AB. Das Erythrozytenkonzentrat (EK) wird mit FFP
über ein Dreiwegesystem vor Applikation ca. 1 : 3 verdünnt und vorsichtig auf
Körpertemperatur gebracht. Alternativ ist auch ein wechselweiser Austausch mit
1 Austauschportion EK und ca. 3 Austauschportionen FFP möglich. Der Hämatokritwert
(HKT) des Kindes soll während des Austausches nicht über den Ausgangswert steigen. Bei
Abfall der Thrombozyten < 60 000/µl  Gabe von Thrombozytenkonzentraten.
Austauschportion: 10 - 50 ml je nach Größe des Kindes. Langsame Aspiration und Injektion
über möglichst großlumige Zugänge.
Kontrollen unter Transfusion: EKG-Monitor, Blutdruck, Temperatur.
Labor mehrfach während und nach Austausch: Blutbild, HKT, Gerinnung, Elektrolyte, Nieren-
retentionswerte, Blutzucker.
28.2 Mediastinaltumor mit Trachealkompression und oberer Einflussstauung

Liegt eine schwere respiratorische Beeinträchtigung vor, sollen außer einem Blutbild alle
weiteren invasiven diagnostischen Maßnahmen zunächst unterbleiben. Die Vervoll-
ständigung der Diagnostik (KMP/LP) wird nach Stabilisierung des klinischen Zustandes
nachgeholt. Dies ist in der Regel nach ein bis zwei Tagen der Fall.
AIEOP-BFM ALL 2009 Notfallsituationen und Komplikationen 190
Version 1.3, 07.01.2013
 Sofortiger Start der zytoreduktiven Therapie mit Prednison 0,5 mg/kg/d

 Bei ungenügender Besserung der  zusätzlich Cyclophosphamid 100 mg/m²/d
respiratorischen Beeinträchtigung
nach ca. 48 Stunden
 Prävention eines akuten Zellzerfall-  s. S. 175
Syndroms
 Ausgedehnter Pleuraerguss  Drainage mit Teflonüle 16 G, keine Dauerdrainage
 Kritischer Perikarderguss  Drainage
 Drainageflüssigkeit zur Diagnostik
 Plasmaersatz
Cave: Bolusinjektion von Kortikosteroiden bei Fehleinschätzungen der Ursache einer
Respirationsstörung / thorakalen Raumforderung haben sich bei einigen Patienten als fatal
erwiesen (Hyperkaliämie bei fulminantem Tumorlyse-Syndrom).
28.3 Paravasat von Vincristin, Anthrazyklinen und Etoposid
Allgemeine Maßnahmen:
1. Infusion/Injektion stoppen. Nadel zunächst liegen lassen.
2. Sterile Handschuhe anziehen.
3. Spritze/Infusionsleitung mit Zytostatikum von Nadel lösen.
4. 5 ml-Einmalspritze auf i.v.-Zugang aufsetzten und versuchen, über liegende Kanüle
Medikament zu aspirieren. Meist allerdings erfolglos.
5. Bei Vinca-Alkaloiden und hochkonzentrierten Epipodophyllotoxinen (Etoposid, Teniposid)
Kanüle liegen lassen für Behandlung mit Hyaluronidase (s.u.)
Bei allen anderen Extravasaten Kanüle entfernen.
6. Den Inhalt von eventuell im Extravasat entstandenen Blasen mit Tuberkulinspritzen und
Kanülen 26G aspirieren. Für jede Injektionsstelle eine neue Kanüle verwenden.
7. Extremität für 24 - 48 Stunden hochlagern. Offen lassen, ohne Verband, keine Steroid-
behandlung. Für spezifische therapeutische Maßnahmen in Abhängigkeit von der
Substanz siehe unten.
8. Dokumentieren und Foto erstellen.
9. Patienten in Ruhe aufklären.
10. Paravasatgebiet sorgfältig beobachten. Falls erforderlich frühzeitig Chirurgen
kontaktieren.
Spezifische Maßnahmen:
Zytostatikum Lokale Therapie Physikalische Maßnahmen
Anthrazykline DMSO 99 %, topisch sofortige Kälte, konsequent
4 Tr./10 cm2 Hautoberfläche, doppelte über 24 Std.!
Größe der Extravasatstelle behandeln.
An der Luft trocknen lassen. Alle 8 h
wiederholen, für 7 Tage oder länger.
Vincristin, Hyaluronidase, z. B. Hyalase® Dessau Trockene, milde Wärme
Vindesine, 1 500 I.E. mit 10 ml NaCl 0,9% verdünnen,
Etoposid 1-6 ml (150-900 I.E.) z. T. durch liegende
Kanüle, z. T. s.c. umspritzen mit 26er Nadel
AIEOP-BFM ALL 2009 Diagnostik und Materialversand 191
Version 1.3, 07.01.2013
29 Diagnostik und Materialversand
29.1 Initiale Diagnostik

Die initiale Diagnostik dient sowohl zur Aufnahme und Dokumentation des klinischen Status
der Patienten vor Beginn der Chemotherapie als auch zur Diagnostik extramedullärer
Manifestationen der ALL.
1. Ausführliche Anamnese
2. Körperliche Untersuchung einschließlich Lymphknoten, Leber, Milz, Hoden und
neurologischer Untersuchung
3. Länge, Gewicht
4. Knochenmarkpunktion zur Diagnosestellung und zur biologischen Charakterisierung
der ALL (für Details siehe Kapitel 8.1.1.1, Seite 40)
5. Blutbild, Differentialblutbild
6. Lumbalpunktion mit Zellzahl (kernhaltige Zellen und Erythrozyten in der Zählkammer)
und Zytologie (Zytospinpräparationen) vor Start der zytoreduktiven Vorphase (für
Details siehe Kapitel 8.1.2.1, Seite 42)
7. Röntgen Thorax in 2 Ebenen (PA und seitlich) am Tag der Aufnahme (zur
Einschätzung des potentiellen Risikos durch einen Mediastinaltumor). Bei unklaren
Befunden im Röntgen ist ein CT oder MRT des Thorax erforderlich.
8. Röntgen linke Hand dorsovolar (Knochenalter)
9. Ultraschall Abdomen (Leber, Milz, Nieren, Lymphknoten), Mediastinum,
Hoden/Ovarien, Hals und ggf. weitere Lymphknotenstationen, ggf. Halsgefäße (wg.
Katheteranlage), weitere in Abhängigkeit vom klinischen Befund
10. MRT Kopf (bevorzugt), falls nicht möglich CCT
11. EKG, Echokardiographie
12. EEG
13. Augenärztliches Konsil mit Fundoskopie (Frage nach leukämischen Retinainfiltraten)
14. TPMT-Genotypisierung (Material wird von der Studienzentrale ins Labor nach
Stuttgart geschickt)
15. Klinische Chemie (Elektrolyte, Nierenretentionswerte, Transaminasen, Bilirubin, LDH,
weiteres nach klinischem Befund)
16. Gerinnung: Eine definitive Empfehlung zur Gerinnungsdiagnostik einschließlich der
Diagnostik hereditärer Thrombophilien bei der Erstdiagnose einer ALL kann derzeit
nicht gegeben werden und liegt somit im Ermessen des teilnehmenden Zentrums
17. Blutgruppe
18. Virusserologie (Masern, Mumps, Röteln, VZV, HSV, CMV, HAV, HBV, HCV, HIV1/2)
Zusätzliche Untersuchungen nach individueller Indikation obliegen der Beurteilung durch den
behandelnden Arzt.
Bei männlichen Jugendlichen jenseits der Pubertät ist eine Spermienasservierung zu
erwägen. Relevant würde dies vor allem bei Durchführung einer Stammzelltransplantation
werden, nach der eine Infertilität zu erwarten wäre, deren Notwendigkeit bei
Diagnosestellung aber im Regelfall noch nicht klar ist. Da eine Asservierung unter laufender
Chemotherapie aber nicht möglich ist, müsste dies vor Start der Chemotherapie (also auch
vor Gabe des ersten i. th. MTX) entschieden und ggf. in die Wege geleitet werden. Bei
Mädchen ist eine Kryokonservierung von Eizellen theoretisch auch möglich. Dies würde aber
eine hormonelle Stimulation erfordern, was den um einige Wochen verzögerten Beginn der
Version 1.3, 07.01.2013
Therapie nach sich ziehen würde. Andere Methoden der Asservierung unstimulierter
Eizellen/Teilen eines Ovars erfordern einen chirurgischen Eingriff und sind zurzeit noch sehr
experimentell. Aus diesem Grund wird eine Kryoasservierung von Eizellen im Regelfall nicht
praktikabel sein.
29.1.1 TPMT-Diagnostik
Für alle Patienten soll zu Beginn der Therapie die Analyse des TPMT-Genotyps durchgeführt
werden, um bei Vorliegen einer homozygoten TPMT-Defizienz die 6-Mercaptopurin-
Dosierung in Protokoll IB anpassen zu können. Für die Analyse werden nur geringe Mengen
an DNA benötigt, so dass die Diagnostik in der Regel aus übrigem KM-Material durchgeführt
werden kann, ansonsten aus peripherem Blut, das von jedem Patienten bei Diagnose an die
Studienzentrale geschickt werden soll. Die Studienzentrale übernimmt für alle Patienten den
Versand dieser DNA an das Labor von Herrn Prof. Schwab am Dr. Margarete Fischer-
Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie in Stuttgart. Gemäß Gendiagnostikgesetz ist es
für die Durchführung dieser Diagnostik notwendig, von den Eltern/Sorgeberechtigten eine
Einwilligungserklärung einzuholen. Einen Vordruck hierfür findet sich im Prüfarztordner der
Studie. Für den Fall, dass bei einem Patienten eine homozygote TPMT-Defizienz vorliegt, so
dass eine Dosisanpassung von 6-Mercaptopurin und Thioguanin notwendig wird, werden die
Studienkliniken von der Studienzentrale benachrichtigt. Das therapeutische Drug-Monitoring
erfolgt dann in engem Kontakt mit dem Labor in Stuttgart (siehe Kapitel 26.3.8.1, Seite 171).
29.2 Diagnostik im Verlauf

Die Diagnostik im Verlauf der Therapie bezüglich Response-Bewertung und Asparaginase-
Monitoring ist ausführlich in Kapitel 8.2, Seite 42 im englischsprachigen Protokollteil
dargestellt.
Einen Übersichtsplan der durchzuführenden Diagnostik finden Sie in Kapitel 29.3 (S. 194ff)
und 29.4 (S. 198f). Im Folgenden sind Besonderheiten für den logistischen Ablauf in
Deutschland dargestellt.
29.2.1 Logistik der FCM-MRD-Diagnostik bei allen Patienten (Tag 15)
Das Untersuchungsmaterial für die durchflusszytometrische MRD-Untersuchung am Tag 15

(FCM-MRD d 15) wird von den Studienkliniken direkt an das immunologische Labor in Berlin
geschickt. Das Labor führt die Untersuchungen zeitnah durch (so dass eine eventuelle
Randomisierung R1 vor Tag 22 möglich ist) und lässt den Befund der Studienzentrale
zukommen, die den Befund gemeinsam mit einem vorläufigen Stratifizierungsbrief an die
Studienklinik weiterleitet.
29.2.2 Logistik der PCR-MRD-Diagnostik bei allen Patienten (MRD-ZP 1 und -ZP 2)
Der Versand der Untersuchungsmaterialien [bei Diagnose, MRD-ZP 1 (Tag 33), MRD-ZP 2
(Woche 12)] erfolgt an das Studienlabor in Kiel, das die DNA präpariert und dann an das
MRD-Labor in Heidelberg schickt. Das Diagnosematerial für Screening und
Sensitivitätstestung der MRD-Marker wird zeitnah nach der Aufarbeitung verschickt, die
DNA-Proben der Untersuchungszeitpunkte MRD-ZP 1 und -ZP 2 werden zeitnah nach
Aufarbeitung des ZP 2 gemeinsam verschickt und gleichzeitig analysiert. Die Durchführung
der Analysen benötigt ca. drei bis sechs Wochen, der Befund wird vom Labor in Heidelberg
an die Studienzentrale gesandt, wo dann die auf dem MRD-Befund basierende, in der Regel
abschließende Stratifizierung durchgeführt und der Stratifizierungsbrief gemeinsam mit dem
MRD-Befund an die Studienkliniken verschickt wird.
29.2.3 Logistik der PCR-MRD-Diagnostik unter HR-Therapie
Alle Patienten, die am MRD-ZP2 (Woche 12) eine PCR-MRD-Last von ≥ 10-3 haben, erhalten
im Verlauf der HR-Therapie im engen Kontakt mit der behandelnden Klinik ein weiteres
Version 1.3, 07.01.2013
MRD-Monitoring, um die Patienten zu identifizieren, die sich für eine Intensivierung der
Therapie mit dem Element DNX-FLA qualifizieren. Hierfür ist vor jedem weiteren HR-Element
Untersuchungsmaterial an das Studienlabor nach Kiel zu versenden, wo die Untersuchungen
nach dem folgenden Ablauf durchgeführt werden:
- Zeitgleiche Messung der Zeitpunkte vor dem 2. und 3. HR-Block und Wiederholung der
Messung vor dem 1. HR-Block zeitnah nach Einsendung des Untersuchungsmaterials vor
dem 3. HR-Block.
- Patienten, die vor dem 3. HR-Block noch eine nachweisbare MRD-Last haben, sollten
nach hämatologischer Regeneration mindestens 3 Tage vor geplanter Therapiefortführung
eine KMP für die erneute MRD-Messung erhalten. Dies sollte in enger Kommunikation mit
der Studienzentrale/dem Studienlabor (primärer Ansprechpartner Dr. Schrauder)
geschehen, wo die MRD-Analyse innerhalb von 2 Tagen realisiert wird, um in
Abhängigkeit von diesem Ergebnis die Entscheidung über das folgende Therapieelement
zu treffen.
- Für Patienten, die nach dem 3. HR-Block (nach hämatologischer Regeneration) eine
MRD-Last von ≤ 10-4 haben, wird, abhängig von den organisatorischen Begebenheiten, die
anschließende Stammzeltransplantation (SZT) oder, falls dies nicht unmittelbar möglich
ist, die Verabreichung eines weiteren HR-Blockes vor SZT empfohlen.
- Für Patienten, die nach dem 3. HR-Block (nach hämatologischer Regeneration) noch eine
MRD-Last von ≥ 10-3 haben, ist die weitere Verabreichung von HR-Blöcken oder die
unmittelbare SZT nicht empfohlen. Diese Patienten sind qualifiziert für die Anwendung des
Therapieelementes DNX-FLA.
- Das weitere Vorgehen nach Verabreichung von DNX-FLA (unmittelbare SZT,
Verabreichung weiterer Therapieelemente vor SZT) ist unter Einbeziehung des MRD-
Response auf DNX-FLA und der SZT-Spendersituation in engem Kontakt mit der
Studienzentrale zu entscheiden.
MRD-ZP2: >10-3
vor 3. HR: pos neg
Gabe des 3. HR-Blockes

zeitnahes MRD-Monitoring
nach 3. HR: >10-3 <10-4

DNX-FLA
Gabe eines 4. HR-Blockes

>10-3 <10-4 (falls Überbrückung bis SZT notwendig)
SZT anschließen oder ggf. weiteres

Therapieelement verabreichen
- MRD-Response > 1 log: 2. DNX-FLA
- kein MRD Response: anderes
Therapieelement, z.B. FLAMSA,
VP16/AMSA
ALL-SZT-BFM 2003
Abbildung 18 Logistik der MRD-Diagnostik unter HR-Therapie
Version 1.3, 07.01.2013
29.3 Materialversand
Bei einigen Patienten kann die Gewinnung ausreichender Mengen Knochenmarks mit
Schwierigkeiten verbunden sein. In diesen Fällen ist folgendes Vorgehen zu beachten: Die
Durchführung der obligaten Diagnostik (Zytomorphologie, Immunologie, MRD und
Molekulargenetik/Zytogenetik) hat in jedem Fall Vorrang vor den Begleitforschungsprojekten.
Für die meisten Forschungsprojekte wird das für die studienbegleitende Diagnostik
abgenommene Material ausreichend sein (siehe Kapitel 29.3.2). Bei einem peripheren
Blastenabteil von > 80% ist für die Immunologie, Molekular-/Zytogenetik, MRD und für fast
alle Begleitforschungsprojekte (siehe Tabelle unten) die Versendung von peripherem Blut
ausreichend, wenn nicht ausreichend Knochenmark gewonnen werden kann. Im Zweifelsfall
kann mit der Studienzentrale Kontakt aufgenommen werden.
Für genaue Angaben bezüglich Art und Menge des zu versendenden Materials beachten Sie
bitte unbedingt die Tabellen auf den Seiten 194 und 197!
Bei den nacheinander abgenommenen KM-Proben ist bei der Verschickung an die
verschiedenen Labore folgende Reihenfolge zu berücksichtigen:
1. Spritze (<0,5 ml): Ausstriche
2. Spritze: PCR-MRD  Studienzentrale Kiel
3. Spritze: Immunphänotypisierung/FCM-MRD  Immunologisches Markerlabor Berlin
4. Spritze: onkogenetische Diagnostik  eines der onkogenetischen Referenzlabore
29.3.1 Studienbegleitende Diagnostik
Versandadresse Material
1. Zytomorphologie: Initial und bei Rezidiv(-verdacht):
Diagnose/Responsebewertung 6 native, ungefärbte Blutausstriche,
Univ.-Klinikum Schleswig Holstein, (ohne EDTA-Zusatz)
Campus Kiel, Klinik f. Allg. Pädiatrie, 6 native, ungefärbte KM-Ausstriche
AIEOP-BFM ALL Studienlabor 2 Liquor-Zytospinpräparate
Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9 Tag 8:
D-24105 Kiel 6 native, ungefärbte Blutausstriche
Tel.: 0431-597 7196 (ohne EDTA-Zusatz)
Fax: 0431-597 7197
Tag 15:
6 native, ungefärbte KM-Ausstriche
6 native, ungefärbte Blutausstriche (ohne EDTA-
Zusatz) nur bei V.a periphere Blasten
Tag 33:
bei Panzytopenie im peripheren Blut an Tag 33 mit
Leukozyten < 500/µl  Aufschub der KMP bis zur
beginnenden KM-Regeneration
vor Protokoll M, Protokoll II, jedem HR-Block und
jedem Protokoll III:
Version 1.3, 07.01.2013
2. PCR-MRD (TZR/Ig-Genrearrangements) Bitte bei Einsendung von Untersuchungsmaterial für
Univ.-Klinikum Schleswig Holstein, MRD immer Ausstriche vom selben Untersuchungs-
Campus Kiel, Klinik f. Allg. Pädiatrie, tag mitschicken! Bei Leukopenie < 1000/µl nach
AIEOP-BFM ALL Studienlabor Möglichkeit mind. 10 ml Untersuchungsmaterial
Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9 einsenden.
D-24105 Kiel Alle Patienten:
Tel.: 0431-597 7196 Initial:
Fax: 0431-597 7197 mind. 5 ml, besser 10 ml heparinisiertes oder
E-Mail: all-bfm-studie@pediatrics.uni-kiel.de EDTA-KM
mind. 5 ml, besser 10 ml heparinisiertes oder
EDTA-Blut
Tag 15:
EDTA-KM
Tag 33:
bei Panzytopenie im peripheren Blut an Tag 33 mit
Leukozyten < 500/µl  Aufschub der KMP bis zur
beginnenden KM-Regeneration
EDTA-KM
vor Protokoll M / 1. HR-Block
EDTA-KM
non-HR:
vor Protokoll II und vor SZT:
EDTA-KM
HR:
vor HR-Blöcken, jedem Protokoll III und vor SZT:
EDTA-KM
3. Immunphänotypisierung, FCM-MRD, Initial und bei Rezidiv(-verdacht):
DNA-Index mind. 2 ml heparinisiertes KM
Prof. Dr. W.-D. Ludwig mind. 2 ml heparinisiertes peripheres Blut
Helios Klinikum Berlin-Buch 1 nativer ungefärbter KM-Ausstrich
Labor für spezielle Hämatologie Tag 15 (FCM-MRD):
Immunologisches Zellmarkerlabor mind. 2 ml heparinisiertes KM
Haus 222 1 nativer ungefärbter KM-Ausstrich
Lagerung/Transport bei Raumtemperatur
Postadresse:
Schwanebecker Chaussee 50
Lieferadresse:
Lindenberger Weg 45
13125 Berlin
Tel. 030-9401 55352
E-mail: imarklab@rrk-berlin.de
4. Zytogenetik/Molekulargenetik Initial und bei Rezidiv(-verdacht):
(Karyotypisierung, RT-PCR und ggf. FISH für 3-5 ml heparinisiertes KM
TEL/AML1, BCR/ABL, MLL/AF4 und MLL-Split- 3 ml EDTA-KM
Signal-FISH)
6 native ungefärbte KM-Ausstriche
Verschiedene Labore (siehe Tabelle auf Seite 111f)
bei > 80% Blasten im peripheren Blut sind
5 ml heparinisiertes Blut ausreichend
Lagerung/Transport bei Raumtemperatur
Version 1.3, 07.01.2013
5. TPMT Genotypisierung Kein zusätzliches Material erforderlich, wenn bei
Univ.-Klinikum Schleswig Holstein, initialer Diagnose ausreichend peripheres Blut
Campus Kiel, Klinik f. Allg. Pädiatrie, eingesandt wurde.
AIEOP-BFM ALL Studienlabor Für die Untersuchung wird von der
Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9 Studienzentrale/dem Labor eine Einwilligung der
D-24105 Kiel Eltern in die genetische Analyse benötigt (siehe
Tel.: 0431-597 7196 Prüfarztorder)
Fax: 0431-597 7197
6. Asparaginase-Monitoring (Asparaginase- Siehe auch Übersichtspläne Figure 2, Figure 3
Aktivität, anti-Asparaginase-Antikörper) und Figure 4 (S. 46) sowie Tabelle 8 (S. 199).
Prof. Dr. J. Boos Blut (Serum):
Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde Alle Patienten:
Pädiatrische Hämatologie/Onkologie
- Vor jeder sowie 7 und 14 Tage nach jeder PEG-
Klinische Pharmakologie
L-ASP Gabe
Albert-Schweitzer-Straße 33
1 - 2 ml 23 Blut möglichst bald, spätestens 4 h nach
48129 Münster Abnahme abseren. Serum ungekühlt mit der Post
Tel.: 0251-834 7865 versenden. Falls Versand nicht am selben Tag
möglich, Lagerung bei -20°C, Versand bei
Raumtemperatur.
pB-ALL/MR, Randomisierung R2, Prüfarm:
- Protokoll II Tag 45
HR Randomisierung RHR, Prüfarm:
- Protokoll I Tag 59
7. Untersuchung dezentral im Prüfzentrum Serum (klinische Chemie):

GOT, GPT, Bilirubin, Amylase, Lipase
pB-ALL/MR, Randomisierung R2, Prüfarm
- vor jeder und 14 Tage nach letzter PEG-L-ASP-
Gabe in Protokoll II-ASP+ und Erhaltungtherapie
pB-ALL/MR, Randomisierung R2, Kontrollarm
- Protokoll II Tag 36 und Woche 1, 5 und 9 in der
Erhaltungtherapie
HR, Randomisierung RHR, Prüfarm
- vor jeder und 7 Tage nach letzter PEG-L-ASP-
Gabe in Protokoll IB-ASP+
HR, Randomisierung RHR, Kontrollarm
- Tag 38 und 52 von Protokoll IB
Weitere Labordiagnostik nach Indikation.
23
Falls es im Prüfarm in R2 aufgrund der wöchentlichen venösen Blutentnahmen zu Problemen mit der
Compliance bei den Blutentnahmen kommt, können die Blutentnahmen am Tag 7 nach den PEG-L-ASP-Gaben
(wenn keine gleichzeitigen Blutentnahmen für die klinische Chemie vorgesehen sind) ausnahmsweise kapillär
erfolgen. In diesen Fällen wären 200 bis 400 µl Blut ausreichend, auf die Messungen der anti-Asparaginase-
Antikörper würde bei ungenügendem Material verzichtet werden.
Version 1.3, 07.01.2013
29.3.2 Begleitforschung
Versandadresse für Untersuchungsmaterial aller Begleitforschungsprojekte:

Univ.-Klinikum Schleswig Holstein, Campus Kiel
Klinik für Allgemeine Pädiatrie,
D-24105 Kiel
Tel.: 0431-597 7196
Fax: 0431-597 7197
Projekt Patientengruppe Material
MRD im Liquor alle Patienten bei jeder LP bis Tag 33: bei Diagnose,
Tag 12, (Tag 19, Tag 26) Tag 33:
1-2 ml Liquor nativ
MRD in und nach 1. T-ALL/non-HR, PCR-MRD Monatlich ab Beginn der
Erhaltungstherapie positiv an ZP2 Erhaltungstherapie bis 30 Monate nach
2. alle T-ALL/HR (falls keine SZT Diagnosestellung:
durchgeführt) 5 ml heparinisiertes oder EDTA-Blut
3. pB-ALL, MRD ≥ 10-3 an ZP 2 6 native, ungefärbte Blutausstriche
(falls keine SZT durchgeführt) Bei Start der Erhaltungstherapie sowie
12, 18, 24 und 30 Monate nach
Diagnosestellung:
5 ml heparinisiertes oder EDTA-KM
5 ml heparinisiertes oder EDTA-Blut
6 native, ungefärbte Blutausstriche
alle anderen im alle Patienten Restmaterial
Protokoll
spezifizierten
Forschungsprojekte
Version 1.3, 07.01.2013
29.4 Übersichtspläne studienbegleitende Labordiagnostik und Begleitforschung

Für genaue Mengen, Verarbeitung und Besonderheiten siehe bitte Kapitel 29.3, für Asparaginase-Monitoring außerdem Kapitel 8.3.
Studienbegleitende Labordiagnostik Begleitforschung
Immunphäno-
PCR-MRD Zytogenetik/ TPMT MRD in/nach Alle anderen
Zytomor- typisierung/ MRD im
Zeitpunkt (TZR/Ig- Molekular- Genotypi- Erhaltungs- Forschungs-
phologie FCM-MRD, Liquor
Genrearr.) genetik sierung therapie projekte
DNA-Index
Alle Patienten
initial KM-Ausstriche Hep./EDTA-KM Heparin-KM Heparin-KM Restmaterial Liquor Restmaterial
Blutausstriche Hep./EDTA-Blut Heparin-Blut EDTA-KM (kein zusätz- (kein zusätz-
Liquor-Zytospin KM-Ausstrich KM-Ausstriche liches Material liches Material
nötig) nötig)
Protokoll I
Tag 8 Blutausstriche
Tag 12 Liquor
Tag 15 KM-Ausstriche Hep./EDTA-KM Heparin-KM
Tag 33 KM-Ausstriche Hep./EDTA-KM Liquor
Non-HR
vor Prot. M (zur Woche 12) KM-Ausstriche Hep./EDTA-KM
vor Prot. II KM-Ausstriche Hep./EDTA-KM
HR
vor jedem HR-Block KM-Ausstriche Hep./EDTA-KM
vor Prot. III KM-Ausstriche Hep./EDTA-KM
vor SZT KM-Ausstriche Hep./EDTA-KM
Ausgewählte Patienten (s. Kap. 29.3.2)
Start Erhaltungstherapie Hep./EDTA-KM
KM-Ausstriche
Hep./EDTA-Blut
Blutausstriche
12, 18, 24 und 30 Monate nach Hep./EDTA-KM
Diagnose KM-Ausstriche
Hep./EDTA-Blut
Blutausstriche
Monatlich ab Start Hep./EDTA-Blut
Erhaltungstherapie bis 30 Monate Blutausstriche
nach Diagnose
Tabelle 7 Übersichtsplan Initialdiagnostik, Evaluation Therapieansprechen und Begleitforschung

Version 1.3, 07.01.2013
Asparaginase- GOT
Monitoring GPT
Zeitpunkt Spezifizierung Zeitpunkt Wer? Bilirubin
Serum Liquor Amylase
Lipase
Protokoll I, Protokoll I-ASP+
Tag 12 vor 1. PEG-L-ASP-Gabe alle X
Tag 19 7 Tage nach 1. PEG-L-ASP-Gabe alle X
Tag 26 vor 2. PEG-L-ASP-Gabe alle X
Tag der LP an Tag 33/7 Tage nach 2. PEG-L-
Tag 33 alle X
ASP-Gabe
Tag 38 1. Tag des 1. Ara-C-Blocks RHR: Kontrollarm X
14 Tage nach 2. PEG-L-ASP-Gabe (im
Tag 40 alle X
Prüfarm gleichzeitig vor 3. PEG-ASP-Gabe)
Tag 40 vor 3. PEG-L-ASP-Gabe RHR: Prüfarm X
Tag 45 Tag der LP bei Start 2. ARA-C-Block alle X
Tag 47 vor 4. PEG-L-ASP-Gabe RHR: Prüfarm X X
Tag 52 1. Tag des 3. Ara-C-Blocks RHR: Kontrollarm X
Tag 59 Tag der LP bei Start 4. ARA-C-Block RHR: Prüfarm X
Tag 68 7 Tage nach 6. PEG-L-ASP-Gabe RHR: Prüfarm X X
Tag 75 14 Tage nach 6. PEG-L-ASP-Gabe RHR: Prüfarm X
HR-Blöcke
Tag 6 vor PEG-L-ASP-Gabe alle HR X
Tag 13 7 Tage nach PEG-L-ASP-Gabe alle HR X
Protokoll III
Tag 1 vor PEG-L-ASP-Gabe alle HR X
Protokoll II, Protokoll II-ASP+
R2: Prüf-/ Kontrollarm X X
Tag 8 vor 1. PEG-L-ASP-Gabe
alle anderen X
Tag 15 7 Tage nach 1. PEG-ASP-Gabe alle X
14 Tage nach 1. PEG-ASP-Gabe (im Prüfarm R2: Prüf-/ Kontrollarm X X
Tag 22
gleichzeitig vor 2. PEG-ASP-Gabe) alle anderen X
Tag 29 7 Tage nach 2. PEG-ASP-Gabe R2: Prüfarm X
Tag 36 vor 3. PEG-ASP-Gabe R2: Prüfarm X X
Tag 36 Start Prot. IIB R2: Kontrollarm X
Tag 38 Tag der LP bei Start 1. ARA-C-Block alle X
Tag 43 7 Tage nach 3. PEG-ASP-Gabe R2: Prüfarm X
Tag 45 Tag der LP bei Start 2. ARA-C-Block R2: Prüfarm X
Tag 50 vor 4. PEG-ASP-Gabe R2: Prüfarm X X
Erhaltungstherapie
Vor jeder PEG-L-ASP-Gabe R2: Prüfarm X X
7 (und 14) Tage nach jeder PEG-L-ASP-Gabe R2: Prüfarm X
14 Tage nach der letzten PEG-L-ASP-Gabe R2: Prüfarm X X
Woche 1 Woche 1 nach Start Erhaltungstherapie R2: Kontrollarm X
Tabelle 8 Übersichtsplan Asparaginasemonitoring und Leber-/Pankreas-Toxizitätsmonitoring

Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009 Versandscheine 201
Version 1.3, 07.01.2013
30 Versandscheine
AIEOP-BFM ALL 2009 Versandscheine 202
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009 Versandschein Zytomorphologie 203
Version 1.3, 07.01.2013
THERAPIESTUDIE AIEOP-BFM ALL 2009
– Begleitschein für Untersuchungsmaterial für Zytomorphologie, PCR-MRD und Zellbank –
AIEOP-BFM ALL-Studienlabor Einsendende Klinik: (Stempel)
Univ.-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Prof. Dr. M. Schrappe
D-24105 Kiel
Bitte hier aufkleben:
Patientenetikett mit Namen, Klinische Angaben, (Verdachts-) Diagnose: ___________
Geburtsdatum, Krankenkasse,
Hauptversichertem, _________________________________________________
Versicherungsnummer und -status
_________________________________________________
(Alternativ bitte Laborüberweisungsschein für externe
Untersuchungen mit den benötigten Angaben beilegen.
Die Versicherungsdaten werden nur bei der initialen _________________________________________________
Einsendung (Diagnose) für die Abrechnung der
Referenzleistung über den Zentrumszuschlag benötigt.)
bei Blutentnahme bei LP

Blutbild bei KMP (falls von KMP-Zeitpunkt (falls von KMP-Zeitpunkt
abweichend) abweichend)
Datum |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____|
Leukozyten  /µl  Gpt/l
Hb  g/dl  mmol/l
Erythrozyten  /µl  Tpt/l
Thrombozyten  /µl  Gpt/l
UNTERSUCHUNGSMATERIAL (je 6 Ausstriche, bitte ungefärbt und immer dem heparinisierten KM beilegen):
Bei Diagnose (Tag 0) Entnahmedatum Entnahmedatum
 Blut (__ Ausstriche) |___|___|___|
 KM (__ Ausstriche) |___|___|___|
 Heparinis. KM für MRD |___|___|___|  EDTA-KM für MRD |___|___|___|
 Heparinis. Blut für MRD |___|___|___|  EDTA-Blut für MRD |___|___|___|
(obligat, falls KM initial nicht zu gewinnen)
 Liquor (__ Zytospinpräparate) |___|___|___| Liquorzellzahl: _______/µl Ery ________/µl

Liquor makroskop. mit Blut kontamin.  ja  nein
Prednison-Response
 Blut Tag 8 (__ Ausstriche) |___|___|___|
Remissionsbewertung
 Tag 15  vor HR-1’  vor DNX-FLA  vor 1. Prot.III  vor SZT
 Tag 33  vor HR-2’  vor 2. Prot.III  Tag ____ nach SZT
 vor Prot. M  vor HR-3’  vor Prot.II  vor 3. Prot.III  ________________
 KM (__ Ausstriche) |___|___|___|

 Heparinis. KM für MRD |___|___|___|
 Liquor (__ Zytospinpräparate) |___|___|___| Liquorzellzahl: _____/µl Ery ______/µl

Therapiezeitpunkt: ____________________________ Liquor makroskop. mit Blut kontamin.  ja  nein
Begleitprojekt MRD im Liquor

 Liquor (nativ u. __ Zytospinpräp.) |___|___|___| Liquorzellzahl: _____/µl Ery ______/µl
Therapiezeitpunkt: ____________________________ Liquor makroskop. mit Blut kontamin.  ja  nein
 Sonstiges: ______________ |___|___|___| Therapiezeitpunkt: _______________________

Datum: Name des Einsenders: Unterschrift:
AIEOP-BFM ALL 2009 Versandschein Immunphänotypisierung 204
Version 1.3, 07.01.2013
HELIOS Klinikum Berlin

Fax: 030/9401-55359
Robert-Rössle-Klinik
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
Prof. Dr. W.-D. Ludwig
Dr. R. Ratei
Dr. L. Karawajew
Dr. R. Schabath
UNTERSUCHUNGSAUFTRAG
V 07/2009
Helios Klinikum Berlin  Labor für spezielle Hämatologie  Schwanebecker Chaussee 50  13125 Berlin  Telefon: 030/9401-55352
Wenn möglich Patientenaufkleber

mit allen Informationen verwenden !
Name: Telefon:
Vorname: Fax:
Geburtsdatum: Station:
männlich weiblich Klinikanschrift/
Krankenkasse: Stempel:
Typisierung von Leukämie-/Lymphomzellen ALL-/NHL-BFM-Studien (Kinder) / MRD-Pilotprojekt

Lymphozytensubpopulationen (Immunstatus) AML-BFM-Studie (Kinder)
PNH-Diagnostik (nur EDTA-Blut) AMLCG-Studie (Erwachsene) / MRD-Pilotprojekt
DNS-Index (nur bei ALL-BFM-Studie)
Erstuntersuchung Rezidiv
Verlaufsuntersuchung
Klinische (Verdachts-)Diagnose:
MRD - AMLCG MRD - ALL-BFM
Blutbild: Abnahmezeitpunkt Abnahmezeitpunkt
Leukozyten(/µl): ________ Blasten(%): ________
Erstdiagnose Erstdiagnose
Thrombozyten(/µl): ________ HB (g/dl): ________
Aplasiekontrolle Tag 8
Lymphozyten(%): ________ Granulozyten(%): ________ nach Induktion
Tag 15
vor Erhaltung
Organvergrößerung: Tag 33
Lymphome: vor KMT
Tag 78
Zytostatische Vorbehandlung: ja nein nach KMT
Datum der letzten Chemotherapie: ____________________
Untersuchungsmaterial: Bitte immer ungefärbte Ausstrichpräparate beilegen !
_______ ml peripheres Blut _______ ml Pleura-, Liquorpunktat, Aszites

_______ ml Knochenmark Lymphknoten
_____________________________________ ____________________________________________________
Ort und Datum der Materialentnahme leserlicher Name und Unterschrift des einsendenden Arztes
AIEOP-BFM ALL 2009 Versandschein Immunphänotypisierung 205
Version 1.3, 07.01.2013
HELIOS Klinikum Berlin

Robert-Rössle-Klinik
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
Prof. Dr. W.-D. Ludwig
UNTERSUCHUNGSAUFTRAG
Fax: 030/9401-55359
Dr. R. Ratei
Dr. L. Karawajew
Dr. R. Schabath
V 07/2009
Material: Bei Verdacht auf eine hämatologische Neoplasie Einsendung von Knochenmark (KM)
bzw.
bei Verdacht auf einen leukämischen Verlauf Einsendung von peripherem Blut (pB).
Knochenmark (mindestens 2 ml),

Helios Klinikum Berlin  Labor für spezielle Hämatologie  Schwanebecker Chaussee 50  13125 Berlin  Telefon: 030/9401-55352
peripheres Blut (Menge abhängig von peripherer Leukozytenzahl bzw. prozentualem

Blastenanteil),
Liquor(>300/3 Zellen/µl),
Pleuraerguß, Aszites in einer heparinhaltigen Spritze abnehmen (0,01 ml Heparin/ml
Probe, entsprechend 50 I.E Heparin/ml Probe, z. B. Liquemin N 25 000® 1:10 verdünnen
mit NaCl 0,9 %, davon 0,5 ml auf 5 ml Probenmaterial verwenden).
Lymphknoten oder Gewebebiopsien unfixiert in synthetischen Kulturmedien (z.B. RPMI- o.
MEM-Medien) oder gepufferten Salz-Lösungen (z.B. Hanks BSS o. PBS), denen nach
Möglichkeit 10-15%iges fetales Kälberserum zugesetzt wurde, versenden.
Für die PNH-Diagnostik mittels Durchflußzytometrie und die Analyse der

Lymphozytensubpopulationen (Immunstatus) bitte 5-10 ml EDTA-Blut einsenden.
Bitte klinische und/oder morphologische Verdachtsdiagnose angeben

(wichtig für Auswahl des Antikörper-Panels!).
JE PROBE BITTE EIN UNGEFÄRBTES AUSSTRICHPRÄPARAT BEILEGEN!
Versand: Das Material sollte

innerhalb von 24h im Labor eintreffen !
Den vollständig ausgefüllten Untersuchungsauftrag
schicken Sie mit den dazugehörigen Untersuchungsmaterialien
und Ausstrichpräparaten an folgende Adresse:
Adresse: Helios Klinikum Berlin-Buch

Labor für spezielle Hämatologie
Adresse und Telefon-/Faxnummer !
arbeiten wir unter einer NEUEN
Seit 28. April 2009
Haus 222
Postadresse:Schwanebecker Chaussee 50
Lindenberger Weg 45
Lieferadresse:
13125 Berlin
Telefon: 030 / 9401 – 55352
AIEOP-BFM ALL 2009 Versandschein Onkogenetik 206
Version 1.3, 07.01.2013 Deutschsprachiger Teil
AIEOP-BFM ALL 2009

EINSENDEBOGEN ZUR ONKOGENETISCHEN ANALYSE
(KARYOTYPISIERUNG, FISH, RT-PCR)
(EINSCHLIEßLICH BEFUNDBEGUTACHTUNG)
vom Einsender auszufüllen
Patientendaten Einsender
Name: ................................................ Ärztin / Arzt: …………….……….………….

Klinik: ..............................................
Vorname: ........................................... Straße: ..............................................
PLZ Ort: ..............................................
Geburtsdatum: ...................................
Telefon:
Geschlecht: w m
(Verdachts-)Diagnose, klinische Symptomatik: .........................................................

………………………………………………………………………………………......………….
 Erstdiagnose  V.a. Rezidiv
 Verlaufskontrolle (nach Rücksprache mit der Studienzentrale): ................................................
Für BCR/ABL-MRD bitte Begleitschein des EsPhALL-Protokolles benutzen!
 Z.n. SZT  geschlechtsdifferent

Aktuelle Leukozytenzahl im peripheren Blut: ..............................................
Bemerkungen: (z.B. sek. Leukämie, Down-Syndrom, Systemerkrankung): .......................................
...........................................................................................................................................
Untersuchungsmaterial: Abnahme-Datum: ...........................
Knochenmark: Blasten ........ %

 Heparin (3-5 ml)  EDTA (ca. 3 ml)  6 Ausstriche (nativ)
Blut: Blasten ........ %
 Heparin  EDTA  6 Ausstriche (nativ)
Sonstiges: ..............................................................................
................................ .................................................. .............................................

Datum Name und Stempel Unterschrift
des einsendenden Arztes
Heparinkonzentration von 10 i.E./ml Untersuchungsmaterial bitte nicht überschreiten.
Zustellung per Kurier/Postexpressdienst für den Folgetag vor 10:00 Uhr; ggf. auch Samstagszustellung.
wird vom Labor ausgefüllt

Eingangsdatum: ............................ Eingangsnummer: .............................
KM: .............. Buffy / ...............h Kultur Nativ / sonstiges: ..................
pB: .............. Buffy / ...............h Kultur Nativ / ...................................
Bemerkung: ..................................................................................................
.......................................................................................................................
UNIVERSITÄTSKLINIKUM MÜNSTER
KLINIK UND POLIKLINIK FÜR KINDER- UND JUGENDMEDIZIN
- PÄDIATRISCHE HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE -
Direktor: Prof. Dr. med. H. Jürgens, Albert-Schweitzer-Straße 33, 48149 Münster
Funktionsbereich Klinische Pharmakologie Leiter: Prof. Dr. med. Joachim Boos
Tel.: 0251/83-47865 Fax: 0251/83-56741 E-mail: ONKPHARM@uni-muenster.de
Asparaginase – Monitoring
AIEOP-BFM ALL 2009 (ausschließlich)
regulär verabreichte Gaben für alle Patienten
Version-2013
Benötigtes Material: Serum: 0,5 - 1 ml Serum (1-2 ml Vollblut)
Probenentnahmen: Serum: vor jeder Asparaginase-Gabe
bei der Gabe von Oncaspar™ am Tag 7 und Tag 14 nach Gabe*
Lagerung: Serum: bis zum Versand bei -20°C (Gefrierschrank, Gefrierfach) lagern
Versand: Serum: per Post bei Raumtemperatur
Pat.-ID (Stud.-Nr.) (obligat): A L L 0 9 D E     

Name (optional):……………………………………… Vorname (optional):………………………………………..
Geb.-Datum:         Länge:    cm Gewicht:    ,  kg
Zuordnung der Probenentnahmen zu den Angaben zur Asparaginase

PEG-L-Asparaginase Gaben:
 entfällt, Probe vor erster Gabe in PI, PII, PIII, HR
Probenentnahme vor erster PEG-L-ASP-Gabe in:
 In allen anderen Fällen:
 Protokoll I
Medikament:
 Protokoll II
 HR-1’- Block  Oncaspar™ (pegylierte E.coli Asparaginase)
 HR-2’- Block  Erwinase (Erwinia-Asparaginase)
 HR-3’- Block
 i.v.-Infusion  i.m.
 1. Protokoll III
 2. Protokoll III
 3. Protokoll III Dosierung:
Probenentnahme nach PEG-L-ASP-Gabe; Dosis/m²     U/m²
Protokolltag der letzten Gabe:
 Protokoll I, Tag 12 Für Probenentnahmen
Dosis/absolut     U
 Protokoll I, Tag 26 nach den zusätzlichen Letzte Asparaginase Gabe:
 Protokoll II, Tag 8 PEG-L-ASP-Gaben in Datum:       Uhrzeit:  : 
 HR-1’- Block, Tag 6 den Prüfarmen der
 HR-2’- Block, Tag 6 Randomisierungen R2
Probenentnahme:
 HR-3’- Block, Tag 6 (P II-ASP+) oder RHR
 1. Protokoll III, Tag 1 (P IB-ASP+) bitte den für Datum:       Uhrzeit:  : 
 2. Protokoll III, Tag 1 diese Proben vorgesehenen
 3. Protokoll III, Tag 1 Begleitschein benutzen! Material: Serum
infektiös ?  ja  nein
 nicht zutreffend: Bei letzter Asparaginase-Gabe
wurde Erwinase verabreicht.
Ergänzende Informationen zur letzten
Stempel/Unterschrift des einsendenden Arztes Asparaginase-Gabe:
(Bitte unbedingt Fax-Nummer angeben!)
 klinisch gesicherte allergische Reaktion
 Verdacht auf allergische Reaktion
 kein Hinweis auf allergische Reaktion
Falls keine Therapieverzögerungen auftreten, entspricht die Abnahme am Tag 14 nach der 1. PEG-Asparaginase Gabe
im Protokoll I der Abnahme vor der 2. PEG-Asparaginase Gabe.
UNIVERSITÄTSKLINIKUM MÜNSTER
KLINIK UND POLIKLINIK FÜR KINDER- UND JUGENDMEDIZIN
- PÄDIATRISCHE HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE -
Direktor: Prof. Dr. med. H. Jürgens, Albert-Schweitzer-Straße 33, 48149 Münster
Funktionsbereich Klinische Pharmakologie Leiter: Prof. Dr. med. Joachim Boos
Tel.: 0251/83-47865 Fax: 0251/83-56741 E-mail: ONKPHARM@uni-muenster.de
Asparaginase – Monitoring
AIEOP-BFM ALL 2009 (ausschließlich)
zusätzliche Gaben in den Prüfarmen der Randomisierungen R2 und RHR
Version-2013
Benötigtes Material: Serum: 0,5 - 1 ml Serum (1-2 ml Vollblut)
Probenentnahmen: Serum: vor jeder Asparaginase-Gabe
bei der Gabe von Oncaspar™ am Tag 7 und Tag 14 nach Gabe*
Lagerung: Serum: bis zum Versand bei -20°C (Gefrierschrank, Gefrierfach) lagern
Versand: Serum: per Post bei Raumtemperatur
Pat.-ID (Stud.-Nr.) (obligat): A L L 0 9 D E     

Name (optional):……………………………………… Vorname (optional):………………………………………..
Geb.-Datum:         Länge:    cm Gewicht:    ,  kg
Zuordnung der Probenentnahmen zu den Angaben zur Asparaginase

PEG-L-Asparaginase Gaben –
Medikament:
Probenentnahme nach:
 Oncaspar™ (pegylierte E.coli Asparaginase)
Protokoll II-ASP+ Protokoll IB-ASP+
 Erwinase (Erwinia-Asparaginase)
 2. Gabe (Tag 22)  Tag 40
 3. Gabe (Tag 36)  Tag 47
 4. Gabe (Tag 50)  Tag 54  i.v.-Infusion  i.m.
Erhaltungstherapie  Tag 61
 5. Gabe Dosierung:
 6. Gabe
Dosis/m²     U/m²
 7. Gabe
 8. Gabe
Dosis/absolut     U
 9. Gabe
 10. Gabe Letzte Asparaginase Gabe:
Datum:       Uhrzeit:  : 
Stempel/Unterschrift des einsendenden Arztes
Probenentnahme:
Datum:       Uhrzeit:  : 

Material: Serum
infektiös ?  ja  nein
Ergänzende Informationen zur letzten

Asparaginase-Gabe:
 klinisch gesicherte allergische Reaktion
 Verdacht auf allergische Reaktion
 kein Hinweis auf allergische Reaktion
Version 1.3, 07.01.2013
31 Informationsmaterial für Patienten und

Eltern/Sorgeberechtigte, Einwilligungserklärungen
Version 1.3, 07.01.2013
Version 1.3, 07.01.2013
31.1 Informationsmaterial und Einwilligungen zur Studienteilnahme
Zeichnungen in den Patienteninformationen für Kinder

von Thomas Colshorn, E-Mail: mail@colshorn.de
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009 Patienteninformation 213
Version 1.3, 07.01.2013 (Eltern/Sorgeberechtigte)
Briefkopf des jeweiligen Prüfzentrums mit Adresse, Telefonnummer und Fax-Nummer
31.1.1 Patienteninformation für Eltern und Sorgeberechtigte
Behandlung einer akuten lymphoblastischen Leukämie nach der

Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009
AIEOP-BFM ALL 2009: Internationales kooperatives Behandlungsprotokoll für
Kinder und Jugendliche mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)
Patienteninformation für Eltern und Sorgeberechtigte zur Vorbereitung der mündlichen
Aufklärung durch den behandelnden Prüfarzt
EudraCT-Nr. 2007-004270-43
Prüfstelle:__________________________________________________________________
Prüfärzte:__________________________________________________________________
Prüfärzte telefonisch erreichbar unter:____________________________________________
Liebe Eltern,
bei Ihrem Kind wurde eine Leukämie (Blutkrebs) festgestellt. Die Behandlung Ihres Kindes
soll nach einem Therapieprotokoll durchgeführt werden. Dieses ist im Rahmen der AIEOP-
BFM ALL 2009-Studie entwickelt worden und berücksichtigt den aktuellen wissenschaft-
lichen Kenntnisstand. Im Folgenden geben wir Ihnen nähere Informationen zur Erkrankung
und zu dieser Therapiestudie. Um dies besser verständlich zu machen, folgt zunächst ein
allgemeiner Überblick über die Gesamtbehandlung (kursiv). Anschließend wird detaillierter
auf die einzelnen Aspekte eingegangen. Im Anschluss möchten wir Sie um Ihre Einwilligung
zur Teilnahme Ihres Kindes an dieser Studie bitten.
Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)
Die akute lymphoblastische Leukämie oder kurz ALL ist die häufigste Art der Leukämie
(Blutkrebs) im Kindes- und Jugendalter und macht etwa ein Drittel aller Krebserkrankungen
in dieser Altersgruppe aus. Jährlich erkranken in Deutschland ca. 500 Kinder und
Jugendliche. Ohne Behandlung nimmt die ALL in der Regel einen raschen Verlauf. Die
Leukämiezellen breiten sich schnell im ganzen Körper aus und durch Störung der
Organfunktionen kommt es zu schweren Erkrankungen, die innerhalb von kürzerer Zeit zum
Tod führen. Vor 40 Jahren lag die Heilungsrate nur bei 20-30%. Durch den Einsatz von
Studien zur Therapieoptimierung konnte in den letzten Jahrzehnten die Prognose von ALL
im Kindesalter erheblich verbessert werden. Heutzutage können durch die Kombination
mehrerer Chemotherapie-Medikamente ungefähr 90% der Kinder dauerhaft geheilt werden.
Therapie
Das Ziel der Behandlung besteht darin, die Leukämiezellen im Körper möglichst vollständig
zu vernichten, so dass das Knochenmark seine Funktion als blutbildendes Organ wieder
aufnehmen kann.
Dafür erfordert die ALL eine sofortige und intensive Chemotherapie, worunter man eine
Behandlung mit zellwachstumshemmenden Medikamenten versteht (Zytostatika, „Zyto“ =
Zelle, „statik“ = aufhalten). Da ein einzelnes Medikament in der Regel nicht ausreicht, um alle
Leukämiezellen zu vernichten, werden Kombinationen verschiedenartig wirkender
Zytostatika eingesetzt (Polychemotherapie).
Die Behandlung erfolgt in mehreren Phasen. Dies hat den Vorteil, dass Leukämiezellen, die
während einer Phase nicht zerstört wurden, in einer der nachfolgenden Behandlungsphasen
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 1/12

vernichtet werden können. Dazwischen liegen Behandlungspausen, die dem Körper die
Möglichkeit zur Erholung geben.
Um die Nebenwirkungen der Behandlung so gering wie möglich zu halten, wollen wir die
Therapie einerseits möglichst niedrig dosieren. Andererseits soll jedes Kind so viel Therapie
bekommen, dass die Leukämie überwunden werden kann. Um diese beiden
unterschiedlichen Ziele zu verbinden, erfolgt die Behandlung gestaffelt nach der jeweiligen
Gefährlichkeit der ALL. Als sehr sinnvoll hat sich in den vorangegangenen Studien die
Gruppeneinteilung anhand von unterschiedlichen Faktoren herausgestellt. Diese klinischen
und biologischen Faktoren sind zum Teil bei der Diagnose bekannt, andere ergeben sich in
den ersten Wochen der Therapie (z.B. ein wichtiges Kriterium: das erste Ansprechen auf die
Therapie). Da diese Faktoren das Risiko eines möglichen Rückfalls der Krebserkrankung
beschreiben, werden sie Risikofaktoren genannt. Somit wird Ihr Kind in einer von drei
Risikogruppen mit einem angepassten Therapieplan behandelt werden. Das
Behandlungsprotokoll und die individuellen Risikofaktoren wird der behandelnde Arzt Ihres
Kindes genau mit Ihnen besprechen.
langsames Therapieansprechen hohes Rückfallrisiko Risikogruppe HR (Hochrisiko)
rasches Therapieansprechen mittleres Rückfallrisiko Risikogruppe MR (Mittelrisiko)
sehr rasches Therapieansprechen niedriges Rückfallrisiko Risikogruppe SR (Standardrisiko)
Abbildung 1 Vereinfachtes Schema der Patienteneingruppierung

Zusätzlich zur Chemotherapie kann bei einigen Kindern eine Bestrahlung des Gehirns
(Schädelbestrahlung) oder eine Knochenmarktransplantation notwendig werden. Ob dies für
Ihr Kind zutrifft, besprechen Sie bitte mit dem behandelnden Arzt.
Die gesamte Behandlungsdauer beträgt in der Regel zwei Jahre. Sie setzt sich aus einer
intensiven Therapiephase mit vielen Klinikaufenthalten (ca. ½ Jahr) und einer eher
gemäßigten, meist ambulanten Erhaltungstherapie (ca. 1½ Jahre) zusammen.
Studie
In den Anfängen der Leukämiebehandlung gab es keine einheitlichen Therapiekonzepte zur
Behandlung von Kindern mit ALL. Krebserkrankungen sind bei Kindern eher selten und jede
Klinik für sich behandelt deshalb nur wenige Patienten pro Jahr. Dies macht es schwer, die
Erfolge oder Misserfolge der Behandlungen einzelner Patienten zu verallgemeinern. Die
Behandlung nach einheitlichen Therapiestandards in sogenannten Therapieoptimierungs-
studien ermöglicht es, verschiedene Therapiestrategien miteinander zu vergleichen und
daraus für die Zukunft zu lernen. Dies führte in den letzten 30 Jahren zu einer bedeutsamen
Verbesserung der Heilungsrate bei Kindern und Jugendlichen mit ALL. Während zu Beginn
der Therapieoptimierungsstudien ungefähr 30% der Patienten geheilt wurden, werden
heutzutage über 90% der Kinder mit ALL wieder gesund.
Ihr Kind soll nach dem Therapieprotokoll der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 behandelt
werden. Diese Studie ist in Deutschland die 9. Folgestudie zur Behandlung von ALL im
Kindesalter. Sieben Studiengruppen aus Deutschland und sechs weiteren Ländern haben
sich für die Durchführung dieser Studie zusammengeschlossen. Das bedeutet, dass jährlich
über 900 Kinder und Jugendliche mit ALL nach dem gleichen Therapiekonzept behandelt
werden. In Deutschland nehmen ca. 50 Kinderkliniken an der Studie teil. Das Konzept der
Studie AIEOP-BFM ALL 2009 wurde aus den eigenen Ergebnissen der Vorläuferstudien
sowie den international neuesten Erkenntnissen erarbeitet. Dies führt zu einem sehr hohen
Behandlungsstandard für leukämiekranke Kinder und Jugendliche.
Darüber hinaus beinhaltet diese Studie auch einen Forschungsteil zur Beantwortung neuer
wissenschaftlicher Fragen. Das Ziel hierbei ist die Weiterentwicklung und Verbesserung der
bestehenden Behandlungskonzepte. Hierfür werden leicht abgewandelte neue
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 2/12
Therapiekonzepte im Vergleich zu den bestehenden Therapiestandards auf ihre Wirksamkeit

überprüft. Verschiedene Daten der Patienten zu Krankheit und Therapie werden in der
Studienzentrale in Kiel dokumentiert und nach Abschluss der Studie ausgewertet. Hierbei
stehen insbesondere die Verbesserung der Heilungsrate und die Verringerung der
Therapienebenwirkungen im Mittelpunkt. Die neuen Erkenntnisse fließen dann in das
Therapieprotokoll der nächste Studie mit ein.
Zudem finden in der Therapieoptimierungsstudie AIEOP-BFM ALL 2009 wissenschaftliche
Begleitforschungsprojekte im Labor statt. Diese sollen helfen, die biologischen Abläufe der
Leukämie z.B. bei der Krankheitsentstehung besser zu verstehen.
Wir hoffen, wir haben Ihnen einen übersichtlichen Einblick in den Behandlungsablauf einer
Leukämie gegeben, damit die anschließenden detaillierten Ausführungen besser
verständlich sind.
Krebserkrankung: Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Art der Leukämie im
Kindesalter. Dieser Blutkrebs entsteht im Knochenmark, dem Ort der Blutbildung. Hier
kommt es zu einer übermäßigen Vermehrung bestimmter weißer Blutkörperchen, den
Leukämiezellen bzw. Blasten. Im Gegensatz zu gesunden weißen Blutkörperchen
(Leukozyten) teilen sich die Leukämiezellen schneller, häufiger und unkontrolliert. Sie
bleiben in einem frühen, unreifen Stadium ihrer Entwicklung stehen und können daher auch
nicht die Funktionen eines reifen, gesunden Leukozyten übernehmen. Durch die
unkontrollierte Vermehrung der Leukämiezellen im Knochenmark wird auch die normale
Blutbildung (rote Blutkörperchen, Blutplättchen) verdrängt. Dies bedeutet, dass die
verschiedenen lebenswichtigen Funktionen wie Immunabwehr, Versorgung des Körpers mit
Sauerstoff und Blutstillung gestört sind. Damit lassen sich auch die ersten Krankheitszeichen
(Symptome) erklären. Innerhalb weniger Wochen können sich Müdigkeit, Lustlosigkeit und
ein allgemeines Krankheitsgefühl mit Hautblässe zeigen. Häufige Infekte mit Fieber oder
eine erhöhte Blutungsneigung können ebenfalls auffallen. Bei Fortschreiten der Erkrankung
können die Leukämiezellen aber auch andere Organe wie z.B. Leber, Milz und Lymphknoten
befallen. Dies kann sich in Bauchschmerzen, geschwollenen Lymphknoten oder
Knochenschmerzen äußern.
Neben einer körperlichen Untersuchung sind vor allem die Untersuchungen von Blut und
Knochenmark wichtig für die Diagnosestellung. Beides wird auch während der Behandlung
häufiger kontrolliert werden, um den Erfolg der Therapie zu überprüfen. Weitere Organ-
untersuchungen sind ebenfalls anfangs wichtig um die Ausdehnung der Leukämie auf diese
Organe zu bewerten. Dazu gehören z.B. Ultraschall der Bauchorgane (Milz, Leber),
Röntgenuntersuchungen und andere spezielle bildgebende Verfahren (Gehirn) und eine
Punktion der Rückenmarkflüssigkeit (Lumbalpunktion).
Die ALL ist keine einheitliche Erkrankung. Sie umfasst verschiedene Unterformen, die sich
bezüglich Krankheitsverlauf, Heilungsaussichten (Prognose) und Therapiemöglichkeiten zum
Teil deutlich voneinander unterscheiden. Dies erfordert unterschiedliche Behandlungs-
strategien.
Risikofaktoren und Risikogruppen
Durch die wissenschaftliche Forschung vorheriger Studien konnten verschiedene klinische
und biologische Faktoren gefunden werden, die einen entscheidenden Einfluss auf die
Prognose der Patienten haben. Anhand dieser Risikofaktoren ist die Einteilung der Patienten
in drei Gruppen mit unterschiedlicher Rückfallwahrscheinlichkeit (Rückfallrisiko) möglich. Die
Intensität der Therapie wird an dieses Rückfallrisiko angepasst. Dies ist insofern wichtig, als
mit einer intensiveren Chemotherapie (nötig für Patienten mit höherem Rückfallrisiko) auch
mehr Nebenwirkungen verbunden sind, die teilweise auch schwerwiegend verlaufen können.
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Als biologische Risikofaktoren werden spezifische Veränderungen in den Leukämiezellen

(Zellzytologie, Zellimmunologie, genetische Merkmale) bezeichnet. Diese ermöglichen die
Einteilung in ALL-Unterformen. Ein wichtiger klinischer Faktor für die Einteilung in
unterschiedliche Risikogruppen (Risikostratifizierung) ist das Ansprechen der Leukämie auf
die Therapie. Hierfür wird mit verschiedenen Methoden in Blut und Knochenmark untersucht,
ob und wie schnell die Leukämiezellen durch die verabreichte Chemotherapie verschwinden.
Die einfachste Methode ist die Betrachtung des Blutes oder Knochenmarks unter dem
Mikroskop. Dabei können die Leukämiezellen durch ihr besonderes Aussehen erkannt
werden. Mit anderen, molekularbiologischen und zellbiologischen Methoden, die eine
deutlich höhere Empfindlichkeit haben, ist es möglich, sogar eine verbliebene Leukämiezelle
unter 10 000 normalen Zellen zu identifizieren (minimale Resterkrankung, minimal residual
disease, MRD). Mit dem Mikroskop wäre diese Zelle nicht mehr nachweisbar gewesen. Je
länger Leukämiezellen unter Therapie noch nachweisbar sind, desto höher ist das
Rückfallrisiko und desto intensiver ist die benötigte Chemotherapie, die benötigt wird, um die
Leukämie vollständig zum Verschwinden zu bringen.
Die Ergebnisse bezüglich der Risikofaktoren für Ihr Kind und die davon abhängige
Gruppeneinteilung besprechen Sie bitte mit dem behandelnden Arzt.
Therapieoptimierungsstudien
Die Behandlung Ihres Kindes soll in der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009 erfolgen. Seit
einigen Jahrzehnten werden weltweit Kinder und Jugendliche mit bösartigen (malignen)
Erkrankungen in sogenannten Therapieoptimierungsstudien behandelt. Solche Studien
sollen in der pädiatrischen Onkologie (d. h. Heilkunde für Krebserkrankungen im Kindesalter)
flächendeckend eine qualitätsgesicherte Behandlung gewährleisten. Die Behandlung dieser
im Kindes- und Jugendalter sehr seltenen Erkrankungen erfolgt somit nach einheitlichen
Therapiestandards, die als Grundlage die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse haben.
Die erkrankten Kinder werden in kinderonkologischen Zentren behandelt, die eine
fachkompetente (ärztliche, pflegerische und psychosoziale) Versorgung und Betreuung
gewährleisten. Die Studienzentrale der Therapieoptimierungsstudie in Kiel entwickelt in
Zusammenarbeit mit den anderen beteiligten Studiengruppen das Behandlungsprotokoll und
berät die Studienkliniken bei auftretenden medizinischen Fragen und Problemen der
Patienten. Außerdem werden dort die relevanten Untersuchungsbefunde in enger
Zusammenarbeit mit den Laboren begutachtet und bewertet.
Darüber hinaus beinhaltet eine Therapieoptimierungsstudie auch einen Forschungsteil, der
der Beantwortung wissenschaftlicher Fragen dient. Das Ziel hierbei ist stets die
Weiterentwicklung und Verbesserung der bestehenden Behandlungskonzepte. Dabei stehen
die Heilungsrate und Vermeidung von Therapiekomplikationen im Mittelpunkt. In den meisten
Studien, so auch in der Studie AIEOP-BFM ALL 2009, erfolgt dies durch die Untersuchung
der Wirksamkeit bestehender Therapiestandards im Vergleich zu nur leicht abgewandelten
neuen Therapiekonzepten. Hierfür werden in der Studienzentrale verschiedene Daten der
Patienten zu Krankheit und Therapie erhoben und nach Abschluss der Studie ausgewertet.
Des Weiteren bieten die Therapieoptimierungsstudien die Grundlage für wissenschaftliche
Begleitforschungsprojekte im Labor.
In den letzten Jahrzehnten konnte durch den Einsatz von Therapieoptimierungsstudien die
Prognose von Krebserkrankungen im Kindesalter erheblich verbessert werden. Dennoch
kommt es auch heute noch bei ungefähr 20% der Kinder und Jugendlichen mit ALL trotz
immer besserer Behandlung zu einem Rückfall der Krankheit. Somit besteht die
Notwendigkeit weiterer Studien zur Verbesserung der Heilungsraten.
Ziel der Studie AIEOP-BFM ALL 2009
Für die Durchführung der Therapieoptimierungsstudie AIEOP-BFM ALL 2009 haben sich auf
dem Gebiet der ALL spezialisierte Kinderärzte aus Deutschland, Österreich, der Schweiz,
Italien, Tschechien, Israel und Australien zusammengeschlossen. Sie haben ein
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gemeinsames Therapiekonzept entwickelt, das auf den Ergebnissen und Erfahrungen aus
den vorangegangenen Therapiestudien beruht.
Das Ziel der klinischen Studie ist die Optimierung der Chemotherapie, die sich zum einen in
der Verbesserung der Heilungschancen und zum anderen in der Reduktion der
Therapienebenwirkungen äußert. Die Einteilung der Patienten in Gruppen in Abhängigkeit
definierter Risikofaktoren ermöglicht es, diese Ziele zu kombinieren. Für bestimmte Patienten
mit voraussichtlich guter Prognose soll die Chemotherapie weiter reduziert werden, um so
auch das Risiko schwerer therapiebedingter Nebenwirkungen zu senken. Ist nach Erfahrung
der letzten Studien aufgrund von Risikofaktoren eine schlechtere Heilungsrate bzw. ein
höheres Rückfallrisiko zu erwarten, soll dies durch die Intensivierung der Therapie
verbessert werden.
Das Ziel der wissenschaftlichen Begleitforschung ist ein besseres Verständnis für die
Biologie der Erkrankung und die Mechanismen der Krankheitsentstehung, um neue
Medikamente, Therapieansätze oder diagnostische Methoden zu entwickeln.
Therapie
Nach dem derzeitigen wissenschaftlichen Kenntnisstand kann eine ALL nur durch die
Behandlung mit einer intensiven Chemotherapie geheilt werden. Die gesamte
Behandlungsdauer beträgt in der Regel zwei Jahre. Sie setzt sich aus einer intensiven
Therapiephase mit vielen Klinikaufenthalten (ca. ½ Jahr) und einer eher gemäßigten, meist
ambulanten Erhaltungstherapie (ca. 1½ Jahre) zusammen. Die Abbildung 2 zeigt ein Beispiel
eines Behandlungsschemas.
Therapieelemente
(Protokolle, Therapieblöcke)
Prot. I Prot. M Prot. II

8 Medika- 2 Medika- 8 Medika- 2-3 Medikamente
mente mente mente
Intensivtherapie Erhaltungstherapie
ca. 1/2 Jahr ca. 1 1/2 Jahre
Abbildung 2 Übersichtsplan der Chemotherapie mit intensiver Phase und Erhaltungstherapie am

Beispiel der Therapie für die Standardrisikogruppe
Behandlung mit einer Polychemotherapie

Es hat sich gezeigt, dass die Gabe eines einzelnen Anti-Leukämie-Medikaments nicht
ausreicht, um einen Patienten von einer ALL zu heilen. Daher beinhalten die heutzutage
eingesetzten Therapiepläne eine Kombination verschiedener Zytostatika (Chemotherapie),
die gleichzeitig oder in Folge verabreicht werden (Polychemotherapie). Die insgesamt zwei
Jahre dauernde Behandlung setzt sich aus mehreren Therapieelementen zusammen, die
auch als Therapieblöcke oder Protokolle bezeichnet werden. In jedem dieser
Therapieelemente werden verschiedene Zytostatika in unterschiedlicher Kombination
verabreicht. In der intensiven Therapiephase, die ungefähr sechs bis sieben Monate dauert,
werden sicherlich viele Klinikbesuche bzw. Klinikaufenthalte notwendig sein. In der
anschließenden Phase, der sogenannten Erhaltungstherapie, ist die Chemotherapie weniger
intensiv und kann im Regelfall weitgehend ambulant erfolgen. Ein zeitlicher Ablaufplan der
Therapieelemente, aus dem auch die verschiedenen verabreichten Medikamente
hervorgehen, wird Ihnen vom behandelnden Arzt Ihres Kindes ausgehändigt werden.
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Therapie in den unterschiedlichen Risikogruppen

In Abhängigkeit von der Risikogruppe erhalten die Patienten eine etwas unterschiedliche
Therapie. Alle Patienten erhalten zu Beginn das intensive Therapieelement „Protokoll I“, das
etwa 9 Wochen dauert. Für Patienten mit niedrigerem Rückfallrisiko (Risikogruppen
Standardrisiko, SR oder mittleres Risiko, MR) schließen sich dann das sogenannte
„Protokoll M“ (8 Wochen) und das „Protokoll II“ (7 Wochen) an (siehe Abbildung 3). Zwischen
diesen Therapieelementen sind jeweils ungefähr 2 Wochen Therapiepause vorgesehen.
Patienten mit hohem Rückfallrisiko (Hochrisiko, HR) erhalten anstelle von „Protokoll M“ drei
kurze aber sehr intensive Therapieblöcke („HR-Blöcke“), die alle drei Wochen wiederholt
werden. Darauf folgt das Therapieelement „Protokoll III“ (4 Wochen) mit anschließender
Erhaltungstherapie über 4 Wochen. „Protokoll III“ wird insgesamt dreimal verabreicht.
Zwischendurch gibt es immer wieder Therapiepausen zur Erholung für den Körper.
Für einen Teil der Hochrisikopatienten ist eine Knochenmarktransplantation notwendig, die
meist nach dem 3. HR-Block durchgeführt wird. Bei einem sehr kleinen Teil der Patienten
lässt sich mit verschiedenen Labormethoden die Leukämie leider auch noch nach dem
3. HR-Block) nachweisen. Diese Patienten bekommen vor der Knochenmarktransplantation
eine noch weiter intensivierte Chemotherapie (DNX-FLA, s. Abbildung. 3).
Die oben bereits erwähnte Erhaltungstherapie wird allen Patienten, die keine Knochenmark-
transplantation erhalten, nach Abschluss der intensiven Therapiephase bis zwei Jahre nach
Diagnosestellung verabreicht.
Risikogruppe Erhaltungstherapie
Prot. M Prot.II
SR oder MR
Prot. I
Erhaltungstherapie
Risikogruppe H H H Prot. III Prot. III Prot. III
HR R R R
Knochenmarktransplantation
DNX-FLA + Knochenmarktransplantation
Abbildung 3 Unterschiedlicher Behandlungsplan für Patienten der Gruppen Standardrisiko (SR) oder
mittleres Risiko (MR) und der Hochrisikogruppe (HR).
Einem kleinen Teil der Patienten mit sehr hohem Rückfallrisiko wird die Empfehlung einer
Knochenmarktransplantation (auch Stammzelltransplantation genannt) ausgesprochen. Da
die Knochenmarktransplantation kein Bestandteil der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 ist, gibt
es für die betroffenen Kinder eine eigene Studie (ALL SZT-BFM 2003). Diese Studie
beinhaltet außerdem die Nachbeobachtung nach Ende der Therapie. Sollte die
Knochenmarktransplantation bei Ihrem Kind infrage kommen, werden Sie über den neuen
Therapieplan gesondert aufgeklärt werden und um Ihre Einwilligung gebeten.
Schädelbestrahlung
Für einige Patienten, die ein höheres Risiko haben, einen Rückfall im Gehirn (zentrales
Nervensystem) zu erleiden, ist außerdem eine Bestrahlung des Schädels am Ende der
Intensivtherapie geplant. Falls Ihr Kind eine Schädelbestrahlung erhalten sollte, werden Sie
über das genaue Vorgehen und die mit der Bestrahlung verbundenen Risiken gesondert
aufgeklärt.
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Randomisierter Vergleich von Therapiearmen

Ein Grundprinzip der Therapieoptimierungsstudien besteht darin, neue Therapieelemente
kontrolliert gegen die übliche Therapie zu prüfen. Für diese neuen Therapieelemente besteht
die gut begründete Annahme (wissenschaftliche Erkenntnisse), dass sie einen Vorteil
gegenüber der bisher verabreichten Therapie haben. Um dies mit einem möglichst hohen
Maß an Kontrolle und Sicherheit beweisen zu können, ist ein kontrollierter Vergleich des
„alten“ Therapiearmes (Kontrollarm) mit dem „neuen“ Therapiearm (Prüfarm) notwendig.
Dafür werden die Patienten per Zufallsentscheidung einem der beiden Arme zugeteilt
(Kontrollarm oder Prüfarm). Dieses Vorgehen, das mit dem Werfen einer Münze vergleichbar
ist, wird durch ein Computerprogramm vorgenommen und wird Randomisierung genannt.
In der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 sind drei Randomisierungen vorgesehen:
1. Randomisierung R1: Diese Randomisierung wird in einer Subgruppe von Patienten
durchgeführt, bei der aufgrund bestimmter biologischer Eigenschaften der Leukämie oder
aufgrund eines sehr raschen Therapieansprechens von einer sehr guten Prognose der
ALL ausgegangen werden kann. Geprüft wird in dem frühen Therapieabschnitt Protokoll I
die Anwendung von zwei Gaben des Zytostatikums Daunorubicin (Prüfarm) im Vergleich
zu vier Gaben (Kontrollarm). Die Ziele dieser Randomisierung sind die Verminderung
schwerer Nebenwirkungen in dieser Therapiephase sowie eine Verringerung eventueller
Spätfolgen ohne dass es zu einer Zunahme von Rückfällen kommt.
2. Randomisierung R2: Diese Randomisierung betrifft die Risikogruppe MR (mittleres
Risiko) und wird bei Patienten mit sogenannter B-Vorläufer ALL (Unterform der ALL)
durchgeführt. In dieser Randomisierung wird im Prüfarm in einer späteren Therapiephase
das Medikament Asparaginase über 20 Wochen verabreicht und mit dem Kontrollarm mit
einer kürzeren Asparaginase-Phase von 2 Wochen verglichen. Das Ziel dieser
Randomisierung ist die Verbesserung des Überlebens der Patienten durch die
Verminderung von Rückfällen der ALL.
3. Randomisierung RHR: Diese Randomisierung ist für Patienten der Risikogruppe HR
(Hochrisiko) vorgesehen. Bei diesen Patienten soll in der frühen Phase der Therapie
(Protokoll I) die Wirksamkeit einer verlängerten Gabe des Medikaments Asparaginase
(Prüfarm) mit der bisher üblichen kürzeren Therapie (Kontrollarm) verglichen werden. Die
Ziele dieser Randomisierung sind eine bessere Reduktion der Leukämiezellen in dieser
frühen Therapiephase sowie die Verbesserung des Überlebens der Patienten durch die
Verminderung von Rückfällen.
Wie oben dargestellt, sind nicht alle Randomisierungen für alle Patienten vorgesehen.
Grundsätzlich ist die Teilnahme an den Randomisierungen freiwillig und unabhängig von der
Teilnahme an der Studie. Sollte ihr Kind für die Teilnahme an einer oder mehreren der
Randomisierungen infrage kommen, werden Sie hierüber noch genauer aufgeklärt und
gesondert um Ihre Einwilligung gebeten werden.
Anwendung von Medikamenten außerhalb des Zulassungsbereiches
Für alle im Protokoll AIEOP-BFM ALL 2009 eingesetzten Chemotherapie-Medikamente
existiert eine behördliche Zulassung. Für einzelne dieser Medikamente erstreckt sich die
Zulassung aber nicht auf die Behandlung von Kindern oder auf die Behandlung einer akuten
lymphoblastischen Leukämie. Dies betrifft die folgenden Medikamente:
PEG-L-Asparaginase: Das Medikament PEG-L-Asparaginase wurde in den bisherigen ALL-
BFM-Studien nur als Ausweichpräparat bei allergischer Reaktion auf die konventionelle,
sogenannte „native“ E.coli-L-Asparaginase eingesetzt. Für diesen Einsatzbereich ist PEG-L-
Asparaginase im Kindes- und Erwachsenenalter zur Behandlung der ALL zugelassen. Aus
anderen Studien gibt es Hinweise dafür, dass der Einsatz von PEG-L-Asparaginase Vorteile
hinsichtlich der Wirksamkeit und der Bildung von Antikörpern gegen Asparaginase haben
könnte. In der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 wird PEG-L-Asparaginase daher jetzt bei allen
Patienten ab Beginn der Chemotherapie angewendet.
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Fludarabin: Dieses Medikament wird in dem Therapieelement DNX-FLA angewendet. Für

weniger als 1% aller Patienten wird dieses Therapieelement zum Einsatz kommen, nämlich
für die Patienten, bei denen die konventionelle Chemotherapie keine ausreichende
Wirksamkeit gezeigt hat. Fludarabin ist nicht für die Behandlung der ALL im Kindesalter
zugelassen. Im Rahmen von individuellen Heilversuchen wurde DNX-FLA bei Kindern mit
schwer zu behandelnder ALL angewendet und zeigte hier bei einem Teil der Patienten eine
gute Wirksamkeit.
Daunoxome (liposomales Daunorubicin): Auch Daunoxome ist Bestandteil des
Therapieelementes DNX-FLA. Der dem Daunoxome zugrunde liegende Wirkstoff
Daunorubicin ist für die Behandlung der ALL im Kindesalter zugelassen. Für Daunoxome
selbst existiert in dieser Indikation bisher keine Zulassung. Im Rahmen von individuellen
Heilversuchen wurde DNX-FLA bei Kindern mit schwer zu behandelnder ALL angewendet
und zeigte hier bei einem Teil der Patienten eine gute Wirksamkeit.
Eingesetzte Medikamente
Die folgenden Medikamente kommen in den verschiedenen Therapieelementen zur
Anwendung. Welche Therapieelemente Ihr Kind erhalten wird, hängt von der
Behandlungsgruppe ab.
„Protokoll IA“: Prednison, Vincristin, Daunorubicin, PEG-L-Asparaginase, Methotrexat
(intrathekal), ggf. außerdem Dexamethason oder Cyclophosphamid
„Protokoll IB”: Cyclophosphamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Methotrexat (intrathekal), ggf.
außerdem PEG-L-Asparaginase
„Protokoll M”: Mercaptopurin, Methotrexat (intravenös und intrathekal)
„Protokoll II”: Dexamethason, Vincristin, Doxorubicin, PEG-L-Asparaginase,
Cyclophosphamid, Cytarabin, Thioguanin, Methotrexat (intrathekal)
„HR-Blöcke” (in unterschiedlicher Kombination): Dexamethason, Vincristin, Cytarabin,
Cyclophosphamid, Ifosfamid, Etoposid, Vindesin, Daunorubicin, PEG-L-Asparaginase,
Methotrexat (intravenous und intrathekal)
„Protokoll III”: Dexamethason, Vincristin, Doxorubicin, PEG-L--Asparaginase
„DNX-FLA”: Fludarabin, Cytarabin, Daunoxome (=liposomales Daunorubicin),
Methotrexat (intrathekal)
„Erhaltungstherapie”: Mercaptopurin, Methotrexat (oral und ggf. außerdem intrathekal),
ggf. außerdem PEG-L-Asparaginase,
Ihre behandelnden Ärzte werden Ihnen die Pläne der verschiedenen Therapieelemente
aushändigen aus denen ersichtlich wird, wann welche Medikamente verabreicht werden.
Verabreichung der Medikamente
Die meisten Medikamente der Therapie AIEOP-BFM ALL 2009 müssen direkt in ein
Blutgefäß („intravenös“) verabreicht werden. Um die Gabe der Medikamente zu erleichtern,
wird Ihr Kind voraussichtlich einen sogenannten zentralen Venenverweilkatheter erhalten.
Dieser Katheter wird in einer kurzen Operation in ein großes Blutgefäß (Vene) eingelegt und
kann dort in der Regel für die gesamte Dauer der Intensivtherapie verbleiben. Über den
Katheter können Medikamente und Infusionen sicher verabreicht werden. Zudem können
über ihn die meisten Blutentnahmen durchgeführt werden, so dass eine extra Punktion einer
Vene nicht notwendig ist.
Ein Teil der Medikamente während der Intensivtherapie und vor allem die Medikamente der
Erhaltungstherapie können nur als Tabletten geschluckt werden. Falls es damit anfangs
Probleme gibt, werden Ihnen das Pflegepersonal, Ihre betreuenden Ärzte und Psychologen
helfen, einen Weg zu finden, dass Ihr Kind die Medikamente einnimmt.
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Eine weitere Verabreichungsform von Medikamenten stellt die sogenannte „intrathekale“

Gabe dar. Hierfür wird der Rückenmarkkanal im unteren Abschnitt der Wirbelsäule punktiert
(Lumbalpunktion, LP) und die Medikamente werden direkt in die Flüssigkeit des
Rückenmarkkanals (Liquor) gegeben. Die intrathekale Verabreichung der Medikamente ist
notwendig, weil die Zytostatika über den Blutweg nur schlecht das Gehirn (zentrale
Nervensystem) erreichen können. Ansonsten kommt es vermehrt zu Rückfällen im zentralen
Nervensystem. Diese Punktion kann in einer kurzen Narkose vorgenommen werden, so dass
Ihr Kind keine unangenehmen Erinnerungen daran haben wird.
Nebenwirkungen der Chemotherapie
Die Nebenwirkungen der einzelnen Medikamente, die im Rahmen der Therapie nach AIEOP-
BFM ALL 2009 eingesetzt werden, sind gut bekannt. Fachinformationen zu jedem der
Medikamente sind verfügbar und können Ihnen auf Wunsch gerne ausgehändigt werden. Im
Therapieprotokoll AIEOP-BFM ALL 2009 werden mehrere Medikamente miteinander
kombiniert. Durch diese Kombination können auch die Nebenwirkungen verändert oder
verstärkt werden. Daher kann von den Angaben in den Fachinformationen nur bedingt auf
die Häufigkeiten und Schweregrade der Nebenwirkungen geschlossen werden, die bei der
Therapie nach AIEOP-BFM ALL 2009 erwartet werden. Die folgende Darstellung der
Nebenwirkungen beruht daher im Wesentlichen auf den Erfahrungen, die in der
vorangegangenen Studie ALL-BFM 2000 und in anderen Studien mit ähnlicher
Kombinationschemotherapie gemacht wurden. Die im nächsten Abschnitt verwendeten
Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind folgendermaßen definiert:
Sehr häufig: mehr als 1 von 10 behandelten Patienten
Häufig: 1 bis 10 von 100 behandelten Patienten
Gelegentlich: 1 bis 10 von 1 000 behandelten Patienten
Selten: 1 bis 10 von 10 000 behandelten Patienten
Sehr selten: weniger als 1 von 10 000 behandelten Patienten
Vereinfacht dargestellt, besteht die Wirkung der Zytostatika darin, dass sie die Teilung und
damit die Vermehrung von Zellen verhindern. Zellen, die sich schnell vermehren, wie z.B. die
Leukämiezellen, sind daher besonders empfindlich gegenüber zytostatischen
Medikamenten. Dieser erwünschten Wirkung steht gegenüber, dass auch die Zellteilung von
gesunden, insbesondere von sich schnell teilenden Körperzellen beeinträchtigt wird. Zu
diesen Zellen gehören vor allem die gesunden Zellen des Knochenmarks, die für die normale
Blutbildung zuständig sind, sowie Zellen der Haarwurzeln und der Schleimhaut. Dies kann
unter der Chemotherapie zu verschiedenen Nebenwirkungen führen:
Eine verminderte Bildung der normalen Blutzellen ist bei allen Patienten zu erwarten. Durch
den entstehenden Mangel an roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und Blutplättchen
(Thrombozyten) besteht die Gefahr von Blutarmut (Anämie) und Blutungen, so dass bei fast
allen Patienten Transfusionen von Blutprodukten notwendig werden. Transfusionen bergen
ein sehr geringes Risiko der Übertragung von Krankheiten. Dieses liegt für Hepatitis B bei
1:260 000, für Hepatitis C und HIV bei 1:4 000 000. Außerdem kann es zu allergischen
Reaktionen oder Unverträglichkeiten kommen. Eine Verminderung der weißen
Blutkörperchen (Leukozyten) erhöht das Risiko für Infektionen, die bei den Patienten sehr
häufig auftreten.
Ein vorübergehender Haarausfall ist bei nahezu allen Patienten zu erwarten. Sehr häufig
kommt es auch zu vorübergehenden Schäden an den Schleimhäuten.
Viele der eingesetzten Zytostatika verursachen außerdem sehr häufig Übelkeit und
Erbrechen. Dies ist aber in den meisten Fällen durch Medikamente gut zu bekämpfen. Wie
auch viele andere Medikamente, können die im Therapieprotokoll AIEOP-BFM ALL 2009
eingesetzten Medikamente allergische Reaktionen hervorrufen. Bei dem Medikament
Asparaginase ist dies sehr häufig zu erwarten, aber nur sehr selten kommt es zu einem
lebensbedrohlichen Verlauf dieser Reaktionen in Form eines allergischen Schocks. Bei den
anderen eingesetzten Medikamenten sind allergische Reaktionen selten.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 9/12
Neben diesen allgemeinen Nebenwirkungen, die die meisten der eingesetzten Zytostatika
betreffen, gibt es auch weitere spezifische Nebenwirkungen, die unter der Therapie auftreten
können. Unter den Cortisonpräparaten Dexamethason und Prednison kommt es sehr häufig
zu einer deutlichen Steigerung des Appetits, einer vorübergehenden übermäßigen
Gewichtszunahme und zu Stimmungsschwankungen.
Die versehentliche Infusion oder Injektion von Zytostatika in das Gewebe neben das
punktierte Blutgefäß wird Paravasat genannt. Es kann bei einigen der eingesetzten
Medikamente (insbesondere Daunorubicin, Doxorubicin, Vincristin und Vindesine) zu
schweren Gewebeschädigungen führen. Dieses Risiko kann durch die Anlage eines
zentralen Katheters allerdings weitestgehend minimiert werden, so dass Paravasate nur
noch sehr selten vorkommen.
Weitere mögliche Nebenwirkungen sind: Entstehung von Blutgerinnseln (Thrombosen,
häufig); Störungen der Organfunktionen [v.a. Herz (selten), Leber (sehr häufig), Nieren
(häufig) und Gehirn (häufig), Bauchspeicheldrüse (gelegentlich)], die im Regelfall reversibel
sind und nur selten zu bleibenden Schäden führen; vorübergehende Schmerzen/Schwäche
in den Gliedmaßen (Neuropathie) (sehr häufig); Schädigungen des Knochen
(Knochennekrosen) (häufig); die Entstehung weiterer bösartiger Erkrankungen (ca. 1%).
Es ist bekannt, dass viele der verabreichten Medikamente unter Umständen die spätere
Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen können. Wie hoch dieses Risiko nach einer
Chemotherapie ist, insbesondere bei der Behandlung von Kindern vor Beginn der Pubertät,
lässt sich jedoch schwer einschätzen, da dazu keine ausreichenden Daten vorliegen.
Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die in der Studie eingesetzten Medikamente zu
Schäden an reifenden Ei- und Samenzellen oder am ungeborenen Kind führen, ist für die
Dauer der Therapie und mindestens ein Jahr danach eine effektive Schwangerschafts-
verhütung sicherzustellen. Zu einer effektiven Schwangerschaftsverhütung wird mindestens
die Benutzung von Kontrazeptiva (z.B. „Pille“) und zusätzlich die uneingeschränkte
Benutzung von Kondomen beim Geschlechtsverkehr empfohlen. Zudem wird dringend
empfohlen, einen Frauenarzt hinzuzuziehen.
Sollte Ihr Kind (als Vater oder Mutter) dennoch unter Chemotherapie oder im Jahr nach
Therapieende ein Kind erwarten, so sollte dies sofort dem Prüfarzt mitgeteilt werden.
Über die bekannten Nebenwirkungen hinaus besteht die Möglichkeit, dass bisher nicht
bekannte Nebenwirkungen der Therapie auftreten.
Bei einer eventuell notwendig werdenden Knochenmarktransplantation im Anschluss an die
Therapie im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 ist eine spätere Unfruchtbarkeit sehr
wahrscheinlich. Bei Jungen nach der Pubertät gibt es die Möglichkeit der
Spermienasservierung (Aufbewahrung), die allerdings vor Beginn der Chemotherapie
erfolgen muss, da während der Therapiephase und auch direkt vor der
Knochenmarktransplantation keine ausreichend langen Therapiepausen gemacht werden
können. Bei Mädchen nach der Pubertät ist eine Asservierung von Eizellen theoretisch auch
möglich. Dies ist aber deutlich aufwendiger und daher in den meisten Fällen leider praktisch
nicht umsetzbar.
Die meisten der aufgeführten Nebenwirkungen sind nur vorübergehend und können mit den
zur Verfügung stehenden Medikamenten und Maßnahmen gut behandelt werden. Es kann
aber nicht ausgeschlossen werden, dass es auch zu bleibenden Schäden kommt oder zu
schwerwiegenden, bisweilen lebensbedrohlichen Verläufen, die sogar tödlich enden können.
Dieses Risiko bleibt trotz vieler Möglichkeiten zur Vermeidung und Behandlung der
Therapiekomplikationen leider bestehen. Es sollte aber vor dem Hintergrund dessen
gesehen werden, dass die ALL eine Erkrankung darstellt, die nach dem derzeitigen Stand
der Wissenschaft ohne fachgerechte Therapie nicht geheilt werden kann. Auch bei der
Behandlung außerhalb der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 nach anderen fachgerechten
Therapiekonzepten, wären die Art und Häufigkeit der erwarteten Nebenwirkungen
voraussichtlich ähnlich.
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Untersuchungen während der Therapie

Zu Beginn der Erkrankung wurden Ihrem Kind Knochenmark und Blut entnommen, in denen
Leukämiezellen nachgewiesen wurden, so dass die Diagnose der ALL gestellt werden
konnte. Um das Ansprechen der Erkrankung auf die Therapie zu überprüfen, müssen auch
während der Therapie regelmäßig Knochenmark und Blut entnommen werden, um zu
untersuchen, ob noch Leukämiezellen nachweisbar sind. Diese Untersuchungen sind nicht
studienspezifisch, sondern wären auch erforderlich, wenn Ihr Kind ohne Teilnahme an der
Studie mit einer Chemotherapie behandelt würde. Des Weiteren wird das Knochenmark mit
molekularbiologischen und zellbiologischen Methoden auf das Vorhandensein von minimaler
Resterkrankung untersucht. Diese Untersuchungen sind für die Einschätzung des
Rückfallrisikos und die Zuordnung zu einer Risikogruppe erforderlich.
Im Rahmen dieser Knochenmarkpunktionen ist außerdem die Gewinnung von Knochenmark
für verschiedene Begleitforschungsprojekte vorgesehen. Über diese Begleitstudien werden
Sie noch gesondert aufgeklärt werden und um Ihr Einverständnis zur Teilnahme gebeten.
Die Begleitstudien sollen helfen, die Biologie der Erkrankung besser verstehen zu lernen und
weitere Risikofaktoren zu identifizieren. Dadurch sollen Patienten noch besser nach ihrem
individuellen Muster behandelt werden können.
Um Nebenwirkungen der Chemotherapie frühzeitig erkennen und ggf. behandeln zu können,
sind außerdem in regelmäßigen Abständen Kontrollen von verschiedenen Blutwerten und
der Funktion innerer Organe wie z.B. der Herzfunktion notwendig. Auch diese
Untersuchungen sind nicht für die Studie spezifisch, sondern bei der Durchführung jeder
Chemotherapie erforderlich.
Infolge der Bildung von Antikörpern gegen das Medikament PEG-L-Asparaginase bauen
manche Patienten nach Gabe des Medikamentes keine ausreichenden Medikamenten-
spiegel im Blut auf, so dass PEG-L-Asparaginase nicht wirksam werden kann. Daher sind
bei allen Patienten in den Phasen der Behandlung mit PEG-L-Asparaginase regelmäßige
Messungen der Medikamentenspiegel und der Antikörper vorgesehen. Zeigt sich, dass die
Spiegel zu niedrig sind, wird Ihr Kind ein anderes Asparaginase-Präparat (Erwinia-
Asparaginase) erhalten.
Sponsor, Ethikkommission, Versicherungsschutz, behördliche Auflagen
Das Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UK S-H) in Kiel übernimmt für diese Studie die
Sponsorschaft. Die Studie wird mit Fördermitteln der Deutschen Krebshilfe e.V. unterstützt.
Das Protokoll der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 wurde der zuständigen Ethikkommission
vorgelegt und ist in der vorliegenden Fassung zustimmend bewertet worden. Die Studie
wurde durch die zuständige Behörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,
BfArM) genehmigt. Hier wurde für betroffene Personen eine Kontaktstelle eingerichtet, an die
Sie sich im Bedarfsfall wenden können (BfArM, Fachgebiet Klinische Prüfung/Inspektionen,
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Telefon: 0228-2074318, E-Mail:
klinpruefung@bfarm.de).
Für die Teilnehmer der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 besteht zum Ausgleich eines
Vermögensschadens infolge einer studienbedingten Gesundheitsschädigung der für
klinische Prüfungen vorgeschriebene Versicherungsschutz bei der HDI-Gerling Industrie
Versicherung AG (Am Schönenkamp 45, 40599 Düsseldorf, Tel. 0211-7482-292,
Fax 0211-7482-462, Versicherungsscheinnummer 48 15757572). Die Höchstleistung pro
versicherter Person beträgt 500 000,- Euro. Diese Versicherung deckt alle Schäden, die
Ihrem Kind durch studienspezifische Maßnahmen im Rahmen der Studie AIEOP-
BFM ALL 2009 entstehen. Für diese Studie besteht keine Wegeunfallversicherung (also eine
Versicherung, die Schäden auf dem Weg zur Klinik abdeckt). Die
Versicherungsobliegenheiten werden Ihnen ausgehändigt. Um den Versicherungsschutz
nicht zu gefährden, beachten Sie bitte insbesondere folgende Punkte: Während der Dauer
der Studie sollte eine andere medizinische Behandlung mit Ausnahme von Notfallsituationen
nur nach Rücksprache mit dem verantwortlichen Arzt erfolgen. Eine Notfallbehandlung muss
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nachträglich an den Prüfarzt gemeldet werden. Bei Verdacht auf einen studienbedingten
Gesundheitsschaden ist der verantwortliche Prüfarzt sofort zu benachrichtigen. Eine
Gesundheitsschädigung, die als Folge der klinischen Prüfung eingetreten sein könnte,
müssen Sie dem Versicherer unverzüglich schriftlich anzeigen. Im Schadensfall werden auch
Ihre personenbezogenen versicherungsrelevanten Daten an den Versicherer gemeldet.
Für die Zeit der Teilnahme an der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 darf der Patient an keiner
sonstigen klinischen Studie teilnehmen. Dies gilt nicht für durch die Studienleitung
genehmigte Begleitstudien.
Freiwilligkeit der Teilnahme an der Studie und Behandlungsalternativen
Die Teilnahme an der Studie ist selbstverständlich freiwillig. Bei Teilnahme an der Studie
werden Sie gebeten, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben. Diese Einwilligung
können Sie jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen. Hieraus werden keine Nachteile
für die weitere Behandlung oder in der Beziehung zu Ihrem Arzt entstehen. Bei einem
Widerruf der Studienteilnahme werden keine weiteren Daten erhoben, und bei bereits
erhobenen Daten wird der Personenbezug gelöscht (Anonymisierung). Danach ist ein Zugriff
auf die bereits erhobenen Daten weiterhin möglich, sollte dies für die Prüfung des
Therapiekonzeptes erforderlich erscheinen. In einer gesonderten Aufklärung erhalten Sie
Informationen über den Umgang mit den im Rahmen der Studie erhobenen Daten.
Sollte Ihr Kind nicht an der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 teilnehmen, stellt die nach dem
derzeitigen Wissenstand angemessene Behandlung ebenfalls eine Kombinations-
chemotherapie dar. Diese setzt sich aus denselben oder sehr ähnlichen Medikamenten
zusammen wie die Therapie des Standardarmes nach AIEOP-BFM ALL 2009.
Allgemeine Information
Sollten sich im Verlauf der Studie wichtige neue die Studie betreffende Erkenntnisse
ergeben, werden die behandelnden Ärzte Sie umgehend darüber informieren. Es besteht die
Möglichkeit, dass die Studie vorzeitig beendet wird, z. B. wenn sich bereits während der
Laufzeit der Studie eine deutliche Überlegenheit eines Behandlungsarmes zeigt oder es
unerwartete schwere Nebenwirkungen geben sollte. Sollte dies eintreten, werden Sie
darüber umgehend informiert werden.
Diese Studie wird nur in Zusammenarbeit von Kliniken, Studienzentrale und anderen
beteiligten Einrichtungen, wie Laboren und Datenverarbeitungszentren ermöglicht. Daraus
ergibt sich die Notwendigkeit der Weitergabe von im Rahmen der Studie erhobenen
Krankheitsdaten an die beteiligten Institutionen, um die Daten wissenschaftlich auszuwerten.
Für die Studienteilnahme ist es notwendig, dass Sie Ihre Einwilligung zur Weitergabe
bestimmter, auch personenbezogener Daten geben. Hierzu werden Sie noch gesondert
aufgeklärt und um Ihre Einwilligung gebeten werden. Bei aus den Studiendaten
hervorgehenden wissenschaftlichen Publikationen finden ausschließlich anonymisierte Daten
Verwendung. Des Weiteren können im Rahmen von Prüfungen, z. B. durch Vertreter von
Überwachungsbehörden oder Ethikkommissionen, Daten weitergegeben werden. Alle
Personen, die Einblick in die gespeicherten Daten haben, sind zur Wahrung des
Datengeheimnisses verpflichtet.
Ansprechpartner für weitere Fragen
Falls Sie jetzt oder im weiteren Verlauf noch weitere Fragen zu Studie AIEOP-
BFM ALL 2009 haben, steht Ihnen Ihr verantwortlicher Prüfarzt _____________________
unter der Telefonnummer ____________________ zur Verfügung.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 12/12

Version 1.3, 07.01.2013 (Patient älter als 15 Jahre)
Briefkopf des jeweiligen Prüfzentrums mit Adresse, Telefonnummer und Fax-Nummer
31.1.2 Patienteninformation für Patienten älter als 15 Jahre
Behandlung einer akuten lymphoblastischen Leukämie nach der

AIEOP-BFM ALL 2009: Internationales kooperatives Behandlungsprotokoll für Kinder
und Jugendliche mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)
Patienteninformation zur Vorbereitung der mündlichen Aufklärung durch den behandelnden Prüfarzt
EudraCT-Nr. 2007-004270-43
Prüfstelle:__________________________________________________________________
Prüfärzte:__________________________________________________________________
Prüfärzte telefonisch erreichbar unter:____________________________________________
Liebe/r ___________________,
bei Dir wurde eine Leukämie (Blutkrebs) festgestellt. Die Behandlung soll nach einem
Therapieprotokoll durchgeführt werden. Dieses ist im Rahmen der AIEOP-BFM ALL 2009-
Studie entwickelt worden und berücksichtigt den aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand.
Im Folgenden wollen wir Dir nähere Informationen zu Deiner Krankheit und zu dieser
Therapiestudie geben. Um dies besser verständlich zu machen, folgt zunächst ein
allgemeiner Überblick über die Gesamtbehandlung (kursiv). Anschließend wird detaillierter
auf die einzelnen Aspekte eingegangen. Im Anschluss möchten wir Dich um Deine
Einwilligung zur Teilnahme an dieser Studie bitten.
Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)
Die akute lymphoblastische Leukämie oder kurz ALL ist die häufigste Art der Leukämie
(Blutkrebs) im Kindes- und Jugendalter und macht etwa ein Drittel aller Krebserkrankungen
in dieser Altersgruppe aus. Jährlich erkranken in Deutschland ca. 500 Kinder und
Jugendliche. Ohne Behandlung nimmt die ALL in der Regel einen raschen Verlauf. Die
Leukämiezellen breiten sich schnell im ganzen Körper aus. Durch Störung der
Organfunktionen kommt es zu schweren Erkrankungen, die innerhalb von kürzerer Zeit zum
Tod führen. Vor 40 Jahren lag die Heilungsrate nur bei 20-30%. Durch den Einsatz von
Studien zur Therapieoptimierung konnte in den letzten Jahrzehnten die Prognose von ALL
im Kindesalter erheblich verbessert werden. Heutzutage können durch die Kombination
mehrerer Chemotherapie-Medikamente ungefähr 90% der Kinder dauerhaft geheilt werden.
Therapie
Das Ziel der Behandlung besteht darin, die Leukämiezellen im Körper möglichst vollständig
zu vernichten, so dass das Knochenmark seine Funktion als blutbildendes Organ wieder
aufnehmen kann.
Dafür erfordert die ALL eine sofortige und intensive Chemotherapie, worunter man eine
Behandlung mit zellwachstumshemmenden Medikamenten versteht (Zytostatika, „Zyto“ =
Zelle, „statik“ = aufhalten). Da ein einzelnes Medikament in der Regel nicht ausreicht, um alle
Leukämiezellen zu vernichten, werden Kombinationen verschiedenartig wirkender
Zytostatika eingesetzt (Polychemotherapie).
Die Behandlung erfolgt in mehreren Phasen. Dies hat den Vorteil, dass Leukämiezellen, die
während einer Phase nicht zerstört wurden, in einer der nachfolgenden Behandlungsphasen
vernichtet werden können. Dazwischen liegen Behandlungspausen, die dem Körper die
Möglichkeit zur Erholung geben.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 1/12
Um die Nebenwirkungen der Behandlung so gering wie möglich zu halten, wollen wir die
Therapie einerseits möglichst niedrig dosieren. Andererseits soll jeder so viel Therapie
bekommen, dass die Leukämie überwunden werden kann. Um diese beiden
unterschiedlichen Ziele zu verbinden, erfolgt die Behandlung gestaffelt nach der jeweiligen
Gefährlichkeit der ALL. Als sehr sinnvoll hat sich in den vorangegangenen Studien die
Gruppeneinteilung anhand von unterschiedlichen Faktoren herausgestellt. Diese klinischen
und biologischen Faktoren sind zum Teil bei der Diagnose bekannt, andere ergeben sich in
den ersten Wochen der Therapie (z.B. ein wichtiges Kriterium: das erste Ansprechen auf die
Therapie). Da diese Faktoren das Risiko eines möglichen Rückfalls der Krebserkrankung
beschreiben, werden sie Risikofaktoren genannt. Somit wirst Du in einer von drei
Risikogruppen mit einem angepassten Therapieplan behandelt. Dein Behandlungsprotokoll
und die individuellen Risikofaktoren wird der behandelnde Arzt genau mit Dir besprechen.
langsames Therapieansprechen hohes Rückfallrisiko Risikogruppe HR (Hochrisiko)
rasches Therapieansprechen mittleres Rückfallrisiko Risikogruppe MR (Mittelrisiko)
sehr rasches Therapieansprechen niedriges Rückfallrisiko Risikogruppe SR (Standardrisiko)
Abbildung 1 Vereinfachtes Schema der Patienteneingruppierung

Zusätzlich zur Chemotherapie kann bei Kindern, die in die Hochrisikogruppe eingestuft
wurden, eine Bestrahlung des Gehirns (Schädelbestrahlung) oder eine Knochenmark-
transplantation notwendig werden. Wenn dies für Dich zutrifft, bespricht es der behandelnde
Arzt noch ausführlich mit Dir.
Die gesamte Behandlungsdauer beträgt in der Regel zwei Jahre. Sie setzt sich aus einer
intensiven Therapiephase mit vielen Klinikaufenthalten (ca. ½ Jahr) und einer eher
gemäßigten, meist ambulanten Erhaltungstherapie (ca. 1½ Jahre) zusammen.
Studie
In den Anfängen der Leukämiebehandlung gab es keine einheitlichen Therapiekonzepte zur
Behandlung von Kindern mit ALL. Krebserkrankungen sind bei Kindern eher selten und jede
Klinik für sich behandelt deshalb nur wenige Patienten pro Jahr. Dies macht es schwer, die
Erfolge oder Misserfolge der Behandlungen einzelner Patienten zu verallgemeinern. Die
Behandlung nach einheitlichen Therapiestandards in sogenannten Therapieoptimierungs-
studien ermöglicht es, verschiedene Therapiestrategien miteinander zu vergleichen und
daraus für die Zukunft zu lernen. Dies führte in den letzten 30 Jahren zu einer bedeutsamen
Verbesserung der Heilungsrate bei Kindern und Jugendlichen mit ALL. Während zu Beginn
der Therapieoptimierungsstudien ungefähr 30% der Patienten geheilt wurden, werden
heutzutage über 90% der Kinder mit ALL wieder gesund.
Deine Ärzte bieten Dir an, Dich nach dem Therapieprotokoll der Studie AIEOP-
BFM ALL 2009 zu behandeln. Diese Studie ist in Deutschland die 9. Folgestudie zur
Behandlung von ALL im Kindesalter. Sieben Studiengruppen aus Deutschland und sechs
weiteren Ländern haben sich für die Durchführung dieser Studie zusammengeschlossen.
Das bedeutet, dass jährlich über 900 Kinder und Jugendliche mit ALL nach dem gleichen
Therapiekonzept behandelt werden. In Deutschland nehmen ca. 50 Kinderkliniken an der
Studie teil. Das Konzept der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 wurde aus den eigenen
Ergebnissen der Vorläuferstudien sowie den international neuesten Erkenntnissen erarbeitet.
Dies führt zu einem sehr hohen Behandlungsstandard für leukämiekranke Kinder und
Jugendliche.
Darüber hinaus beinhaltet diese Studie auch einen Forschungsteil zur Beantwortung neuer
wissenschaftlicher Fragen. Das Ziel hierbei ist die Weiterentwicklung und Verbesserung der
bestehenden Behandlungskonzepte. Hierfür werden leicht abgewandelte neue
Therapiekonzepte im Vergleich zu den bestehenden Therapiestandards auf ihre Wirksamkeit
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 2/12

überprüft. Verschiedene Daten der Patienten zu Krankheit und Therapie werden in der
Studienzentrale in Kiel dokumentiert und nach Abschluss der Studie ausgewertet. Hierbei
stehen insbesondere die Verbesserung der Heilungsrate und die Verringerung der
Therapienebenwirkungen im Mittelpunkt. Die neuen Erkenntnisse fließen dann in das
Therapieprotokoll der nächste Studie mit ein.
Zudem finden in der Therapieoptimierungsstudie AIEOP-BFM ALL 2009 wissenschaftliche
Begleitforschungsprojekte im Labor statt. Diese sollen helfen, die biologischen Abläufe der
Leukämie z.B. bei der Krankheitsentstehung besser zu verstehen.
Wir hoffen, wir haben Dir einen übersichtlichen Einblick in den Behandlungsablauf einer
Leukämie gegeben, damit die anschließenden detaillierten Ausführungen besser
verständlich sind.
Krebserkrankung: Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Art der Leukämie im
Kindesalter. Dieser Blutkrebs entsteht im Knochenmark, dem Ort der Blutbildung. Hier
kommt es zu einer übermäßigen Vermehrung bestimmter weißer Blutkörperchen, den
Leukämiezellen bzw. Blasten. Im Gegensatz zu gesunden weißen Blutkörperchen
(Leukozyten) teilen sich die Leukämiezellen schneller, häufiger und unkontrolliert. Sie
bleiben in einem frühen, unreifen Stadium ihrer Entwicklung stehen und können daher auch
nicht die Funktionen eines reifen, gesunden Leukozyten übernehmen. Durch die
unkontrollierte Vermehrung der Leukämiezellen im Knochenmark wird auch die normale
Blutbildung (rote Blutkörperchen, Blutplättchen) verdrängt. Dies bedeutet, dass die
verschiedenen lebenswichtigen Funktionen wie Immunabwehr, Versorgung des Körpers mit
Sauerstoff und Blutstillung gestört sind. Damit lassen sich auch die ersten Krankheitszeichen
(Symptome) erklären. Innerhalb weniger Wochen können sich sich Müdigkeit, Lustlosigkeit,
ein allgemeines Krankheitsgefühl mit Hautblässe zeigen. Häufige Infekte mit Fieber oder
eine erhöhte Blutungsneigung können ebenfalls auffallen. Bei Fortschreiten der Erkrankung
können die Leukämiezellen aber auch andere Organe wie z.B. Leber, Milz und Lymphknoten
befallen. Dies kann sich in Bauchschmerzen, geschwollenen Lymphknoten oder
Knochenschmerzen äußern.
Neben einer körperlichen Untersuchung sind vor allem die Untersuchungen von Blut und
Knochenmark wichtig für die Diagnosestellung. Beides wird auch während der Behandlung
häufiger kontrolliert werden, um den Erfolg der Therapie zu überprüfen. Weitere
Organuntersuchungen sind ebenfalls anfangs wichtig um die Ausdehnung der Leukämie auf
diese Organe zu bewerten. Dazu gehören z.B.: Ultraschall der Bauchorgane (Milz, Leber),
Röntgenuntersuchungen und andere spezielle bildgebende Verfahren (Gehirn) und eine
Punktion der Rückenmarkflüssigkeit (Lumbalpunktion).
Die ALL ist keine einheitliche Erkrankung. Sie umfasst verschiedene Unterformen, die sich
bezüglich Krankheitsverlauf, Heilungsaussichten (Prognose) und Therapiemöglichkeiten zum
Teil deutlich voneinander unterscheiden. Dies erfordert unterschiedliche Behandlungs-
strategien.
Risikofaktoren und Risikogruppen
Durch die wissenschaftliche Forschung vorheriger Studien konnten verschiedene klinische
und biologische Faktoren gefunden werden, die einen entscheidenden Einfluss auf die
Prognose der Patienten haben. Anhand dieser Risikofaktoren ist die Einteilung der Patienten
in drei Gruppen mit unterschiedlicher Rückfallwahrscheinlichkeit (Rückfallrisiko) möglich. Die
Intensität der Therapie wird an dieses Rückfallrisiko angepasst. Dies ist insofern wichtig, als
mit einer intensiveren Chemotherapie (nötig für Patienten mit höherem Rückfallrisiko) auch
mehr Nebenwirkungen verbunden sind, die teilweise auch schwerwiegend verlaufen können.
Als biologische Risikofaktoren werden spezifische Veränderungen in den Leukämiezellen
(Zellzytologie, Zellimmunologie, genetische Merkmale) bezeichnet. Diese ermöglichen die
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 3/12

Einteilung in ALL-Unterformen. Ein wichtiger klinischer Faktor für die Einteilung in

unterschiedliche Risikogruppen (Risikostratifizierung) ist das Ansprechen der Leukämie auf
die Therapie. Hierfür wird mit verschiedenen Methoden in Blut und Knochenmark untersucht,
ob und wie schnell die Leukämiezellen durch die verabreichte Chemotherapie verschwinden.
Die einfachste Methode ist die Betrachtung des Blutes oder Knochenmarks unter dem
Mikroskop. Dabei können die Leukämiezellen durch ihr besonderes Aussehen erkannt
werden. Mit anderen, molekularbiologischen und zellbiologischen Methoden, die eine
deutlich höhere Empfindlichkeit haben, ist es möglich, sogar eine verbliebene Leukämiezelle
unter 10 000 normalen Zellen zu identifizieren (minimale Resterkrankung, minimal residual
disease, MRD). Mit dem Mikroskop wäre diese Zelle nicht mehr nachweisbar gewesen. Je
länger Leukämiezellen unter Therapie noch nachweisbar sind, desto höher ist das
Rückfallrisiko und desto intensiver ist die benötigte Chemotherapie, um die Leukämie
vollständig zum Verschwinden zu bringen.
Die Ergebnisse bezüglich Deiner Risikofaktoren und die davon abhängige Gruppeneinteilung
besprichst Du bitte mit Deinem behandelnden Arzt.
Therapieoptimierungsstudien
Deine Leukämie-Behandlung soll in der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009 erfolgen. Seit
einigen Jahrzehnten werden weltweit Kinder und Jugendliche mit bösartigen (malignen)
Erkrankungen in sogenannten Therapieoptimierungsstudien behandelt. Solche Studien
sollen in der pädiatrischen Onkologie (d. h. Heilkunde für Krebserkrankungen im Kindesalter)
flächendeckend eine qualitätsgesicherte Behandlung gewährleisten. Die Behandlung dieser
im Kindes- und Jugendalter sehr seltenen Erkrankungen erfolgt somit nach einheitlichen
Therapiestandards, die als Grundlage die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse haben.
Die erkrankten Kinder werden in kinderonkologischen Zentren behandelt, die eine
fachkompetente (ärztliche, pflegerische und psychosoziale) Versorgung und Betreuung
gewährleisten. Die Studienzentrale der Therapieoptimierungsstudie in Kiel entwickelt in
Zusammenarbeit mit den anderen beteiligten Studiengruppen das Behandlungsprotokoll und
berät die Studienkliniken bei auftretenden medizinischen Fragen und Problemen der
Patienten. Außerdem werden dort die relevanten Untersuchungsbefunde in enger
Zusammenarbeit mit den Laboren begutachtet und bewertet.
Darüber hinaus beinhaltet eine Therapieoptimierungsstudie auch einen Forschungsteil, der
der Beantwortung wissenschaftlicher Fragen dient. Das Ziel hierbei ist stets die
Weiterentwicklung und Verbesserung der bestehenden Behandlungskonzepte. Dabei stehen
die Heilungsrate und Vermeidung von Therapiekomplikationen im Mittelpunkt. In den meisten
Studien, so auch in der Studie AIEOP-BFM ALL 2009, erfolgt dies durch die Untersuchung
der Wirksamkeit bestehender Therapiestandards im Vergleich zu nur leicht abgewandelten
neuen Therapiekonzepten. Hierfür werden in der Studienzentrale verschiedene Daten der
Patienten zu Krankheit und Therapie erhoben und nach Abschluss der Studie ausgewertet.
Des Weiteren bieten die Therapieoptimierungsstudien die Grundlage für wissenschaftliche
Begleitforschungsprojekte im Labor.
In den letzten Jahrzehnten konnte durch den Einsatz von Therapieoptimierungsstudien die
Prognose von Krebserkrankungen im Kindesalter erheblich verbessert werden. Dennoch
kommt es auch heute noch bei ungefähr 20% der Kinder und Jugendlichen mit ALL trotz
immer besserer Behandlung zu einem Rückfall der Krankheit. Somit besteht die
Notwendigkeit weiterer Studien zur Verbesserung der Heilungsraten.
Ziel der Studie AIEOP-BFM ALL 2009
Für die Durchführung der Therapieoptimierungsstudie AIEOP-BFM ALL 2009 haben sich auf
dem Gebiet der ALL spezialisierte Kinderärzte aus Deutschland, Österreich, der Schweiz,
Italien, Tschechien, Israel und Australien zusammengeschlossen. Sie haben ein
gemeinsames Therapiekonzept entwickelt, das auf den Ergebnissen und Erfahrungen aus
den vorangegangenen Therapiestudien beruht.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 4/12

Das Ziel der klinischen Studie ist die Optimierung der Chemotherapie, die sich zum einen in
der Verbesserung der Heilungschancen und zum anderen in der Reduktion der
Therapienebenwirkungen äußert. Die Einteilung der Patienten in Gruppen in Abhängigkeit
definierter Risikofaktoren ermöglicht es, diese Ziele zu kombinieren. Für bestimmte Patienten
mit voraussichtlich guter Prognose soll die Chemotherapie weiter reduziert werden, um so
auch das Risiko schwerer therapiebedingter Nebenwirkungen zu senken. Ist nach Erfahrung
der letzten Studien aufgrund von Risikofaktoren eine schlechtere Heilungsrate bzw. ein
höheres Rückfallrisiko zu erwarten, soll dies durch die Intensivierung der Therapie
verbessert werden.
Das Ziel der wissenschaftlichen Begleitforschung ist ein besseres Verständnis für die
Biologie der Erkrankung und die Mechanismen der Krankheitsentstehung, um neue
Medikamente, Therapieansätze oder diagnostische Methoden zu entwickeln.
Therapie
Nach dem derzeitigen wissenschaftlichen Kenntnisstand kann eine ALL nur durch die
Behandlung mit einer intensiven Chemotherapie geheilt werden. Die gesamte
Behandlungsdauer beträgt in der Regel zwei Jahre. Sie setzt sich aus einer intensiven
Therapiephase mit vielen Klinikaufenthalten (ca. ½ Jahr) und einer eher gemäßigten, meist
ambulanten Erhaltungstherapie (ca. 1½ Jahre) zusammen. Die Abbildung 2 zeigt ein Beispiel
eines Behandlungsschemas.
Therapieelemente

mente mente mente
Abbildung 2 Übersichtsplan der Chemotherapie mit intensiver Phase und Erhaltungstherapie am

Beispiel der Therapie für die Standardrisikogruppe
Behandlung mit einer Polychemotherapie
Es hat sich gezeigt, dass die Gabe eines einzelnen Anti-Leukämie-Medikaments nicht
ausreicht, um einen Patienten von einer ALL zu heilen. Daher beinhalten die heutzutage
eingesetzten Therapiepläne eine Kombination verschiedener Zytostatika (Chemotherapie),
die gleichzeitig oder in Folge verabreicht werden (Polychemotherapie). Die insgesamt zwei
Jahre dauernde Behandlung setzt sich aus mehreren Therapieelementen zusammen, die
auch als Therapieblöcke oder Protokolle bezeichnet werden. In jedem dieser
Therapieelemente werden verschiedene Zytostatika in unterschiedlicher Kombination
verabreicht. In der intensiven Therapiephase, die ungefähr sechs bis sieben Monate dauert,
werden sicherlich viele Klinikbesuche bzw. Klinikaufenthalte notwendig sein. In der
anschließenden Phase, der sogenannten Erhaltungstherapie, ist die Chemotherapie weniger
intensiv und kann im Regelfall weitgehend ambulant erfolgen. Ein zeitlicher Ablaufplan der
Therapieelemente, aus dem auch die verschiedenen verabreichten Medikamente
hervorgehen, wird Dir und Deinen Eltern vom behandelnden Arzt ausgehändigt werden.
In Abhängigkeit von der Risikogruppe erhalten die Patienten eine etwas unterschiedliche
Therapie. Alle Patienten erhalten zu Beginn das intensive Therapieelement „Protokoll I“, das
etwa 9 Wochen dauert. Für Patienten mit niedrigerem Rückfallrisiko (Risikogruppen
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 5/12

Standardrisiko, SR oder mittleres Risiko, MR) schließen sich dann das sogenannte
„Protokoll M“ (8 Wochen) und das „Protokoll II“ (7 Wochen) an (siehe Abbildung 3). Zwischen
diesen Therapieelementen sind jeweils ungefähr 2 Wochen Therapiepause vorgesehen.
Patienten mit hohem Rückfallrisiko (Hochrisiko, HR) erhalten anstelle von „Protokoll M“ drei
kurze aber sehr intensive Therapieblöcke („HR-Blöcke“), die alle drei Wochen wiederholt
werden. Darauf folgt das Therapieelement „Protokoll III“ (4 Wochen) mit anschließender
Erhaltungstherapie über 4 Wochen. Zusammen wird dies insgesamt dreimal wiederholt.
Zwischendurch gibt es immer wieder Therapiepausen zur Erholung für den Körper.
Für einen Teil der Hochrisikopatienten ist eine Knochenmarktransplantation notwendig, die
meist nach dem 3. HR-Block durchgeführt wird. Bei einem sehr kleinen Teil der Patienten
lässt sich mit verschiedenen Labormethoden die Leukämie leider auch noch nach dem
3. HR-Block nachweisen. Diese Patienten bekommen vor der Knochenmarktransplantation
eine noch weiter intensivierte Chemotherapie (DNX-FLA, s. Abbildung. 3).
Die oben bereits erwähnte Erhaltungstherapie wird allen Patienten, die keine Knochenmark-
transplantation erhalten, nach Abschluss der intensiven Therapiephase bis zwei Jahre nach
Diagnosestellung verabreicht.
Prot. M Prot.II
SR oder MR
Prot. I
Erhaltungstherapie
HR R R R
Abbildung 3 Unterschiedlicher Behandlungsplan für Patienten der Gruppen Standardrisiko (SR) oder
mittleres Risiko (MR) und der Hochrisikogruppe (HR).
Einem kleinen Teil der Patienten mit sehr hohem Rückfallrisiko wird die Empfehlung einer
Knochenmarktransplantation (auch Stammzelltransplantation genannt) ausgesprochen. Da
die Knochenmarktransplantation kein Bestandteil der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 ist, gibt
es für die betroffenen Kinder eine eigene Studie (ALL SZT-BFM 2003). Diese Studie
beinhaltet außerdem die Nachbeobachtung nach Ende der Therapie. Sollte die
Knochenmarktransplantation bei Dir infrage kommen, wirst Du über den neuen Therapieplan
gesondert aufgeklärt werden und um Deine Einwilligung gebeten.
Schädelbestrahlung
Für einige Patienten, die ein höheres Risiko haben, einen Rückfall im Gehirn (zentrales
Nervensystem) zu erleiden, ist außerdem eine Bestrahlung des Schädels am Ende der
Intensivtherapie geplant. Falls Du eine Schädelbestrahlung erhalten solltest, wirst Du über
das genaue Vorgehen und die mit der Bestrahlung verbundenen Risiken gesondert
aufgeklärt.
Randomisierter Vergleich von Therapiearmen
Ein Grundprinzip der Therapieoptimierungsstudien besteht darin, neue Therapieelemente
kontrolliert gegen die übliche Therapie zu prüfen. Für diese neuen Therapieelemente besteht
die gut begründete Annahme (wissenschaftliche Erkenntnisse), dass sie einen Vorteil
gegenüber der bisher verabreichten Therapie haben. Um dies mit einem möglichst hohen
Maß an Kontrolle und Sicherheit beweisen zu können, ist ein kontrollierter Vergleich des
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 6/12

„alten“ Therapiearmes (Kontrollarm) mit dem „neuen“ Therapiearm (Prüfarm) notwendig.

Dafür werden die Patienten per Zufallsentscheidung einem der beiden Arme zugeteilt
(Kontrollarm oder Prüfarm). Dieses Vorgehen, das mit dem Werfen einer Münze vergleichbar
ist, wird durch ein Computerprogramm vorgenommen und wird Randomisierung genannt.
In der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 sind drei Randomisierungen vorgesehen:
1. Randomisierung R1: Diese Randomisierung wird in einer Subgruppe von Patienten
durchgeführt, bei der aufgrund bestimmter biologischer Eigenschaften der Leukämie oder
aufgrund eines sehr raschen Therapieansprechens von einer sehr guten Prognose der
ALL ausgegangen werden kann. Geprüft wird in dem frühen Therapieabschnitt Protokoll I
die Anwendung von zwei Gaben des Zytostatikums Daunorubicin (Prüfarm) im Vergleich
zu vier Gaben (Kontrollarm). Die Ziele dieser Randomisierung sind die Verminderung
schwerer Nebenwirkungen in dieser Therapiephase sowie eine Verringerung eventueller
Spätfolgen ohne dass es zu einer Zunahme von Rückfällen kommt.
2. Randomisierung R2: Diese Randomisierung betrifft die Risikogruppe MR (mittleres
Risiko) und wird bei Patienten mit sogenannter B-Vorläufer ALL (Unterform der ALL)
durchgeführt. In dieser Randomisierung wird im Prüfarm in einer späteren Therapiephase
das Medikament Asparaginase über 20 Wochen verabreicht und mit dem Kontrollarm mit
einer kürzeren Asparaginase-Phase von 2 Wochen verglichen. Das Ziel dieser
Randomisierung ist die Verbesserung des Überlebens der Patienten durch die
Verminderung von Rückfällen der ALL.
3. Randomisierung RHR: Diese Randomisierung ist für Patienten der Risikogruppe HR
(Hochrisiko) vorgesehen. Bei diesen Patienten soll in der frühen Phase der Therapie
(Protokoll I) die Wirksamkeit einer verlängerten Gabe des Medikaments Asparaginase
(Prüfarm) mit der bisher üblichen kürzeren Therapie (Kontrollarm) verglichen werden. Die
Ziele dieser Randomisierung sind eine bessere Reduktion der Leukämiezellen in dieser
frühen Therapiephase sowie die Verbesserung des Überlebens der Patienten durch die
Verminderung von Rückfällen.
Wie oben dargestellt, sind nicht alle Randomisierungen für alle Patienten vorgesehen.
Grundsätzlich ist die Teilnahme an den Randomisierungen freiwillig und unabhängig von der
Teilnahme an der Studie. Sollte bei Dir die Teilnahme an einer oder mehreren der
Randomisierungen infrage kommen, werden Du und Deine Eltern hierüber noch genauer
aufgeklärt und gesondert um Eure Einwilligung gebeten werden.
Anwendung von Medikamenten außerhalb des Zulassungsbereiches
Für alle im Protokoll AIEOP-BFM ALL 2009 eingesetzten Chemotherapie-Medikamente
existiert eine behördliche Zulassung. Für einzelne dieser Medikamente erstreckt sich die
Zulassung aber nicht auf die Behandlung von Kindern oder auf die Behandlung einer akuten
lymphoblastischen Leukämie. Dies betrifft die folgenden Medikamente:
PEG-L-Asparaginase: Das Medikament PEG-L-Asparaginase wurde in den bisherigen ALL-
BFM-Studien nur als Ausweichpräparat bei allergischer Reaktion auf die konventionelle,
sogenannte „native“ E.coli-L-Asparaginase eingesetzt. Für diesen Einsatzbereich ist PEG-L-
Asparaginase im Kindes- und Erwachsenenalter zur Behandlung der ALL zugelassen. Aus
anderen Studien gibt es Hinweise dafür, dass der Einsatz von PEG-L-Asparaginase Vorteile
hinsichtlich der Wirksamkeit und der Bildung von Antikörpern gegen Asparaginase haben
könnte. In der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 wird PEG-L-Asparaginase daher jetzt bei allen
Patienten ab Beginn der Chemotherapie angewendet.
Fludarabin: Dieses Medikament wird in dem Therapieelement DNX-FLA angewendet. Für
weniger als 1% aller Patienten wird dieses Therapieelement zum Einsatz kommen, nämlich
für die Patienten, bei denen die konventionelle Chemotherapie keine ausreichende
Wirksamkeit gezeigt hat. Fludarabin ist nicht für die Behandlung der ALL im Kindesalter
zugelassen. Im Rahmen von individuellen Heilversuchen wurde DNX-FLA bei Kindern mit
schwer zu behandelnder ALL angewendet und zeigte hier bei einem Teil der Patienten eine
gute Wirksamkeit.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 7/12
Daunoxome (liposomales Daunorubicin): Auch Daunoxome ist Bestandteil des

Therapieelementes DNX-FLA. Der dem Daunoxome zugrunde liegende Wirkstoff
Daunorubicin ist für die Behandlung der ALL im Kindesalter zugelassen. Für Daunoxome
selbst existiert in dieser Indikation bisher keine Zulassung. Im Rahmen von individuellen
Heilversuchen wurde DNX-FLA bei Kindern mit schwer zu behandelnder ALL angewendet
und zeigte hier bei einem Teil der Patienten eine gute Wirksamkeit.
Eingesetzte Medikamente
Die folgenden Medikamente kommen in den verschiedenen Therapieelementen zur
Anwendung. Welche Therapieelemente Du erhalten wirst, hängt von der Behandlungsgruppe
ab.
„Protokoll IA“: Prednison, Vincristin, Daunorubicin, PEG-L-Asparaginase, Methotrexat
(intrathekal), ggf. außerdem Dexamethason oder Cyclophosphamid
„Protokoll IB”: Cyclophosphamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Methotrexat (intrathekal), ggf.
außerdem PEG-L-Asparaginase
„Protokoll M”: Mercaptopurin, Methotrexat (intravenös und intrathekal)
„Protokoll II”: Dexamethason, Vincristin, Doxorubicin, PEG-L-Asparaginase,
„HR-Blöcke” (in unterschiedlicher Kombination): Dexamethason, Vincristin, Cytarabin,
Cyclophosphamid, Ifosfamid, Etoposid, Vindesin, Daunorubicin, PEG-L-Asparaginase,
Methotrexat (intravenous und intrathekal)
„Protokoll III”: Dexamethason, Vincristin, Doxorubicin, PEG-L-Asparaginase
„DNX-FLA”: Fludarabin, Cytarabin, Daunoxome (=liposomales Daunorubicin),
Methotrexat (intrathekal)
„Erhaltungstherapie”: Mercaptopurin, Methotrexat (oral und ggf. außerdem intrathekal),
ggf. außerdem PEG-L-Asparaginase
Deine behandelnden Ärzte werden Dir die Pläne der verschiedenen Therapieelemente
aushändigen aus denen ersichtlich wird, wann welche Medikamente verabreicht werden.
Die meisten Medikamente der Therapie AIEOP-BFM ALL 2009 müssen direkt in ein
Blutgefäß („intravenös“) verabreicht werden. Um die Gabe der Medikamente zu erleichtern,
wirst Du voraussichtlich einen sogenannten zentralen Venenverweilkatheter erhalten. Dieser
Katheter wird in einer kurzen Operation in ein großes Blutgefäß (Vene) eingelegt und kann
dort in der Regel für die gesamte Dauer der Intensivtherapie verbleiben. Über den Katheter
können Medikamente und Infusionen sicher verabreicht werden. Zudem können über ihn die
meisten Blutentnahmen durchgeführt werden, so dass eine zusätzliche Punktion einer Vene
meist nicht notwendig ist.
Ein Teil der Medikamente während der Intensivtherapie und vor allem die Medikamente der
Erhaltungstherapie können nur als Tabletten geschluckt werden. Falls es damit anfangs
Probleme gibt, werden Dir das Pflegepersonal, die betreuenden Ärzte und Psychologen
helfen, einen Weg zu finden, die Medikamente einzunehmen.
Eine weitere Verabreichungsform von Medikamenten stellt die sogenannte „intrathekale“
Gabe dar. Hierfür wird der Rückenmarkkanal im unteren Abschnitt der Wirbelsäule punktiert
(Lumbalpunktion, LP). Die Medikamente werden dabei direkt in die Flüssigkeit des
Rückenmarkkanals (Liquor) gegeben. Die intrathekale Verabreichung der Medikamente ist
notwendig, weil die Zytostatika über den Blutweg nur schlecht das Gehirn (zentrale
Nervensystem) erreichen können. Ansonsten kommt es vermehrt zu Rückfällen im zentralen
Nervensystem. Wenn Du diese Punktion als unangenehm empfindest, kann sie auch in einer
kurzen Narkose durchgeführt werden. Bitte besprich das mit Deinem behandelnden Arzt.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 8/12

Die Nebenwirkungen der einzelnen Medikamente, die im Rahmen der Therapie nach AIEOP-
BFM ALL 2009 eingesetzt werden, sind gut bekannt. Fachinformationen zu jedem der
Medikamente sind verfügbar und können Dir auf Wunsch gerne ausgehändigt werden. Im
Therapieprotokoll AIEOP-BFM ALL 2009 werden mehrere Medikamente miteinander
kombiniert. Durch diese Kombination können auch die Nebenwirkungen verändert oder
verstärkt werden. Daher kann von den Angaben in den Fachinformationen nur bedingt auf
die Häufigkeiten und Schweregrade der Nebenwirkungen geschlossen werden, die bei der
Therapie nach AIEOP-BFM ALL 2009 erwartet werden. Die folgende Darstellung der
Nebenwirkungen beruht daher im Wesentlichen auf den Erfahrungen, die in der
vorangegangenen Studie ALL-BFM 2000 und in anderen Studien mit ähnlicher
Kombinationschemotherapie gemacht wurden. Die im nächsten Abschnitt verwendeten
Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind folgendermaßen definiert:
Sehr häufig: mehr als 1 von 10 behandelten Patienten
Häufig: 1 bis 10 von 100 behandelten Patienten
Gelegentlich: 1 bis 10 von 1 000 behandelten Patienten
Selten: 1 bis 10 von 10 000 behandelten Patienten
Sehr selten: weniger als 1 von 10 000 behandelten Patienten
Vereinfacht dargestellt, besteht die Wirkung der Zytostatika darin, dass sie die Teilung und
damit die Vermehrung von Zellen verhindern. Zellen, die sich schnell vermehren, wie z.B. die
Leukämiezellen, sind daher besonders empfindlich gegenüber zytostatischen
Medikamenten. Dieser erwünschten Wirkung steht gegenüber, dass auch die Zellteilung von
gesunden, insbesondere von sich schnell teilenden Körperzellen beeinträchtigt wird. Zu
diesen Zellen gehören vor allem die gesunden Zellen des Knochenmarks, die für die normale
Blutbildung zuständig sind, sowie Zellen der Haarwurzeln und der Schleimhaut. Dies kann
unter der Chemotherapie zu verschiedenen Nebenwirkungen führen:
Eine verminderte Bildung der normalen Blutzellen ist bei allen Patienten zu erwarten. Durch
den entstehenden Mangel an roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und Blutplättchen
(Thrombozyten) besteht die Gefahr von Blutarmut (Anämie) und Blutungen, so dass bei fast
allen Patienten Transfusionen von Blutprodukten notwendig werden. Transfusionen bergen
ein sehr geringes Risiko der Übertragung von Krankheiten. Dieses liegt für Hepatitis B bei
1:260 000, für Hepatitis C und HIV bei 1:4 000 000. Außerdem kann es zu allergischen
Reaktionen oder Unverträglichkeiten kommen. Eine Verminderung der weißen
Blutkörperchen (Leukozyten) erhöht das Risiko für Infektionen, die bei den Patienten sehr
häufig auftreten.
Ein vorübergehender Haarausfall ist bei nahezu allen Patienten zu erwarten. Sehr häufig
kommt es auch zu vorübergehenden Schäden an den Schleimhäuten.
Viele der eingesetzten Zytostatika verursachen außerdem sehr häufig Übelkeit und
Erbrechen. Dies ist aber in den meisten Fällen durch Medikamente gut zu bekämpfen. Wie
auch viele andere Medikamente, können die im Therapieprotokoll AIEOP-BFM ALL 2009
eingesetzten Medikamente allergische Reaktionen hervorrufen. Bei dem Medikament
Asparaginase ist dies sehr häufig zu erwarten, aber nur sehr selten kommt es zu einem
lebensbedrohlichen Verlauf dieser Reaktionen in Form eines allergischen Schocks. Bei den
anderen eingesetzten Medikamenten sind allergische Reaktionen selten.
Neben diesen allgemeinen Nebenwirkungen, die die meisten der eingesetzten Zytostatika
betreffen, gibt es auch weitere spezifische Nebenwirkungen, die unter der Therapie auftreten
können. Unter den Cortisonpräparaten Dexamethason und Prednison kommt es sehr häufig
zu einer deutlichen Steigerung des Appetits, einer vorübergehenden übermäßigen
Gewichtszunahme und zu Stimmungsschwankungen.
Die versehentliche Infusion oder Injektion von Zytostatika in das Gewebe neben das
punktierte Blutgefäß wird Paravasat genannt. Es kann bei einigen der eingesetzten
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 9/12

Medikamente (insbesondere Daunorubicin, Doxorubicin, Vincristin und Vindesine) zu

schweren Gewebeschädigungen führen. Dieses Risiko kann durch die Anlage eines
zentralen Katheters allerdings weitestgehend minimiert werden, so dass Paravasate nur
noch sehr selten vorkommen.
Weitere mögliche Nebenwirkungen sind: Entstehung von Blutgerinnseln (Thrombosen,
häufig); Störungen der Organfunktionen [v.a. Herz (selten), Leber (sehr häufig), Nieren
(häufig) und Gehirn (häufig), Bauchspeicheldrüse (gelegentlich)], die im Regelfall reversibel
sind und nur selten zu bleibenden Schäden führen; vorübergehende Schmerzen/Schwäche
in den Gliedmaßen (Neuropathie) (sehr häufig); Schädigungen des Knochen
(Knochennekrosen) (häufig); die Entstehung weiterer bösartiger Erkrankungen (ca. 1%).
Es ist bekannt, dass viele der verabreichten Medikamente unter Umständen die spätere
Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen können. Wie hoch dieses Risiko nach einer
Chemotherapie ist, insbesondere bei der Behandlung von Kindern vor Beginn der Pubertät,
lässt sich jedoch schwer einschätzen, da dazu keine ausreichenden Daten vorliegen.
Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die in der Studie eingesetzten Medikamente zu
Schäden an reifenden Ei- und Samenzellen oder am ungeborenen Kind führen, ist für die
empfohlen, einen Frauenarzt hinzuzuziehen.
Solltest Du (als Vater oder Mutter) dennoch während der Chemotherapie oder im Jahr nach
Über die bekannten Nebenwirkungen hinaus besteht die Möglichkeit, dass bisher nicht
bekannte Nebenwirkungen der Therapie auftreten.
Bei einer eventuell notwendig werdenden Knochenmarktransplantation im Anschluss an die
Therapie im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 ist eine spätere Unfruchtbarkeit sehr
wahrscheinlich. Bei Jungen nach der Pubertät gibt es die Möglichkeit der
Spermienasservierung (Aufbewahrung), die allerdings vor Beginn der Chemotherapie
erfolgen muss, da während der Therapiephase und auch direkt vor der
Knochenmarktransplantation keine ausreichend langen Therapiepausen gemacht werden
können. Bei Mädchen nach der Pubertät ist eine Asservierung von Eizellen theoretisch auch
möglich. Dies ist aber deutlich aufwendiger und daher in den meisten Fällen leider praktisch
nicht umsetzbar.
Die meisten der aufgeführten Nebenwirkungen sind nur vorübergehend und können mit den
zur Verfügung stehenden Medikamenten und Maßnahmen gut behandelt werden. Es kann
aber nicht ausgeschlossen werden, dass es auch zu bleibenden Schäden kommt oder zu
schwerwiegenden, bisweilen lebensbedrohlichen Verläufen, die sogar tödlich enden können.
Dieses Risiko bleibt trotz vieler Möglichkeiten zur Vermeidung und Behandlung der
Therapiekomplikationen leider bestehen. Es sollte aber vor dem Hintergrund dessen
gesehen werden, dass die ALL eine Erkrankung darstellt, die nach dem derzeitigen Stand
der Wissenschaft ohne fachgerechte Therapie nicht geheilt werden kann. Auch bei der
Behandlung außerhalb der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 nach anderen fachgerechten
Therapiekonzepten, wären die Art und Häufigkeit der erwarteten Nebenwirkungen
voraussichtlich ähnlich.
Zu Beginn der Erkrankung wurde Dir Knochenmark und Blut entnommen, in denen
Leukämiezellen nachgewiesen wurden, so dass die Diagnose der ALL gestellt werden
konnte. Um das Ansprechen der Erkrankung auf die Therapie zu überprüfen, müssen auch
während der Therapie regelmäßig Knochenmark und Blut entnommen werden, um zu
untersuchen, ob im Knochenmark noch Leukämiezellen nachweisbar sind. Diese
Untersuchungen sind nicht studienspezifisch, sondern wären auch erforderlich, wenn Du
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 10/12
ohne Teilnahme an der Studie mit einer Chemotherapie behandelt würdest. Des Weiteren
wird das Knochenmark mit molekularbiologischen und zellbiologischen Methoden auf das
Vorhandensein von minimaler Resterkrankung untersucht. Diese Untersuchungen sind für
die Einschätzung des Rückfallrisikos und die Zuordnung zu einer Risikogruppe erforderlich.
Im Rahmen dieser Knochenmarkpunktionen ist außerdem die Gewinnung von Knochenmark
für verschiedene Begleitforschungsprojekte vorgesehen. Über diese Begleitstudien wirst Du
noch gesondert aufgeklärt werden und um Dein Einverständnis zur Teilnahme gebeten. Die
Begleitstudien sollen helfen, die Biologie der Erkrankung besser verstehen zu lernen und
weitere Risikofaktoren zu identifizieren. Dadurch sollen Patienten noch besser nach ihrem
individuellen Muster behandelt werden können.
Um Nebenwirkungen der Chemotherapie frühzeitig erkennen und ggf. behandeln zu können,
sind außerdem in regelmäßigen Abständen Kontrollen von verschiedenen Blutwerten und
der Funktion innerer Organe wie z.B. der Herzfunktion notwendig. Auch diese
Untersuchungen sind nicht für die Studie spezifisch, sondern bei der Durchführung jeder
Chemotherapie erforderlich.
Infolge der Bildung von Antikörpern gegen das Medikament PEG-L-Asparaginase bauen
manche Patienten nach Gabe des Medikamentes keine ausreichenden Medikamenten-
spiegel im Blut auf, so dass PEG-L-Asparaginase nicht wirksam werden kann. Daher sind
bei allen Patienten in den Phasen der Behandlung mit PEG-L-Asparaginase regelmäßige
Messungen der Medikamentenspiegel und der Antikörper vorgesehen. Zeigt sich, dass die
Spiegel zu niedrig sind, wirst Du ein anderes Asparaginase-Präparat (Erwinia-Asparaginase)
erhalten.
Sponsor, Ethikkommission, Versicherungsschutz, behördliche Auflagen
Das Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UK S-H) in Kiel übernimmt für diese Studie die
Sponsorschaft. Die Studie wird mit Fördermitteln der Deutschen Krebshilfe e.V. unterstützt.
Das Protokoll der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 wurde der zuständigen Ethikkommission
vorgelegt und ist in der vorliegenden Fassung zustimmend bewertet worden. Die Studie
wurde durch die zuständige Behörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,
BfArM) genehmigt. Hier wurde für betroffene Personen eine Kontaktstelle eingerichtet, an die
Du Dich im Bedarfsfall wenden kannst (BfArM, Fachgebiet Klinische Prüfung/Inspektionen,
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Telefon: 0228-2074318, E-Mail:
klinpruefung@bfarm.de).
Für die Teilnehmer der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 besteht zum Ausgleich eines
Vermögensschadens infolge einer studienbedingten Gesundheitsschädigung der für
klinische Prüfungen vorgeschriebene Versicherungsschutz bei der HDI-Gerling Industrie
Versicherung AG (Am Schönenkamp 45, 40599 Düsseldorf, Tel. 0211-7482-292,
Fax 0211-7482-462, Versicherungsscheinnummer 48 15757572). Die Höchstleistung pro
versicherte Person beträgt 500 000,- Euro. Diese Versicherung deckt alle Schäden, die Dir
durch studienspezifische Maßnahmen im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009
entstehen. Für diese Studie besteht keine Wegeunfallversicherung (also eine Versicherung,
die Schäden auf dem Weg zur Klinik abdeckt). Die Versicherungsobliegenheiten werden Dir
und Deinen Eltern ausgehändigt. Um den Versicherungsschutz nicht zu gefährden, beachte
bitte insbesondere folgende Punkte: Während der Dauer der Studie sollte eine andere
medizinische Behandlung mit Ausnahme von Notfallsituationen nur nach Rücksprache mit
dem verantwortlichen Arzt erfolgen. Eine Notfallbehandlung muss nachträglich an den
Prüfarzt gemeldet werden. Bei Verdacht auf einen studienbedingten Gesundheitsschaden ist
der verantwortliche Prüfarzt sofort zu benachrichtigen. Eine Gesundheitsschädigung, die als
Folge der klinischen Prüfung eingetreten sein könnte, muss dem Versicherer unverzüglich
schriftlich anzeigt werden. Im Schadensfall werden auch die personenbezogenen
versicherungsrelevanten Daten an den Versicherer gemeldet.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 11/12

Für die Zeit der Teilnahme an der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 darfst Du an keiner
sonstigen klinischen Studie teilnehmen. Dies gilt nicht für durch die Studienleitung
genehmigte Begleitstudien.
Freiwilligkeit der Teilnahme an der Studie und Behandlungsalternativen
Die Teilnahme an der Studie ist selbstverständlich freiwillig. Du wirst mit Deinen Eltern
zusammen entscheiden, ob Ihr der Behandlung in der Studie AIEOP-BFM ALL 2009
zustimmt. Bei einer Teilnahme an der Studie werdet Ihr gebeten, die Einwilligungserklärung
zu unterschreiben. Diese Einwilligung kann jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen
werden. Hieraus werden keine Nachteile für die weitere Behandlung oder in der Beziehung
zu Deinem Arzt entstehen. Bei einem Widerruf der Studienteilnahme werden keine weiteren
Daten erhoben, und bei bereits erhobenen Daten wird der Personenbezug gelöscht
(Anonymisierung). Danach ist ein Zugriff auf die bereits erhobenen Daten weiterhin möglich,
sollte dies für die Prüfung des Therapiekonzepts erforderlich erscheinen. In einer
gesonderten Aufklärung erhältst Du Informationen über den Umgang mit den im Rahmen der
Studie erhobenen Daten.
Solltest Du nicht an der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 teilnehmen, stellt die nach dem
derzeitigen Wissenstand angemessene Behandlung ebenfalls eine Kombinations-
chemotherapie dar. Diese setzt sich aus denselben oder sehr ähnlichen Medikamenten
zusammen wie die Therapie des Standardarmes nach AIEOP-BFM ALL 2009.
Sollten sich im Verlauf der Studie wichtige neue die Studie betreffende Erkenntnisse
ergeben, werden die behandelnden Ärzte Dich und Deine Eltern umgehend darüber
informieren. Es besteht die Möglichkeit, dass die Studie vorzeitig beendet wird, z. B. wenn
sich bereits während der Laufzeit der Studie eine deutliche Überlegenheit eines
Behandlungsarmes zeigt oder es unerwartete schwere Nebenwirkungen geben sollte. Sollte
dies eintreten, werden auch diese Informationen umgehend weitergegeben werden.
Diese Studie wird nur in Zusammenarbeit von Kliniken, Studienzentrale und anderen
beteiligten Einrichtungen, wie Laboren und Datenverarbeitungszentren ermöglicht. Daraus
ergibt sich die Notwendigkeit der Weitergabe von im Rahmen der Studie erhobenen
Krankheitsdaten an die beteiligten Institutionen, um die Daten wissenschaftlich auszuwerten.
Für die Studienteilnahme ist es notwendig, dass Du und Deine Eltern die Einwilligung zur
Weitergabe bestimmter, auch personenbezogener Daten geben. Hierzu wird es noch eine
gesonderte Aufklärung und Einwilligung geben. Bei aus den Studiendaten hervorgehenden
wissenschaftlichen Publikationen finden ausschließlich anonymisierte Daten Verwendung.
Des Weiteren können im Rahmen von Prüfungen, z. B. durch Vertreter von
Überwachungsbehörden oder Ethikkommissionen, Daten weitergegeben werden. Alle
Personen, die Einblick in die gespeicherten Daten haben, sind zur Wahrung des
Datengeheimnisses verpflichtet.
Falls Du jetzt oder im weiteren Verlauf noch weitere Fragen zu Studie AIEOP-BFM ALL 2009
hast, steht Dir Dein verantwortlicher Prüfarzt _____________________ unter der
Telefonnummer ____________________ zur Verfügung.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 12/12

Version 1.3, 07.01.2013 (Patient 12 bis 15 Jahre)
31.1.3 Patienteninformation für Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren
Behandlungsprotokoll für Kinder und Jugendliche mit akuter

lymphoblastischer Leukämie (ALL) nach der
Liebe(r) ___________________,
bei Dir wurde eine schwere Erkrankung festgestellt, die akute lymphoblastische Leukämie
genannt wird. Man kann sie aber auch kurz ALL oder Leukämie oder Blutkrebs nennen.
Damit Du verstehst, was eine Leukämie ist und warum sie Dich krank macht, wollen wir Dir
zunächst ein paar Dinge über die Funktionen Deines Körpers erklären. Danach erzählen wir
Dir, wie die Behandlung Deiner Krankheit abläuft.
Körperzellen und Blutzellen
Dein Körper besteht aus Milliarden winziger Bausteine, den sogenannten Zellen. Diese
Zellen sind sehr unterschiedlich, es gibt z. B. Gehirnzellen, Hautzellen oder Muskelzellen,
die auch ganz unterschiedliche Funktionen haben.
Auch Dein Blut besteht aus vielen verschiedenen Zellen, die in der Blutflüssigkeit
schwimmen. Sie lassen sich in 3 große Gruppen mit unterschiedlichen, lebenswichtigen
Aufgaben einteilen. Die weißen Blutzellen sind für das Immunsystem verantwortlich. Das
bedeutet, sie kümmern sich um die Abwehr von Bakterien oder Viren und sorgen dadurch
dafür, dass Du gesund bleibst. Die roten Blutzellen transportieren den Sauerstoff, den Du
einatmest. Sie nehmen den Sauerstoff in der Lunge auf und bringen ihn zu allen Organen
Deines Körpers, damit diese arbeiten können. Die dritte Zellengruppe sind die
Blutplättchen. Sie sorgen dafür, dass eine Wunde nach Verletzungen von alleine wieder
aufhört zu bluten.
Da alle Zellen in deinem Körper irgendwann altern und absterben, muss dafür gesorgt
werden, dass es immer Nachschub an jungen neuen Zellen gibt. Die neuen Blutzellen
werden im Innern Deines Knochens gebildet, im Knochenmark. Wenn sie reif genug sind,
um ihre Aufgaben zu übernehmen, gelangen sie von dort aus ins Blut. Die neuen Zellen
werden gebildet, indem sich die Mutterzellen im Knochenmark teilen. Diese Zellteilung
läuft normalerweise gut kontrolliert ab und es gibt immer nur so viele neue Zellen wie
auch vom Körper gebraucht werden.
Leukämiezellen
Die ALL/Leukämie ist eine Erkrankung der weißen Blutzellen, sie bedeutet Blutkrebs. Weil
die Kontrolle bei der Zellteilung verloren gegangen ist, entstehen immer mehr Zellen, die
sogenannten Leukämiezellen. Sie unterscheiden sich von normalen weißen Blutzellen
darin, dass sie nicht reif werden. Das heißt, sie können die eigentlichen Aufgaben gesunder
weißer Blutzellen nicht erfüllen. Weil sie sich außerdem sehr häufig teilen, vermehren sie
sich übermäßig schnell. Leukämiezellen sind also nicht nur nutzlos, sondern nehmen
irgendwann im Knochenmark auch so viel Raum ein, dass die gesunden Blutzellen dort
nicht mehr wachsen können. Auch die roten Blutzellen und die Blutplättchen werden stark
gestört.
Weil alle gesunden Blutzellen bei ihren lebenswichtigen Aufgaben gestört werden, macht
Dich die Leukämie krank. Es kann sein, dass Du Probleme hast Dich zu konzentrieren, Dich
häufiger lustlos, müde und schlapp fühlst oder auch häufig krank bist. Auch häufiges Bluten
oder blaue Flecke können ein Zeichen einer Leukämie sein.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 1/6

Behandlung der Leukämie

Ohne Behandlung ist die Leukämie sehr gefährlich. Aber mit einer Therapie hast Du eine
sehr gute Chance, wieder geheilt zu werden. Über viele Jahre haben Ärzte und
Wissenschaftler in der ganzen Welt nach Behandlungsmethoden gesucht, damit die
Chancen noch besser werden. Sie haben herausgefunden, dass bestimmte Medikamente die
Vermehrung der Leukämiezellen stoppen können und sie zerstören. Diese Behandlung wird
Chemotherapie genannt. Eine andere Möglichkeit, Dich von der Leukämie zu heilen, gibt es
heutzutage leider noch nicht. Die Ärzte haben den genauen Plan der Chemotherapie immer
weiter verbessert, damit Du nicht zu viel und nicht zu wenig Therapie bekommst. Dies
haben sie durch Studien herausgefunden.
Therapiestudien und die Studie AIEOP-BFM ALL 2009
Seit über 30 Jahren werden auf der ganzen Welt Kinder mit ALL (Leukämie) und ähnlichen
schweren Erkrankungen in sogenannten Therapiestudien behandelt. Studie bedeutet, dass
möglichst alle Kinder mit der gleichen Erkrankung in Deutschland (oder anderen Ländern)
nach einem gemeinsamen Plan behandelt werden und nicht jedes Krankenhaus seinen
eigenen Plan hat. Dieser gemeinsame Plan, auch Therapieprotokoll genannt, soll
sicherstellen, dass alle Kinder möglichst gut behandelt werden. Außerdem ist das Ziel der
Studie, etwas über die Erkrankung zu lernen, um immer mehr Kinder heilen zu können.
Tatsächlich konnte die Therapie der ALL in den letzten Jahrzehnten soweit verbessert
werden, dass heute die allermeisten Kinder mit ALL geheilt werden können. Leider kommt
bei manchen Kindern aber trotzdem die Krankheit wieder, was wir als Rückfall der
Leukämie bezeichnen. Wir denken, dass wir immer noch nicht alles über diese Krankheit
wissen und weiter viel lernen können, um in Zukunft auch diese Rückfälle zu verhindern.
Deshalb werden auch heutzutage weiter Therapiestudien durchgeführt.
Für die Behandlung Deiner Leukämie möchten wir Dir anbieten, an der Therapiestudie
AIEOP-BFM ALL 2009 teilzunehmen. Kinderärzte aus verschiedenen Ländern, die sich mit
der Behandlung der ALL besonders gut auskennen, haben den Therapieplan für diese Studie
entworfen.
Risiko für einen Rückfall und Risikogruppen
In den früheren Therapiestudien haben wir gelernt, dass Kinder, deren Leukämiezellen
rasch aus dem Körper verschwinden, die also schnell auf die Therapie ansprechen, nur
selten einen Rückfall der ALL bekommen. Bei einer kleinen Gruppe von Kindern spricht die
Leukämie langsamer auf die Therapie an. Da diese Kinder häufiger einen Rückfall
bekommen, ist es notwendig, ihnen eine stärkere (intensivere) Therapie zu geben. Je
nachdem, wie schnell Deine Leukämiezellen auf die Therapie ansprechen werden, wirst Du
einer bestimmten Risikogruppe zugeteilt werden. Du wirst also mehr oder weniger
Therapie erhalten. Insgesamt gibt es 3 Risikogruppen. Wie die Therapie genau abläuft,
werden wir Dir nun erklären.
Therapie
Ablauf der Chemotherapie
Bei der Behandlung einer Leukämie wird eine sogenannte Chemotherapie gegeben. In einer
Chemotherapie werden besondere Medikamente eingesetzt, die Zytostatika genannt
werden. Übersetzt heißt „Zyto“ = Zelle und „statik“ = aufhalten. Die Medikamente halten
also die Zelle auf, sie kann sich nicht mehr vermehren und wird zerstört. Damit auch alle
Leukämiezellen erreicht werden, müssen gleichzeitig oder nacheinander mehrere
Zytostatika gegeben werden, sonst kommt es zu einem Rückfall.
Die Chemotherapie in der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 setzt sich aus mehreren
Therapieteilen zusammen, die wir auch Protokolle oder Therapieblöcke nennen. In der
Abbildung unten ist als Beispiel die Chemotherapie gezeigt, die Patienten einer bestimmen
Risikogruppe („Standard-Risiko“) bekommen.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 2/6

Therapieelemente

mente mente mente
Abbildung1: Übersicht der ALL-Chemotherapie in der Standard-Risikogruppe

Die erste Phase der Therapie heißt „Intensivtherapie“ und dauert ungefähr 6 bis 9 Monate,
je nachdem, in welcher Risikogruppe Du bist. In dieser Zeit werden sicherlich viele
Krankenhausbesuche notwendig sein. Du wirst wahrscheinlich auch häufig eine längere Zeit
im Krankenhaus bleiben müssen. Deine Ärzte werden versuchen zu ermöglichen, dass Du so
viel Zeit wie möglich zu Hause sein kannst.
Nach der Intensivphase kommt anschließend die „Erhaltungstherapie“ (auch Dauertherapie
genannt). Hier wirst Du weiterhin Medikamente nehmen müssen, die aber als Tabletten
geschluckt werden können. Daher wirst Du voraussichtlich wieder in die Schule gehen
können und nur einmal in der Woche in die Klinik kommen müssen. Nur ganz selten kommt
es in dieser Therapiephase vor, dass die Kinder wieder für einige Tage im Krankenhaus
bleiben müssen. Nach insgesamt zwei Jahren ist die Therapie abgeschlossen.
Die meisten Medikamente der Chemotherapie müssen direkt in ein Blutgefäß (Vene)
verabreicht werden. Das nennt man „intravenös“ (= „in die Vene“). Um die Gabe der
Medikamente so einfach wie möglich zu machen, wirst Du voraussichtlich einen
sogenannten zentralen Venenkatheter erhalten. Dieser Katheter ist eine Art dünner
Schlauch, der in einer kleinen Operation in ein großes Blutgefäß eingelegt wird. Er kann
dort normalerweise für die Zeit der Intensivtherapie bleiben. Über diesen Katheter können
dann die Medikamente für die Chemotherapie gegeben werden. Außerdem wird während
der Therapie Dein Blut kontrolliert, um zu sehen, wie die Leukämiezellen reagieren. Die
meisten Blutentnahmen können auch über den Katheter gemacht werden.
Ein Teil der Medikamente während der Intensivtherapie und vor allem die Medikamente,
die Dir während der Erhaltungstherapie gegeben werden, können nur als Tabletten
geschluckt werden. Vielen Kindern fällt es am Anfang schwer, die Tabletten zu schlucken.
Falls auch Du damit Probleme hast, werden Dir Deine Eltern, die Schwestern oder Pfleger
und Deine betreuenden Ärzte helfen, einen Weg zu finden, die Tabletten einzunehmen.
Medikamente können nicht nur über den Mund oder direkt in die Vene gegeben werden,
sondern auch in die Flüssigkeit, die sich im Rückenmarkkanal in Deiner Wirbelsäule
befindet. Dafür wird der Rückenmarkkanal im unteren Bereich der Wirbelsäule punktiert
(Lumbalpunktion) und die Medikamente werden dort direkt hineingegeben. Das ist
notwendig, weil die Medikamente über den Blutweg nur schlecht die Leukämiezellen im
Gehirn erreichen können und es dort sonst zu Rückfällen kommen würde.
Dir ist bereits erklärt worden, dass die Patienten unterschiedlichen Risikogruppen zugeteilt
werden und auch unterschiedliche Therapie erhalten. Die Abbildung auf der nächsten Seite
zeigt Dir die unterschiedliche Therapie der Risikogruppen und wird Dir helfen, die folgende
Beschreibung zu verstehen.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 3/6

Zu Beginn erhalten alle Patienten die gleiche Therapie, nämlich das intensive
Therapieelement „Protokoll I“, das etwa 9 Wochen dauert.
Für Patienten mit niedrigerem Rückfallrisiko (Risikogruppen SR oder MR) schließt sich dann
das sogenannte „Protokoll M“ an, das 8 Wochen dauert. Danach kommt das „Protokoll II“
mit einer Länge von 7 Wochen. Zwischen den Therapieprotokollen wirst Du jeweils
ungefähr 2 Wochen Pause haben.
Patienten mit hohem Rückfallrisiko (HR) bekommen anstelle von „Protokoll M“ drei kurze
aber sehr intensive Therapieblöcke („HR-Blöcke“), die alle drei Wochen wiederholt
werden. Danach folgt dreimal das Therapieelement Protokoll III über 4 Wochen, die von 4
Wochen Erhaltungstherapie unterbrochen sind. Für einige Patienten, bei denen die
Leukämie nur sehr langsam auf die Therapie anspricht, gibt es noch weitere
Zusatztherapien. Dazu gehören ein weiterer Therapieblock („DNX-FLA“) und die
sogenannte Knochenmarktransplantation. Manche Patienten bekommen außerdem eine
Schädelbestrahlung (Bestrahlung des Kopfes).
Prot. M Prot.II
SR oder MR
Prot. I
Erhaltungstherapie
HR R R R
Abbildung 2: Übersicht über die Chemotherapie in den verschiedenen Risikogruppen

Dies ist sicherlich sehr verwirrend, aber Dein Arzt wird mit Dir genau besprechen, in
welcher Risikogruppe Du bist und welche Therapie deshalb notwendig ist. Solltest Du noch
Zusatztherapien brauchen, wird Dein Arzt Dich darüber noch ausführlich aufklären.
Vergleich von verschiedenen Therapien innerhalb der Studie
Die Chemotherapie bei der Leukämiebehandlung ist dringend notwendig, um wieder gesund
zu werden. Häufig gibt es dabei aber mehrere Möglichkeiten, die Medikamente in
Kombination zu geben. In vielen Fällen weiß man vorher nicht, welche Möglichkeit die
beste ist. Therapiestudien vergleichen unterschiedliche Behandlungen miteinander, um
hinterher zu entscheiden, welche Therapie die bessere ist. Hierfür werden die Patienten in
zwei Gruppen (z. B. Gruppe A und B) aufgeteilt. Gruppe A bekommt Behandlung A und
Gruppe B bekommt Behandlung B. Ob ein Patient in die Gruppe A oder B kommt,
entscheidet ein Computer nach dem Zufall. Diese Zufallsentscheidung ist äußerst wichtig,
damit man am Ende der Studie sicher sagen kann, welche Behandlung besser ist oder ob
vielleicht beide Behandlungen gleich gut sind.
In der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 werden drei solche Vergleiche durchgeführt. An welchen
Du teilnehmen kannst, hängt davon ab, in welcher Risikogruppe Du bist. Sobald dies klar
ist, wird es Dein behandelnder Arzt mit Dir ausführlich besprechen.
Zu Beginn der Erkrankung wurden Dir bereits Knochenmark und Blut abgenommen. Dies
war notwendig, um die Leukämiezellen entdecken zu können. Auch während der
Chemotherapie müssen Dir regelmäßig Knochenmark und Blut entnommen werden, damit
kontrolliert werden kann, wie schnell Deine Leukämie auf die Medikamente reagiert.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 4/6

Die Zytostatika (Medikamente gegen Krebs) werden eingesetzt, weil man sich eine
bestimmte Wirkung von ihnen wünscht. Die Medikamente in der Chemotherapie sollen
Deine Leukämiezellen zerstören und die Vermehrung stoppen. Leider wirken diese
Medikamente nicht nur auf die „bösen“ Leukämiezellen in Deinem Körper, sondern auch
auf alle anderen „guten“ gesunden Zellen. Das ist leider nicht anders möglich. Diese
unerwünschten Wirkungen auf Deinen Körper werden Nebenwirkungen genannt. Weil diese
Medikamente schon lange eingesetzt werden, kennt man die möglichen Nebenwirkungen
schon sehr gut. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind allerdings selten. Wir möchten
hier nicht alle Nebenwirkungen aufzählen, die unter der Therapie nach der Studie AIEOP-
BFM ALL 2009 auftreten können, sondern nur die häufigsten. Deine Ärzte haben Unterlagen
zu den einzelnen Medikamenten, in denen alle bekannten Nebenwirkungen beschrieben
sind.
Einfach ausgedrückt, besteht die Wirkung der Leukämie-Medikamenten darin, dass sie die
Teilung und damit die Vermehrung von Körperzellen verhindern. Sie wirken daher
besonders gut auf Zellen, die sich schnell vermehren, wie zum Beispiel die Leukämiezellen.
So wird klar, dass gesunde Zellen, die sich ebenfalls schnell teilen, auch von den
Medikamenten angegriffen werden. Zu den normalen Zellen, die sich schnell teilen,
gehören vor allem die gesunden Zellen des Knochenmarks, die für die Bildung des normalen
Blutes zuständig sind. Außerdem teilen sich auch die Haarwurzeln und die Schleimhaut in
Mund, Magen und Darm besonders schnell. Daraus erklären sich die häufigsten
Nebenwirkungen:
Blut: Eine verminderte Bildung der normalen Blutzellen ist bei allen Patienten zu
erwarten. Das bedeutet, dass bei fast allen Patienten während der Therapie Blutzellen wie
rote Blutkörperchen oder die Blutplättchen mit Bluttransfusionen ersetzt werden müssen.
Weil Deine gesunden weißen Blutkörperchen in der Zeit der Chemotherapie vermindert
sind, wirst Du besonders anfällig für Infektionskrankheiten sein. Es ist äußerst wichtig, dass
diese Infektionen rechtzeitig erkannt und behandelt werden. Daher musst Du regelmäßig
Fieber messen und Deinen Eltern und Ärzten immer sofort mitteilen, wenn Du Dich krank
oder schlecht fühlst, und eventuell auch nachts ins Krankenhaus kommen.
Haare: Allen Patienten fallen unter der Chemotherapie die Haare aus. Das ist leider nicht
zu verhindern, die Haare wachsen aber in der Erhaltungstherapie wieder nach.
Schleimhäute: Sehr häufig kommt es auch zu schmerzenden Stellen im Mund, wenn die
Chemotherapie die Mundschleimhaut angegriffen hat.
Übelkeit, Erbrechen: Viele der eingesetzten Zytostatika können außerdem Übelkeit und
Erbrechen hervorrufen. Es gibt aber gut wirksame Medikamente dagegen, so dass den
meisten Kindern unter der Therapie nur selten übel ist.
Andere Nebenwirkungen: Viele Patienten fühlen sich auch während der Chemotherapie
schlapp und müde. Manche Patienten bekommen auch schlechte Laune oder sind traurig.
Viele Patienten entwickeln ein starkes Hungergefühl, so dass sie sehr viel essen und auch
häufig deutlich an Gewicht zunehmen. Besondere Medikamente können Schmerzen und
Schwäche in den Beinen auslösen. Diese Nebenwirkungen werden sich aber von alleine
wieder bessern, sobald die Medikamente wieder abgesetzt werden. Es kann noch zu vielen
weiteren Nebenwirkungen kommen, die fast alle Organe und auch die Knochen betreffen
können und die wir hier nicht im Einzelnen aufführen wollen.
Leider kann niemand verhindern, dass Du Nebenwirkungen von der Therapie haben wirst.
Aber um Dich von Deiner Leukämie zu heilen, brauchst Du eine Chemotherapie. Die
meisten Nebenwirkungen werden sich aber wieder bessern, sobald die intensive
Chemotherapie vorbei ist, oder können von Deinen Ärzten behandelt werden. Es ist
trotzdem sehr wichtig, dass Du Deinen Eltern und Ärzten immer Bescheid sagst, wenn Dir
irgendetwas Ungewöhnliches an Deinem Körper auffällt.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 5/6

Da nicht ausgeschlossenen werden kann, dass die in der Studie eingesetzten Medikamente
zu Schäden an reifenden Ei- und Samenzellen oder am ungeborenen Kind führen, ist für die
empfohlen, einen Frauenarzt hinzuzuziehen
Solltest Du (als Vater oder Mutter) dennoch während der Chemotherapie oder im Jahr nach
Es ist Dir und Deinen Eltern überlassen, zu entscheiden, ob Du an der Studie AIEOP-
BFM ALL 2009 teilnimmst. Auch wenn Ihr jetzt einverstanden seid, könnt Ihr später
jederzeit Eure Meinung wieder ändern. Du wirst deswegen nicht schlechter als andere
Kinder behandelt werden. Solltest Du nicht an der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 teilnehmen,
wirst Du voraussichtlich nach einem älteren Therapieplan behandelt werden.
Die Durchführung einer so großen Studie wie der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 ist nur
möglich, wenn viele Kliniken und andere Einrichtungen, wie zum Beispiel Labore
zusammenarbeiten. Daher werden bestimmte Informationen zu Deiner Person (wie z.B.
Name und Geburtsdatum) und zu Deiner Erkrankung und Behandlung zwischen diesen
Stellen ausgetauscht. Dies ist wichtig um sicherzugehen, dass Du zum Beispiel in der
richtigen Risikogruppe behandelt wirst, aber auch um die Daten aller Patienten später
auszuwerten. Außerdem kann es nötig sein, dass Informationen an Behörden
weitergegeben werden, die diese Studie überwachen. Alle Personen, die auf diese Weise
etwas über Deine Erkrankung erfahren, sind verpflichtet, dies streng geheim zu halten.
Falls Du jetzt oder im weiteren Verlauf noch weitere Fragen zu Deiner Erkrankung oder zur
Studie AIEOP-BFM ALL 2009 hast, kannst Du diese jederzeit mit Deinen Eltern oder Deinem
Arzt __________________________ unter der Telefonnummer ____________________
besprechen.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43 Seite 6/6

31.1.4 Patienteninformation für Patienten im Alter von 8 bis 11 Jahren
Behandlungsprotokoll für Kinder und Jugendliche mit

akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) nach der
Liebe(r) ______________,
bei Dir wurde festgestellt, dass Du eine schwere Krankheit hast, die den
komplizierten Namen „akute lymphoblastische Leukämie“ hat. Man kann sie aber
auch kurz ALL oder einfach nur Leukämie nennen. Damit Du verstehst, was eine
Leukämie ist und warum sie Dich krank macht, möchten wir Dir zuerst ein paar
wichtige Dinge über die Funktionen Deines Körpers erklären.
Was sind Körperzellen und Blutzellen?

Dein Körper besteht aus sehr vielen winzigen Bausteinen,
den sogenannten Zellen. Man kann sie nur unter dem
Mikroskop sehen. Die Zellen sind nicht alle gleich, in
Deiner Haut befinden sich zum Beispiel Hautzellen, in
Deinen Muskeln Muskelzellen und in Deinem Gehirn
Gehirnzellen. Auch in Deinem Blut gibt es viele
unterschiedliche Zellen. Diese Blutzellen schwimmen in
Deinen Blutgefäßen, die Du Dir als weit verzweigte große
und kleine Röhren vorstellen kannst, so wie sich ein Baum
immer weiter vom Stamm in seine Äste verzweigt. Dein
Herz pumpt das Blut durch die Blutgefäße, so dass alle
Bereiche Deines Körpers erreicht werden, vom Kopf bis
zu den Finger- und Fußspitzen. Die Blutzellen müssen
überall Ihre Aufgaben erledigen. Denn sie sind für das
Leben sehr wichtig.
Da die Blutzellen älter werden und irgendwann

absterben, muss dafür gesorgt werden, dass es
immer Nachschub an jungen neuen Zellen gibt.
Die neuen Zellen werden im Inneren Deiner
Knochen gebildet, das nennt man Knochenmark.
Hier werden immer nur genau so viele Zellen
gebildet, wie auch im Körper gebraucht werden.
Das nennt man Blutbildung. Wenn die frischen
Zellen reif genug sind, kommen sie von dort ins
Blut, um ihre Aufgaben zu übernehmen.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43
Seite 1/6
Was ist eine Leukämie?

Die Leukämie ist eine schwere Krankheit
von bestimmten Blutzellen, sie werden
weiße Blutzellen genannt. Die Blutbildung
der weißen Blutzellen im Knochenmark
ist außer Kontrolle geraten. Es
entstehen viel zu viele Zellen
(Leukämiezellen), die sich immer weiter
vermehren. Außerdem haben diese
Leukämiezellen einen Fehler. Sie können
deshalb die Aufgaben einer gesunden
weißen Blutzelle nicht übernehmen.
Leukämiezellen sind also völlig nutzlos
und stören nur die anderen Zellen. Irgendwann nehmen die Leukämiezellen im
Knochenmark so viel Platz ein, dass die gesunden Blutzellen sich nicht mehr
vermehren können und immer weniger werden. Deshalb wirst Du krank, und Du
fühlst Dich schlapp und müde und hast keine Lust zu spielen. Es kann auch sein,
dass Du bei kleinen Verletzungen schnell blutest.
Wie wird eine Leukämie behandelt?
Viele Krankheiten können von Deinem Körper selber bekämpft werden, so dass
sie auch von alleine wieder besser werden. Eine Leukämie wird aber nicht von
alleine wieder besser. Damit Du wieder gesund wirst, brauchst Du schnell eine
gute Behandlung mit vielen Medikamenten, die Dir im Krankenhaus gegeben
werden müssen. Eine solche Behandlung wird Chemotherapie genannt. Die
Chemotherapie verhindert, dass sich die Leukämiezellen weiterhin so schnell
vermehren, und zerstört sie. Dann haben die gesunden Blutzellen wieder genug
Platz sich zu entwickeln und können ihre Aufgaben wieder übernehmen.
Eine andere Möglichkeit, Dich von der Leukämie zu heilen, als die Behandlung mit
einer Chemotherapie gibt es heutzutage leider noch nicht.
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Seite 2/6
Wie läuft die Behandlung ab?

In der ersten Phase bekommst Du eine intensive Therapie. Das dauert ungefähr
ein halbes Jahr. In dieser Zeit wirst Du viele Medikamente bekommen, die die
Leukämiezellen zerstören sollen. Es wird notwendig sein, dass Du häufig ins
Krankenhaus kommst. Oft wirst Du auch ein oder mehrere Tage hintereinander
über Nacht bleiben müssen. Deine Ärzte werden sich darum bemühen, dass Du
möglichst viel Zeit zu Hause verbringen kannst.
Wie werden Dir die Medikamente gegeben?

Die meisten Medikamente müssen direkt in ein
Blutgefäß gegeben werden. Damit Du nicht
immer gepiekst werden musst, wird Dir in einer
kleinen Operation ein kleiner Schlauch in ein
Blutgefäß eingelegt. Den Schlauch wirst Du
nicht merken, aber für die Ärzte ist er eine
große Hilfe. Sie können Dir darüber die
Medikamente geben und auch Blut abnehmen.
Darin können sie sehen wie viele Leukämiezellen
und gesunde weiße Blutzellen im Blut sind.
Einige Medikamente können nur als Tabletten
geschluckt werden. Vielen Kindern fällt es am
Anfang schwer, die Tabletten zu schlucken.
Falls auch Du damit Probleme hast, werden Dir
Deine Eltern, die Krankenschwestern oder
Ärzte im Krankenhaus helfen, die Tabletten schlucken zu lernen.
Medikamente werden auch in eine Flüssigkeit in der Wirbelsäule gegeben. Wenn
Dir der Pieks am Rücken unangenehm ist, können Dich die Ärzte dafür auch
schlafen lassen. Du merkst dann nichts und wachst erst wieder auf, wenn alles
vorbei ist.
Kann man die Medikamentenwirkung merken?

Die Medikamente zerstören Zellen, die sich vermehren. Weil sich Leukämiezellen
besonders schnell vermehren, sind die Medikamente für die Leukämiezellen
besonders giftig. Aber auch die normalen, gesunden Körperzellen können von den
Medikamenten angegriffen werden. Solche unerwünschten Wirkungen der
Medikamente nennt man Nebenwirkungen. Nebenwirkungen lassen sich leider
nicht vermeiden, aber in der Behandlung wird es immer Pausen geben, damit sich
Dein Körper erholen kann. Ein paar solcher Nebenwirkungen der Medikamente
haben wir hier aufgeschrieben.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43
Seite 3/6
Haarausfall
Allen Kindern fallen unter der Behandlung nach einigen Wochen die Haare aus.
Das wird Dir anfangs vielleicht unangenehm sein, aber Du wirst Dich sicher
schnell daran gewöhnen. Wenn Du möchtest, können Dir Deine Eltern bestimmt
einen hübschen Hut, ein Piratentuch oder eine Baseball-Kappe kaufen. Du kannst
Dich darauf verlassen, dass die Haare wieder nachwachsen, sobald die intensive
Phase der Behandlung vorbei ist.
Übelkeit und Erbrechen
Es kann sein, dass Dir von der Chemotherapie übel ist oder Du sogar erbrechen
musst. Dagegen gibt es aber andere Medikamente, die Dir die Ärzte dann geben
können.
Großen Hunger oder keinen Appetit
Manche Medikamente können bewirken, dass Du pausenlos Hunger hast und
ununterbrochen etwas essen möchtest. Es kann aber auch passieren, dass Du
ganz wenig Appetit hast und am liebsten gar nichts essen würdest. Wichtig ist,
dass Du trotzdem ausreichend isst und trinkst und Dich gesund ernährst, da Du
für die Behandlung viel Kraft brauchst.
Entzündete Schleimhäute
Vor allem Dein Mund kann von den Medikamenten angegriffen werden, so dass Du
Schmerzen beim Essen oder Trinken haben kannst. Hierfür gibt es
Mundspülungen, die die Schmerzen lindern und den Mund pflegen.
Fieber
Wenn Du Fieber bekommst, kann das ein Zeichen dafür sein, dass Du eine
Entzündung im Körper hast. Eine solche Entzündung kann für Dich sehr
gefährlich werden. Deshalb musst Du regelmäßig Deine Körpertemperatur
messen und bei Fieber sofort – auch nachts – ins Krankenhaus kommen, damit
Dich die Ärzte gleich mit Medikamenten gegen Entzündungen behandeln können
und Du schnell wieder gesund wirst.
Andere Auswirkungen der Medikamente
Dein Körper kann zum Beispiel auch mit Müdigkeit, Schlappheit, Schmerzen in
den Beinen, Verstopfung oder Durchfall auf die Medikamente reagieren. Oder
Du fühlst Dich einfach insgesamt schlecht. Das kann bei einer Chemotherapie
ganz normal sein. Trotzdem ist es sehr wichtig, dass Du Deinen Eltern und
Ärzten immer Bescheid sagst, wenn Du Dich schlechter fühlst als sonst oder
wenn Dir irgendetwas Ungewöhnliches an Deinem Körper auffällt. Denn Dein Arzt
oder Deine Eltern können das manchmal nicht so schnell erkennen wie Du selbst.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43
Seite 4/6
Zweite Behandlungsphase
Wenn die Phase der intensiven Behandlung vorbei ist, kommt die sogenannte
Erhaltungstherapie, die von vielen Ärzten auch Dauertherapie genannt wird. In
dieser Zeit kannst Du dann auch wieder in die Schule oder in den Kindergarten
gehen. Die Medikamente, die Du in dieser Phase bekommst, sind sehr viel
schwächer. Du kannst sie zuhause als Tabletten schlucken, so dass Du
wahrscheinlich nur noch einmal in der Woche in die Klinik zu kommen brauchst.
Nach insgesamt 2 Jahren wirst Du mit der Behandlung Deiner Leukämie fertig
sein.

Zu Beginn der Erkrankung wurden Dir
schon einmal Knochenmark und Blut
abgenommen, da die Leukämiezellen, wie
Du ja schon weißt, vor allem im
Knochenmark und häufig auch im Blut zu
finden sind. Damit konnten die Ärzte
herausfinden, dass Du eine Leukämie hast.
Während der Behandlung muss auch
immer wieder Knochenmark entnommen
werden, um zu untersuchen, wie schnell
die Leukämiezellen aus Deinem Körper
verschwinden.
An die erste Knochenmarkpunktion erinnerst Du Dich wahrscheinlich gar nicht
mehr, weil Du dafür Medikamente bekommen hast, von denen Du tief und fest
geschlafen hast, so dass Du nichts gemerkt hast. Das wird auch bei den nächsten
Knochenmarkpunktionen so sein.
Was heißt Therapiestudie?

Seit sehr vielen Jahren wollen die Ärzte auf der ganzen Welt die Behandlung
der Leukämie immer weiter verbessern. Sie wollen die Krankheit noch genauer
verstehen, noch mehr Kinder heilen und die nicht so schönen Auswirkungen auf
die gesunden Zellen verringern. Deshalb fragen sie Dich und Deine Eltern, ob Ihr
bei einer Studie mitmachen wollt.
Studie bedeutet, dass es für alle Kinder mit der gleichen Leukämie einen
gemeinsamen Plan gibt, nach dem sie behandelt werden. Die Therapie
unterscheidet sich nur in kleinen Punkten. Dazu werden Informationen
gesammelt, damit die Ärzte am Ende herausfinden welche Therapie am besten
ist.
EudraCT-Nr: 2007-004270-43
Seite 5/6
Was passiert, wenn Du an der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009

teilnimmst?
Wenn Du an der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 teilnimmst, werden bestimmte
Daten über Dich und über Deine Erkrankung von den Ärzten gesammelt. Zu
diesen Daten gehören zum Beispiel Dein Name und Dein Geburtsdatum, wie Deine
Leukämiezellen genau aussehen und wie gut Du die Medikamente verträgst. Diese
Daten werden von allen Kindern mit Leukämie, die an der Studie teilnehmen, in
einer Zentrale gesammelt und später ausgewertet. Auch andere Stellen wie zum
Beispiel die Labore, die Deine Leukämiezellen untersucht haben, werden diese
Daten über Deine Leukämie an die Studienzentrale schicken. Alle Menschen, die
auf diese Weise davon erfahren, dass Du eine Leukämie hast, werden dies streng
geheim halten und niemandem davon erzählen.
Was passiert, wenn Du nicht an der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009
teilnimmst?
Deine Eltern werden mit Dir zusammen entscheiden, ob Du an der Studie
AIEOP-BFM ALL 2009 teilnimmst. Auch wenn Ihr jetzt einverstanden seid,
könnt Ihr später jederzeit Eure Meinung wieder ändern. Du wirst deswegen
nicht schlechter als andere Kinder behandelt werden. Auch, wenn Du nicht an
der Studie teilnimmst, wirst Du eine Chemotherapie brauchen, damit Dein
Körper wieder gesund wird. Diese Behandlung wird dann wahrscheinlich sehr
ähnlich sein wie die in der Studie, Du wirst auch dann ins Krankenhaus müssen
und Untersuchungen bekommen.
Hast Du noch Fragen?
Bestimmt fallen Dir noch Fragen zu Deiner Krankheit und der Behandlung ein.
Das muss gar nicht jetzt sofort sein, sondern kommt bestimmt erst im Laufe der
Zeit. Damit Du sie auch nicht vergisst, lassen wir Dir hier noch etwas Platz für
Deine Fragen. Deine Eltern besprechen sie jederzeit gerne mit Dir.
Auch Deine Ärzte (____________________________________) sind immer
für Dich da und beantworten in der Klinik oder unter dieser Telefonnummer
___________________ all Deine Fragen.
Platz für weitere Fragen:

_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
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Seite 6/6
AIEOP-BFM ALL 2009 Einwilligungserklärung 249
Version 1.3, 07.01.2013 (Patient jünger als 8 Jahre)
31.1.5 Patienteninformation für Patienten jünger als 8 Jahre
AIEOP-BFM ALL 2009

Behandlungsprotokoll für Kinder und Jugendliche mit akuter
lymphoblastischer Leukämie (ALL)
Liebe(r) ______________,
es wurde festgestellt, dass Du

eine Krankheit hast, die
Leukämie oder ALL heißt.
Das bedeutet, dass Zellen in

Deinem Blut nicht gesund
sind. Sie sind böse und
nehmen den guten Zellen den
Platz weg.
Kinder mit einer ALL sind deswegen oft krank, fühlen sich schlapp, sind
müde und haben sogar keine Lust zum Spielen. Manchmal können auch
viele blaue Flecke auffallen.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43
Seite 1/3
Damit Du wieder gesund wirst, muss Deine Leukämie behandelt werden.

Über eine lange Zeit brauchst Du Medikamente, die die bösen Zellen im
Blut bekämpfen.
Die Ärzte und Schwestern im

Krankenhaus kümmern sich darum,
dass Du wieder gesund wirst. Wenn
Du Probleme oder Sorgen hast,
kannst Du Dich immer bei ihnen
melden und sie werden Dir helfen.
Viele Medikamente können über einen
Schlauch gegeben werden, so dass Du
gar nichts davon merkst.
Alle Kinder, die solche Medikamente bekommen, verlieren Ihre Haare.

Das ist anfangs unangenehm, aber Du wirst Dich sicher schnell dran
gewöhnen. Die Haare wachsen auch wieder, wenn Du alle Medikamente
bekommen hast.
Manchen Kindern wird von den Medikamenten übel oder sie fühlen sich
schlapp und müde. Es ist wichtig, dass Du Deinen Eltern und Ärzten
immer erzählst, wenn Du Dich nicht gut fühlst, damit sie Dir dann
helfen können.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43
Seite 2/3
Die Ärzte führen eine Studie durch, mit der sie herausfinden wollen,
wie die Behandlung von Kindern mit einer ALL weiter verbessert
werden kann.
In der Studie werden über 1000 Kinder aus vielen Ländern behandelt.
Alle diese Kinder haben eine ALL und bekommen Medikamente, von
denen wir wissen, dass sie gut helfen. Die Medikamente werden nach
einem genauen Plan gegeben. Am Schluss der Studie können die Ärzte
dann herausfinden, wie gut die Medikamente geholfen haben.
Wenn Deine Eltern damit einverstanden sind, machst auch Du bei
dieser Studie mit.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43
Seite 3/3
Version 1.3, 07.01.2013
31.1.6 Einwilligungserklärung zur Studienteilnahme
Einwilligungserklärung zur Behandlung einer akuten lymphoblastischen Leukämie in der

Patient: ________________________________________________ geb.: ________________

(Name, Vorname)
Ich erkläre mich damit einverstanden, dass nach dem Behandlungsplan der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL
2009 vorgegangen wird. Dieser ist mir im Einzelnen erläutert worden.
Ziel und Ablauf der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 wurden mir umfassend erklärt. Eine Kopie des Patienten-
informationsblattes, eine Übersicht über die geplante Behandlung in Form einer Skizze sowie die
Versicherungsobliegenheiten der Probandenversicherung wurden mir ausgehändigt. Ich wurde über die
häufigsten Nebenwirkungen und Risiken der im Therapieprotokoll AIEOP-BFM ALL 2009 eingesetzten
Medikamente informiert.
Ich fühle mich hinreichend informiert und habe genügend Zeit für die Entscheidung über die Teilnahme an der
Studie gehabt. Ich weiß, dass ich jederzeit weitere Auskünfte erhalten kann. Ich wurde darüber aufgeklärt,
dass die Teilnahme an der Studie freiwillig ist und ich die Einwilligung zur Behandlung oder zu bestimmten Be-
handlungsteilen jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen kann, ohne dass daraus Nachteile entstehen.
Einwilligung des Patienten (wünschenswert bei mindestens 16-jährigen und bei vorhandener Einsichtsfähigkeit
auch bei jüngeren Patienten):
 Patient
Ich erteile meine Einwilligung zur Behandlung in der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009.
__________________________________ _____________________ _____________________

Patient (Name, Vorname) Unterschrift Ort, Datum
Einwilligung der/des gesetzlichen Vertreter(s):

Vorstehende Aufklärung haben wir als gesetzliche(r) Vertreter des Patienten/der Patientin erhalten.
 Sorgeberechtigte: beide Elternteile (bitte jeweils die entsprechende Zeile eigenhändig ausfüllen)
Wir versichern, sorgeberechtigt zu sein und erteilen unsere Einwilligung zur Behandlung in der
Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009.
__________________________________ _____________________ _____________________

Mutter (Name, Vorname) Unterschrift Ort, Datum
__________________________________ _____________________ _____________________

Vater (Name, Vorname) Unterschrift Ort, Datum
 Sorgeberechtigt: ein Elternteil

Ich versichere, dass ich allein sorgeberechtigt bin, und erteile die Einwilligung zur Behandlung nach der
Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009.
__________________________________ _____________________ _____________________

Sorgeberechtigte(r) (Name, Vorname) Unterschrift Ort, Datum
 Sorgeberechtigt: Vormund/Pfleger
Ich versichere als ______________________________________ eingesetzt zu sein und erteile meine
Einwilligung zur Behandlung nach der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009.
__________________________________ _____________________ _____________________

Aufklärende(r) Prüfärztin/Prüfarzt:
(Kopie dieser Einwilligungserklärung wird den Beteiligten ausgehändigt)
__________________________________ _____________________ _____________________

Name, Vorname Unterschrift Ort, Datum
EudraCT-Nr. 2007-004270-43
Patient (Name, Vorname, Geb.datum): Seite 1/1
AIEOP-BFM ALL 2009 Protokoll Aufklärungsgespräch 253
Version 1.3, 07.01.2013
31.1.7 Protokoll über das Aufklärungsgespräch zur Studientherapie
Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie im Kinder- und Jugendalter

nach dem Behandlungsplan der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009
Behandlungsprotokoll für Kinder und Jugendliche mit akuter lymphoblastischer Leukämie
bei ______________________________________________ geb.: _________________

(Patient)
Das Aufklärungsgespräch erfolgte am _____________________
Gesprächspartner:
 Name des/der Sorgeberechtigten ________________________________
 Name des/der Sorgeberechtigten ________________________________
 Prüfarzt ________________________________
 Zeuge ________________________________.
Die Aufklärung umfasste folgende Punkte:

Erkrankung, Chemotherapie
 Diagnose
 Prognose ohne geeignete Therapie
 Zu erwartende Prognose mit Therapie nach dem Studienprotokoll AIEOP-BFM ALL 2009
 Prognose mit alternativen Therapien (z.B. ALL-BFM 2000)
 Wirkung der Chemotherapie:
Vernichtung der Leukämiezellen; dadurch Wiederherstellung der normalen Knochenmark-
Funktion; Notwendigkeit der intensiven Therapie mit Kombinationen von Medikamenten
 Untersuchungen im Verlauf der Therapie
 Nebenwirkungen der Chemotherapie:
Übelkeit, Erbrechen, vorübergehender Haarausfall, vorübergehende Schleimhautschäden,
Gewebsnekrose, vorübergehende Störung der normalen Blutbildung, erhöhte
Infektionsneigung, mögliche Organschäden (Herz, Niere, Gehirn), evtl. Beeinträchtigung der
Fruchtbarkeit, Risiko einer Zweittumorentstehung
 Notwendigkeit der Anwendung von geeigneten Verhütungsmethoden bei sexuell aktiven
Jugendlichen
 Möglichkeit der Spermienasservierung bei männlichen Jugendlichen nach Pubertät vor
Beginn der Chemotherapie
 Chemotherapie: Einsatz von für Kinder nicht zugelassenen Zytostatika
 Begleitforschungsprojekte und Asservierung von übrigem Untersuchungsmaterial
Studienaufbau
 Patienteninformation, Einwilligungserklärung und Therapieplan: vorgelegt und erläutert
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/2

Patient (Name, Vorname, Geb.datum):
AIEOP-BFM ALL 2009 Protokoll Aufklärungsgespräch 254
Version 1.3, 07.01.2013
 Vorkenntnisse nach dem Stand der Wissenschaft

 Sinn der Studie: Verbesserung der Prognose für Kinder und Jugendliche mit akuter
lymphoblastischer Leukämie
 Randomisierung in bestimmten Patientengruppen: R1: 2 Daunorubicin vs. 4 Daunorubicin in
Protokoll IA; R2 20 Wochen vs. 2 Wochen PEG-L-Asparaginase in der späten
Therapiephase; RHR: 6 Gaben vs. 2 Gaben PEG-L-Asparaginase in Protokoll I)
 Entscheidungsfreiheit der Eltern/Sorgeberechtigten des Patienten über die Teilnahme an der
Studie und an den Randomisierungen
 Weitergabe von Patientendaten
Über nicht angekreuzte Themen wurde nicht gesprochen.

Grund:  Verzicht der Sorgeberechtigten
 andere: …………………………………..
Entscheidung:  Studienteilnahme
 Keine Studienteilnahme
_____________________________________________ _____________________________ _________________________

Gesprächsführende(r) Prüfärztin/-arzt (Name, Vorname) Unterschrift Ort, Datum
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/2

AIEOP-BFM ALL 2009 Patienteninformation und Einwilligung 255
Version 1.3, 07.01.2013 zum Datenschutz
31.2 Informationsmaterial und Einwilligung zum Datenschutz

AIEOP-BFM ALL 2009 Patienteninformation und Einwilligung 256
Version 1.3, 07.01.2013 zum Datenschutz
AIEOP-BFM ALL 2009 Patienteninformation zur Datenweitergabe 257
Version 1.3, 07.01.2013
31.2.1 Patienteninformation zur Datenweitergabe
Patienteninformation
zur Speicherung, Weitergabe und Verarbeitung personenbezogener Daten
AIEOP-BFM ALL 2009: Internationales kooperatives Behandlungsprotokoll für Kinder und
Jugendliche mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)
Patient(in): _________________________________________ geb.: __________________
Liebe(r) Patient, liebe Eltern,

im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 werden verschiedene Daten zur Person und
Erkrankung der Patienten erhoben, gespeichert, teilweise weitergegeben und ausgewertet. Dies
erfolgt nach gesetzlichen Bestimmungen und setzt Deine/Ihre Einwilligung voraus. Ohne die
Zustimmung zu dieser Einwilligungserklärung ist es nicht möglich, an der Studie AIEOP-BFM ALL
2009 teilzunehmen.
Erhebung der Daten durch die Studienzentrale und Weitergabe verschlüsselter Daten
Die Studie AIEOP-BFM ALL 2009 wird als internationale Studie in mehreren Ländern innerhalb und
außerhalb Europas durchgeführt. In jedem Land nehmen verschiedene Studienkliniken an der
Studie teil. Die Studienärzte in den Kliniken übermitteln von jedem Patienten krankheits- und
therapiebezogene Daten (Diagnose, krankheitsassoziierte Befunde, Daten zum Verlauf der
Erkrankung und zur Therapie u. a.) personenbezogen (d. h. unter Nennung von Namen und
Geburtsdatum) an die jeweilige Studienzentrale ihres Landes. Dort werden diese Daten in
Papierform und auf elektronischen Datenträgern gespeichert. Für die deutschen Studienkliniken ist
die AIEOP-BFM ALL 2009 Studienzentrale die zuständige nationale Studienzentrale (1, siehe Liste
der Einrichtungen auf Seite 3 und 4 dieses Informationsblattes). Für die Verarbeitung und
Auswertung der Daten im Rahmen der internationalen Studienarbeit, die den Forschungsteil der
Therapieoptimierungsstudie darstellt, werden die Daten in pseudonymisierter Form (d. h.
verschlüsselt, ohne dass auf die Person des Patienten rückgeschlossen werden kann) in einer
zentralen Datenbank zusammengeführt und an die für die Studie verantwortlichen Statistiker in
Deutschland und Italien (3, 4) weitergegeben. Im Sinne der Sicherheit der Studie werden Daten zu
unerwünschten Ereignissen (vor allem schwerwiegende Nebenwirkungen der Therapie)
pseudonymisiert. Sie werden an den internationalen Studienleiter als Vertreter des Sponsors (2), an
die zuständige Bundesoberbehörde (BfArM) (5), die die Daten an die europäische
Arzneimittelbehörde (EMA) weiterleitet, an die federführende Ethikkommission in Deutschland (6)
sowie an die Ethikkommissionen und Oberbehörden der anderen an der Studie teilnehmenden
Länder und deren nationale Studienzentralen weitergeleitet. Ferner werden zur Gewährleistung der
Arzneimittelsicherheit pseudonymisierte Daten, die im Rahmen der PEG-L-Asparaginase
(Oncaspar®)-Randomisierungen erfasst werden, an das entsprechende pharmazeutische
Unternehmen weitergeleitet (19).
Erfassung von Daten in den deutschen Krebsregistern

Weiterhin werden von den Kliniken personenbezogene Krankheitsdaten (Name, Geburtsdatum,
Wohnort zum Zeitpunkt der Erkrankung, Diagnose, Diagnosedatum und Studienteilnahme) an das
Deutsche Kinderkrebsregister (7) übermittelt. Diese Daten werden entsprechend der jeweiligen
Gesetzgebung an das jeweils zuständige Landeskrebsregister weitergeleitet werden. Zwischen dem
Deutschen Kinderkrebsregister und der Studienzentrale AIEOP-BFM ALL 2009 findet regelmäßig
ein Abgleich bestimmter Daten statt (z. B. Diagnose, Diagnosedatum, Angaben darüber, ob ein
Rückfall der ALL oder eine bösartige Zweiterkrankung aufgetreten ist, und ob der Patient noch lebt
oder verstorben ist).
Datenabgleich mit der Studienzentrale ALL-REZ BFM

Personenbezogene Krankheitsdaten von Patienten, bei denen ein Rückfall (Rezidiv) der ALL
aufgetreten ist, werden regelmäßig zwischen der Studienzentrale AIEOP-BFM ALL 2009 und der
EudraCT Nr. 2007-004270-43 Seite 1/5

Version 1.3, 07.01.2013
Studienzentrale der Behandlungsstudie für Kinder mit einem ALL-Rezidiv (ALL-REZ BFM) (8)
ausgetauscht.
Weitergabe von Daten an das Register zur Erfassung von Spätfolgen nach Strahlentherapie
im Kindes- und Jugendalter (RiSK) und an die zentrale Spätfolgen-Überwachungsstelle
(LESS)
Das Register zur Erfassung von Spätfolgen nach Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter
(„RiSK“) (9) sowie die zentrale Überwachungsstelle der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und
Hämatologie (GPOH) für Spätfolgen nach Krebserkrankungen im Kindesalter („Late Effect
Surveillance System“, LESS) (10) erfassen Daten zu eventuellen Spätfolgen nach der Therapie von
Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. Zwischen der Studienzentrale AIEOP-BFM ALL
2009 und diesen Einrichtungen werden personenbezogene Daten zur Erkrankung und Therapie der
Patienten ausgetauscht.
Qualitätssichernder Bereich der Studie: Datenübermittlung und -speicherung in den

Referenzlaboratorien und der Studienzentrale
Zur Sicherung der diagnostischen Qualität in der Therapieoptimierungsstudie AIEOP-BFM ALL 2009
erfolgen die Untersuchungen zur Diagnosestellung und zur genauen Charakterisierung der
Krankheit (mikroskopische Beurteilung der Leukämiezellen, Feststellung des immunologischen
Subtyps, zytogenetische und molekularbiologische Untersuchungen der Leukämiezellen) sowie
Teile der Therapieüberwachung (Kontrollen der Rückbildung der Leukämie, Messungen von
Blutspiegeln des Medikaments Asparaginase) in sogenannten Referenzlaboratorien, die eine hohe
Expertise auf diesen Gebieten haben. Die Untersuchungen, die für Diagnosestellung und
Charakterisierung der ALL erforderlich sind, wurden vermutlich schon veranlasst, als Du/Ihr Kind in
die Klinik aufgenommen wurdest/wurde. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind nicht nur
notwendig, um eine Diagnose zu stellen, sondern ebenso für die Risikogruppenzuteilung, und haben
daher unmittelbare Auswirkung auf die Therapie des individuellen Patienten, so z. B. bei der Frage,
ob eine Schädelbestrahlung oder Knochenmarktransplantation durchgeführt werden soll. Aus
diesem Grund werden Diagnosestellung und Risikogruppenzuteilung von einem Expertenteam in
der Studienzentrale (1) vorgenommen, das eng mit den Referenzlaboratorien (11, 12, 13, 14, 15,
16, 17, 18) und den Studienkliniken zusammenarbeitet. Hierfür werden von den
Referenzlaboratorien die Untersuchungsbefunde an die Studienzentrale weitergeleitet.
Insbesondere bei ungewöhlichen Befundkonstellationen, die z. B. Schwierigkeiten bei der
Diagnosestellung oder der Risikogruppenzuteilung bereiten können, findet eine enge
Kommunikation über den individuellen Patienten zwischen den beteiligten Einrichtungen, d. h. der
Studienzentrale (1), der Studienklinik und den an der grundlegenden Diagnostik beteiligten
Laboratorien (11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18) statt.
Dieser qualitätssichernde Bereich der Therapieoptimierungsstudien ist als weitgehend unabhängig
von den in der Studie gestellten Forschungsfragen zu betrachten; er soll für einen hohen
diagnostischen Standard sorgen und somit zur Ergebnisverbesserung beitragen. Die zentrale
Beurteilung der Untersuchungsbefunde in der Studienzentrale wird als ärztliche Zweitmeinung
betrachtet. Es ist notwendig, dass Du/Sie die zuständigen Prüfärzte für diesen Zweck von der
ärztlichen Schweigepflicht gegenüber der Studienzentrale und den oben genannten
Referenzlaboren entbindest/entbinden.
Um bei den oben genannten Abläufen eine zweifelsfreie Identifizierung der Patienten zu
gewährleisten, leitet die behandelnde Klinik, wenn sie die Untersuchungen veranlasst, neben den
studienspezifischen Patientenidentifizierungsnummern die vollen Namen der Patienten, das
Geschlecht und Geburtsdatum an die oben genannten Referenzlabore weiter. Diese
personenidentifizierenden Daten werden auch bei der Kommunikation der Studienzentrale mit den
Laboratorien und den Studienkliniken genutzt, um Verwechslungen von Patienten auszuschließen.
Alle Personen, die Zugriff auf diese Daten haben, unterliegen genauso wie Ihre behandelnden Ärzte
der Schweigepflicht.
Verwendung pseudonymiserter (verschlüsselter) Daten in der Studienzentrale für

wissenschaftliche Fragestellungen
Die Ergebnisse der oben genannten Untersuchungen sowie weitere, im Verlauf der Behandlung
erhobene Daten zum Therapieansprechen und der Therapieverträglichkeit gehen weiterhin in den
Forschungsbereich der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 ein. Sie werden dort elektronisch in einer
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/5
Version 1.3, 07.01.2013
Datenbank gespeichert. Die Speicherung der personenidentifizierenden Daten (Name und

Geburtsdatum) in der Datenbank der Studienzentrale erfolgt getrennt von den krankheitsbezogenen
Daten. Die Weitergabe der Daten für die Auswertung der wissenschaftlichen Fragenstellungen
erfolgt, wie oben bereits beschrieben, pseudonymisiert, d. h. ohne Nennung personen-
identifizierender Daten.
Verwendung personenbezogener Daten in der Studienzentrale für Beratung und klinische

Fragen
Der qualitätssichernde Anteil der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 beinhaltet außerdem, dass die
Studienzentrale als Stelle mit viel Erfahrung und hoher Kompetenz auf dem Gebiet der Diagnostik
und Behandlung der ALL eine ärztliche Beratungsfunktion für die Studienkliniken zum individuellen
Krankheitsfall von Patienten übernimmt, z. B. bei komplizierten Krankheitsverläufen. Manchmal wird
in diesen Fällen auch die Fachmeinung weiterer Spezialisten eingeholt. Auch diese Leistungen der
Studienzentrale sind als ärztliche Zweitmeinung anzusehen und es ist notwendig, dass Sie für diese
Beratungsgespräche die für Dich/Ihr Kind zuständigen Prüfärzte von der ärztlichen Schweigepflicht
entbindest/entbinden. Für Beratungsgespräche mit den Klinikärzten ist verständlicherweise die
eindeutige Identifizierung der Patienten über Namen und Geburtsdatum notwendig. In diesem
Zusammenhang werden der Studienzentrale in ihrer konsiliarischen Funktion auch weitere Daten
zur Krankheitsvorgeschichte, der Diagnosestellung, dem Krankheits- und Therapieverlauf und zu
Nachsorgeergebnissen übermittelt, zum Teil auch in Form von Arztbriefen. Diese Daten/Unterlagen
werden aus Gründen der Dokumentationspflicht in der Studienzentrale aufbewahrt. Alle bei diesen
Beratungsgesprächen beteiligten Personen, d. h. die Studienärzte und gegebenenfalls
hinzugezogene ärztliche Spezialisten unterliegen der Schweigepflicht.
Überwachung der Daten

Zur Sicherstellung einer hohen Datenqualität und zur Überprüfung der ordnungsgemäßen
Durchführung der Studie kann es erforderlich sein, dass befugte und zur Verschwiegenheit
verpflichtete Personen im Auftrag des Studienleiters oder der zuständigen inländischen und
ausländischen Überwachungsbehörden die personenbezogenen Originaldaten in den
Studienkliniken (Patientenakten) einsehen. Für diese Maßnahme ist es notwendig, dass Du/Sie die
zuständigen Prüfärzte von der ärztlichen Schweigepflicht entbindest/entbinden. Aus demselben
Grund haben die Überwachungsbehörden auch das Recht, in die Studienunterlagen in der
Studienzentrale Einsicht zu nehmen.
An der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 beteiligte Einrichtungen

Gemäß den dargestellten Regeln können im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 an die
folgenden Institutionen Daten übermittelt werden:
(1) AIEOP-BFM ALL 2009-Studienzentrale und zytomorphologisches Referenzlabor
Arnold-Heller Str. 3, Haus 9, 24105 Kiel
(2) Studienleitung AIEOP-BFM ALL 2009, Prof. Dr. M. Schrappe
(3) Statistik (Dr. Martin Zimmermann, verantwortlicher Statistiker/Deutschland)
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover
(4) Statistik (Frau Prof. Dr. M.G. Valsecchi, verantwortliche Statistikerin/Italien)
CORS (Operating Center for Research and Statistics)
Via Donizetti 106, 20052 Monza (Italien)
(5) Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn
(6) Ethikkommission der Medizinischen Fakultät
der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 3/5

Version 1.3, 07.01.2013
Universitäts-Kinderklinik
(7) Deutsches Kinderkrebsregister (Leiter: Dr. P. Kaatsch)
am Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik (IMBEI)
55101 Mainz
(8) ALL-REZ BFM Studienzentrale (Dr. A. v. Stackelberg)
Charité Campus Virchow-Klinikum Berlin
Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie
Otto-Heubner-Centrum für Kinder- und Jugendmedizin
Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin
(9) Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie – Radioonkologie -
Universitätsklinikum Münster der Westfälischen Wilhelms- Universität
(Leiter: Prof. Dr. med. N. Willich)
Projektgruppe Spätfolgen nach Strahlentherapie maligner Erkrankungen im
Kindes- und Jugendalter (RiSK)
Albert-Schweitzer-Str. 33, 48149 Münster/Westf.
(10) LESS Zentrale (PD Dr. Th. Langer)
Universitätsklinikum Erlangen
Kinder- und Jugendklinik, Immunologie/Onkologie
Loschgestraße 15, 91054 Erlangen
(11) Referenzlabor Immunphänotypisierung (Prof. Dr. W.-D. Ludwig)
Helios Klinikum Berlin-Buch
Labor für spezielle Hämatologie
Immunologisches Zellmarkerlabor, Haus 222
Schwanebecker Chaussee 50, 13125 Berlin
(12) Referenzlabor Onkogenetische Diagnostik (Prof. Dr. J. Harbott)
Universitätsklinikum Gießen und Marburg
Zentrum für Kinderheilkunde
Onkogenetisches Labor
Feulgenstr. 12, 35392 Gießen
(13) Referenzlabor Onkogenetische Diagnostik
(14) Referenzlabor Onkogenetische Diagnostik (PD Dr. C. Haferlach)
Münchner Leukämie-Labor
Max-Lebsche-Platz 31, 81377 München
(15) Referenzlabor Onkogenetische Diagnostik (Prof. Dr. B. Schlegelberger)
Institut für Zell- und Molekularpathologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover
(16) Referenzlabor Minimale Resterkrankung (Prof. Dr. C. Bartram)
Universität Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 366, 69120 Heidelberg
(17) Labor Asparaginase-Monitoring (Prof. Dr. J. Boos)
Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde
Pädiatrische Hämatologie/Onkologie,
Albert-Schweitzer-Straße 33, 48149 Münster
(18) Labor TPMT-Diagnostik (Prof. Dr. M. Schwab)
Dr. Margarete Fischer-Bosch Institut
für Klinische Pharmakologie
Auerbachstr. 112, 70376 Stuttgart
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 4/5

Version 1.3, 07.01.2013
(19) Sigma-tau Rare Diseases, S.A.

Rua dos Ferreiros, 260
9000 082 Funchal
Madeira, Portugal
Über die oben genannten Stellen hinaus können bei der Teilnahme des Patienten an begleitenden
Forschungsprojekten ausgewählte Daten an die beteiligten Institutionen weitergegeben werden.
Diese Weitergabe erfolgt ebenfalls ausschließlich in pseudonymisierter Form.
Datenschutz und ärztliche Schweigepflicht

Alle Personen, die Einsicht in die Daten der Patienten haben, sind zur Wahrung der Schweigepflicht
und der Einhaltung des Datenschutzgesetzes verpflichtet.
Information des behandelnden Hausarztes/Kinderarztes

Es ist sinnvoll, dass Dein behandelnder Kinderarzt/der behandelnde Kinderarzt Ihres Kindes über
die Erkrankung, die durchgeführte Therapie und die Teilnahme an der Studie informiert wird. Wenn
Du/Sie keine Einwände dagegen hast/haben, wird Deine/Ihre behandelnde Klinik das übernehmen.
Rücktritt von der Studienteilnahme

Bei Teilnahme an der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 ist die Einwilligung zur Erhebung und
Verarbeitung der personenbezogenen Daten der Patienten unwiderruflich. Sie sind bereits darüber
aufgeklärt worden, dass Sie jedoch jederzeit ohne Angabe von Gründen die Teilnahme an der
Studie beenden können. Bei Beendigung der Studienteilnahme werden die Daten, die auf die
Person des Patienten rückschließen lassen, gelöscht und keine weiteren Daten mehr erhoben. Eine
Löschung der nicht personenbezogenen bereits gespeicherten Daten ist jedoch aufgrund der
gesetzlichen Aufbewahrungspflicht dieser Daten nicht möglich. Die bis zu diesem Zeitpunkt
gespeicherten Daten dürfen ohne Namensnennung weiterhin verwendet werden, um die
Wirksamkeit des geprüften Studienkonzeptes festzustellen oder um sicherzustellen, dass die
schutzbedürftigen Interessen Ihres Kindes nicht beeinträchtigt werden.
Aufbewahrung der erhobenen Daten

Ein wichtiger Aspekt der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 besteht in der Erfassung von spät
auftretenden Ereignissen. Nach Abschluss der Therapie werden aus diesem Grunde jährliche
Abfragen durchgeführt. In denen wird erfragt, ob ein Rückfall der Leukämie oder eine zweite
maligne Erkrankung aufgetreten sind und ob der Patient lebt oder verstorben ist. Bis zum 20.
Lebensjahr des Patienten werden diese Abfragen von der Studienzentrale aus an die behandelnden
Ärzte der Patienten gerichtet. Nach Abschluss des 20. Lebensjahres – oder auch früher, falls schon
vorher kein Kontakt des Patienten zur ursprünglich behandelnden Studienklinik mehr besteht –
werden diese Abfragen durch das Kinderkrebsregister in Mainz übernommen, das die
Sorgeberechtigten bzw. die Patienten selbst in regelmäßigen Abständen anschreibt. Hierfür wird
durch das Kinderkrebsregister eine separate Einwilligung von Ihnen und auch Ihrem Kind, sobald es
das 16. Lebensjahr vollendet hat, eingeholt werden. Die vom Kinderkrebsregister erhobenen Daten
werden regelmäßig mit der Studienzentrale ausgetauscht, um sie im Zusammenhang mit den
anderen erhobenen Krankheits- und Therapiedaten auswerten zu können. Sollten Sie – oder Ihr
Kind – diese Einwilligung nicht erteilen oder später wieder zurücknehmen, werden alle
personenbezogenen Daten in der Studienzentrale gelöscht und keine weiteren Daten mehr erhoben
werden. Eine reguläre Beendigung der Folgeabfragen und die Löschung der Studiendaten nach
einem bestimmten Zeitraum sind anderenfalls nicht vorgesehen.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 5/5

AIEOP-BFM ALL 2009 Einwilligungserklärung zur Datenweitergabe 262
Version 1.3, 07.01.2013
31.2.2 Einwilligungserklärung zur Datenweitergabe
Einwilligungserklärung
zur Speicherung, Weitergabe und Verarbeitung personenbezogener Daten
AIEOP-BFM ALL 2009: Internationales kooperatives Behandlungsprotokoll für Kinder und Jugendliche
mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)
Patient(in): _________________________________________ geb.: __________________
Ich erkläre mich damit einverstanden, dass meine im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009
erhobenen Daten/die Daten meines Kindes gespeichert, ausgewertet und weitergegeben werden wie in
der Patienteninformation zum Datenschutz erläutert. Für die konsiliarische Beratung durch die
Studienzentrale und die Überwachung der Datensicherheit durch befugte Personen entbinde ich den
Prüfarzt von der ärztlichen Schweigepflicht. Ich bin darüber aufgeklärt worden, dass die Einwilligung zur
Erhebung und Verarbeitung der Daten unwiderruflich ist, ich jedoch jederzeit ohne Angabe von Gründen
die Teilnahme an der Studie beenden kann. Bei Beendigung der Studienteilnahme werden die Daten
behandelt wie in der Patienteninformation zum Datenschutz erläutert und keine weiteren Daten mehr
erhoben.
Ich bin damit einverstanden, dass mein Hausarzt/behandelnder Arzt über die Studienteilnahme informiert wird:
 Ja  Nein (Eine Studienteilnahme ist auch bei Nichtzustimmung möglich).
Die Patienteninformation zum Datenschutz habe ich als gesetzliche(r) Vertreter des Patienten/der Patientin
erhalten.
Einwilligung des Patienten (erforderlich bei mindestens 16-jährigen und bei vorhandener Einsichtsfähigkeit
 Patient
Ich erteile meine Einwilligung zur Weitergabe und Verarbeitung personenbezogener Daten in der Studie
AIEOP-BFM ALL 2009, wie in der Information zum Datenschutz dargestellt.
__________________________________ _____________________ _____________________


Wir versichern sorgeberechtigt zu sein und erteilen unsere Einwilligung zur Weitergabe und Verarbeitung
personenbezogener Daten in der Studie AIEOP-BFM ALL 2009, wie in der Information zum Datenschutz
dargestellt.
____________________________ ___________________________ _________________________
____________________________ ___________________________ _________________________


Ich versichere, dass ich allein sorgeberechtigt bin, und erteile die Einwilligung zur Weitergabe und
Verarbeitung personenbezogener Daten in der Studie AIEOP-BFM ALL 2009, wie in der Information zum
Datenschutz dargestellt.
____________________________ ___________________________ _________________________
 Sorgeberechtigt: Vormund/Pfleger (bestellt durch ein Vormundschaftsgericht)

Ich versichere, als ______________________________________ eingesetzt zu sein und erteile meine
Einwilligung zur Weitergabe und Verarbeitung personenbezogener Daten in der Studie AIEOP-BFM ALL
2009, wie in der Information zum Datenschutz dargestellt.
____________________________ ___________________________ _________________________
____________________________ __________________________ _________________________

EudraCT Nr. 2007-004270-43 Seite 1/1

Patient (Name, Vorname, Geb. datum):
AIEOP-BFM ALL 2009 Informationsmaterial und Einwilligungen 263
Version 1.3, 07.01.2013 zu Begleitforschung
31.3 Informationsmaterial und Einwilligung zur Begleitforschung
EudraCT-Nr. 2007-004270-43
Version 1.3, 07.01.2013 zu Begleitforschung
EudraCT-Nr. 2007-004270-43
AIEOP-BFM ALL 2009 Patienteninformation zur Teilnahme 265
Version 1.3, 07.01.2013 an Begleitforschungsprojekten (Sorgeberechtigte)

diagnostischem Restmaterial (Sorgeberechtigte)
zur Teilnahme an begleitenden Forschungsprojekten der
Patient(in): _________________________________________ geb.: __________________
Liebe Eltern,
neben den Untersuchungen, die einen notwendigen Bestandteil der Therapiestudie AIEOP-BFM
ALL 2009 darstellen, werden im Rahmen der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009
Begleitforschungsprojekte durchgeführt, die einen Beitrag zur weiteren Erforschung der akuten
lymphoblastischen Leukämien im Kindesalters leisten sollen. Diese Untersuchungen benötigen
Untersuchungsmaterial wie Blut, Knochenmarkblut oder Rückenmarkflüssigkeit (Liquor). Hierfür
kann Untersuchungsmaterial genutzt werden, das nach der Durchführung der notwendigen
Diagnostik übrig ist. Zusätzliche Punktionen oder Blutentnahmen sind daher nicht erforderlich.
Die begleitenden Forschungsprojekte sind für Ihr Kind nicht von unmittelbarem Nutzen, sondern
dienen der Weiterentwicklung der wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Biologie und
Behandlungsmöglichkeiten der ALL im Kindes- und Jugendalter. Zukünftig erkrankte Patienten
können allerdings von den Ergebnissen dieser Forschung profitieren, so wie für Ihr Kind die
Erkenntnisse von Nutzen sind, die aus den Forschungsprojekten vergangener Studien gewonnen
wurden. Die Teilnahme an den Begleitforschungsprojekten ist selbstverständlich freiwillig und
unabhängig von der Teilnahme an der Therapiestudie. Ihrem Kind wird kein persönlicher Nachteil
entstehen, wenn Sie die Teilnahme nicht wünschen. Sollten Sie sich zu einer Teilnahme
entscheiden, so können Sie später Ihr Einverständnis jederzeit widerrufen; Ihre Entscheidung wird
auch dann die Betreuung Ihres Kindes nicht negativ beeinflussen. Für diese
Begleitforschungsprojekte werden die persönlichen Daten Ihres Kindes, wie z. B. der Name, nicht
weitergegeben. Notwendige Daten zur Erkrankung werden grundsätzlich nur in pseudonymisierter
Form weitergeleitet, das heißt, ohne dass auf die Person des Patienten rückgeschlossen werden
kann.
Folgende Begleitforschungsprojekte sind im Rahmen des Protokolles AIEOP-BFM ALL 2009

vorgesehen:
1. Frühzeitige Erkennung von Patientengruppen mit sehr hohem Rückfallrisiko: In früheren
Forschungsprojekten konnte gezeigt werden, dass Patienten mit besonders schlechtem
Ansprechen ihrer Leukämiezellen auf die Chemotherapie ein sehr hohes Rückfallrisiko haben.
Deshalb erhalten diese Patienten zurzeit eine besonders intensive Therapie einschließlich einer
Knochenmarktransplantation. Trotzdem sind Rückfälle bei diesen Patienten weiterhin häufig. Da
das Ansprechen auf die Therapie zu Beginn der Erkrankung nicht vorhersehbar ist, können
solche Patienten mit besonders schlechtem Ansprechen auf die Therapie erst nach einigen
Monaten Therapie erkannt werden. Die Intensivierung der Therapie kann somit auch erst spät
eingeleitet werden. Wünschenswert wäre es jedoch, diese Patienten bereits zu einem frühen
Zeitpunkt zu erkennen, möglichst bei Beginn der Erkrankung, um die Therapie frühzeitig
anpassen zu können. Es gibt bereits Forschungsergebnisse dazu, dass sich Leukämiezellen von
Patienten mit schlechtem und gutem Therapieansprechen im Muster ihrer Gene unterscheiden.
Mit diesem Begleitforschungsprojekt sollen die bisherigen Ergebnisse bestätigt und die
einzelnen Gene in den Leukämiezellen gefunden werden, die für das unterschiedliche Therapie-
ansprechen verantwortlich sind. Das Ziel ist, bei Patienten, die schlecht auf die Therapie
ansprechen, frühzeitige Therapieintensivierungen einleiten zu können und Ansatzpunkte für
gezielte Behandlungsmöglichkeiten zu finden.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/3
2. Projekte zur Erforschung der ZNS-Leukämie:
Bei manchen Patienten können bei Diagnose der Leukämie Leukämiezellen in der
Rückenmarkflüssigkeit (Liquor) nachgewiesen werden. Dies ist ein Hinweis auf einen Befall des
zentralen Nervensystems (ZNS). Patienten mit einem solchen ZNS-Befall haben ein höheres
Risiko für einen Rückfall der Leukämie im ZNS. In den Anfängen der Leukämietherapie waren
Rückfälle im ZNS insgesamt sehr häufig. Mit der Einführung der Schädelbestrahlung, die in den
letzten Jahren bei den meisten Patienten durch bestimmte ZNS-wirksame Chemotherapie
ersetzt werden konnte, sind solche Rückfälle seltener geworden. Sie treten aber noch immer
auf, und meistens war bei den betroffenen Patienten bei Beginn der Erkrankung kein ZNS-Befall
nachweisbar. Daher wird angenommen, dass in vielen Fällen bei Erkrankungsbeginn eine
minimale Beteiligung des ZNS vorliegt, selbst wenn keine Leukämiezellen im Liquor
nachgewiesen werden können. Die nachfolgenden Projekte haben zum Ziel, Patienten mit
einem erhöhten Risiko für einen Rückfall im ZNS besser zu erkennen, um die ZNS-gerichtete
Therapie spezifischer den gefährdeten Patienten zukommen zu lassen.
a. Molekulargenetischer Nachweis einer minimalen leukämischen ZNS-Beteiligung: Die
Beurteilung der Liquorzellen unter dem Mikroskop stellt die übliche Methode zum Nachweis
von Leukämiezellen im Liquor dar. Molekulargenetische Methoden machen es möglich,
Leukämiezellen mit deutlich höherer Empfindlichkeit nachzuweisen. Diese Methoden werden
angewendet, um geringe verbliebene Mengen von Leukämiezellen im Knochenmark
nachzuweisen, werden aber noch nicht zum Nachweis von Leukämiezellen im Liquor
eingesetzt. Das Forschungsprojekt soll klären, ob sich diese molekulargenetischen
Methoden auch dafür eignen, minimale Mengen von Leukämiezellen im Liquor
nachzuweisen, auch wenn im Mikroskop keine Leukämiezellen gesehen werden. Außerdem
soll geklärt werden, ob der Nachweis von Leukämiezellen im Liquor während der ersten
Phase der Therapie mit einem höheren Risiko für einen Rückfall im ZNS einhergeht. Gemäß
dem regulären Chemotherapieplan erhalten alle Patienten während der ersten fünf Wochen
der Therapie drei bis fünf Punktionen des Rückenmarkkanals (Lumbalpunktionen), um dort
Chemotherapie zu verabreichen. Im Rahmen dieser Punktionen wird immer auch Liquor
entnommen. Diese Liquorproben sollen nach Durchführung der unabdingbaren Diagnostik
für die oben beschriebenen Untersuchungen genutzt werden. Zusätzliche Punktionen sind
für dieses Begleitforschungsprojekt also nicht vorgesehen. Pro Untersuchung wird ca. 1 ml
Liquor benötigt.
b. Diagnostische Bedeutung von Interleukin-15 bei der leukämischen ZNS-Beteiligung: Eine
Schlüsselrolle bei dem ZNS-Befall durch Leukämiezellen scheint ein bestimmter
Zellbotenstoff, das Interleukin-15 (IL-15), zu spielen. In einer früheren Begleitstudie konnte
Folgendes gezeigt werden: 1) Leukämiezellen von Patienten, die bei Erkrankungsbeginn
einen leukämischen Befall des ZNS haben, produzieren mehr IL-15 als Patienten ohne ZNS-
Befall. 2) Patienten ohne ZNS-Befall haben häufiger einen ZNS-Rückfall, wenn ihre
Leukämiezellen mehr IL-15 produzieren. Diese Ergebnisse sollen in dem aktuellen
Forschungsprojekt durch weitere Untersuchungen ergänzt und bestätigt werden, um die
biologischen Zusammenhänge von IL-15 und gegebenenfalls anderen körpereigenen
Stoffen mit einem ZNS-Befall besser zu verstehen. Ein weiteres Ziel ist es, Patienten mit
hohem Risiko für einen ZNS-Rückfall zukünftig frühzeitig durch den Nachweis von IL-15
erkennen zu können.
3. Genetische Veränderungen von Leukämiezellen und deren prognostische Bedeutung: Von
verschiedenen genetischen Veränderungen in Leukämiezellen ist bereits bekannt, dass sie mit
einer guten oder schlechten Prognose der Erkrankung verknüpft sind, so dass die verabreichte
Therapie für diese Patienten entsprechend angepasst werden kann. Die Bedeutung anderer
Veränderungen ist bisher unklar. Dieses Projekt hat zum Ziel, solche seltenen genetischen
Veränderungen zu untersuchen, um deren biologische und prognostische Bedeutung zu
erfassen.
4. Genetische Variationen als Risikofaktoren für schwerwiegende Infektionen unter
Chemotherapie: Schwerwiegende Infektionen stellen die häufigsten Komplikationen unter
Chemotherapie dar. Dieses Forschungsprojekt beschäftigt sich mit der Erkennung genetischer
Varianten, die Patienten für solche schweren Infektionen empfänglich machen. Das Ziel ist, für
solche Patienten mit besonders hohem Infektionsrisiko gezielt vorbeugende Maßnahmen treffen
zu können.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/3

Oft ist nach der Diagnosestellung und der Durchführung der geschilderten Begleitforschungsprojekte
noch Untersuchungsmaterial übrig. Dieses Material wird für 30 Jahre aufbewahrt und kann von
großem Wert sein für die weitere Erforschung der Erkrankung mit Fragestellungen oder Methoden,
die zum Zeitpunkt des Studienbeginns noch nicht bekannt waren. Wenn Sie einverstanden sind,
wird dieses Restmaterial für solche künftigen Forschungsvorhaben zur Verfügung gestellt. Diese
könnten der Behandlung, der Früherkennung oder möglicherweise auch der Verhinderung der
Erkrankung dienen. Zu unterscheiden ist hier grundsätzlich zwischen Untersuchungen der
Leukämiezellen selbst und solchen zum Erbgut des an ALL erkrankten Menschen (z. B. die Suche
nach Genen, die die Entstehung der Leukämie begünstigen könnten). Die Untersuchungen können
gezielt vorher festgelegte Gene oder das gesamte Erbgut betreffen.
Über die Vergabe von Material für solche Forschungsprojekte wird ein Expertengremium auf Antrag
der beteiligten Wissenschaftler entscheiden. Die Lagerung des Materials erfolgt sicher in den
deutschen Referenzlaboren der AIEOP-BFM ALL 2009 Studie [Zytomorphologisches Labor und
Materialbank, UK S-H, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Pädiatrie (Prof. Dr. Schrappe),
Immunologisches Zellmarker-Labor Helios-Klinikum Berlin-Buch (Prof. Dr. Ludwig),
Onkogenetisches Labor Universitätskinderklinik Gießen (Prof. Dr. Harbott), Institut für
Humangenetik, UK S-H Campus Kiel, Münchner Leukämie-Labor (PD Dr. Haferlach), Institut für Zell-
und Molekularpathologie, Medizinische Hochschule Hannover (Prof. Dr. Schlegelberger), Institut für
Humangenetik, Universität Heidelberg (Prof. Dr. Bartram)]. Außerhalb der genannten Labore erfolgt
die Material- und Datenweitergabe selbstverständlich gesetzeskonform pseudonymisiert, d. h. ohne
dass auf die Person des Patienten rückgeschlossen werden kann.
Sollten Sie weitere Fragen zu diesen Begleitforschungsprojekten haben, auch im Verlauf der
Behandlung, wenden Sie sich bitte an Ihre betreuende Ärztin/Ihren betreuenden Arzt.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 3/3

AIEOP-BFM ALL 2009 Patienteninformation zur Teilnahme an 268
Version 1.3, 07.01.2013 Begleitforschungsprojekten (Patienten älter als 15 Jahre)

diagnostischem Restmaterial für Patienten älter als 15 Jahre
Patient(in): _________________________________________ geb.: __________________
Liebe(r) ____________________,
neben den Untersuchungen, die einen notwendigen Bestandteil der Therapiestudie AIEOP-BFM
ALL 2009 darstellen, werden im Rahmen der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009
Begleitforschungsprojekte durchgeführt, die einen Beitrag zur weiteren Erforschung der akuten
lymphoblastischen Leukämien im Kindesalters leisten sollen. Diese Untersuchungen benötigen
Untersuchungsmaterial wie Blut, Knochenmarkblut oder Rückenmarkflüssigkeit (Liquor). Hierfür
kann Untersuchungsmaterial genutzt werden, das nach der Durchführung der notwendigen
Diagnostik übrig ist. Zusätzliche Punktionen oder Blutentnahmen sind daher nicht erforderlich.
Die begleitenden Forschungsprojekte sind für Dich nicht von unmittelbarem Nutzen, sondern dienen
der Weiterentwicklung der wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Biologie und
Behandlungsmöglichkeiten der ALL im Kindes- und Jugendalter. Zukünftig erkrankte Patienten
können allerdings von den Ergebnissen dieser Forschung profitieren, so wie für Dich die
Erkenntnisse von Nutzen sind, die aus den Forschungsprojekten vergangener Studien gewonnen
wurden. Die Teilnahme an den Begleitforschungsprojekten ist selbstverständlich freiwillig und
unabhängig von der Teilnahme an der Therapiestudie. Wenn Du und Deine Eltern die Teilnahme
nicht wünschen, wird Dir kein persönlicher Nachteil entstehen. Solltet Ihr Euch zu einer Teilnahme
entscheiden, so könnt Ihr später Euer Einverständnis jederzeit widerrufen; Ihre Entscheidung wird
auch dann Deine Betreuung nicht negativ beeinflussen. Für diese Begleitforschungsprojekte werden
Deine persönlichen Daten, wie z. B. Dein Name, nicht weitergegeben. Notwendige Daten zur
Erkrankung werden grundsätzlich nur in pseudonymisierter Form weitergeleitet, das heißt, ohne
Folgende Begleitforschungsprojekte sind im Rahmen des Protokolles AIEOP-BFM ALL 2009

vorgesehen:
1. Frühzeitige Erkennung von Patientengruppen mit sehr hohem Rückfallrisiko: In früheren
Forschungsprojekten konnte gezeigt werden, dass Patienten mit besonders schlechtem
Ansprechen ihrer Leukämiezellen auf die Chemotherapie ein sehr hohes Rückfallrisiko haben.
Deshalb erhalten diese Patienten zurzeit eine besonders intensive Therapie einschließlich einer
Knochenmarktransplantation. Trotzdem sind Rückfälle bei diesen Patienten weiterhin häufig. Da
das Ansprechen auf die Therapie zu Beginn der Erkrankung nicht vorhersehbar ist, können
solche Patienten mit besonders schlechtem Ansprechen auf die Therapie erst nach einigen
Monaten Therapie erkannt werden. Die Intensivierung der Therapie kann somit auch erst spät
eingeleitet werden. Wünschenswert wäre es jedoch, diese Patienten bereits zu einem frühen
Zeitpunkt zu erkennen, möglichst bei Beginn der Erkrankung, um die Therapie frühzeitig
anpassen zu können. Es gibt bereits Forschungsergebnisse dazu, dass sich Leukämiezellen von
Patienten mit schlechtem und gutem Therapieansprechen im Muster ihrer Gene unterscheiden.
Mit diesem Begleitforschungsprojekt sollen die bisherigen Ergebnisse bestätigt und die
einzelnen Gene in den Leukämiezellen gefunden werden, die für das unterschiedliche Therapie-
ansprechen verantwortlich sind. Das Ziel ist, bei Patienten, die schlecht auf die Therapie
ansprechen, frühzeitige Therapieintensivierungen einleiten zu können und Ansatzpunkte für
gezielte Behandlungsmöglichkeiten zu finden.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/3

2. Projekte zur Erforschung der ZNS-Leukämie:

Bei manchen Patienten können bei Diagnose der Leukämie Leukämiezellen in der
Rückenmarkflüssigkeit (Liquor) nachgewiesen werden. Dies ist ein Hinweis auf einen Befall des
zentralen Nervensystems (ZNS). Patienten mit einem solchen ZNS-Befall haben ein höheres
Risiko für einen Rückfall der Leukämie im ZNS. In den Anfängen der Leukämietherapie waren
Rückfälle im ZNS insgesamt sehr häufig. Mit der Einführung der Schädelbestrahlung, die in den
letzten Jahren bei den meisten Patienten durch bestimmte ZNS-wirksame Chemotherapie
ersetzt werden konnte, sind solche Rückfälle seltener geworden. Sie treten aber noch immer
auf, und meistens war bei den betroffenen Patienten bei Beginn der Erkrankung kein ZNS-Befall
nachweisbar. Daher wird angenommen, dass in vielen Fällen bei Erkrankungsbeginn eine
minimale Beteiligung des ZNS vorliegt, selbst wenn keine Leukämiezellen im Liquor
nachgewiesen werden können. Die nachfolgenden Projekte haben zum Ziel, Patienten mit
einem erhöhten Risiko für einen Rückfall im ZNS besser zu erkennen, um die ZNS-gerichtete
Therapie spezifischer den gefährdeten Patienten zukommen zu lassen.
a. Molekulargenetischer Nachweis einer minimalen leukämischen ZNS-Beteiligung: Die
Beurteilung der Liquorzellen unter dem Mikroskop stellt die übliche Methode zum Nachweis
von Leukämiezellen im Liquor dar. Molekulargenetische Methoden machen es möglich,
Leukämiezellen mit deutlich höherer Empfindlichkeit nachzuweisen. Diese Methoden werden
angewendet, um geringe verbliebene Mengen von Leukämiezellen im Knochenmark
nachzuweisen, werden aber noch nicht zum Nachweis von Leukämiezellen im Liquor
eingesetzt. Das Forschungsprojekt soll klären, ob sich diese molekulargenetischen
Methoden auch dafür eignen, minimale Mengen von Leukämiezellen im Liquor
nachzuweisen, auch wenn im Mikroskop keine Leukämiezellen gesehen werden. Außerdem
soll geklärt werden, ob der Nachweis von Leukämiezellen im Liquor während der ersten
Phase der Therapie mit einem höheren Risiko für einen Rückfall im ZNS einhergeht. Gemäß
dem regulären Chemotherapieplan erhalten alle Patienten während der ersten fünf Wochen
der Therapie drei bis fünf Punktionen des Rückenmarkkanals (Lumbalpunktionen), um dort
Chemotherapie zu verabreichen. Im Rahmen dieser Punktionen wird immer auch Liquor
entnommen. Diese Liquorproben sollen nach Durchführung der unabdingbaren Diagnostik
für die oben beschriebenen Untersuchungen genutzt werden. Zusätzliche Punktionen sind
für dieses Begleitforschungsprojekt also nicht vorgesehen. Pro Untersuchung wird ca. 1 ml
Liquor benötigt.
b. Diagnostische Bedeutung von Interleukin-15 bei der leukämischen ZNS-Beteiligung: Eine
Schlüsselrolle bei dem ZNS-Befall durch Leukämiezellen scheint ein bestimmter
Zellbotenstoff, das Interleukin-15 (IL-15), zu spielen. In einer früheren Begleitstudie konnte
Folgendes gezeigt werden: 1) Leukämiezellen von Patienten, die bei Erkrankungsbeginn
einen leukämischen Befall des ZNS haben, produzieren mehr IL-15 als Patienten ohne ZNS-
Befall. 2) Patienten ohne ZNS-Befall haben häufiger einen ZNS-Rückfall, wenn ihre
Leukämiezellen mehr IL-15 produzieren. Diese Ergebnisse sollen in dem aktuellen
Forschungsprojekt durch weitere Untersuchungen ergänzt und bestätigt werden, um die
biologischen Zusammenhänge von IL-15 und gegebenenfalls anderen körpereigenen
Stoffen mit einem ZNS-Befall besser zu verstehen. Ein weiteres Ziel ist es, Patienten mit
hohem Risiko für einen ZNS-Rückfall zukünftig frühzeitig durch den Nachweis von IL-15
erkennen zu können.
3. Genetische Veränderungen von Leukämiezellen und deren prognostische Bedeutung: Von
verschiedenen genetischen Veränderungen in Leukämiezellen ist bereits bekannt, dass sie mit
einer guten oder schlechten Prognose der Erkrankung verknüpft sind, so dass die verabreichte
Therapie für diese Patienten entsprechend angepasst werden kann. Die Bedeutung anderer
Veränderungen ist bisher unklar. Dieses Projekt hat zum Ziel, solche seltenen genetischen
Veränderungen zu untersuchen, um deren biologische und prognostische Bedeutung zu
erfassen.
4. Genetische Variationen als Risikofaktoren für schwerwiegende Infektionen unter
Chemotherapie: Schwerwiegende Infektionen stellen die häufigsten Komplikationen unter
Chemotherapie dar. Dieses Forschungsprojekt beschäftigt sich mit der Erkennung genetischer
Varianten, die Patienten für solche schweren Infektionen empfänglich machen. Das Ziel ist, für
solche Patienten mit besonders hohem Infektionsrisiko gezielt vorbeugende Maßnahmen treffen
zu können.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/3

Oft ist nach der Diagnosestellung und der Durchführung der geschilderten Begleitforschungsprojekte
noch Untersuchungsmaterial übrig. Dieses Material wird für 30 Jahre aufbewahrt und kann von
großem Wert sein für die weitere Erforschung der Erkrankung mit Fragestellungen oder Methoden,
die zum Zeitpunkt des Studienbeginns noch nicht bekannt waren. Wenn Du und Deine Eltern
einverstanden sind, wird dieses Restmaterial für solche künftigen Forschungsvorhaben zur
Verfügung gestellt. Diese könnten der Behandlung, der Früherkennung oder möglicherweise auch
der Verhinderung der Erkrankung dienen. Zu unterscheiden ist hier grundsätzlich zwischen
Untersuchungen der Leukämiezellen selbst und solchen zum Erbgut des an ALL erkrankten
Menschen (z. B. die Suche nach Genen, die die Entstehung der Leukämie begünstigen könnten).
Die Untersuchungen können gezielt vorher festgelegte Gene oder das gesamte Erbgut betreffen.
Über die Vergabe von Material für solche Forschungsprojekte wird ein Expertengremium auf Antrag
der beteiligten Wissenschaftler entscheiden. Die Lagerung des Materials erfolgt sicher in den
deutschen Referenzlaboren der AIEOP-BFM ALL 2009 Studie [Zytomorphologisches Labor und
Materialbank, UK S-H, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Pädiatrie (Prof. Dr. Schrappe),
Immunologisches Zellmarker-Labor Helios-Klinikum Berlin-Buch (Prof. Dr. Ludwig),
Onkogenetisches Labor Universitätskinderklinik Gießen (Prof. Dr. Harbott), Institut für
Humangenetik, UK S-H Campus Kiel, Münchner Leukämie-Labor (PD Dr. Haferlach), Institut für Zell-
und Molekularpathologie, Medizinische Hochschule Hannover (Prof. Dr. Schlegelberger), Institut für
Humangenetik, Universität Heidelberg (Prof. Dr. Bartram)]. Außerhalb der genannten Labore erfolgt
die Material- und Datenweitergabe selbstverständlich gesetzeskonform pseudonymisiert, d. h. ohne
Solltest Du weitere Fragen zu diesen Begleitforschungsprojekten haben, auch im Verlauf der

Behandlung, wende Dich bitte an Deine betreuende Ärztin/Deinen betreuenden Arzt.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 3/3

Version 1.3, 07.01.2013 Begleitforschungsprojekten (Patienten 12 bis 15 Jahre)

diagnostischem Restmaterial für Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren
Patient(in): _________________________________________ geb.: __________________
Liebe(r) ____________________,
noch vor 40 Jahren wusste man sehr wenig darüber, wie Leukämien entstehen und wie man
Patienten mit einer Leukämie am besten behandelt, damit sie wieder gesund werden.
Seitdem haben Wissenschaftler und Ärzte auf der ganzen Welt viel geforscht, so dass wir
heutzutage viel besser als früher über diese Dinge Bescheid wissen. Wir kennen zum Beispiel
mittlerweile bestimmte Leukämie-Arten, die viel häufiger Rückfälle machen als andere, oder
wir wissen, dass Patienten nur ganz selten einen Rückfall bekommen, wenn ihre Leukämie
durch die Chemotherapie sehr schnell aus dem Körper verschwindet. Trotzdem gibt es noch
immer viele ungelöste Rätsel, die es weiterhin zu erforschen gilt. So wissen wir zum Beispiel
nicht, warum manche Kinder an einer Leukämie erkranken und andere nicht. Wir wissen auch
nicht, warum manche Patienten unter der Chemotherapie viele Nebenwirkungen haben und
andere Patienten fast gar keine, und wir wissen noch immer nicht genau, warum manche
Leukämien sehr empfindlich auf die Chemotherapie reagieren und andere Leukämien sehr
schwer zu behandeln sind.
Die Wissenschaftler wollen auch weiterhin forschen, um irgenwann Antworten auf all diese
offenen Fragen geben zu können. Das Ziel ist, so viel wie möglich über Leukämien zu
erfahren, um in Zukunft alle Kinder mit einer Leukämie heilen zu können und möglichst wenig
unangenehme Wirkungen durch die Chemotherapie zu haben – vielleicht finden die
Wissenschaftler sogar neue Medikamente, die noch besser wirken.
Für die Forschung brauchen die Wissenschaftler Untersuchungsmaterial von Leukämie-
Patienten, also Knochenmark, Blut oder manchmal auch Rückenmarkflüssigkeit. Dieses
Untersuchungsmaterial wird dann mit besonderen wissenschaftlichen Methoden untersucht.
Wir kennen einige Wissenschaftler, die sehr gute Ideen haben, was sie an den Leukämiezellen
untersuchen wollen. Manche Ideen ergeben sich aber auch erst, wenn die Wissenschaftler
schon eine Weile an einem Thema geforscht haben.
Wir möchten Dich darum bitten, dass die Wissenschaftler auch von Dir Knochenmark, Blut
oder Rückenmarkflüssigkeit benutzen dürfen, um die Leukämie weiter zu erforschen. Hierfür
wirst Du keine zusätzlichen Punktionen oder Blutentnahmen bekommen, weil wir das
Untersuchungsmaterial nehmen können, das bei den ohnehin notwendigen Punktionen oder
Blutentnahmen übrig ist. Wenn wir das Untersuchungsmaterial an die Wissenschaftler
weitergeben, werden sie nicht erfahren, wie die Patienten heißen, deren Leukämiezellen sie
untersuchen.
Die Teilnahme an den zusätzlichen Forschungsprojekten ist freiwillig. Wenn Du gemeinsam
mit Deinen Eltern entscheidest, dass Du Dein Untersuchungsmaterial nicht zur Verfügung
stellen möchtest, wirst Du genauso gut behandelt werden wie die anderen Patienten und
kannst trotzdem an der Therapiestudie teilnehmen.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/1

Version 1.3, 07.01.2013 Begleitforschungsprojekten (Patienten 8 bis 11 Jahre)

diagnostischem Restmaterial für Patienten im Alter von 8 bis 11 Jahren
Patient(in): ______________________________ geb.: ______________
Liebe(r) ____________________,
noch vor 40 Jahren wusste man sehr wenig darüber, warum manche Kinder eine
Leukämie bekommen. Man wußte auch nicht, was man tun soll, damit die Kinder
wieder gesund werden. Die Wissenschaftler und Ärzte auf der ganzen Welt haben
seitdem viel geforscht, so dass wir uns heutzutage viel besser als früher mit
diesen Dingen auskennen. Zum Beispiel wissen wir heute, dass die Kinder mit
Leukämie eine Chemotherapie brauchen, um wieder gesund zu werden. Wir wissen
auch, dass manche Leukämie-Arten gefährlicher sind als andere. Aber noch immer
gibt es viele ungelöste Rätsel, die erforscht werden müssen. So wissen wir zum
Beispiel nicht genau, warum bei manchen Kindern die Leukämie mit nur wenig
Chemotherapie aus dem Körper verschwindet, andere Kinder aber sehr viel
Chemotherapie brauchen.
Die Wissenschaftler wollen Antworten auf all diese Fragen geben. Dafür müssen
sie aber noch weiter forschen, um so viel wie möglich über Leukämien zu lernen. So
können wir vielleicht irgendwann alle Kinder mit einer Leukämie heilen.
Für die Forschung brauchen die Wissenschaftler von vielen Kindern mit Leukämie
Knochenmark, Blut oder manchmal auch Rückenmarkflüssigkeit, damit sie daran
besondere wissenschaftliche Untersuchungen machen können. Wir möchten Dich
darum bitten, dass wir den Wissenschaftlern für diese Untersuchungen etwas von
Deinem Knochenmark, Blut oder Deiner Rückenmarkflüssigkeit abgeben dürfen. Du
wirst keine extra Punktionen oder Blutentnahmen bekommen, weil wir den
Wissenschaftlern nur etwas abgeben, wenn Reste übrig sind.
Wenn Du und Deine Eltern lieber möchten, dass wir Dein Untersuchungsmaterial
nicht an die Wissenschaftler weitergeben, dürft Ihr das so entscheiden. Du wirst
dann genauso gut behandelt werden wie alle anderen Patienten und kannst trotzdem
an der Therapiestudie teilnehmen.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/1
AIEOP-BFM ALL 2009 Einwilligungserklärung zur Teilnahme 273
Version 1.3, 07.01.2013 an Begleitforschungsprojekten
31.3.5 Einwilligung zur Teilnahme an Begleitforschungsprojekten mit diagnostischem

Restmaterial
Einwilligung zur Teilnahme an begleitenden Forschungsprojekten mit

diagnostischem Restmaterial in der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009
Patient(in): _________________________________________ geb.: __________________

Ich bin über die begleitenden Forschungsprojekte informiert worden und bin bereit, meine
Blut-/Knochenmarkproben / die erforderlichen Blut-/Knochenmarkproben meines Kindes für folgende Projekte
zur Verfügung zu stellen:
Frühzeitige Erkennung von Patientengruppen mit sehr hohem Rückfallrisiko ........................ Ja  Nein
Molekulargenetischer Nachweis einer minimalen leukämischen ZNS-Beteiligung ................. Ja  Nein
Diagnostische Bedeutung u.a. von Interleukin-15 bei der leukämischen ZNS-Beteiligung..... Ja  Nein
Genetische Veränderungen von Leukämiezellen und deren prognostische Bedeutung......... Ja  Nein
Genetische Variationen als Risikofaktoren für schwerwiegende Infektionen unter
Chemotherapie ........................................................................................................................ Ja  Nein
Konservierung von übrigen, nicht mehr benötigten Blut-/Knochenmarkzellen für
zukünftige Forschungsprojekte auf dem Gebiet der ALL
zur Leukämie selbst ..................................................................... Ja  Nein
zu vorher festgelegten Genen im Erbgut des Patienten............... Ja  Nein
zum gesamten Erbgut des Patienten ........................................... Ja  Nein
 Patient
Ich erteile meine Einwilligung zur Teilnahme an begleitenden Forschungsprojekten im Rahmen der Studie
AIEOP-BFM ALL 2009, wie in der Aufklärung zur Begleitforschung dargestellt.
_________________________________________ ____________________________ _________________________


 Sorgeberechtigte: beide Elternteile (bitte jeweils die entsprechende Zeile eigenhändig ausfüllen
Wir versichern sorgeberechtigt zu sein und erteilen unsere Einwilligung zur Teilnahme an
Begleitforschungsprojekten im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009, wie in der Aufklärung zur
Begleitforschung dargestellt.
__________________________________________ _____________________________ _________________________
__________________________________________ _____________________________ _________________________


Ich versichere, dass ich allein sorgeberechtigt bin und erteile die Einwilligung zur Teilnahme an
Begleitforschungsprojekten im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009, wie in der Aufklärung zur
Begleitforschung dargestellt.
__________________________________________ _____________________________ _________________________

Einwilligung zur Teilnahme an Begleitforschungsprojekten im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009, wie in
der Aufklärung zur Begleitforschung dargestellt.
__________________________________________ _____________________________ _________________________

Aufklärende(r) Prüfärztin/Prüfarzt: (Kopie dieser Einwilligungserklärung wird den Beteiligten ausgehändigt)
__________________________________________ _____________________________ _________________________

Formular verbleibt in der Patientenakte Seite 1/1
EudraCT-Nr. 2007-004270-43, Patient (Name, Vorname, Geb.datum):
AIEOP-BFM ALL 2009 Patienteninformation zur Teilnahme am Forschungsprojekt 274
Version 1.3, 07.01.2013 „MRD in späten Therapiephasen“ (Sorgeberechtigte)

Therapiephasen“ (Sorgeberechtigte)
zur Teilnahme an dem Begleitforschungsprojekt „Nachweis minimaler
Resterkrankung in späten Therapiephasen und im Anschluss an die
Erhaltungstherapie und dessen Bedeutung für das Risiko eines Rückfalles“
in der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009
Patient(in): _________________________________________ geb.: __________________
Liebe Eltern,
bereits bei Diagnose der ALL Ihres Kindes und Aufnahme in die Studie AIEOP-BFM ALL 2009
wurden Sie darüber aufgeklärt, dass neben den Untersuchungen, die einen notwendigen Bestandteil
der Therapiestudie darstellen, Begleitforschungsprojekte durchgeführt werden, die einen Beitrag zur
weiteren Erforschung der akuten lymphoblastischen Leukämien im Kindesalter leisten sollen. Diese
Forschungsprojekte sind für Ihr Kind nicht von unmittelbarem Nutzen, sondern dienen der
Weiterentwicklung der wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Biologie und Behandlungs-
möglichkeiten der ALL im Kindes- und Jugendalter. Zukünftig erkrankte Patienten können allerdings
von den Ergebnissen dieser Forschung profitieren, so wie für Ihr Kind die Erkenntnisse von Nutzen
sind, die aus den Forschungsprojekten vergangener Studien gewonnen wurden. Die Teilnahme an
diesem Begleitforschungsprojekt ist selbstverständlich freiwillig. Ihrem Kind wird kein persönlicher
Nachteil entstehen, wenn Sie die Teilnahme nicht wünschen. Sollten Sie sich zu einer Teilnahme
entscheiden, so können Sie später Ihr Einverständnis jederzeit widerrufen; Ihre Entscheidung wird
auch dann die Betreuung Ihres Kindes nicht negativ beeinflussen. Für diese Begleitforschungs-
projekte werden die persönlichen Daten Ihres Kindes, wie z.B. der Name, nicht weitergegeben.
Notwendige Daten zur Erkrankung werden grundsätzlich nur in pseudonymisierter Form
weitergeleitet, das heißt, ohne dass auf die Person des Patienten rückgeschlossen werden kann.
Aufgrund bestimmter biologischer Eigenschaften der ALL Ihres Kindes und dem Anprechen auf die
Therapie erfüllt Ihr Kind die Voraussetzungen für die Teilnahme an dem Begleitforschungsprojekt
„Nachweis minimaler Resterkrankung in späten Therapiephasen und im Anschluss an die
Erhaltungstherapie und dessen Bedeutung für das Risiko eines Rückfalles“, über das wir Sie im
Folgenden informieren wollen.
Mit Hilfe molekulargenetischer Methoden können kleinste im Körper verbliebene Restmengen von
Leukämiezellen (minimale Resterkrankung, englisch: minimal residual disease, MRD) nachgewiesen
werden. Wir wissen, dass eine rasche MRD-Reduktion mit einer guten Prognose einhergeht,
während Patienten mit anhaltend hohem MRD-Nachweis häufiger Rückfälle erleiden. Der Nachweis
von MRD wurde bereits während der Therapie genutzt, um Ihr Kind einer Risikogruppe zuzuordnen.
Obwohl bei über 90% der Patienten zu einem früheren oder späteren Zeitpunkt der Therapie keine
MRD mehr nachweisbar ist, kann es aber auch bei diesen Patienten zum Rückfall der Leukämie
kommen. Viele Fragen sind in diesem Zusammenhang noch nicht geklärt. In diesem
Forschungsprojekt soll die Bedeutung von MRD in der Erhaltungstherapie und den Monaten danach
untersucht werden. Das Forschungsprojekt ist für bestimmte Patientengruppen vorgesehen, bei
denen bekannt ist, dass Rückfälle eher früh oder überdurchschnittlich häufig auftreten. Das
Forschungsprojekt soll beantworten, in welchem Zeitfenster vor einem Rückfall wieder MRD
nachweisbar ist und ob der erneute MRD-Nachweis in jedem Fall zu einem Rückfall der Leukämie
führt. Diese Untersuchungen haben zum Ziel, drohende Rezidive in Zukunft frühzeitiger
diagnostizieren zu können. Zukünftige Studien könnten dann zeigen, ob diese Patienten von einer
frühzeitigeren Behandlung einen Nutzen haben. Bis dahin werden die Ergebnisse der MRD-
Untersuchungen den behandelnden Ärzten nicht mitgeteilt, damit keine falschen Konsequenzen
gezogen werden und die Studienergebnisse nicht verfälscht werden. Bei jedem
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/2
Version 1.3, 07.01.2013 „MRD in späten Therapiephasen“ (Sorgeberechtigte)
Untersuchungszeitpunkt wird außerdem die mikroskopische Beurteilung von Blut und Knochenmark
durchgeführt. Diese Untersuchungsergebnisse werden Ihnen mitgeteilt.
Bei der Teilnahme an dem Forschungsprojekt sind für Ihr Kind nach Abschluss der Intensivtherapie
sowie 12, 18, 24 und 30 Monate nach Erstdiagnose Knochenmarkpunktionen vorgesehen, bei
denen jeweils 5 ml (ungefähr ein Teelöffel) Knochenmarkblut entnommen werden. Außerdem
werden in demselben Zeitraum einmal monatlich Blutproben (jeweils 5 ml) entnommen.
Die Lagerung des Untersuchungsmaterials erfolgt sicher im Referenzlabor der AIEOP-BFM ALL
2009 Studie [Zytomorphologisches Labor und Materialbank, UK S-H, Campus Kiel, Klinik für
Allgemeine Pädiatrie (Prof. Dr. Schrappe),
Sollten Sie weitere Fragen zu diesem Begleitforschungsprojekt haben, auch im Verlauf der
Behandlung, wenden Sie sich bitte an Ihre betreuende Ärztin/Ihren betreuenden Arzt.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/2

Version 1.3, 07.01.2013 „MRD in späten Therapiephasen“ (Patienten älter als 15 Jahre)

Therapiephasen“ für Patienten älter als 15 Jahre
Patient(in): _________________________________________ geb.: __________________
Liebe(r) ____________________,
bereits bei Diagnose Deiner ALL-Erkrankung und der Aufnahme in die Studie AIEOP-BFM ALL 2009
wurdest Du darüber aufgeklärt, dass neben den Untersuchungen, die einen notwendigen Bestandteil
der Therapiestudie darstellen, Begleitforschungsprojekte durchgeführt werden, die einen Beitrag zur
weiteren Erforschung der akuten lymphoblastischen Leukämien im Kindesalter leisten sollen. Diese
Forschungsprojekte sind für Dich persönlich nicht von unmittelbarem Nutzen, sondern dienen der
Weiterentwicklung der wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Biologie und Behandlungs-
möglichkeiten der ALL im Kindes- und Jugendalter. Zukünftig erkrankte Patienten können allerdings
von den Ergebnissen dieser Forschung profitieren, so wie für Dich die Erkenntnisse von Nutzen
sind, die aus den Forschungsprojekten vergangener Studien gewonnen wurden. Die Teilnahme an
diesem Begleitforschungsprojekt ist selbstverständlich freiwillig. Wenn Du die Teilnahme nicht
wünschst, wird Dir kein persönlicher Nachteil entstehen. Solltest Du Dich zu einer Teilnahme
entscheiden, so kannst Du Dein Einverständnis später jederzeit widerrufen; Deine Entscheidung
wird auch dann Deine Betreuung nicht negativ beeinflussen. Für diese Begleitforschungsprojekte
werden Deine persönlichen Daten, wie z.B. der Name, nicht weitergegeben. Notwendige Daten zur
Erkrankung werden grundsätzlich nur in pseudonymisierter Form weitergeleitet, das heißt, ohne
dass auf Deine Person rückgeschlossen werden kann.
Aufgrund bestimmter biologischer Eigenschaften Deiner ALL und dem Anprechen auf die Therapie
erfüllst Du die Voraussetzungen für die Teilnahme an dem Begleitforschungsprojekt „Nachweis
minimaler Resterkrankung in späten Therapiephasen und im Anschluss an die Erhaltungstherapie
und dessen Bedeutung für das Risiko eines Rückfalles“, über das wir Dich im Folgenden informieren
wollen.
Mit Hilfe molekulargenetischer Methoden können kleinste im Körper verbliebene Restmengen von
Leukämiezellen (minimale Resterkrankung, englisch: minimal residual disease, MRD) nachgewiesen
werden. Wir wissen, dass eine rasche MRD-Reduktion mit einer guten Prognose einhergeht,
während Patienten mit anhaltend hohem MRD-Nachweis häufiger Rückfälle erleiden. Der Nachweis
von MRD wurde bereits während der Therapie genutzt, um Dich einer Risikogruppe zuzuordnen.
Obwohl bei über 90% der Patienten zu einem früheren oder späteren Zeitpunkt der Therapie keine
MRD mehr nachweisbar ist, kann es aber auch bei diesen Patienten zum Rückfall der Leukämie
kommen. Viele Fragen sind in diesem Zusammenhang noch nicht geklärt. In diesem
Forschungsprojekt soll die Bedeutung von MRD in der Erhaltungstherapie und den Monaten danach
untersucht werden. Das Forschungsprojekt ist für bestimmte Patientengruppen vorgesehen, bei
denen bekannt ist, dass Rückfälle eher früh oder überdurchschnittlich häufig auftreten. Das
Forschungsprojekt soll beantworten, in welchem Zeitfenster vor einem Rückfall wieder MRD
nachweisbar ist und ob der erneute MRD-Nachweis in jedem Fall zu einem Rückfall der Leukämie
führt. Diese Untersuchungen haben zum Ziel, drohende Rezidive in Zukunft frühzeitiger
diagnostizieren zu können. Zukünftige Studien könnten dann zeigen, ob diese Patienten von einer
frühzeitigeren Behandlung einen Nutzen haben. Bis dahin werden die Ergebnisse der MRD-
Untersuchungen den behandelnden Ärzten nicht mitgeteilt, damit keine falschen Konsequenzen
gezogen werden und die Studienergebnisse nicht verfälscht werden. Bei jedem
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/2

Version 1.3, 07.01.2013 „MRD in späten Therapiephasen“ (Patienten älter als 15 Jahre)
Untersuchungszeitpunkt wird außerdem die mikroskopische Beurteilung von Blut und Knochenmark
durchgeführt. Diese Untersuchungsergebnisse werden Dir mitgeteilt.
Bei der Teilnahme an dem Forschungsprojekt sind nach Abschluss der Intensivtherapie sowie 12,
18, 24 und 30 Monate nach Erstdiagnose Knochenmarkpunktionen vorgesehen, bei denen jeweils
5 ml (ungefähr ein Teelöffel) Knochenmarkblut entnommen werden. Außerdem werden in
demselben Zeitraum einmal monatlich Blutproben (jeweils 5 ml) entnommen.
Die Lagerung des Untersuchungsmaterials erfolgt sicher im Referenzlabor der AIEOP-BFM ALL
2009 Studie [Zytomorphologisches Labor und Materialbank, UK S-H, Campus Kiel, Klinik für
Allgemeine Pädiatrie (Prof. Dr. Schrappe),
Solltest Du weitere Fragen zu diesem Begleitforschungsprojekt haben, auch im Verlauf der
Behandlung, wende Dich sich bitte an Deine betreuende Ärztin/Deinen betreuenden Arzt.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/2

Version 1.3, 07.01.2013 „MRD in späten Therapiephasen“ (Patienten 12 bis 15 Jahre)

Therapiephasen“ für Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren
zur Teilnahme an dem Begleitforschungsprojekt „Nachweis minimaler Resterkrankung in
späten Therapiephasen und im Anschluss an die Erhaltungstherapie und dessen Bedeutung
für das Risiko eines Rückfalles“ in der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009
Patient(in): _________________________________________ geb.: __________________
Liebe(r) ____________________,
wie Du bereits weißt, gibt es bei der Behandlung von Leukämien bei Kindern noch viele offene
Fragen. Auf der ganzen Welt arbeiten Wissenschaftler an Forschungsprojekten über
Leukämien, um irgendwann Antworten auf all diese Fragen geben zu können. Das Ziel ist, so
viel wie möglich über Leukämien zu erfahren, damit immer mehr Kinder mit einer Leukämie
geheilt werden können.
Wir wollen Dich bitten, an einem solchen Forschungsprojekt zur Leukämie teilzunehmen und
möchten Dir daher hier erklären, warum wir dieses Forschungsprojekt durchführen:
Durch die Behandlung mit einer Chemotherapie sollen die Leukämiezellen im Körper zerstört
werden. Untersucht man nach einem Monat Chemotherapie das Knochenmark mit dem
Mikroskop, kann man auch tatsächlich bei den allermeisten Kindern keine Leukämiezellen
mehr sehen. Das bedeutet aber nicht, dass wirklich alle Leukämiezellen zerstört wurden.
Häufig werden die verbliebenen Leukämiezellen mit dem Mikroskop nur nicht gefunden, da es
zu wenige sind. Leider reichen ein paar Leukämiezellen aber aus, um bei manchen Patienten
einen Leukämie-Rückfall zu machen. Es gibt eine besondere wissenschaftliche Methode, mit
der man – viel besser als mit dem Mikroskop – auch noch winzigste Mengen von
Leukämiezellen im Körper nachweisen kann. Diese kleinen Reste von Leukämiezellen werden
als „minimale Resterkrankung“ bezeichnet, auf Englisch „Minimal Residual Disease“ oder
abgekürzt MRD. Die Untersuchung von MRD wird an Blut oder Knochenmark durchgeführt.
Bei fast allen Patienten kann man während der Chemotherapie irgendwann keine MRD mehr
nachweisen. Trotzdem kommt es auch bei diesen Patienten manchmal zu einem Rückfall der
Leukämie. Bei einem Rückfall haben sich die Leukämiezellen im Körper wieder so stark
vermehrt, dass man sie auch unter dem Mikroskop sehen kann. Es ist wahrscheinlich, dass
bereits irgendwann vor dem Rückfall wieder MRD nachgewiesen werden kann und dass man
dadurch vielleicht schon viel eher erkennen kann, ob ein Patient einen Rückfall bekommen
wird.
In dem Forschungsprojekt mit dem langen Namen „Nachweis minimaler Resterkrankung in
späten Therapiephasen und im Anschluss an die Erhaltungstherapie und dessen Bedeutung für
das Risiko eines Rückfalles“ wird untersucht ob bei Patienten während der Erhaltungstherapie
und im ersten Jahr danach MRD nachgewiesen werden kann. Wir wollen herausfinden, ob alle
Patienten, bei denen MRD wieder nachgewiesen werden kann, irgendwann einen Rückfall
bekommen. Wenn das so ist, könnte man diese Patienten schon früher erneut behandeln und
könnte so vielleicht vermeiden, dass es überhaupt zu einem Rückfall kommt.
Wenn Du an dem Forschungsprojekt teilnimmst, wirst Du über 2 Jahre alle 6 Monate eine
Knochenmarkpunktion bekommen (das heißt insgesamt viermal). Außerdem wird Dir in
demselben Zeitraum einmal im Monat Blut abgenommen werden. Knochenmark und Blut
werden nicht nur auf MRD untersucht, sondern es wird auch mit dem Mikroskop untersucht,
ob Leukämiezellen nachweisbar sind.
Die Teilnahme an diesem Forschungsprojekt ist freiwillig. Wenn Du gemeinsam mit Deinen
Eltern entscheidest, nicht an dem Forschungsprojekt teilzunehmen, wirst Du keinerlei
Nachteil dadurch haben.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/1
Version 1.3, 07.01.2013 „MRD in späten Therapiephasen“ (Patienten 8 bis 11 Jahre)

Therapiephasen“ für Patienten im Alter von 8 bis 11 Jahren
Patient(in): ______________________________ geb.: ______________
Liebe(r) ____________________,
wie Du bereits weißt, gibt es bei der Behandlung von Leukämien bei Kindern noch
viele unbeantwortete Fragen. Auf der ganzen Welt arbeiten Wissenschaftler an
Forschungsprojekten über Leukämien, um irgendwann all diese Fragen beantworten
zu können. Die Wissenschaftler möchten so viel wie möglich über Leukämien lernen,
damit immer mehr Kinder mit einer Leukämie geheilt werden können.
Wir wollen Dich bitten, an einem solchen Forschungsprojekt zur Leukämie
teilzunehmen und möchten Dir daher hier erklären, warum wir dieses
Forschungsprojekt durchführen:
Die allermeisten Kinder mit einer Leukämie werden wieder gesund. Aber manche
Kinder bekommen auch einen Rückfall ihrer Leukämie. Wenn ein Kind einen Rückfall
bekommt, breiten sich die Leukämiezellen erneut im Körper aus, obwohl es vorher
so aussah, als wären sie durch die Chemotherapie verschwunden. Wir wissen nicht
genau, welche Kinder einen Rückfall bekommen und wir wissen auch nicht, wann es
zu einem Rückfall kommt.
In diesem Forschungsprojekt möchten wir untersuchen, ob man mit einer
besonderen wissenschaftlichen Untersuchung schon vorher wissen kann, dass ein
Kind einen Rückfall bekommen wird. Das wäre sehr praktisch, weil man diese Kinder
dann gleich wieder behandeln könnte und sie so vielleicht gar keinen Rückfall
bekommen würden.
Wenn Du an dem Forschungsprojekt teilnimmst, wirst Du in den nächsten 2 Jahren
viermal eine Knochenmarkpunktion bekommen und wir werden Dir einmal im Monat
Blut abnehmen. Dein Knochenmark und Blut werden wir an die Wissenschaftler
weitergeben, damit sie es untersuchen können.
Wenn Du und Deine Eltern lieber nicht wollen, dass Du an dem Forschungsprojekt
teilnimmst, dürft Ihr Euch auch dagegen entscheiden und Du wirst keinerlei
Nachteile dadurch haben.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite1/1
AIEOP-BFM ALL 2009 Einwilligungserklärung zur Teilnahme 280
Version 1.3, 07.01.2013 am Forschungsprojekt „MRD in späten Therapiephasen“
31.3.10 Einwilligung zur Teilnahme am Forschungsprojekt „MRD in späten

Therapiephasen“
Einwilligung zur Teilnahme am begleitenden Forschungsprojekt „MRD in späten

Therapiephasen“ in der Therapiestudie AIEOP-BFM ALL 2009
Patient(in): _________________________________________ geb.: __________________

Ich bin über das begleitende Forschungsprojekt „Nachweis minimaler Resterkrankung in späten
Therapiephasen und im Anschluss an die Erhaltungstherapie und dessen Bedeutung für das Risiko eines
Rückfalles“ informiert worden und bin bereit, die erforderlichen zusätzlichen Blut-/Knochenmarkproben zur
Verfügung zu stellen
 Patient
Ich erteile meine Einwilligung zur Teilnahme an dem oben genannten Begleitforschungsprojekt im Rahmen der
Studie AIEOP-BFM ALL 2009, wie in der Aufklärung zu diesem Projekt dargestellt.
_________________________________________ ____________________________ _________________________

Wir versichern sorgeberechtigt zu sein und erteilen unsere Einwilligung zur Teilnahme an dem oben genannten
Begleitforschungsprojekt im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009, wie in der Aufklärung zu diesem Projekt
dargestellt.
__________________________________________ _____________________________ _________________________
__________________________________________ _____________________________ _________________________


Ich versichere, dass ich allein sorgeberechtigt bin und erteile die Einwilligung zur Teilnahme an dem oben
genannten Begleitforschungsprojekt im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009, wie in der Aufklärung zu
diesem Projekt dargestellt.
__________________________________________ _____________________________ _________________________

Einwilligung zur Teilnahme an dem oben genannten Begleitforschungsprojekt, wie in der Aufklärung zu diesem
Projekt dargestellt.
__________________________________________ _____________________________ _________________________

__________________________________________ _____________________________ _________________________

EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/1
Patient: (Name,Vorname, Geb.datum):

Version 1.3, 07.01.2013 Randomisierungen
31.4 Informationsmaterial und Einwilligung Randomisierungen
EudraCT-Nr. 2007-004270-43
Version 1.3, 07.01.2013 Randomisierungen
EudraCT-Nr. 2007-004270-43
AIEOP-BFM ALL 2009 Patienteninformation zur Randomisierung R1 283
Version 1.3, 07.01.2013 (Sorgeberechtigte)
31.4.1 Patienteninformation zur Randomisierung R1 für Sorgeberechtigte
Information zur Randomisierung R1 im Protokoll I:

Patienten ohne Hochrisikokriterien mit (1) TEL/AML1-positiver ALL oder
(2) B-Vorläufer-ALL mit sehr gutem Therapieansprechen an Tag 15:
Vier Gaben Daunorubicin (Kontrollarm) oder zwei Gaben Daunorubicin (Prüfarm)
Patient: _______________________________ geb.: ______________________
Liebe Eltern,
für Ihr Kind ist im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 die Teilnahme an einer
sogenannten Randomisierung möglich. Im Folgenden wollen wir Ihnen erklären, was das
bedeutet und welche Therapie Ihr Kind bekommt, wenn es an der Randomisierung teilnimmt.
Was bedeutet „Randomisierung“?
Die Fortschritte bei der Behandlung bösartiger Erkrankungen im Kindesalter sind zu einem
wesentlichen Teil der Durchführung von sogenannten „randomisierten Studien“ zu verdanken. In
einer randomisierten Studie wird ein bestimmter Teil der Therapie in zwei etwas
unterschiedlichen Versionen (A und B) durchgeführt, wobei die Hälfte der Patienten die
Behandlung A und die andere Hälfte die Behandlung B bekommt. Für den einzelnen Patienten
entscheidet ein Computerprogramm nach dem Zufallsprinzip (= Randomisierung) darüber, ob
bei ihm die Behandlung A oder B durchgeführt wird, ein Vorgang, der mit dem Werfen einer
Münze vergleichbar ist. Dies ist notwendig, damit in beiden Patientengruppen gleiche
Voraussetzungen herrschen. Nur so kann nach der Behandlung einer genügend großen Zahl
von Patienten festgestellt werden, ob Behandlung A und B gleichwertig sind oder ob einer der
Behandlungsarme einen Vorteil bietet.
Warum soll die Randomisierung R1 durchgeführt werden und wie sieht die Therapie in
den Randomisierungsgruppen aus?
Die sehr guten Therapieergebnisse der Vorläuferstudie sind mit der Anwendung von vier Gaben
Daunorubicin in der Therapiephase Protokoll IA erreicht worden. Die Erfahrungen der letzten
Studien haben allerdings gezeigt, dass in dieser Therapiephase das Risiko schwerer
Nebenwirkungen hoch ist. Die Menge des verabreichten Daunorubicins hat bei diesen
Chemotherapienebenwirkungen mutmaßlich einen bedeutsamen Anteil. Des Weiteren kann
Daunorubicin möglicherweise im Einzelfall Langzeitschäden am Herzmuskel verursachen. In
anderen Ländern gibt es ALL-Therapiestudien, die weniger Daunorubicin in dieser
Therapiephase geben und ebenfalls gute Therapieergebnisse haben. Da sich die
Chemotherapien in diesen Studien aber auch sonst von der Studie AIEOP-BFM ALL 2009
unterscheiden, ist nicht mit Sicherheit zu sagen, ob diese Ergebnisse übertragbar sind.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/2

Das Ziel der Randomisierung R1 (siehe Abbildung) ist, mit einer Reduktion der
Daunorubicindosis im Protokoll IA von vier Gaben (Kontrollarm) auf zwei Gaben (Prüfarm)
dasselbe Überleben der Patienten bei weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen zu erreichen.
Für diese Randomisierung werden nur Patienten ausgewählt, die aufgrund der biologischen
Eigenschaften ihrer ALL oder aufgrund sehr guten frühen Therapieansprechens eine sehr gute
Prognose haben.
Protokoll IA, Randomisierung R1
D D Kontrollarm (4x Daunorubicin)
D D R1
Prüfarm (2x Daunorubicin)
Tage 1 8 15 22 29 33
D = Daunorubicin
Was passiert, wenn ein Patient nicht an der Randomisierung teilnimmt?
Die randomisierten Fragestellungen sind ein wichtiger Bestandteil der Behandlungsstudie

AIEOP-BFM ALL 2009. Die Teilnahme an den Randomisierungen ist aber keine Vorausetzung
für die Studienteilnahme. Sie haben das Recht, die Teilnahme an den randomisierten
Studienfragen abzulehnen, ohne dass Ihr Kind Nachteile dadurch haben wird. Bei Ablehnung
der Randomisierung wird die Behandlung im Kontrollarm (4 Gaben Daunorubicin) durchgeführt.
Wenn Sie in die Teilnahme an der Randomisierung einwilligen, werden Sie informiert werden, in
welchen der beiden Therapiearme Ihr Kind randomisiert wurde. Sie haben das Recht, die
getroffene Entscheidung abzulehnen. Ihr Kind wird dann die Behandlung des Kontrollarmes
erhalten.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/2

Version 1.3, 07.01.2013 (Patienten älter als 15 Jahre)
Information zur Randomisierung R1 im Protokoll I:

(2) B-Vorläufer-ALL mit sehr gutem Therapieansprechen an Tag 15:
Patient: _______________________________ geb.: ______________________
Liebe(r) ___________________,
im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 ist für Dich die Teilnahme an einer sogenannten
Randomisierung möglich. Im Folgenden wollen wir Dir erklären, was das bedeutet und welche
Therapie Du bekommst, wenn Du an der Randomisierung teilnimmst.
wesentlichen Teil der Durchführung von sogenannten „randomisierten Studien“ zu verdanken. In
einer randomisierten Studie wird ein bestimmter Teil der Therapie in zwei etwas
Die sehr guten Therapieergebnisse der Vorläuferstudie sind mit der Anwendung von vier Gaben
Daunorubicin in der Therapiephase Protokoll IA erreicht worden. Die Erfahrungen der letzten
Studien haben allerdings gezeigt, dass in dieser Therapiephase das Risiko schwerer
Nebenwirkungen hoch ist. Die Menge des verabreichten Daunorubicins hat bei diesen
Chemotherapienebenwirkungen mutmaßlich einen bedeutsamen Anteil. Des Weiteren kann
Daunorubicin möglicherweise im Einzelfall Langzeitschäden am Herzmuskel verursachen. In
anderen Ländern gibt es ALL-Therapiestudien, die weniger Daunorubicin in dieser
Therapiephase geben und ebenfalls gute Therapieergebnisse haben. Da sich die
Chemotherapie in diesen Studien aber auch sonst von der Studie AIEOP-BFM ALL 2009
unterscheidet, ist nicht mit Sicherheit zu sagen, ob diese Ergebnisse übertragbar sind.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/2

Das Ziel der Randomisierung R1 (siehe Abbildung) ist, mit einer Reduktion der
Daunorubicindosis im Protokoll IA von vier Gaben (Kontrollarm) auf zwei Gaben (Prüfarm)
dasselbe Überleben der Patienten bei weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen zu erreichen.
Für diese Randomisierung werden nur Patienten ausgewählt, die aufgrund der biologischen
Eigenschaften ihrer ALL oder aufgrund sehr guten frühen Therapieansprechens eine sehr gute
Prognose haben.
Protokoll IA, Randomisierung R1
D D Kontrollarm (4x Daunorubicin)
D D R1
Prüfarm (2x Daunorubicin)
Tage 1 8 15 22 29 33
D = Daunorubicin

für die Studienteilnahme. Du hast das Recht, Dich gemeinsam mit Deinen Eltern gegen diese
Randomisierung zu entscheiden, ohne dass Du Nachteile dadurch haben wirst. Wenn Du nicht
an der Randomisierung teilnimmst, wirst Du im Kontrollarm (4 Gaben Daunorubicin) behandelt
werden. Wenn Du an der Randomisierung teilnimmst, werden Du und Deine Eltern darüber
informiert werden, in welchen der beiden Therapiearme Du randomisiert wurdest. Ihr habt dann
noch immer das Recht, die getroffene Entscheidung abzulehnen. In diesem Fall wirst Du
ebenfalls die Behandlung des Kontrollarmes erhalten.
Auf der Einwilligungserklärung, die Deinen Eltern gegeben wurde, solltest Du mit Deiner
Unterschrift bestätigen, dass Du über die Randomisierung R1 aufgeklärt worden bist.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/2

Version 1.3, 07.01.2013 (Patienten 12 bis 15 Jahre)
31.4.3 Patienteninformation zur Randomisierung R1 für Patienten im Alter von 12 bis 15

Jahren
Information über die Randomisierung R1 im Protokoll I:

Vier Gaben Daunorubicin („Standardtherapie“) oder zwei Gaben
Daunorubicin („Prüftherapie“)
Patient: _______________________________ geb.: ______________________
Liebe(r) ___________________,
Was versteht man unter einer Randomisierung?

In einer „randomisierten Studie“ werden zwei verschiedene Möglichkeiten der Behandlung
miteinander verglichen. Dafür werden die Patienten mit Hilfe eines Computerprogrammes
einer von zwei Gruppen zugeteilt. Dieser Vorgang wird Randomisierung genannt (englisch:
random = zufällig) und ist ähnlich wie beim Würfeln: Der Zufall entscheidet, in welche
Gruppe der Patient kommt. Wir nennen die eine Gruppe „Gruppe A“ und die andere
„Gruppe B“. „Gruppe A“ erhält die Chemotherapie, die den Patienten auch schon in den
letzten Jahren gegeben wurde, die „Standardtherapie“. Von der Standardtherapie wissen wir,
dass sie gut wirksam ist. „Gruppe B“ erhält eine etwas andere Chemotherapie, die in der
Studie geprüft werden soll und daher „Prüftherapie“ genannt wird. Wir denken, dass die
Prüftherapie besser ist als die Standardtherapie. Allerdings wissen wir das nicht ganz sicher.
Es könnte sich auch herausstellen, dass die beiden Chemotherapien gleich gut sind oder dass
die Prüftherapie sogar ein wenig schlechter ist. Um herauszufinden, ob die Standardtherapie
oder die neue Prüftherapie besser ist, werden am Ende der Studie die Ergebnisse der beiden
Gruppen miteinander verglichen, um in Zukunft die Patienten mit der besseren
Chemotherapie zu behandeln. Damit in den beiden Gruppen dieselben Voraussetzungen
herrschen, ist es wichtig, dass die Patienten sich nicht selbst die Gruppe aussuchen, sondern
dass die Zuteilung per Zufall durch das Computerprogramm geschieht.
Warum soll die Randomisierung durchgeführt werden?

Die Behandlung der Leukämie mit einer Chemotherapie ist wichtig und notwendig, damit die
Patienten wieder gesund werden. Wie Du bereits weißt, kann die Chemotherapie aber auch
Nebenwirkungen machen, die ihrerseits die Patienten krank machen und manchmal auch
gefährlich sein können. Wir haben in den vorangegangenen Studien gesehen, dass solche
Nebenwirkungen vor allem im ersten Monat der Chemotherapie auftraten. Die Patienten
bekamen zum Beispiel Fieber und Entzündungen im Körper oder schmerzende Stellen im
Mund. In diesem ersten Monat der Behandlung werden mehrere Chemotherapie-Medikamente
gleichzeitig gegeben. Eines dieser Medikamente hat den Namen Daunorubicin. Wir vermuten,
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/2
dass Daunorubicin schuld an einem Teil der Nebenwirkungen ist. Andererseits ist Daunorubicin
aber auch wichtig, um die Leukämie zu bekämpfen.
Wir fragen uns, ob vielleicht weniger Daunorubicin-Gaben weniger Nebenwirkungen machen
und gleichzeitig ausreichen, um genauso viele Patienten wie bisher von der Leukämie zu
heilen. Deshalb möchten wir Dich bitten, an einer Randomisierung zum Medikament
Daunorubicin teilzunehmen. In dieser Randomisierung vergleichen wir die Standardtherapie,
in der wie bisher viermal Daunorubicin gegeben wird, mit einer Prüftherapie mit nur zweimal
Daunorubicin.
Welche Chemotherapie bekommen Patienten, wenn sie an der Randomisierung

teilnehmen?
In der Abbildung kannst Du Dir die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen genau
anschauen. Unten in der Zeichnung findest Du eine Zeitleiste mit den Tagen der
Chemotherapie. Die grauen Balken stellen die Chemotherapie dar, die Buchstaben „D“
bezeichnen die Tage, an denen Daunorubicin gegeben wird. Das große „R“ steht für die
Randomisierung. Bis zum Tag der Randomisierung wirst du schon zweimal Daunorubicin
erhalten haben. Das Computerprogramm entscheidet dann, ob Du der „Gruppe A“ zugeteilt
wirst und an zwei weiteren Tagen Daunorubicin bekommst oder ob Du in die „Gruppe B“
kommst und kein weiteres Daunorubicin mehr erhältst.
D D Gruppe A: Standardtherapie (4x Daunorubicin)
D D R
Gruppe B: Prüftherapie (2x Daunorubicin)
Tage 1 8 15 22 29 33
Welche Chemotherapie bekommen Patienten, die nicht an der Randomisierung

teilnehmen?
Deine Eltern werden gemeinsam mit Dir entscheiden, ob Du an der Randomisierung
teilnimmst. Wenn Du nicht an der Randomisierung teilnimmst, wirst Du die Standardtherapie
mit viermal Daunorubicin erhalten.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/2


11 Jahren
Information über die Randomisierung R1 im Protokoll I:

Vier Gaben Daunorubicin („alte Behandlung“) oder zwei Gaben
Daunorubicin („neue Behandlung“)
Patient: ____________________________ geb.: ___________________
Liebe(r) ___________________,
im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 ist für Dich die Teilnahme an einer
sogenannten Randomisierung möglich. Im Folgenden wollen wir Dir erklären, was das
bedeutet und welche Therapie Du bekommst, wenn Du an der Randomisierung
teilnimmst.
In unserer Studie gibt es zwei verschiedene Möglichkeiten, Deine Leukämie in den

nächsten Wochen zu behandeln. Die eine Möglichkeit besteht darin, Dir die
Chemotherapie zu geben, die den Patienten auch schon in den letzten Jahren
gegeben wurde. Von dieser Chemotherapie wissen wir, dass sie gut geholfen hat.
Sie soll hier „alte Behandlung“ heißen. Die andere Möglichkeit ist eine etwas andere
Chemotherapie, die wir „neue Behandlung“ nennen wollen. Wir denken, dass die
„neue Behandlung“ noch besser ist als die „alte Behandlung“. Allerdings wissen wir
das noch nicht ganz sicher. Es könnte sich auch herausstellen, dass die beiden
Behandlungsarten gleich gut sind oder dass die „neue Behandlung“ sogar ein wenig
schlechter ist.
Für jedes Kind mit Leukämie entscheidet ein Computerprogramm, ob es die „alte
Behandlung“ oder die „neue Behandlung“ bekommen soll. Das nennt man
Randomisierung. Wenn in der Studie viele Kinder randomisiert werden, können wir
am Ende der Studie herausfinden, ob die „alte“ oder die „neue Behandlung“ besser
ist. In Zukunft werden die Patienten dann die bessere Behandlung erhalten.
Es ist wichtig und notwendig, dass Patienten mit Leukämie mit einer Chemotherapie
behandelt werden, damit sie wieder gesund werden. Wie Du bereits weißt, kann die
Chemotherapie aber auch unangenehme Nebenwirkungen auf den Körper machen.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/2
Wir haben erfahren, dass solche Nebenwirkungen vor allem im ersten Monat der
Chemotherapie auftraten. Die Patienten bekamen zum Beispiel Fieber und
Entzündungen im Körper oder schmerzende Stellen im Mund. Im ersten Monat der
Behandlung werden mehrere Chemotherapie-Medikamente gleichzeitig gegeben.
Eines dieser Medikamente hat den Namen Daunorubicin und ist wahrscheinlich
schuld an einem Teil der Nebenwirkungen. Andererseits ist Daunorubicin aber auch
wichtig, um die Leukämie zu bekämpfen.
Wir fragen uns, ob die Patienten im ersten Monat der Behandlung vielleicht weniger
Nebenwirkungen haben, wenn sie weniger Daunorubicin bekommen. Deshalb möchten
wir Dich bitten, an einer Randomisierung zum Medikament Daunorubicin
teilzunehmen. Bei dieser Randomisierung bekommen die Patienten entweder die
„alte Behandlung“ mit viermal Daunorubicin oder die „neue Behandlung“, bei der nur
zweimal Daunorubicin gegeben wird. Wir nehmen an, dass zweimal Daunorubicin
ausreicht, um genauso viele Kinder wie bisher von der Leukämie heilen zu können,
und wir hoffen, dass die Kinder mit nur zweimal Daunorubicin weniger
Nebenwirkungen haben werden.
Welche Behandlung bekommen Patienten, die an der Randomisierung

teilnehmen?
In der Abbildung kannst Du Dir die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen
nochmal anschauen. Die Balken stellen die Chemotherapie dar, die Buchstaben „D“
bezeichnen die Tage, an denen Daunorubicin gegeben wird. Das große „R“ steht für
die Randomisierung. Bis zum Tag der Randomisierung wirst du schon zweimal
Daunorubicin erhalten haben. Der Computer entscheidet dann, ob Du die „alte
Behandlung“ mit zwei weiteren Gaben Daunorubicin bekommst oder die „neue
Behandlung“, bei der Du kein weiteres Daunorubicin mehr erhältst.
D D „alte Behandlung“: viermal Daunorubicin
D D R
„neue Behandlung“: zweimal Daunorubicin
Welche Behandlung bekommen Patienten, die nicht an der Randomisierung

teilnehmen?
teilnehmen wirst. Wenn Du an der Randomisierung nicht teilnimmst, wirst Du die
„alte Behandlung“ mit viermal Daunorubicin erhalten.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/2

AIEOP-BFM ALL 2009 Einwilligungserklärung Randomisierung R1 291
Version 1.3, 07.01.2013
31.4.5 Einwilligungserklärung zur Randomisierung R1
Einwilligung zur Randomisierung R1 im Protokoll I in der Studie AIEOP-BFM ALL 2009:

(2) B-Vorläufer-ALL mit sehr gutem Therapieansprechen an Tag 15
Patient: _______________________________ geb.: ______________________
Mit der Unterschrift bestätigst Du/bestätigen Sie, aufgeklärt worden zu sein

1. über das Ziel der Randomisierung,
2. über die Therapie, die bei Dir/bei Ihrem Kind nach der Randomisierungsentscheidung
vorgesehen ist,
3. über die Therapie, die Du/Ihr Kind erhältst/erhält, wenn die Randomisierung nicht
durchgeführt wird,
4. über die Möglichkeit, die Randomisierungsentscheidung abzulehnen und über die Therapie,
die in diesem Fall durchgeführt wird.
 Die Zustimmung zur Randomisierung wird erteilt.
 Die Zustimmung zur Randomisierung wird n i c h t erteilt.
Bitte die jeweilige Zeile eigenhändig ausfüllen:
______________________________ __________________________ __________________

(Einwilligung des Patienten wünschenswert bei mindestens 16-jährigen, bei vorhandener Einsichtsfähigkeit auch bei
jüngeren Patienten)
______________________________ __________________________ __________________

______________________________ __________________________ __________________

Eine Kopie der Einwilligungserklärung wird den Beteiligten ausgehändigt.
______________________________ __________________________ __________________

Aufklärende(r) Prüfärztin/-arzt Unterschrift Ort, Datum
(Name, Vorname)
(Formular verbleibt in der Patientenakte. Die Entscheidung wird der Studienzentrale durch das Randomisierungsfax
mitgeteilt.)
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/1

31.4.6 Patienteninformation zur Randomisierung R2 für Sorgeberechtigte
Information zur Randomisierung R2 in der Reinduktion:

Patienten mit B-Vorläufer-ALL der Risikogruppe MR
Zwei Wochen (1 Gabe) oder 20 Wochen (10 Gaben) PEG-L-Asparaginase
Patient: _______________________________ geb.: ______________________
Liebe Eltern,
wesentlichen Teil der Durchführung von sogenannten „randomisierten Studien“ zu verdanken.
In einer randomisierten Studie wird ein bestimmter Teil der Therapie in zwei etwas
Asparaginase ist ein sehr wichtiges Medikament für die Behandlung der ALL, das daher sowohl
in der Anfangsphase der Therapie als auch in späteren Therapiephasen verabreicht wird. In
Therapiestudien anderer Länder konnte gezeigt werden, dass durch eine lange und intensive
Asparaginase-Therapie in späten Therapiephasen Rückfälle der Leukämie verringert werden
können. Da sich die Chemotherapie in diesen Studien aber insgesamt von der Therapie nach
AIEOP-BFM ALL 2009 unterscheidet, ist nicht klar, ob diese Ergebnisse übertragbar sind. Aus
diesem Grunde wird in der Randomisierung R2 die Anwendung einer langen Therapiephase mit
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/3

Asparaginase über 20 Wochen (10 Gaben Asparaginase, Prüfarm) mit der bisher eingesetzten
kurzen Asparaginasephase von 2 Wochen (1 Gabe Asparaginase, Kontrollarm) verglichen
(siehe Abbildung).
Randomisierung R2 in der späten Therapiephase
Protokoll II Erhaltungstherapie
Kontrollarm
(1x PEG-L-Asparaginase)
R2
Prüfarm
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Wochen
PEG-L-Asparaginase
Um die Belastung der Patienten im Prüfarm möglichst gering zu halten, wurde als
Asparaginase-Präparat die sogenannte PEG-L-Asparaginase gewählt, die nur alle zwei
Wochen verabreicht werden muss, um eine kontinuierliche Wirkung über diesen Zeitraum zu
entwickeln. Das Ziel der Randomisierung R2 ist es, durch die lange Asparaginasephase die
Rückfallrate zu verringern. Allerdings ist es auch möglich, dass es im Prüfarm zu mehr
Nebenwirkungen kommt. Für diese Randomisierung werden nur Patienten ausgewählt, deren
ALL den immunologischen Subtyp einer sogenannten B-Vorläufer-ALL hat und die in die
mittlere Risikogruppe (MR) stratifiziert worden sind.
Welche Nebenwirkungen können durch das Medikament PEG-L-Asparaginase auftreten?
Für PEG-L-Asparaginase werden folgende Nebenwirkungen beschrieben*: Sehr häufig treten

allergische Reaktionen auf, die sich durch Hautveränderungen mit Rötungen, Schwellungen
und Juckreiz oder Atembeschwerden äußern können. Nur selten kommt es bei solchen
Allergien zu einem schweren Verlauf in Form eines allergischen Schocks. Veränderungen der
Blutfettwerte und Leberparameter sowie Beschwerden des Magen-Darm-Traktes werden
ebenfalls sehr häufig beobachtet. Weiterhin kommt es häufig zu Gerinnungsstörungen mit
Thrombosen (Blutgerinnseln) und zu einer vorübergehenden Erhöhung des Blutzuckers.
Entzündungen der Bauchspeicheldrüse (akute Pankreatitis) treten gelegentlich auf.
Bei Auftreten einer Allergie als Reaktion auf die erste Dosis von PEG-L-Asparaginase, die
sowohl im Kontrollarm als auch im Prüfarm verabreicht wird, wird als Ersatzpräparat ein
anderes Asparaginase-Präparat (Erwinia-Asparaginase) alle zwei Tage über zwei Wochen
(7 Gaben) verabreicht. Diese zwei Wochen entsprechen der Wirkdauer von einer Gabe PEG-L-
Asparaginase. Bei Auftreten einer allergischen Reaktion im Prüfarm im Anschluss an die 2. bis
10. PEG-L-Asparaginase-Gabe, wird die Therapie mit Asparaginase beendet. Sollte im Rahmen
*
Bedeutung der angegebenen Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen:
 Sehr häufig: mehr als 1 von 10 behandelten Patienten
 Häufig: 1 bis 10 von 100 behandelten Patienten
 Gelegentlich: 1 bis 10 von 1 000 behandelten Patienten
 Selten: 1 bis 10 von 10 000 behandelten Patienten
 Sehr selten: weniger als 1 von 10 000 behandelten Patienten
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/3

der PEG-L-Asparaginase-Gaben eine Thrombose, eine Pankreatitis oder eine behandlungs-

bedürftige Erhöhung des Blutzuckers auftreten, ist ebenfalls die Beendigung der Asparaginase-
Therapie vorgesehen.
Welche zusätzlichen Blutuntersuchungen sind vorgesehen?
Während der Therapie mit PEG-L-Asparaginase sind wöchentliche Blutentnahmen zur

Messung des Medikamentenspiegels von Asparaginase und für die Bestimmung von Anti-
Asparaginase-Antikörpern vorgesehen. Im Rahmen der beschriebenen Blutentnahmen werden
außerdem vor jeder PEG-L-Asparaginase-Gabe Untersuchungen zur Überwachung der
Organfunktionen (Leber, Bauchspeicheldrüse, Gerinnung) durchgeführt. Insgesamt wird für
diese Analysen ungefähr 1 bis 5 ml Blut pro Blutentnahme benötigt.

der Randomisierung wird die Behandlung im Kontrollarm (eine Gabe PEG-L-Asparaginase)
durchgeführt. Wenn Sie in die Teilnahme an der Randomisierung einwilligen, werden Sie
informiert werden, in welchen der beiden Therapiearme Ihr Kind randomisiert wurde. Sie haben
das Recht, die getroffene Entscheidung abzulehnen. Ihr Kind wird dann die Behandlung des
Kontrollarmes erhalten.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 3/3

Information zur Randomisierung R2 in der Reinduktion:

Patient: _______________________________ geb.: ______________________
Liebe(r) ___________________,
Asparaginase ist ein sehr wichtiges Medikament für die Behandlung der ALL, das daher sowohl
in der Anfangsphase der Therapie als auch in späteren Therapiephasen verabreicht wird. In
Therapiestudien anderer Länder konnte gezeigt werden, dass durch eine lange und intensive
Asparaginase-Therapie in späten Therapiephasen, Rückfälle der Leukämie verringert werden
können. Da sich die Chemotherapie in diesen Studien aber insgesamt von der Therapie nach
AIEOP-BFM ALL 2009 unterscheidet, ist nicht klar, ob diese Ergebnisse übertragbar sind. Aus
diesem Grunde wird in der Randomisierung R2 die Anwendung einer langen Therapiephase mit
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/3

Asparaginase über 20 Wochen (10 Gaben Asparaginase, Prüfarm) mit der bisher eingesetzten
kurzen Asparaginasephase von 2 Wochen (1 Gabe Asparaginase, Kontrollarm) verglichen
(siehe Abbildung).
Randomisierung R2 in der späten Therapiephase
Kontrollarm
R2
Prüfarm
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Wochen
PEG-L-Asparaginase
Um die Belastung der Patienten im Prüfarm möglichst gering zu halten, wurde als
Asparaginase-Präparat die sogenannte PEG-L-Asparaginase gewählt, die nur alle zwei
Wochen verabreicht werden muss, um eine kontinuierliche Wirkung über diesen Zeitraum zu
entwickeln. Das Ziel der Randomisierung R2 ist es, durch die lange Asparaginasephase die
Rückfallrate zu verringern. Allerdings ist es auch möglich, dass es im Prüfarm zu mehr
Nebenwirkungen kommt. Für diese Randomisierung werden nur Patienten ausgewählt, deren
ALL den immunologischen Subtyp einer sogenannten B-Vorläufer-ALL hat und die in die
mittlere Risikogruppe (MR) stratifiziert worden sind.

Bei Auftreten einer Allergie als Reaktion auf die erste Dosis von PEG-L-Asparaginase, die
sowohl im Kontrollarm als auch im Prüfarm verabreicht wird, wird als Ersatzpräparat ein
anderes Asparaginase-Präparat (Erwinia-Asparaginase) alle zwei Tage über zwei Wochen
(7 Gaben) verabreicht. Diese zwei Wochen entsprechen der Wirkdauer von einer Gabe PEG-L-
Asparaginase. Bei Auftreten einer allergischen Reaktion im Prüfarm im Anschluss an die 2. bis
10. PEG-L-Asparaginase-Gabe, wird die Therapie mit Asparaginase beendet. Sollte im Rahmen
*
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/3

der PEG-L-Asparaginase-Gaben eine Thrombose, eine Pankreatitis oder eine behandlungs-

bedürftige Erhöhung des Blutzuckers auftreten, ist ebenfalls die Beendigung der Asparaginase-
Therapie vorgesehen.
Während der Therapie mit PEG-L-Asparaginase sind wöchentliche Blutentnahmen zur

Messung des Medikamentenspiegels von Asparaginase und für die Bestimmung von Anti-
außerdem vor jeder PEG-L-Asparaginase-Gabe Untersuchungen zur Überwachung der
Organfunktionen (Leber, Bauchspeicheldrüse, Gerinnung) durchgeführt. Insgesamt wird für
diese Analysen ungefähr 1 bis 5 ml Blut pro Blutentnahme benötigt.

AIEOP-BFM ALL 2009. Die Teilnahme an den Randomisierungen ist aber keine Voraussetzung
an der Randomisierung teilnimmst, wirst Du im Kontrollarm (eine Gabe PEG-L-Asparaginase)
behandelt werden. Wenn Du an der Randomisierung teilnimmst, werdet Ihr darüber informiert
werden, in welchen der beiden Therapiearme Du randomisiert wurdest. Ihr habt dann noch
immer das Recht, die getroffene Entscheidung abzulehnen. In diesem Fall wirst Du ebenfalls
die Behandlung des Kontrollarmes erhalten.
Auf der Einwilligungserklärung, die Deinen Eltern gegeben wurde, solltest Du mit Deiner
Unterschrift bestätigen, dass Du über die Randomisierung R2 aufgeklärt worden bist.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 3/3

31.4.8 Patienteninformation zur Randomisierung R2 für Patienten im Alter von 12 bis 15

Jahren
Information über die Randomisierung R2 in der späten Therapiephase:

Patient: _______________________________ geb.: ______________________
Liebe(r) ___________________,


Asparaginase ist ein sehr wichtiges Medikament für die Behandlung der Leukämie. In
Therapiestudien anderer Länder hatten die Patienten weniger Leukämie-Rückfälle, wenn sie
am Ende der intensiven Chemotherapie über sehr viele Wochen Asparaginase bekommen
hatten. Wir wollen untersuchen, ob eine so lange Asparaginase-Behandlung in unserer Studie
eine ähnlich gute Wirkung hat.
Schon im ersten Monat Deiner Chemotherapie hast Du Asparaginase erhalten. Im nächsten
Therapieabschnitt steht jetzt wieder die Behandlung mit Asparaginase an. In diesem
Therapieabschnitt wollen wir eine Randomisierung zum Medikament Asparaginase durchführen
und möchten Dich bitten, daran teilzunehmen.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/3

Welche Chemotherapie bekommen Patienten, die an der Randomisierung

teilnehmen?
In der Abbildung unten kannst Du Dir genau anschauen, welche Behandlung die Patienten
bekommen, wenn sie randomisiert werden. Unten in der Zeichnung findest Du eine Zeitleiste
mit den Wochen der Chemotherapie. Die grauen Balken stellen die Chemotherapie dar, die
alle Patienten bekommen. In dem Chemotherapie-Abschnitt mit dem Namen „Protokoll II“
werden viele verschiedene Medikamente gegeben, so ähnlich wie Du es in den ersten Wochen
Deiner Behandlung erlebt hast. Während „Protokoll II“ wirst Du sehr häufig in die Klinik
kommen und manchmal auch über Nacht dort bleiben müssen. In der anschließenden
Erhaltungstherapie (oder Dauertherapie) nehmen alle Patienten Chemotherapie-Tabletten ein
und müssen normalerweise ungefähr alle ein bis zwei Wochen für eine kurze Untersuchung in
die Klinik kommen.
Das große R in der Abbildung bezeichnet die Randomisierung. Hier entscheidet der Computer,
ob ein Patient in die „Gruppe A“ oder die „Gruppe B“ kommt. Die dicken schwarzen Striche
stehen für die Tage, an denen das Medikament Asparaginase gegeben wird. In der Abbildung
kannst Du sehen, dass die Patienten der „Gruppe A“ einmal Asparaginase bekommen, die
Patienten der „Gruppe B“ dagegen zehnmal, und zwar alle zwei Wochen. Asparaginase muss,
wie Du es bereits von anderer Chemotherapie kennst, mit einer Infusion in ein Blutgefäß
gegeben werden. Daher wirst Du an den Tagen, an denen Asparaginase gegeben wird, einige
Stunden in der Klinik bleiben.
Standardtherapie:
1x Asparaginase
R
Prüftherapie:
10x Asparaginase
Wochen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Du siehst, dass die Patienten in der „Gruppe B“ etwas mehr in der Klinik sein werden. Du
wirst auch noch erfahren, dass sie mehr Blutuntersuchungen bekommen und vielleicht auch
mehr Nebenwirkungen haben werden, weil sie mehr Asparaginase bekommen. Wir hoffen
aber, dass sie auch weniger Leukämie-Rückfälle haben.
Wie häufig muss Blut abgenommen werden?

Während der Chemotherapie in „Protokoll II“ muss bei allen Patienten häufig Blut
abgenommen werden, um zu untersuchen, wie der Körper die Chemotherapie verträgt. Auch
während der folgenden Erhaltungstherapie muss bei allen Patienten immer wieder Blut
untersucht werden. Bei manchen Patienten sind die Blutentnahmen in der Erhaltungstherapie
einmal pro Woche nötig, bei anderen vielleicht nur alle zwei bis drei Wochen. Das hängt von
den Blutwerten ab. Für die meisten dieser Blutentnahmen ist ein „Fingerpieks“ ausreichend.
Wenn Du an der Randomisierung teilnimmst und in die „Gruppe A“ kommst, bekommst Du in
den ersten beiden Monaten der Erhaltungstherapie zusätzlich zwei „große Blutentnahmen“,
bei denen das Blut aus einem Blutgefäß oder aus Deinem Katheter abgenommen wird.
Kommst Du durch die Randomisierung in die „Gruppe B“, sollen Deine Blutwerte häufiger
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/3

kontrolliert werden, weil Du ja über so viele Wochen Asparaginase erhältst. In der „Gruppe B“
wird Dir daher einmal pro Woche Blut abgenommen. Diese Blutentnahmen können nur
ausnahmsweise mit einem „Fingerpieks“ gemacht werden, meistens brauchen wir hierfür eine
„große Blutentnahme“. Wie die Blutentnahmen bei Dir durchgeführt werden, solltest Du mit
Deinem Arzt besprechen.
Welche Nebenwirkungen können durch Asparaginase auftreten?

Wie fast alle Medikamente kann auch Asparaginase Nebenwirkungen machen. Am häufigsten
sind Allergien, die meistens zu einem vorübergehenden juckenden Hautausschlag führen.
Manchmal äußern sich Allergien auch mit Bauchschmerzen oder einem unangenehmen Gefühl
im Hals. Es können auch noch andere Nebenwirkungen auftreten und Probleme im Bauch und
im Blutsystem machen. Die Nebenwirkungen können normalerweise gut behandelt werden.
Durch die regelmäßigen Untersuchungen und Blutentnahmen sollen sie früh erkannt werden.
So können Deine Ärzte rechtzeitig eingreifen und behandeln.

teilnehmen?
mit „Protokoll II“ und einmal Asparaginase mit anschließender Erhaltungstherapie bekommen.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 3/3


11 Jahren
Information über die Randomisierung R2 in der späten Therapiephase:

Patient: ____________________________ geb.: ___________________
Liebe(r) ___________________,
teilnimmst.

schlechter ist.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/3


Asparaginase ist ein sehr wichtiges Medikament für die Behandlung der Leukämie.
In Leukämie-Studien in anderen Ländern hatten Patienten weniger Leukämie-
Rückfälle, wenn sie über viele Wochen Asparaginase bekommen hatten. Wir wollen
untersuchen, ob auch in unserer Studie mit einer so langen Asparaginase-
Behandlung weniger Patienten einen Rückfall bekommen. Daher machen wir eine
Randomisierung mit einer „neuen Behandlung“, in der auch ganz viel Asparaginase
gegeben wird.

teilnehmen?
In dem Bild auf dieser Seite kannst Du Dir die beiden Möglichkeiten Deiner
Behandlung für die nächsten Wochen genau anschauen. Die grauen Balken stehen
für die Chemotherapie. Zuerst bekommst Du die Chemotherapie mit dem Namen
„Protokoll II“. In dieser Zeit werden viele verschiedene Medikamente gegeben. Du
wirst sehr häufig in die Klinik kommen und manchmal auch über Nacht dort bleiben
müssen. In der anschließenden „Dauertherapie“ nehmen alle Patienten
Chemotherapie-Tabletten ein und müssen nicht mehr so häufig in die Klinik
kommen.
Protokoll II Dauertherapie
„alte Behandlung“:
1 Gabe Asparaginase
R
„neue Behandlung“:
10 Gaben Asparaginase
Das große R in dem Bild bezeichnet die Randomisierung. Hier entscheidet der
Computer, ob Du die „alte Behandlung“ oder die „neue Behandlung“ bekommst. Den
Unterschied kannst Du im Bild erkennen: Die dicken schwarzen Striche stehen für
die Tage, an denen das Medikament Asparaginase gegeben wird. Wenn Du
nachzählst, wirst Du sehen, dass die Kinder mit der „alten Behandlung“ einmal
Asparaginase bekommen, die Kinder mit der „neuen Behandlung“ dagegen zehnmal.
Asparaginase kann nicht als Tablette geschluckt werden, sondern muss in ein
Blutgefäß gegeben werden, wie Du es schon von anderer Chemotherapie kennst.
Daher wirst Du an den Tagen, an denen Asparaginase gegeben wird, einige Stunden
in der Klinik bleiben.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/3

Wie häufig muss Blut abgenommen werden?

Wie Du es bereits kennst, muss während der Chemotherapie immer wieder Blut
abgenommen werden, um zu untersuchen, wie gut Dein Körper die Chemotherapie
verträgt. Auch in der „Dauertherapie“ sind bei allen Kindern Blutuntersuchungen
nötig, allerdings nicht mehr so häufig. Für die meisten dieser Blutentnahmen reicht
ein „Fingerpieks“ aus.
Bei der „alten Behandlung“ bekommst Du in den ersten beiden Monaten der
„Dauertherapie“ zusätzlich zwei „große Blutentnahmen“, bei denen das Blut aus
einem Blutgefäß oder aus Deinem Katheter abgenommen wird. Bekommst Du die
„neue Behandlung“, müssen Deine Blutwerte jede Woche kontrolliert werden, weil
Du ja so viel Asparaginase erhältst. Diese Blutentnahmen können nur
ausnahmsweise mit einem „Fingerpieks“ gemacht werden, meistens brauchen wir
hierfür eine „große Blutentnahme“. Wie die Blutentnahmen bei Dir durchgeführt
werden, damit sie Dich möglichst wenig stören, solltest Du mit Deinem Arzt
besprechen.

Wie fast alle Medikamente kann auch Asparaginase unangenehme Veränderungen an
Deinem Körper machen. Am häufigsten sind juckende rote Flecken auf der Haut.
Manchmal kann es auch zu Bauchschmerzen oder einem unangenehmen Gefühl im
Hals kommen. Wenn Du irgendwelche Veränderungen bemerkst, ist es wichtig, dass
Du Deinen Eltern oder Deinen Ärzten rasch Bescheid sagst.

teilnehmen?
teilnimmst. Wenn Du nicht an der Randomisierung teilnimmst, wirst Du die „alte
Behandlung“ bekommen, das heißt „Protokoll II“ mit einmal Asparaginase und
danach „Dauertherapie“.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 3/3

AIEOP-BFM ALL 2009 Einwilligungserklärung zur Randomisierung R2 304
Version 1.3, 07.01.2013
31.4.10 Einwilligungserklärung zur Randomisierung R2
Einwilligung zur Randomisierung R2 in der Reinduktion in der

Studie AIEOP-BFM ALL 2009:
Patient: _______________________________ geb.: ______________________

vorgesehen ist,
durchgeführt wird,
______________________________ __________________________ __________________

______________________________ __________________________ __________________

______________________________ __________________________ __________________

______________________________ __________________________ __________________

(Name, Vorname)
mitgeteilt.)
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/1

AIEOP-BFM ALL 2009 Patienteninformation zur Randomisierung RHR 305
31.4.11 Patienteninformation zur Randomisierung RHR für Sorgeberechtigte
Information zur Randomisierung RHR in Protokoll I:

Patienten der Risikogruppe HR
Keine oder 4 zusätzliche Gaben PEG-L-Asparaginase in Protokoll IB
Patient: _______________________________ geb.: ______________________
Liebe Eltern,
Warum soll die Randomisierung RHR durchgeführt werden und wie sieht die Therapie in
Asparaginase ist ein sehr wichtiges Medikament für die Behandlung der ALL, das sowohl in der
Anfangsphase der Therapie (im Protokoll I) als auch in späteren Therapiephasen verabreicht
wird. Bei Patienten der Risikogruppe HR kommt es in den späteren Phasen der Therapie sehr
häufig zu allergischen Reaktionen auf Asparaginase, was bisweilen zum Abbruch der Therapie
mit diesem Medikament zwingt. Manche Patienten können daher gar nicht die gesamte
vorgesehene Therapie mit Asparaginase erhalten. Mit einer frühen Intensivierung der
Asparaginase-Therapie durch eine Verlängerung der kontinuierlichen Asparaginasephase im
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/3

Protokoll I soll den Patienten frühzeitig mehr Asparaginase verabreicht werden, bevor es zu
allergischen Reaktionen kommt. In der Randomisierung RHR wird die Anwendung von vier
zusätzlichen Gaben PEG-L-Asparaginase in der zweiten Phase von Protokoll I (Protokoll IB-
ASP+, Prüfarm) verglichen mit der Anwendung von Protokoll IB ohne zusätzliche PEG-L-
Asparaginase (Kontrollarm) (siehe Abbildung).
Randomisierung RHR in Protokoll I
Protokoll IB
Protokoll IA Kontrollarm (keine zusätzliche

PEG-L-Asparaginase in Protokoll IB)
RHR Protokoll IB-ASP+
Prüfarm (4x zusätzliche
1 8 15 22 29 33 36 43 50 57 64
Tage
PEG-L-Asparaginase
Das Ziel dieser Randomisierung ist, durch die verlängerte Asparaginase-Therapie im Prüfarm
eine bessere Reduktion der Leukämiezellast zu erreichen und die Rückfallrate zu verringern.
Allerdings ist es auch möglich, dass es im Prüfarm zu mehr Nebenwirkungen kommt. Für diese
Randomisierung werden nur Patienten ausgewählt, die bis zum Tag 33 der Hochrisikogruppe
(HR) zugeteilt wurden.

Kommt es im Prüfarm in Protokoll IB-ASP+ zu einer allergischen Reaktion auf PEG-L-

Asparaginase, zu einer Thrombose, einer Pankreatitis oder einer behandlungsbedürftigen
Erhöhung des Blutzuckers, wird die Therapie mit PEG-L-Asparaginase beendet.
Während der Therapie mit PEG-L-Asparaginase sind im Prüfarm wöchentliche Blutentnahmen

zur Messung des Medikamentenspiegels von Asparaginase und für die Bestimmung von Anti-
*
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/3

außerdem Untersuchungen zur Überwachung der Organfunktionen (Leber, Bauchspeichel-

drüse, Gerinnung) durchgeführt, diese Untersuchungen sind aufgrund der verabreichten
Chemotherapie auch im Kontrollarm notwendig. Für diese Analysen werden ungefähr 2 bis 5 ml
Blut pro Blutentnahme benötigt.

der Randomisierung wird die Behandlung im Kontrollarm (keine zusätzliche PEG-L-
Asparaginase in Protokoll IB) durchgeführt. Wenn Sie in die Teilnahme an der Randomisierung
einwilligen, werden Sie informiert werden, in welchen der beiden Therapiearme Ihr Kind
randomisiert wurde. Sie haben das Recht, die getroffene Entscheidung abzulehnen. Ihr Kind
wird dann die Behandlung des Kontrollarmes erhalten.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 3/3

31.4.12 Patienteninformation zur Randomisierung RHR für Patienten älter als 15 Jahre
Information zur Randomisierung RHR in Protokoll I:

Patient: _______________________________ geb.: ______________________
Liebe(r) ___________________,
Warum soll die Randomisierung RHR durchgeführt werden und wie sieht die Therapie in
Asparaginase ist ein sehr wichtiges Medikament für die Behandlung der ALL, das sowohl in der
Anfangsphase der Therapie (im Protokoll I) als auch in späteren Therapiephasen verabreicht
wird. Bei Patienten der Risikogruppe HR kommt es in den späteren Phasen der Therapie sehr
häufig zu allergischen Reaktionen auf Asparaginase, was bisweilen zum Abbruch der Therapie
mit diesem Medikament zwingt. Manche Patienten können daher gar nicht die gesamte
vorgesehene Therapie mit Asparaginase erhalten. Mit einer frühen Intensivierung der
Asparaginase-Therapie durch eine Verlängerung der kontinuierlichen Asparaginasephase im
Protokoll I soll den Patienten frühzeitig mehr Asparaginase verabreicht werden, bevor es zu
allergischen Reaktionen kommt. In der Randomisierung RHR wird die Anwendung von vier
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/3

zusätzlichen Gaben PEG-L-Asparaginase in der zweiten Phase von Protokoll I (Protokoll IB-
ASP+, Prüfarm) verglichen mit der Anwendung von Protokoll IB ohne zusätzliche PEG-L-
Asparaginase (Kontrollarm) (siehe Abbildung).
Randomisierung RHR in Protokoll I
Protokoll IB
Protokoll IA Kontrollarm (keine zusätzliche

RHR Protokoll IB-ASP+
Prüfarm (4x zusätzliche
1 8 15 22 29 33 36 43 50 57 64
Tage
PEG-L-Asparaginase
Das Ziel dieser Randomisierung ist, durch die verlängerte Asparaginase-Therapie im Prüfarm
eine bessere Reduktion der Leukämiezellast zu erreichen und die Rückfallrate zu verringern.
Allerdings ist es auch möglich, dass es im Prüfarm zu mehr Nebenwirkungen kommt. Für diese
Randomisierung werden nur Patienten ausgewählt, die bis zum Tag 33 der Hochrisikogruppe
(HR) zugeteilt wurden.

Kommt es im Prüfarm in Protokoll IB-ASP+ zu einer allergischen Reaktion auf PEG-L-

Asparaginase, zu einer Thrombose, einer Pankreatitis oder einer behandlungsbedürftigen
Erhöhung des Blutzuckers, wird die Therapie mit PEG-L-Asparaginase beendet.
Während der Therapie mit PEG-L-Asparaginase sind im Prüfarm wöchentliche Blutentnahmen

zur Messung des Medikamentenspiegels von Asparaginase und für die Bestimmung von Anti-
außerdem Untersuchungen zur Überwachung der Organfunktionen (Leber, Bauchspeichel-
*
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/3

drüse, Gerinnung) durchgeführt, diese Untersuchungen sind aufgrund der verabreichten

Chemotherapie auch im Kontrollarm notwendig. Für diese Analysen werden ungefähr 2 bis 5 ml
Blut pro Blutentnahme benötigt.

AIEOP-BFM ALL 2009. Die Teilnahme an den Randomisierungen ist aber keine Voraussetzung
an der Randomisierung teilnimmst, wirst Du im Kontrollarm (eine Gabe PEG-L-Asparaginase)
behandelt werden. Wenn Du an der Randomisierung teilnimmst, werdet Ihr darüber informiert
werden, in welchen der beiden Therapiearme Du randomisiert wurdest. Ihr habt dann noch
immer das Recht, die getroffene Entscheidung abzulehnen. In diesem Fall wirst Du ebenfalls
die Behandlung des Kontrollarmes erhalten.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 3/3

31.4.13 Patienteninformation zur Randomisierung RHR für Patienten im Alter von 12 bis
15 Jahren
Information über die Randomisierung RHR in Protokoll I:

Patient: _______________________________ geb.: ______________________
Liebe(r) ___________________,
Asparaginase ist ein sehr wichtiges Medikament für die Behandlung der Leukämie. Patienten,
die – so wie Du – in der Risikogruppe HR behandelt werden, bekommen daher in ihrer
Chemotherapie über lange Zeit immer wieder Asparaginase. Bei dieser Therapie kommt es
besonders häufig vor, dass die Patienten die Asparaginase in späteren Behandlungsabschnitten
nicht mehr vertragen, weil sie eine Allergie entwickeln. Dies führt dazu, dass manche
Patienten nicht so viele Gaben Asparaginase bekommen können, wie sie eigentlich brauchen.
Wir wollen untersuchen, ob es besser ist, wenn wir den Patienten die Asparaginase gleich am
Anfang der Therapie über einen längeren Zeitraum und ohne große Pausen geben. Wir hoffen,
dass die Patienten dann mehr Gaben Asparaginase bekommen können, bevor sie eine Allergie
entwickeln und dass sie dadurch weniger Leukämie-Rückfälle haben werden. Es kann aber
auch sein, dass durch die zusätzliche Asparaginase mehr Nebenwirkungen auftreten.
Um das herauszufinden, führen wir eine Randomisierung zum Medikament Asparaginase durch
und möchten Dich bitten, an dieser Randomisierung teilzunehmen.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/2

Welche Chemotherapie bekommen Patienten, wenn sie an der Randomisierung

teilnehmen?
In der Abbildung kannst Du Dir genau anschauen, welche Therapie Du bekommen wirst, wenn
Du an der Randomisierung teilnimmst. Unten in der Zeichnung findest Du eine Zeitleiste mit
den Tagen der Chemotherapie. Die grauen Balken stellen die Chemotherapie dar. Die dicken
schwarzen Striche in der Zeichnung stehen für die Tage, an denen das Medikament
Asparaginase gegeben wird. Im ersten Abschnitt der Chemotherapie, im sogenannten
„Protokoll IA“, bekommen alle Patienten zweimal Asparaginase in einem Abstand von
2 Wochen. Zusätzlich werden andere Chemotherapie-Medikamente gegeben. „Protokoll IA“
hast Du wahrscheinlich schon großenteils erhalten. Am Ende von „Protokoll IA“ siehst Du in
der Abbildung ein großes R. Dieses R bezeichnet die Randomisierung, mit der die Patienten
dann der „Gruppe A“ oder der „Gruppe B“ zugeteilt werden. Die „Gruppe A“ erhält die
Standardtherapie, nämlich die Chemotherapie des Therapieelements „Protokoll IB“. Die
Patienten der „Gruppe B“ erhalten die Prüftherapie, das heißt, sie bekommen das
„Protokoll IB“ und zusätzlich viermal Asparaginase. Hier wird die Asparaginase einmal pro
Woche gegeben.
Protokoll IA Protokoll IB
Standardtherapie:
keine Asparaginase in Protokoll IB
R
Prüftherapie:
4 Gaben Asparaginase in Protokoll IB
1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 Tage
Welche zusätzlichen Blutuntersuchungen müssen gemacht werden?

Während der Chemotherapie in „Protokoll IB“ muss bei allen Patienten häufig Blut
abgenommen werden, um zu untersuchen, wie der Körper die Chemotherapie verträgt. Bei
Patienten, die in der „Gruppe B“ mit zusätzlicher Asparaginase behandelt werden, wird aus
diesem Blut außerdem untersucht, wie schnell der Körper die Asparaginase abbaut.
Zusätzliche Blutentnahmen sind aber nicht nötig.

Wie fast alle Medikamente kann auch Asparaginase Nebenwirkungen machen. Am häufigsten
sind Allergien, die meistens zu einem vorübergehenden juckenden Hautausschlag führen.
Manchmal äußern sich Allergien auch mit Bauchschmerzen oder einem unangenehmen Gefühl
im Hals. Es können auch noch andere Nebenwirkungen auftreten und Probleme im Bauch und
im Blutsystem machen. Die Nebenwirkungen können normalerweise gut behandelt werden.
Durch die regelmäßigen Untersuchungen und Blutentnahmen sollen sie früh erkannt werden.
So können Deine Ärzte rechtzeitig eingreifen und behandeln.

teilnehmen?
mit „Protokoll IB“ ohne zusätzliche Asparaginase bekommen.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/2

31.4.14 Patienteninformation zur Randomisierung RHR für Patienten im Alter von 8 bis 11
Jahren
Information über die Randomisierung RHR in Protokoll I:

Patient: ____________________________ geb.: ___________________
Liebe(r) ___________________,
teilnimmst.

schlechter ist.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/3


Asparaginase ist ein sehr wichtiges Medikament für die Behandlung der Leukämie.
Deshalb wird Asparaginase in der Chemotherapie über lange Zeit immer wieder
gegeben. Wenn die Patienten über sehr viele Wochen Asparaginase bekommen
haben, entwickeln sie häufig eine sogenannte Allergie und vertragen die
Asparaginase nicht mehr. Deshalb können manche Patienten gar nicht so viel
Asparaginase bekommen, wie sie eigentlich brauchen.
Wir fragen uns, ob es besser ist, wenn wir den Patienten die Asparaginase gleich
am Anfang der Therapie über einen längeren Zeitraum und ohne große Pausen
geben. Wir hoffen, dass wir den Patienten auf diese Weise mehr Asparaginase
geben können, bevor sie eine Allergie entwickeln. Außerdem hoffen wir, dass sie mit
mehr Asparaginase weniger Leukämie-Rückfälle haben.
Deshalb führen wir eine Randomisierung zum Medikament Asparaginase durch. Wir
möchten Dich bitten, an dieser Randomisierung teilzunehmen.

teilnehmen?
In der Abbildung kannst Du Dir genau anschauen, wie Du behandelt wirst, wenn Du
an der Randomisierung teilnimmst. Die Balken stellen die Chemotherapie dar. Die
dicken schwarzen Striche in der Zeichnung stehen für die Tage, an denen
zusätzlich das Medikament Asparaginase gegeben wird. Den ersten Abschnitt der
Chemotherapie, das „Protokoll IA“, hast Du wahrscheinlich schon großenteils
erhalten. Hier bekommen alle Patienten zweimal Asparaginase. Zusätzlich werden
andere Chemotherapie-Medikamente gegeben. Am Ende von „Protokoll IA“ siehst
Du in der Abbildung ein großes R. Dieses R bezeichnet die Randomisierung. Hier
entscheidet der Computer, ob Du die „alte Behandlung“ oder die „neue Behandlung“
bekommst. Den Unterschied kannst Du im Bild erkennen: Bei der „neuen
Behandlung“ bekommen die Patienten in dem Therapieelement „Protokoll IB“ an vier
weiteren Tagen Asparaginase, was Du an den vier dicken schwarzen Strichen sehen
kannst. Bei der „alten Behandlung“ wird diese Asparaginase nicht gegeben.
Protokoll IA Protokoll IB
„alte Behandlung“:
keine Asparaginase in Protokoll IB
R
„neue Behandlung“:
4 Gaben Asparaginase in Protokoll IB
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/3

Welche zusätzlichen Blutuntersuchungen müssen gemacht werden?

Während der Chemotherapie in „Protokoll IB“ muss bei allen Patienten häufig Blut
abgenommen werden, um zu untersuchen, wie der Körper die Chemotherapie
verträgt. Bei Patienten, die in der Gruppe mit zusätzlicher Asparaginase behandelt
werden, wird aus diesem Blut außerdem untersucht, wie schnell der Körper die
Asparaginase abbaut. Zusätzliche Blutentnahmen sind aber nicht nötig.

Wie fast alle Medikamente kann auch Asparaginase unangenehme Veränderungen an
Deinem Körper machen. Am häufigsten sind juckende rote Flecken auf der Haut.
Manchmal kann es auch zu Bauchschmerzen oder einem unangenehmen Gefühl im
Hals kommen. Wenn Du irgendwelche Veränderungen bemerkst, ist es wichtig, dass
Du Deinen Eltern oder Deinen Ärzten rasch Bescheid sagst.

teilnehmen?
teilnimmst. Wenn Du nicht an der Randomisierung teilnimmst, wirst Du die
Standardtherapie mit „Protokoll IB“ ohne zusätzliche Asparaginase bekommen.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 3/3

AIEOP-BFM ALL 2009 Einwilligungserklärung zur Randomisierung RHR 316
Version 1.3, 07.01.2013
31.4.15 Einwilligungserklärung zur Randomisierung RHR
Einwilligung zur Randomisierung RHR in Protokoll I in der Studie AIEOP-BFM ALL 2009:
Patient: _______________________________ geb.: ______________________

vorgesehen ist,
durchgeführt wird,
______________________________ __________________________ __________________

______________________________ __________________________ __________________

______________________________ __________________________ __________________

______________________________ __________________________ __________________

(Name, Vorname)
mitgeteilt.)
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/1

AIEOP-BFM ALL 2009 Patienteninformation zur Schädelbestrahlung 317
Version 1.3, 07.01.2013
31.5 Patienteninformation zu Schädelbestrahlung
Patienteninformation zur Schädelbestrahlung im Rahmen der Behandlung in der

Patient: _______________________________ geb.: ______________________
Liebe(r) ___________________, liebe Eltern,
bei Dir/bei Ihrem Kind ist im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2009 eine Strahlentherapie
des Kopfes vorgesehen. Mit diesem Aufklärungsblatt möchten wir Dir/Ihnen gerne wichtige
Informationen dazu geben, warum eine Strahlentherapie durchgeführt werden soll, wie sie
durchgeführt wird und welches die typischen Risiken und Nebenwirkungen sind.
Warum soll eine Schädelbestrahlung durchgeführt werden?
Bei der Erkrankung an einer aktuen lymphoblastischen Leukämie (ALL) ist regelhaft von einem
minimalen Befall des zentralen Nervensystems (Gehirn) mit Leukämiezellen auszugehen, selbst
wenn bei Diagnosestellung in der Rückenmarkflüssigkeit (Liquor) keine Leukämiezellen
nachweisbar sind. Das zentrale Nervensystem ist für die Chemotherapie über den Blutweg
schwer zu erreichen. Daher kam es in den Anfängen der ALL-Behandlung in den sechziger
Jahren, als die Chemotherapie noch weniger intensiv war, bei sehr vielen Patienten zu einem
Leukämie-Rückfall, der vom zentralen Nervensystem ausging. Erst durch die Behandlung der
Patienten mit einer Strahlentherapie des Gehirns (Schädelbestrahlung) wurden solche
Rückfälle seltener, so dass mehr Patienten dauerhaft geheilt werden konnten.
Durch die Verbesserung der Chemotherapie und die Anwendung von Medikamenten, die gut im
zentralen Nervensystem wirken, kann mittlerweile bei den meisten Patienten auf die
Anwendung einer Schädelbestrahlung wieder verzichtet werden. In der aktuellen Studie AIEOP-
BFM ALL 2009 ist daher nur noch für wenige Patienten eine Schädelbestrahlung vorgesehen.
Bei diesen Patienten wissen wir, dass sie erhöhte Risiken für einen Rückfall im zentralen
Nervensystem haben. Solche Risiken sind zum Beispiel der sichtbare leukämische Befall des
zentralen Nervensystems, ein nur langsames Ansprechen auf die Chemotherapie oder die
Erkrankung an bestimmten biologischen Untergruppen der ALL.
Wie erfolgt die Schädelbestrahlung?
Bei einer Strahlentherapie werden sogenannte ionisierende Strahlen verwendet, die die
Leukämiezellen zerstören können. Bei der Behandlung einer ALL wird das Gehirn mit einer
relativ niedrigen Strahlendosis bestrahlt, die in Abhängigkeit vom Alter des Patienten und vom
anfänglichen Befall des zentralen Nervensystems entweder 12 Gray (Gy) oder 18 Gy beträgt.
Die Gesamtdosis wird in mehrere kleinere Einzeldosen aufgeteilt, so dass in der Regel über 8
bis 12 Tage einmal am Tag eine Bestrahlungssitzung stattfindet. Damit der Teil des Kopfes, der
bestrahlt werden soll, bei jeder Bestrahlungssitzung genau getroffen wird, wird den Patienten
eine sogenannte Bestrahlungsmaske angepasst, mit deren Hilfe eine exakte Lagerung des
Kopfes möglich ist. Wichtig ist, dass der Patient während der Bestrahlung absolut ruhig liegt.
Die Bestrahlung selbst dauert nur wenige Minuten und ist schmerzlos.
Die Einzelheiten der Bestrahlungsbehandlung wird der zuständige Strahlentherapeut mit
Dir/Ihnen besprechen.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 1/2

AIEOP-BFM ALL 2009 Patienteninformation zur Schädelbestrahlung 318
Version 1.3, 07.01.2013
Worauf muß während der Zeit der Schädelbestrahlung geachtet werden?

An den Tagen der Schädelbestrahlung und in der Woche danach solltest Du/sollten Sie auf
folgende Dinge achten:
- Auch wenn Hautreizungen bei der niedrigen Strahlendosis bei einer ALL-Behandlung in der
Regel nicht zu erwarten sind, sollten der Kopf und die bestrahlte Haut keiner zusätzlichen
Sonnenbestrahlung (auch kein Solarium), keiner extremen Wärme (z. B. Fön, Rotlicht,
Wärmflasche) oder Kälte (z. B. Eispackungen, kalte Außentemperaturen) ausgesetzt werden.
Mechanische Reizungen, z. B. durch Reiben beim Abtrocknen sollten vermieden werden.
- Im Bestrahlungsbereich sollten keine alkoholischen Lösungen (z. B. Parfüm) verwendet
werden. Das Waschen mit klarem, lauwarmem Wasser ist prinzipiell erlaubt. Eventuelle
Markierungen auf der Haut dürfen jedoch nicht entfernt werden.
Mit welchen Nebenwirkungen ist zu rechnen?

Wie fast alle medizinischen Behandlungen kann auch eine Strahlentherapie Nebenwirkungen
machen. Die folgenden Nebenwirkungen können bei der Schädelbestrahlung mit 12 Gy oder 18
Gy auftreten:
- ein sogenannter „Strahlenkater“, das heißt Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen,
Appetitlosigkeit und Abgeschlagenheit. Diese Symptome treten meist nur während der ersten
Behandlungstage auf;
- vorübergehender Haarausfall;
- Konzentrationsstörungen und Störungen der Merkfähigkeit, evtl. verbunden mit einem
Nachlassen der schulischen Leistungen. Diese Beschwerden treten manchmal erst Wochen
bis Monate nach Abschluss der Strahlenherapie auf.
Welche Spätfolgen können auftreten?
Die oben genannten Nebenwirkungen können in der Regel gut behandelt werden oder bessern
sich von selbst nach Ende der Strahlentherapie. Es können aber auch dauerhafte Spätfolgen
durch die Schädelbestrahlung auftreten:
- verminderte Hormonbildung im Zwischenhirn und in der Hirnanhangdrüse (Hypophyse), die
möglicherweise Auswirkungen auf Wachstum und Sexualität haben können, sich aber durch
Hormoneinnahmen ausgleichen lassen;
- leichte Beeinträchtigungen von intellektuellen Leistungen wie Konzentration und
Aufmerksamkeit, Merk- und Lernfähigkeit, vor allem bei sehr jungen Kindern;
- Patienten mit ALL und Chemotherapie entwickeln in ca. 1 % der Fälle eine weitere
Krebserkrankung (Leukämien, Tumore). Nach einer Schädelbestrahlung ist dieses Risiko
nochmal höher, insbesondere für die Entwicklung eines Hirntumors. Im Zeitraum von
15 Jahren ab Diagnose der ALL muss bei ungefähr 3 % der Patienten mit Schädelbestrahlung
mit dem Auftreten eines Hirntumors gerechnet werden.
Sind Nachuntersuchungen nötig?
Nach Abschluss der Strahlentherapie sind neben den Nachuntersuchungen durch Deinen/Ihren
onkologischen Arzt auch regelmäßige Nachuntersuchungen durch den Strahlentherapeuten
vorgesehen. Für Kinder, die aufgrund einer Krebserkrankung eine Strahlentherapie erhalten
haben, existiert ein Register, in dem Daten zur Durchführung der Bestrahlung sowie zu
möglichen bestrahlungsassoziierte Spätfolgen erfasst werden (Register zur Erfassung von
Spätfolgen nach Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter, RiSK). Dein/Ihr
Strahlentherapeut wird Dich/Sie hierüber noch genauer informieren und um die Einwilligung für
die Erfassung von Daten in diesem Register bitten.
Der zuständige Strahlentherapeut wird Dich/Sie in einem weiteren Gespräch noch genauer über
den Ablauf der Schädelbestrahlung informieren und wird Deine/Ihre Einwilligung für die
Durchführung der Strahlentherapie einholen.
EudraCT-Nr. 2007-004270-43 Seite 2/2

Version 1.3, 07.01.2013
32 Therapieübersichten (Therapiedokumentationsbögen) und

Infusionspläne
EudraCT Nr. 2007-004270-43

Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009
± pCRT *
T-ALL/
IAD IB M II
non-HR
IA SR II
IB M
pB-ALL#/
IA II
non-HR
R1§ MR R2
IA’ II
bestimmte Patienten$
T-ALL IACPM
IB H H H
± pCRT *
HR RHR R
1‘
R
2‘
R
3‘
III III III
IB ASP+
pB-ALL# IA
SZT
DNX-FLA + SZT
1 10 12 20 22 31 43 53 104 Wo.
Prot. IA mit Prednison und 4 DNR Prot. IAD mit Dexamethason und 4 # oder Immunphänotyp unklar
IA Gaben (Tag 8, 15, 22 und 29) IAD DNR Gaben (Tag 8, 15, 22 und 29) * pCRT 12 Gy wenn Alter  2 J. / in ausgewählten
Subgruppen (siehe Protokoll) keine pCRT, aber 6x MTX
Prot. IA‘ mit Prednison und 2 DNR
IA’ Gaben (Tag 8, 15) IBASP+
IB-ASP+: Prot. IB mit
4 x 2500 E PEG-L-ASP
i.th. in Erh.-Therapie / bei initialem ZNS-Befall (CNS 3)
tCRT mit 12 bzw. 18 Gy (Dosis nach Alter)
Prot. IA-CPM mit 1 Gabe CPM
IACPM PEG-L-ASP, § siehe Protokoll für Einschlusskriterien für Randomisierung
(Tag 10)
verabreicht über 20 Wochen $ Patienten, die erst nach Tag 8 als HR-Patienten identifiziert
werden (siehe Protokoll)
AIEOP-BFM ALL 2009, Version 1.3, 07.01.2013
• Bitte verabreichte Medikamentengaben
Stud.-Nr. (Pat.-ID): ______________ abhaken (), nicht verabreichte streichen
geb.: __________ AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IA/IA’ ( ) und Verschiebungen nachvollziehbar
kennzeichnen!
Gewicht: ________kg Protokoll IA : 4 Gaben Daunorubicin • Wenn der Patient in die Randomisierung R1
Größe: _________cm Protokoll IA’: 2 Gaben Daunorubicin eingeschlossen wurde, bitte zusätzlich für
dieses Element einen Toxizitätsbogen
Körperoberf läche: _________m2 (Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen eintragen) ausfüllen!
• Bitte während oder im Anschluss an
Protokoll IA/IA‘ aufgetretene (S)AE an die
Studienzentrale melden!
Datum Start Volldosis Ende Datum
• Allergische Reaktionen auf Asparaginase
PRED p.o./i.v. 60 mg/m2/d |___|___|___| mg __________ ___________ bitte als (S)AE melden!
VCR i.v. 1,5 mg/m2/ED |___| , |___|___| mg # keine Gabe der 3. und 4.
(max. 2 mg/ED)
Dosis DNR, f alls in R1 in den
DNR p.i. (1 h) 30 mg/m2/ED |___|___| , |___| mg ( )# ( )# reduzierten Arm randomisiert
(Prot. IA’).
MTX i.th. Dosis nach Alter |___|___| mg ( )* ( )*
* i.th. MTX-Gaben an Tag 19
Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J KMP/ und 26 nur bei ZNS-Status
MTX-Dosis i.th. 8 mg 10 mg 12 mg MRD CNS2 oder CNS3
Tag 1 8 15 22 29 33
Datum der
eintragen
Gabe
Bei Randomisierung in den Arm HR-ASP+,

PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 E/m2/ED (ONCASPAR ®) Weiterführung der PEG-L-ASP-Therapie 14
(max. 3750 E/ED) (Bei allergischen Reaktionen s. Kap. 26.3.1) Tage nach der Tag 26-Gabe.
|___|___|___|___| E Tag 12 15 22 29 33
Therapieplan berechnet und erstellt:

Datum der
eintragen
Umstellung von PEG-L-ASP auf Erwinase in

Gabe
diesem Element?
 nein
 ja, 1. Gabe Erwinase: |___|___|___| (Datum)
Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt
letzte Gabe Erwinase: |___|___|___| (Datum)
Anzahl Erwinase-Gaben: |____|
Therapie verabreicht wie dokumentiert:
verabreichte Dosis/Gabe: |__|__|__|__|__| E
Falls in R1 randomisiert:
Grund für Umstellung auf Erwinase:
 allergische Reaktion, Datum: |___|___|___| Anzahl der Nächte mit Hospitalisierung
 anderes: ___________________________ (Tag 1 bis Start Protokoll IB): |__|__|__| Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt oder Dokumentar
Bitte bei Auftreten eines (S)AE in/nach diesem Element eine Kopie dieses Plans an: Studienzentrale AIEOP-BFM ALL 2009, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für
Allgemeine Pädiatrie, Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9, 24105 Kiel

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Protokoll IA/IA’ 323
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IA/IA’ (mit Prednison)

Bei Randomisierung in den R1-Prüfarm Daunorubicin an Tag 22 und 29 streichen!
Bei ZNS-Status CNS 1 i. th. MTX an Tag 19 und 26 streichen!
Name:___________________________ Gewicht:________ kg Größe:_______ cm KOF:_______ m2

geb.:________________
Tag 8 (__________) Diagnostik: Diff-BB (Prednison-Response)
________ mg VINCRISTIN (1,5 mg/m2/ED) i.v. (max. 2,0 mg/ED)
________ mg DAUNORUBICIN (30 mg/m2/ED) KI 1 h
Tag 12 (__________) Diagnostik: LP, Asparaginase-Monitoring im Serum
________ E PEG-L-ASPARAGINASE (ONCASPAR®) (2 500 E/m2/ED) KI 2 h
LP ________ mg METHOTREXAT i.th. (Dosierung s.u.)
Tag 15 (__________) Diagnostik: KMP (Zytomorphologie, PCR-MRD, FCM-MRD)
Tag 19 (__________) Diagnostik: Asparaginase-Monitoring im Serum
! LP nur bei CNS 2 oder CNS 3 ________ mg METHOTREXAT i.th. (Dosierung s.u.)
Tag 22 (__________) ________ mg VINCRISTIN (1,5 mg/m2/ED) i.v. (max. 2,0 mg/ED)
2
! Kein Daunorubicin im R1-Prüfarm ________ mg DAUNORUBICIN (30 mg/m /ED) KI 1 h
2
! Kein Daunorubicin im R1-Prüfarm ________ mg DAUNORUBICIN (30 mg/m /ED) KI 1 h
Tag 33 (__________) Diagnostik: KMP (Zytomorphologie, PCR-MRD), LP, Asparaginase-Monitoring im Serum
Tag 8 - 28 (_________ - _________) ________ mg PREDNISON (60 mg/m2/d) p.o. (oder i.v.)
________ mg ________ mg ________ mg p.o. (oder i.v.)
Prednison-Reduktion: (Achtung: Protokoll IB startet an Tag 36!)
Tag 29-31 (__________-__________) ________ mg ________ mg ________ mg p.o. (oder i.v.)
Supportiva:
i. th. MTX Dosis nach Alter:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________
Unterschrift Arzt 1:_____________________

Stud.-Nr. (Pat.-ID): ______________ abhaken (), nicht verabreichte streichen
geb.: __________ AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IAD ( ) und Verschiebungen nachvollziehbar
kennzeichnen!
Gewicht: ________kg (Protokoll IA mit Dexamethason) • Bitte während oder im Anschluss an
(Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen eintragen) Protokoll IAD aufgetretene (S)AE an die
Größe: _________cm Studienzentrale melden!
Körperoberf läche: _________m2 • Allergische Reaktionen auf Asparaginase
bitte als (S)AE melden!
PRED p.o./i.v. 60 mg/m2/d |___|___|___| mg

DEXA p.o./i.v. 10 mg/m2/d |___|___|, |___| mg __________ ___________
VCR i.v. 1,5 mg/m2/ED |___| , |___|___| mg

(max. 2 mg/ED)
DNR p.i. (1 h) 30 mg/m2/ED |___|___| , |___| mg

* i.th. MTX-Gaben an Tag 19
MTX i.th. Dosis nach Alter |___|___| mg ( )* ( )* und 26 nur bei ZNS-Status
Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J KMP/ CNS2 oder CNS3
MTX-Dosis i.th. 8 mg 10 mg 12 mg MRD
Tag 1 8 15 22 29 33
Datum der
eintragen
Gabe

PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 E/m2 /ED (ONCASPAR ®) Weiterführung der PEG-L-ASP-Therapie 14
(max. 3750 E/ED) (Bei allergischen Reaktionen s. Kap. 26.3.1) Tage nach der Tag 26-Gabe.
|___|___|___|___| E Tag 12 15 22 29 33
diesem Element?
Datum der
eintragen
Gabe
 nein
Anzahl Erwinase-Gaben: |____| Therapieplan berechnet und erstellt: Therapie verabreicht wie dokumentiert:
 allergische Reaktion, Datum: |___|___|___|
 anderes: ___________________________ Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt oder Dokumentar
Bei Einschluß in die Randomisierung RHR und bei Auftreten eines (S)AE in/nach diesem Element bitte nach Abschluß der Therapiephase eine Kopie dieses Plans an: Studienzentrale AIEOP-
BFM ALL 2009, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9, 24105 Kiel

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Protokoll IAD 325
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IAD (mit Dexamethason)

Bei ZNS-Status CNS 1 i.th. MTX an Tag 19 und 26 streichen!

geb.:________________
Tag 8 - 28 (_________ - _________) ________ mg DEXAMETHASON (10 mg/m2/d) p.o. (oder i.v.)
________ mg ________ mg ________ mg p.o. (oder i.v.)
Dexamethason-Reduktion: (Achtung: Protokoll IB startet an Tag 36!)
Supportiva:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

• Bitte verabreichte Medikamentengaben abhaken
Stud.-Nr. (Pat.-ID): ______________ (), nicht verabreichte streichen ( ) und
geb.: __________ AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IA-CPM Verschiebungen nachvollziehbar kennzeichnen!
• Bitte während oder im Anschluss an Protokoll
Gewicht: ________kg (Protokoll IA mit zusätzlichem Cyclophosphamid) IA-CPM aufgetretene (S)AE an die
(Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen eintragen) Studienzentrale melden!
Größe: _________cm • Allergische Reaktionen auf Asparaginase bitte
Körperoberf läche: _________m2 als (S)AE melden!
PRED p.o./i.v. 60 mg/m2/d |___|___|___| mg __________ ___________
VCR i.v. 1,5 mg/m2/ED |___| , |___|___| mg

(max. 2 mg/ED)
DNR p.i. (1 h) 30 mg/m2/ED |___|___| , |___| mg
CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m2/ED |___|___| , |___| mg
MTX i.th. Dosis nach Alter |___|___| mg ( )* ( )* * i.th. MTX-Gaben an Tag 19

Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J KMP/ und 26 nur bei ZNS-Status
CNS2 oder CNS3
Tag 1 8 15 22 29 33
Datum der
eintragen
Gabe

PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 E/m2 /ED (ONCASPAR ®) Weiterführung der PEG-L-ASP-Therapie 14
(max. 3750 E/ED) (Bei allergischen Reaktionen s. Kap. 26.3.1)
Tage nach der Tag 26-Gabe.
|___|___|___|___| E Tag 12 15 22 29 33

Datum der
diesem Element? eintragen

Gabe
 nein
Therapieplan berechnet und erstellt: Therapie verabreicht wie dokumentiert:
Bei Einschluß in die Randomisierung RHR und bei Auftreten eines (S)AE in diesem Element bitte nach Abschluß der Therapiephase eine Kopie dieses Plans an: Studienzentrale AIEOP-BFM ALL
2009, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9, 24105 Kiel

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Protokoll IA-CPM 327
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IA-CPM (mit Prednison und zusätzlichem

Cyclophosphamid)
Bei ZNS-Status CNS 1 i.th. MTX an Tag 19 und 26 streichen!

geb.:________________
Tag 10 (__________) ________ mg CYCLOPHOSPHAMID (1000 mg/m2/ED) KI 1 h
________ mg MESNA (400 mg/m2/ED) i.v., zur Stunde 0, 4 und 8
________ ml Hydrierung (3 000 mg/m2/24 h) für 24 h
Bilanzierung: Einfuhr > Ausfuhr + ____________/12 h  __________ mg Lasix i.v., Urin stixen
Tag 8 - 28 (_________ - _________) ________ mg PREDNISON (60 mg/m2/d) p.o. (oder i.v.)
________ mg ________ mg ________ mg p.o. (oder i.v.)
Prednison-Reduktion: (Achtung: Protokoll IB startet an Tag 36!)
Supportiva:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________
Stud.-Nr. (Pat.-I D): ______________ abhaken ( ), nicht verabreichte
geb.: __________ AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IB streichen ( ) und Verschiebungen
nachvollziehbar kennzeichnen!
Gewicht: ________kg • Bitte während oder im Anschluss an
(Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen eintragen) Protokoll IB aufgetretene (S)AE an die
Körperoberfläche: _________m 2
CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m2 /ED |___|___|___|___| mg

(+MESNA)
ARA-C i.v. 75 mg/m2/ED |___|___|___| mg
Start Datum Ende Datum

6-MP p.o. (28 d) 60 mg/m2/d |___|___|___| , |___| mg __________ __________
MTX i.th. Dosis nach Alter |___|___| mg

Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J
MTX-Dosis i.th. 8 mg 10 mg 12 mg
Tag 36 43 50 57 64
Datum der
eintragen
Gabe
Falls in RHR randomisiert:

Anzahl der Nächte mit Hospitalisierung
(Tag 36 bis Start 1. HR-Block): |__|__|__| Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt oder Dokumentar
Bei Einschluß in die Randomisierung R1 oder RHR und bei Auftreten eines (S)AE in diesem Element bitte nach Abschluß der Therapiephase eine Kopie dieses Plans an: Studienzentrale AIEOP-
BFM ALL 2009, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9, 24105 Kiel

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Protokoll IB 329
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IB
Name:______________________ Gewicht:________ kg Größe:________ cm KOF:_______ m2
geb.:________________
Tag 36 (__________) ________ mg CYCLOPHOSPHAMID (1 000 mg/m2/ED) KI 1 h

________ mg MESNA (400 mg/ m2/ED) i.v., zur Stunde 0, 4 und 8
Tag 38 - 41 Tag 38: Diagnostik im RHR Kontrollarm: GOT, GPT, Bilirubin, Amylase, Lipase i. S.
(__________ - ___________) ________ mg CYTARABIN (75 mg/m2/ED) i.v.
(=2 Wochen nach letzter PEG-L-ASP-Gabe)
________ mg CYTARABIN (75 mg/m2/ED) i.v.
Tag 46 - 48 (__________ - ___________) ________ mg CYTARABIN (75 mg/m2/ED) i.v.
Tag 52 - 55 Tag 52: Diagnostik im RHR Kontrollarm: GOT, GPT, Bilirubin, Amylase, Lipase i. S.
(__________ - ___________) ________ mg CYTARABIN (75 mg/m2/ED) i.v.
Tag 59 (__________) ________ mg CYTARABIN (75 mg/m2/ED) i.v.
Tag 36 - 63 (__________ - ___________) ________ mg 6-MERCAPTOPURIN (60 mg/m2/d) p.o.

(1 Tbl. Purinethol = 50 mg, 1 Tbl. Mercaptopurin-Medice = 10 mg)
________ mg/d x 28 Tage = ________ mg Gesamtdosis 
________ mg Gesamtdosis/50 = ____ Tbl. Purinethol oder
________ mg Gesamtdosis/10 = ____ Tbl. Mercaptopurin-Medice
auf 28 d verteilen
Supportiva:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

Stud.-Nr. (Pat.-ID): ______________
abhaken (), nicht verabreichte streichen
geb.: __________ AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IB-ASP+ ( ) und Verschiebungen nachvollziehbar
kennzeichnen!
Gewicht: ________kg (Protokoll IB mit PEG-L-ASP) • Bitte während oder im Anschluss an
(Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen eintragen) Protokoll IB-ASP+ aufgetretene (S)AE an die
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 E/m2/ED |___|___|___|___| E

(ONCASPAR ®); (max. 3750 E/ED)
(Bei allergischen Reaktionen s. Kap. 26.3.1)
Tag 36 43 50 57 61
Datum der
eintragen
Gabe
Gabe der ersten PEG-L-ASP Dosis in Phase IB in der Regel 14 Tage nach
der letzten Gabe in Phase IA. Keine Verzögerung der Gabe aufgrund
unkomplizierter Myelosuppression oder Koagulopathie!
CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m2 /ED |___|___|___|___| mg

(+MESNA)
ARA-C i.v. 75 mg/m2/ED |___|___|___| mg

6-MP p.o. (28 d) 60 mg/m2/d |___|___|___| , |___| mg __________ __________

Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J
Abbruch der PEG-L-ASP-Therapie in diesem Element? Tag 36 43 50 57 64

 nein, alle geplanten Gaben erhalten
Datum der
eintragen
 ja, letzte Gabe am: |___|___|___| (Datum)
Gabe
(Tag 36 bis Start 1. HR-Block):
Grund für Abbruch:
 allergische Reaktion auf PEG-L-ASP |__|__|__|
 tiefe Venenthrombose oder SVT
 Pankreatitis
 Insulin-abhängige Hyperglykämie Therapieplan berechnet und erstellt: Therapie verabreicht wie dokumentiert:
 anderer medizinischer
Grund:___________________________
 nicht-medizinischer Grund:
_____________________________ Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt oder Dokumentar
Bitte nach Abschluß der Therapiephase oder bei Auftreten eines (S)AE in/nach diesem Element eine Kopie dieses Plans an: Studienzentrale AIEOP-BFM ALL 2009, Universitätsklinikum Schleswig-
Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9, 24105 Kiel

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Protokoll IB-ASP+ 331
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IB-ASP+

geb.:________________

Tag 38 - 41 (_________ - __________) ________ mg CYTARABIN (75 mg/m2/ED) i.v.
Diagnostik: Asparaginase-Monitoring im Serum vor jeder sowie 7 und 14
Tage nach der letzten PEG-L-ASP-Gabe;
GOT, GPT, Bilirubin, Amylase, Lipase i. S. vor jeder sowie 7 Tage nach
der letzten PEG-L-ASP-Gabe
Tag 40 (__________) ________E PEG-L-ASPARAGINASE (ONCASPAR®) (2 500 E/m2/ED) KI 2 h
Tag 47 (__________) Gabe der Tag 40-PEG-L-ASP-Dosis 2 Wochen nach der
Tag 54 (__________) Tag-26-Dosis, auch bei Aufschub der restlichen Chemotherapie
Tag 61 (__________)
Tag 36 - 63 (__________ - ___________) ________ mg 6-MERCAPTOPURIN (60 mg/m2/d) p.o.
(1 Tbl. Purinethol = 50 mg, 1 Tbl. Mercaptopurin-Medice = 10 mg)
auf 28 d verteilen
Supportiva:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

Stud.-Nr. (Pat.-I D): ______________ • Bitte verabreichte Medikamentengaben
geb.: __________ abhaken ( ), nicht verabreichte
streichen ( ) und Verschiebungen
Gewicht: ________kg
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll M nachvollziehbar kennzeichnen!
Größe: _________cm • Bitte während oder im Anschluss an
(Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen eintragen) Protokoll M aufgetretene (S)AE an die
Körperoberfläche: _________m 2 Studienzentrale melden!
Datum der Gabe

eintragen
6-MP p.o. (56 d) 25 mg/m2/d |___|___| , |__| mg/d
(abends)
MTX p.i. (24 h) 5000 mg/m2

(10% in 0,5 Std., 90% in 23,5 Std.)
|___|___|___|___| mg |___|___|___|___| mg |___|___|___|___| mg |___|___|___|___| mg
LCV-Rescue i.v. 15 mg/m2 Std. 42, 48, und 54
MTX i.th. (unter laufender MTX-Infusion) |___|___| mg

Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J KMP/
Tag
1 8 15 22 29 36 43 50 56
Bei vorzeitigem Abbruch von Prot. M aufgrund von

MRD und Stratifizierung in HR: letzter Protokolltag
in Protokoll M am |___|___|___| (Datum)
Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt oder Dokumentar

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Protokoll M 333
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Hochdosis-MTX
Name:________________________ Gewicht:________ kg Größe:________ cm KOF:________ m2
geb.:________________
Tag 1 - 3 (_________ - _________) ________ mg 6-MERCAPTOPURIN (25 mg/m2/d) p.o.

(Gabe von 6-MP im Protokoll M nach (1 Tbl. Purinethol = 50 mg, 1 Tbl. Mercaptopurin-Medice = 10 mg)
Extraplan) ________ mg/d x 56 Tage = ________ mg Gesamtdosis 
auf 56 d verteilen
Tag 0 - 3 (_________ - _________) Hydrierung:

________ ml Gluc 5%/NaCl 0,45% (3 000 ml/m2/24h) +
________ ml NaBic 8,4% (180 ml/m2/24h) +
________ ml KCl 7,45% (90 ml/m2/24h)
Tag 1 (__________) ab ______ Uhr MTX-Vorlauf (ab 8 h vor Start HD-MTX):

________ ml NaHCO3 8,4% (2 ml/kg) in
________ ml Aqua dest (2 ml/kg) p.i. (8 h)
Tag 1 (__________), ______ Uhr ________ mg METHOTREXAT (5 000 mg/m2/ED) p.i. (24 h)
Wenn Urin pH > 7,0 1/10 d. Dos. in 30 min: ________ mg METHOTREXAT (500 mg/m2) p.i.
9/10 d. Dos. in 23,5 h: ________ mg METHOTREXAT (4 500 mg/m2) p.i.
Bilanzierung: Einfuhr > Ausfuhr + ____________/12 h  __________ mg Lasix i.v.
12-stdl. Bilanzen, jede Urinportion stixen! Falls Urin-pH < 7 ______ ml NaBic 8,4%
(1 ml/kg) in _______ ml Aqua dest. (1 ml/kg) p.i. (30 min).
Tag 1 (__________), ______ Uhr LP ________ mg METHOTREXAT i.th. (Dosierung s.u.)

unter laufender MTX-Infusion
Tag 2 + 3 (_________ + _________) MTX-Spiegelmessungen zur Stunde 24, (36,) 42, 48 (und
Leukovorin-Rescue: 54, falls 48-Std.-Spiegel > 0,25 µmol/l)!
________ mg Leukovorin (15 mg/m2/ED) i.v. zur Stunde 42, 48 und 54
nach Start der MTX-Infusion; Anpassung der Leukovorin-
Dosis bei erhöhten Spiegeln (siehe Kapitel 26.3.7.2, S. 168)
Supportiva:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

Stud.-Nr. (Pat.-ID): ______________ abhaken (), nicht verabreichte streichen ( )
und Verschiebungen nachvollziehbar
geb.: __________ AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IIA kennzeichnen!
Gewicht: ________kg • Bitte während oder im Anschluss an Protokoll
(Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen eintragen) IIA aufgetretene (S)AE an die Studienzentrale
Größe: _________cm melden!
• Allergische Reaktionen auf Asparaginase bitte
Körperoberf läche: _________m2
als (S)AE melden!
DEXA p.o./i.v. 10 mg/m2/d |___|___|, |___| mg
VCR i.v. 1,5 mg/m2/ED |___| , |___|___| mg

(max. 2 mg/ED)
DOX p.i. (1 h) 30 mg/m2/ED |___|___| , |___| mg
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 E/m2 /ED |___|___|___|___| E


und 18 nur bei initialem
Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J KMP/ ZNS-Bef all (CNS3)
Umstellung von PEG-L-ASP auf Erwinase in Tag 1 8 15 22 29
diesem Element? Datum der
eintragen
 nein Gabe
 anderes: ___________________________
(Tag 1 bis Start Protokoll IIB): |__|__|__| Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt oder Dokumentar
Bei Einschluß in die Randomisierung R2 und bei Auftreten eines (S)AE in/nach diesem Element bitte nach Abschluß der Therapiephase eine Kopie an: Studienzentrale AIEOP-BFM ALL 2009,
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9, 24105 Kiel

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Protokoll IIA 335
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IIA

Bei ZNS-Status CNS 1 oder CNS 2 i.th. MTX an Tag 1 und 18 streichen!
geb.:________________
Tag 1 (__________) Diagnostik: KMP (Zytomorphologie), Echokardiographie
! LP nur bei init. ZNS-Befall

(CNS 3) ________ mg METHOTREXAT i.th. (Dosierung s.u.)

________ mg DOXORUBICIN (30 mg/m2/ED) KI 1 h

Tag 18 (__________)
! LP nur bei init. ZNS-Befall (CNS 3) ________ mg METHOTREXAT i.th. (Dosierung s.u.)

________ mg ________ mg ________ mg p.o. (oder i.v.)
Dexamethason-Reduktion: (Achtung: Protokoll IIB startet an Tag 36!)
Supportiva:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

Stud.-Nr. (Pat.-ID): ______________ abhaken (), nicht verabreichte streichen ( )
geb.: __________ AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IIA-ASP+ kennzeichnen!
(Protokoll IIA mit PEG-L-ASP) Protokoll IIA-ASP+ aufgetretene (S)AE an die
(Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen eintragen) • Allergische Reaktionen auf Asparaginase bitte
als (S)AE melden!
DEXA p.o./i.v. 10 mg/m2/d |___|___|, |___| mg
VCR i.v. 1,5 mg/m2/ED |___| , |___|___| mg

(max. 2 mg/ED)
DOX p.i. (1 h) 30 mg/m2/ED |___|___| , |___| mg

und 18 nur bei initialem
KMP/
Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J ZNS-Bef all (CNS3)
MRD
Tag 1 8 15 22 29
Datum der
eintragen
Gabe
nächste PEG-L-ASP-Gabe 14 Tage
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 E/m2/ED |___|___|___|___| E nach der Tag 22-Gabe.
(ONCASPAR ®); (max. 3750 E/ED) (bei allergischen Reaktionen s. Kap. 26.3.1)
Abbruch der PEG-L-ASP-Therapie in Protokoll IIA-ASP+?
 nein, beide Gaben erhalten Tag 8 15 22 29
 ja  Grund:  allergische Reaktion auf PEG-L-ASP
Datum der
 tiefe Venenthrombose oder SVT
eintragen
Gabe
 Pankreatitis Therapieplan berechnet und erstellt:
 Insulin-abhängige Hyperglykämie
 anderer medizinischer Grund:___________________________
 nicht-medizinischer Grund: _____________________________
 Letzte PEG-L-ASP-Gabe am:  Protokolltag 8
Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt
 Protokolltag 22
 Umstellung auf Erwinase?  nein Anzahl der Nächte mit Therapie verabreicht wie dokumentiert:
 ja, 1. Gabe Erwinase: |___|___|___| (Datum) Hospitalisierung (Tag 1 bis
Start Protokoll IIB-ASP+):
verabreichte Dosis/Gabe: |__|__|__|__|__| E |__|__|__| Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt oder Dokumentar
Bitte nach Abschluß der Therapiephase oder bei Auftreten eines (S)AE in/nach diesem Element eine Kopie d. Plans an: Studienzentrale AIEOP-BFM ALL 2009, Universitätsklinikum Schleswig-

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Protokoll IIA-ASP+ 337
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IIA-ASP+

Bei ZNS-Status CNS 1 oder CNS 2 i.th. MTX an Tag 1 und 18 streichen!
geb.:________________
Tag 1 (__________) Diagnostik: KMP (Zytomorphologie), Echokardiographie
________ E PEG-L-ASPARAGINASE (ONCASPAR®) (2 500 E/m2/ED) KI 2h


Tag 18 (__________)
Tag 22 (__________) Diagnostik: Asparaginase-Monitoring im Serum, GOT, GPT, Bilirubin, Amylase, Lipase
Gabe 14 Tage nach der ________ E PEG-L-ASPARAGINASE (ONCASPAR®) (2 500 E/m2/ED) KI 2h
! Tag 8-PEG-L-ASP-Dosis, auch bei
Aufschub der restl. Chemotherapie

Tag 1 – 21 (_________ - _________) ________ mg DEXAMETHASON (10 mg/m2/d) p.o. (oder i.v.)
________ mg ________ mg ________ mg p.o. (oder i.v.)
Dexamethason-Reduktion: (Achtung: Protokoll IIB-ASP+ startet an Tag 36!)
Supportiva:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

Stud.-Nr. (Pat.-I D): ______________
abhaken ( ), nicht verabreichte
geb.: __________ AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IIB streichen ( ) und Verschiebungen
(Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen eintragen)
Protokoll IIB aufgetretene (S)AE an die
CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m2 /ED |___|___|___|___| mg

(+MESNA)
ARA-C i.v. 75 mg/m2/ED |___|___|___| mg

TG p.o. (14 d) 60 mg/m2/d |___|___|___| , |___| mg __________ __________

Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J
Tag 36 43 50
Datum der
eintragen
Gabe

(Tag 36 bis Start Erhaltungstherapie): |__|__|__| Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt oder Dokumentar
Bei Einschluß in die Randomisierung R2 und bei Auftreten eines (S)AE in/nach diesem Element bitte nach Abschluß der Therapiephase eine Kopie d. Plans an: Studienzentrale AIEOP-BFM ALL
2009, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9, 24105 Kiel

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Protokoll IIB 339
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IIB
geb.:________________
Tag 36 (__________) Diagnostik im R2-Kontrollarm: GOT, GPT, Bilirubin, Amylase, Lipase i. S.

________ mg CYCLOPHOSPHAMID (1 000 mg/m2/ED) KI 1 h

Tag 36 - 49 (__________ - ___________) ________ mg THIOGUANIN (60 mg/m2/d) p.o.
(1 Tbl. Thioguanin = 40 mg)
________ mg Gesamtdosis/40 = ____ Tbl. Thioguanin
auf 14 d verteilen
Supportiva:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

Stud.-Nr. (Pat.-ID): ______________
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IIB-ASP+ abhaken (), nicht verabreichte streichen
( ) und Verschiebungen nachvollziehbar
geb.: __________
Gewicht: ________kg
(Protokoll IIB mit PEG-L-ASP) kennzeichnen!
• Bitte während oder im Anschluss an
(Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen eintragen) Protokoll IIB-ASP+ aufgetretene (S)AE an
Größe: _________cm die Studienzentrale melden!
Erhaltungstherapie
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 E/m2/ED |___|___|___|___|___| E

Tag 36 43 50 64 78 92 106 120 134
Datum der
eintragen
Gabe der ersten PEG-L-ASP Dosis in Phase IIB in der Regel 14 Tage
Gabe
nach der letzten Gabe in Phase IIA. Keine Verzögerung der Gabe
aufgrund unkomplizierter Myelosuppression oder Koagulopathie!
CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m2 /ED |___|___|___|___| mg

(+MESNA)
ARA-C i.v. 75 mg/m2/ED |___|___|___| mg

TG p.o. (14 d) 60 mg/m2/d |___|___|___| , |___| mg __________ __________

Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J
Tag 36 43 50
Therapieplan berechnet und erstellt:
Abbruch der PEG-L-ASP-Therapie in diesem Element?
Datum der
eintragen
Gabe
 nein, alle geplanten Gaben erhalten

 ja, letzte Gabe am: |___|___|___| (Datum)
Grund für Abbruch: Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt
 allergische Reaktion auf PEG-L-ASP
 tiefe Venenthrombose oder SVT Therapie verabreicht wie dokumentiert:
 Pankreatitis
Anzahl der Nächte mit
 Insulin-abhängige Hyperglykämie
Hospitalisierung (Tag 36 bis Start
 anderer medizinischer Grund:___________________________
 nicht-medizinischer Grund: _____________________________ Erhaltungstherapie): |__|__|__| Datum, Name und Unterschrift Prüfarzt oder Dokumentar
Bitte nach Abschluß der Therapiephase oder bei Auftreten eines (S)AE in/nach diesem Element eine Kopie d. Plans an: Studienzentrale AIEOP-BFM ALL 2009, Universitätsklinikum Schleswig-

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Protokoll IIB-ASP+ 341
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IIB-ASP+

geb.:________________
Tag 36 (__________) Diagnostik: Asparaginase-Monitoring im Serum, GOT, GPT, Bilirubin, Amylase, Lipase i. S.
Aufschub der restl. Chemotherapie.
Tag 50 (__________) Diagnostik: Asparaginase-Monitoring im Serum, GOT, GPT, Bilirubin, Amylase, Lipase i. S.
Aufschub der restl. Chemotherapie.
Tag 36 - 49 (_________ - __________) ________ mg THIOGUANIN (60 mg/m2/d) p.o.

auf 14 d verteilen
Tag 64 (__________) ________E PEG-L-ASPARAGINASE (ONCASPAR®) (2 500 E/m2/ED) KI 2h
Tag 78 (__________) Beginn der Erhaltungstherapie ca. ab Tag 50 in Abhängigkeit
Tag 92 (__________) von der hämatologischen Regeneration
Tag 106 (__________) Diagnostik: Asparaginase-Monitoring im Serum vor jeder sowie 7 und 14 Tage nach
Tag 120 (__________) der letzten PEG-L-ASP-Gabe; GOT, GPT, Bilirubin, Amylase, Lipase i. S.
Tag 134 (__________) vor jeder sowie 7 Tage nach der letzten PEG-L-ASP-Gabe
Supportiva:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

Stud.-Nr. (Pat.-ID): ______________
geb.: __________
AIEOP-BFM ALL 2009: Block HR-1' abhaken (), nicht verabreichte streichen
() und Verschiebungen nachvollziehbar
(Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen eintragen) kennzeichnen!
Gewicht: ________kg
• Bitte während oder im Anschluss an Block
Größe: _________cm HR-1‘ aufgetretene (S)AE an die
DEXA p.o./i.v. 20 mg/m2/d |__|__| , |__| mg
VCR i.v. (max. 2 mg) 1,5 mg/m2/ED |__| , |__|__| mg
HD-ARA-C p.i. (3 h) 2000 mg/m2/ED |__|__|__|__| mg
HD-MTX p.i. (24 h) 5000 mg/m2 |__|__|__|__| mg

(10% in 0,5 Std., 90% in 23,5 Std.)
LCV-Rescue i.v. (Std. 42, 48, 54) 15 mg/m2 |__|__| mg/ED
CPM p.i. (1 h) 200 mg/m2/ED |__|__|__| mg

mit MESNA: je 70 mg/m2 zu Std. 0, 4, und 8 der CPM-Infusion
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 E/m2/ED |__|__|__|__| E

(Bei allerg. Reaktion s. Kap. 26.3.1)
MTX i.th. (unter laufender MTX-Infusion) |__|__| mg KMP/
MRD
Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J
Tag 1 2 3 4 5 6
diesem Element?
 nein Bitte Datum eintragen
letzte Gabe Erwinase: |___|___|___| (Datum) Therapieplan berechnet und erstellt: Therapie verabreicht wie dokumentiert:
 anderes: ___________________________
Bitte bei Auftreten eines (S)AE in/nach diesem Element eine Kopie d. Plans an: Studienzentrale AIEOP-BFM ALL 2009, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine
Pädiatrie, Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9, 24105 Kiel

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Block HR-1’ 343
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Block HR-1’

Name:________________________ Gewicht:________ kg Größe:_______ cm KOF:_______ m2
geb.:________________
Tag 0 (_________) Diagnostik: KMP (Zytomorphologie, PCR-MRD)
Tag 0 - 3 (_________ - _________) Hydrierung:
________ ml Gluc 5%/NaCl 0,45% (3 000 ml/m2/24h) +
________ ml NaBic 8,4% (180 ml/m2/24h) +
________ ml KCl 7,45% (90 ml/m2/24h)
________ mg ________ mg ________ mg p.o. (oder i.v.)
Tag 1 (__________) ab ______ Uhr MTX-Vorlauf (mind. ab 8 h vor Start HD-MTX):
________ ml NaHCO3 8,4% (2 ml/kg) in
________ ml aqua dest (2 ml/kg) p.i. (8 h)
(mind. 1 h vor HD-MTX)
Tag 1 (__________), ______ Uhr ________ mg METHOTREXAT (5 000 mg/m2/ED) p.i. 24 h
Wenn Urin pH > 7,0: 1/10 d. Dos. in 30 min: ________ mg Methotrexat (500 mg/m2) p.i.
9/10 d. Dos. in 23,5 h: ________ mg Methotrexat (4 500 mg/m2) p.i.
Bilanzierung: Einfuhr > Ausfuhr + ____________/12 h ______ mg Lasix i.v., jeden Urin stixen,
falls Urin-pH < 7  _____ ml NaBic 8,4% (1 ml/kg) in _____ ml Aqua dest. (1 ml/kg) p.i. (30 min)
Tag 1 (__________), _____ Uhr LP ________ mg METHOTREXAT i.th. (Dosierung s.u.)
Tag 1 (__________) MTX-Spiegelmessungen zur Stunde 24, (36,) 42, 48 und 54
Leukovorin-Rescue: nach Start der MTX-Infusion; Anpassung der Leukovorin-Dosis bei erhöhten
Spiegeln (siehe Kapitel 26.3.7.2, S. 168)
Tag 2 - 4 (_________ - _________) ________ mg CYCLOPHOSPHAMID (200 mg/m2/ED) KI 1 h
 5 Gaben im Abstand von 12 h
 1. Gabe Tag 2 um 21.00 Uhr, 5. Gabe Tag 4 um 21.00 Uhr
________ mg MESNA (70 mg/m2/ED) i.v., zur Stunde 0, 4 und 8 jeder
CPM-Gabe
Tag 4 - 6 (_________ - _________) ________ ml Hydrierung (3 000 ml/m2/24 h)
Tag 5 (__________) ________ mg CYTARABIN (2 000 mg/m2/ED) KI 3 h
 2 Gaben im Abstand von 12 h (9.00 Uhr und 21.00 Uhr)
 Monitorüberwachung, cave: Ataxie, Nystagmus
Tag 5 - 8 (_________ - _________)  künstliche Tränenflüssigkeit alle 6 Std.2 in beide Augen
 Hexobion 2x _______ mg (150 mg/m /ED, Dragees á 100 + 300 mg)
Ab Tag 11 ________ µg G-CSF (5 µg/kg/Tag) s.c. bis Granulozyten > 5 000/µl
Tag 13 + 20 (________ + ________) Diagnostik: Asparaginase-Monitoring im Serum
Supportiva:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

Stud.-Nr. (Pat.-ID): ______________
geb.: __________
Gewicht: ________kg
Größe: _________cm HR-2' aufgetretene (S)AE an die
DEXA p.o./i.v. 20 mg/m2/d |__|__| , |__| mg
VDS i.v. (max. 5 mg) 3 mg/m2/ED |__| , |__|__| mg
DNR p.i. (24 h) 30 mg/m2/ED |__|__|__|__| mg
HD-MTX p.i. (24 h) 5000 mg/m2 |__|__|__|__| mg

(10% in 0,5 Std., 90% in 23,5 Std.)
LCV-Rescue i.v. (Std. 42, 48, 54) 15 mg/m2 |__|__| mg/ED
IFO p.i. (1 h) 800 mg/m2/ED |__|__|__|__| mg

mit MESNA: je 300 mg/m2 zu Std. 0, 4, und 8 der IFO-Infusion

MTX i.th. (unter laufender MTX-Infusion) |__|__| mg KMP/ *
MRD
Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J
Tag 1 2 3 4 5 6
diesem Element?
 nein Bitte Datum eintragen
 ja, 1. Gabe Erwinase: |___|___|___| (Datum) *nur bei initialem ZNS-Befall (CNS 3)
Anzahl Erwinase-Gaben: |____| Therapieplan berechnet und erstellt: Therapie verabreicht wie dokumentiert:
 anderes: ___________________________

Version 1.3, 07.01.2013

Bei ZNS-Status CNS 1 oder CNS 2 i.th. MTX an Tag 5 streichen!
geb.:________________
Tag 0 (_________) Diagnostik: KMP (Zytomorphologie, PCR-MRD), Echokardiographie
Tag 0 - 3 (_________ - _________) Hydrierung:
________ ml Gluc 5%/NaCl 0,45% (3 000 ml/m2/24h) +
________ ml NaBic 8,4% (180 ml/m2/24h) +
________ ml KCl 7,45% (90 ml/m2/24h)
________ mg ________ mg ________ mg p.o. (oder i.v.)
Tag 1 (__________) ab ______ Uhr MTX-Vorlauf (mind. ab 8 h vor Start HD-MTX):
________ ml NaHCO3 8,4% (2 ml/kg) in
________ ml aqua dest (2 ml/kg) p.i. (8 h)
Tag 1 (__________) ________ mg VINDESINE (3,0 mg/m2/ED) i.v. (max. 5,0 mg/ED)
(mind 1 h vor HD-MTX)
Tag 1 (__________), ______ Uhr ________ mg METHOTREXAT (5 000 mg/m2/ED) p.i. 24 h
Wenn Urin pH > 7,0: 1/10 d. Dos. in 30 min: ________ mg Methotrexat (500 mg/m2) p.i.
9/10 d. Dos. in 23,5 h: ________ mg Methotrexat (4 500 mg/m2) p.i.
Bilanzierung: Einfuhr > Ausfuhr + ____________/12 h ______ mg Lasix i.v., jeden Urin stixen,
falls Urin-pH < 7  _____ ml NaBic 8,4% (1 ml/kg) in _____ ml Aqua dest. (1 ml/kg) p.i. (30 min)
Tag 1 (__________) _____ Uhr LP ________ mg METHOTREXAT i.th. (Dosierung s.u.)
Tag 1 (__________) MTX-Spiegelmessungen zur Stunde 24, (36,) 42, 48 und 54
Leukovorin-Rescue: nach Start der MTX-Infusion; Anpassung der Leukovorin-Dosis bei erhöhten
Spiegeln (siehe Kapitel 26.3.7.2, S. 168)
Tag 2 - 4 (_________ - _________) ________ mg IFOSFAMID (800 mg/m2/ED) KI 1 h
________ mg MESNA (300 mg/m2/ED) i.v., zur Stunde 0, 4 und 8 jeder
IFO-Gabe
Tag 5 (- 6) (__________) ________ mg DAUNORUBICIN (30 mg/m2/ED) p.i. (24 h)
________ mg VINDESINE (3,0 mg/m2/ED) i.v. (max. 5,0 mg/ED)
Supportiva:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

Stud.-Nr. (Pat.-ID): ______________
geb.: __________
Gewicht: ________kg
Größe: _________cm HR-3' aufgetretene (S)AE an die
DEXA p.o./i.v. 20 mg/m2/d |__|__| , |__| mg
VP-16 p.i. (1 h) 100 mg/m2/ED |__|__|__| mg

MTX i.th. Dosis nach Alter |__|__| mg

Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J KMP/
Tag 1 2 3 4 5 6
Bitte Datum eintragen

diesem Element?
 nein

Version 1.3, 07.01.2013

geb.:________________
________ mg ________ mg ________ mg p.o. (oder i.v.)
Tag 1 - 3 (_________ - _________) ________ mg CYTARABIN (2 000 mg/m2/ED) KI 3 h
 4 Gaben im Abstand von 12 h (1. Gabe Tag 1 um 21.00 Uhr, letzte Gabe
Tag 3 um 9.00 Uhr)
 Monitorüberwachung, cave: Ataxie, Nystagmus
Tag 1 - 5 (_________ - _________)  künstliche Tränenflüssigkeit alle 6 Std.2 in beide Augen
 Hexobion 2x _______ mg (150 mg/m /ED, Dragees á 100 + 300 mg)
Tag 3 - 5 (_________ - _________) ________ mg ETOPOSID (100 mg/m2/ED) KI (1 h)
 Verabreichung als Etoposid-Phosphat
Supportiva:
i.th. MTX Dosis nach Alter:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

Stud.-Nr. (Pat.-ID): ______________
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IIIA abhaken (), nicht verabreichte streichen ( )
geb.: __________
kennzeichnen!
(Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen • Bitte während oder im Anschluss an
Gewicht: ________kg
eintragen) Protokoll IIIA aufgetretene (S)AE an die
Körperoberf läche: _________m2  1.  2.  3. Protokoll III • Allergische Reaktionen auf Asparaginase bitte
als (S)AE melden!
DEXA p.o./i.v. 10 mg/m2/d |___|___|, |___| mg
VCR i.v. 1,5 mg/m2/ED |___| , |___|___| mg

(max. 2 mg/ED)
DOX p.i. (1 h) 30 mg/m2/ED |___|___| , |___| mg
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 E/m2 /ED |___|___|___|___|___| E

MTX i.th. Dosis nach Alter |___|___| mg ( )* * i.th. MTX-Gaben an Tag 1 nur
bei initialem ZNS-Bef all (CNS3)
Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J KMP/
Tag 1 8 15
Datum der
eintragen
Gabe

diesem Element?
 nein
verabreichte Dosis/Gabe: |__|__|__|__|__| E Therapieplan berechnet und erstellt: Therapie verabreicht wie dokumentiert:
 anderes: ___________________________

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Protokoll IIIA 349
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IIIA

Bei ZNS-Status CNS 1 oder CNS 2 i.th. MTX an Tag 1 streichen!
geb.:________________
Tag 1 (__________) Diagnostik: KMP (Zytomorphologie), Asparaginase-Monitoring im Serum,

Echokardiographie im 2. Protokoll IIIA

________ mg ________ mg ________ mg p.o. (oder i.v.)
Dexamethason-Reduktion: (Achtung: Protokoll IIIB startet an Tag 15!)
Supportiva:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

Stud.-Nr. (Pat.-I D): ______________
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IIIB abhaken ( ), nicht verabreichte
geb.: __________
(Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen
Gewicht: ________kg eintragen) • Bitte während oder im Anschluss an
Protokoll IIIB aufgetretene (S)AE an die
 1.  2.  3. Protokoll III
CPM p.i. (1 h) 500 mg/m2/ED |___|___|___|___| mg

(+MESNA)
ARA-C i.v. 75 mg/m2/ED |___|___|___| mg

TG p.o. (14 d) 60 mg/m2/d |___|___|___| , |___| mg __________ __________

Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J
Tag 15 22 29
Datum der
eintragen
Gabe

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Protokoll IIIB 351
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Protokoll IIIB
geb.:________________
________ mg CYCLOPHOSPHAMID (500 mg/m2/ED) KI 1 h
________ mg MESNA (200 mg/m2/ED) i.v., zur Stunde 0, 4 und 8

Tag 15 - 28 (__________ - ___________) ________ mg THIOGUANIN (60 mg/m2/d) p.o.
auf 14 d verteilen
Supportiva:
i.th. MTX Dosis nach Alter:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

Stud.-Nr. (Pat.-I D): ______________
AIEOP-BFM ALL 2009: DNX-FLA abhaken ( ), nicht verabreichte
geb.: __________
(Bitte Applikationsdaten, Dosis [evtl. Reduktionen] und Komplikationen eintragen) nachvollziehbar kennzeichnen!
DNX-FLA aufgetretene (S)AE an die
Fludarabin p.i. (30 min) 30 mg/m2/ED |__|__| mg

(mind. 4 h nach Ende von Fludarabin)
Daunoxome p.i. (1 h) 60 mg/m2/ED |__|__|__| mg
MTX i.th. Dosis nach Alter |__|__| mg
Alter 1-<2 J. 2-<3 J. ≥3 J

Tag 1 2 3 4 5
Bitte Datum eintragen

AIEOP-BFM ALL 2009 Infusionsplan: Block DNX-FLA 353
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009: Block DNX-FLA

geb.:________________
Tag 1 (_________) LP ________ mg METHOTREXAT i.th. (Dosierung s.u.)
Tag 1 - 5 (_________ - _________) ________ mg FLUDARABIN (30 mg/m2/ED) KI (30 min)

- 5 Gaben im Abstand von 24 h (jeweils um 9.00 Uhr)
Tag 1 - 5 (_________ - _________) ________ mg CYTARABIN (2 000 mg/m2/ED) KI 3 h

- 5 Gaben im Abstand von 24 h (jeweils 4 Stunden nach Ende der
Fludarabin-Infusion)
- Monitorüberwachung, cave: Ataxie, Nystagmus
Tag 1 - 7 (_________ - _________) - künstliche Tränenflüssigkeit alle 6 Std. in beide Augen

2
- Hexobion 2x _______ mg (150 mg/m /ED, Dragees á 100 + 300 mg)
Tag 1 (__________) + ________ mg DAUNOXOME (60 mg/m2/ED) KI (1 h)

Tag 3 (__________) + - jeweils im Anschluss an Cytarabin
Tag 5 (__________)
Supportiva:
1 - < 2 Jahre 8 mg
2 - < 3 Jahre 10 mg
≥ 3 Jahre 12 mg
Datum:_______________

AIEOP-BFM ALL 2009 Leukovorin-Rescue 354
Version 1.3, 07.01.2013
33 Leukovorin Rescue-Schema (Dokumentationsbogen zur Verwendung auf Station)
Patient:
_______________
_______________
5,0
 1. HD-MTX
 2. HD-MTX
 3. HD-MTX
 4. HD-MTX
4,0
 HR-1'
 HR-2'
3,0
Bitte beachten
Sie die Hinweise
zur Durch-
führung der MTX-
Infusion und
Leukovorin-Gabe 2,0
in Kapitel 24,
Seite 118 und
zur MTX-
Ausscheidungs-
störung in 1,0
Kapitel 26.3.7.2,
Seite 168!
0,25
Std. 24 36 42 48 54 60 66 72
Datum
Uhrzeit (MTX-Spiegel)
Erwarteter MTX-Spiegel < 150 <3 ≤1 ≤ 0,4 ≤ 0,25
(µmol/l)
Aktueller MTX-Sp. (µmol/l)
Bestimmung Krea ja (ja) ja ja

Kreatinin
g/dl µmol/l
Leukovorin (mg/m2)
Leukovorin (mg abs.)
Uhrzeit Leukovorin-Gabe
Regelfall: Leukovorin 6-stdl. ab Stunde 42; Dosis Empfohlene Leukovorin-Dosierung bei erhöhten MTX-
ensprechend dem 6 Std. zuvor bestimmten Spiegel. Spiegeln, anwendbar auf Spiegel ab Stunde 42:
Falls: MTX Serum- Dosis Leukovorin-Rescue
- 24 h-Spiegel (Ende der MTX-Infusion) > 150 µmol/l Konzentration (entsprechend dem 6 Std. zuvor
und/oder signifikanter Anstieg des Serum-Kreatinins: bestimmten Spiegel)
 Flüssigkeitszufuhr 4 500 ml/m2/24 h 0,25 - 1,0 µmol/l 15 mg/m²
 Bilanzierung, Urin-Alkalisierung > 1,0 - 2,0 µmol/l 30 mg/m²
 Bestimmung MTX-Spiegel zur Stunde 36
> 2,0 - 3,0 µmol/l 45 mg/m²
- 36 h-Spiegel > 3 µmol/l:
 sofortige Gabe von 30 mg/m2 Leukovorin i.v. nach > 3,0 - 4,0 µmol/l 60 mg/m²
Erhalt des Spiegels > 4,0 - 5,0 µmol/l 75 mg/m²
 Flüssigkeitszufuhr 4 500 ml/m2/24 h mg Leukovorin i.v. alle 6 h =
 Bilanzierung, Urin-Alkalisierung > 5,0 µmol/l
Serum MTX Konz. [µmol/l] x KG [kg]*
*Bei Leukovorin-Dosen von mehr als 20 mg/kg Gabe als 1 h-Infusion wegen des hohen Calcium-Gehaltes.
Version 1.3, 07.01.2013
34 Dokumentationsbögen
Version 1.3, 07.01.2013
34.1 Hinweise zum Ausfüllen der Dokumentationsbögen
34.1.1 Registrierungsbogen
Sind die Einschlusskriterien für die Studie erfüllt und haben der Patient bzw. die
Sorgeberechtigten in die Teilnahme der Studie und die Weitergabe von Daten eingewilligt, ist
der Patient mit dem Dokument „Meldefax zur Registrierung“ (34.2, Seite 359) an die
Studienzentrale zu melden. Bitte faxen Sie dieses Formular vollständig ausgefüllt möglichst bis
Tag 8 an die Studienzentrale.
34.1.2 Ersterhebungsbogen
Nach Registrierung des Patienten in die Studie über den Registrierungsbogen wird von der
Studienzentrale gemeinsam mit der Registrierungsbestätigung ein mit den patienten-
identifizierenden Merkmalen versehener „Ersterhebungsbogen“ an die meldende Klinik
verschickt. Dieser Ersterhebungsbogen besteht aus einem Deckblatt (weiß) und zwei
Durchschlägen (gelb und grün).
Bitte schicken Sie das Deckblatt sowie den gelben Durchschlag des vollständig ausgefüllten
Ersterhebungsbogens bis spätestens Tag 33 an die Studienzentrale. Der grüne Durchschlag ist
für den Verbleib in der Klinik bestimmt.
Spezielle Hinweise zu einzelnen Punkten des Ersterhebungsbogens:
Anzahl der Geschwister: Hier bitte die Anzahl aller Geschwister (ohne den Patienten)
angeben. Die in dieser Zahl enthaltenen Halbgeschwister und nicht leiblichen Geschwister sind
nochmal extra aufzuführen.
Leibliche Verwandte des Patienten mit Krebserkrankung: Mit dieser Erhebung sollen alle
Krebserkrankungen bei leiblichen Verwandten des Patienten bis zu den Großeltern (Eltern von
Vater oder Mutter) und den Cousins/Cousinen (Neffen/Nichten der Eltern) erfasst werden.
Krebserkrankungen von weiter entfernten Verwandten (z.B. Cousins/Cousinen der Eltern) sollen
nicht dokumentiert werden. Falls in den Rubriken Geschwister des Patienten, Geschwister und
Nichten/Neffen der Eltern mehrere Personen betroffen sind, möchten wir Sie bitten, dies als
Freitext, gegebenenfalls im Feld Bemerkungen auf der letzten Seite des Ersterhebungsbogens
zu vermerken.
Datum der Diagnosestellung: Datum der Untersuchung (im Regelfall Knochenmark-
zytomorphologie, ggf. Zytomorphologie aus peripherem Blut), die zur sicheren Stellung der
Diagnose führte.
Blutbild: Die zu dokumentierenden Blutbilder initial, bei Diagnosestellung und bei
Therapiebeginn können gegebenenfalls auch auf denselben Zeitpunkt fallen.
Initiales Blutbild: Blutbild bei erster Klinikaufnahme (evtl. auch in einer anderen als der
Studienklinik) vor Transfusion.
Blutbild bei Diagnosestellung: Im Regelfall Blutbild zum Zeitpunkt der zur Diagnose
führenden Knochenmarkpunktion. Falls vor Therapiebeginn keine Knochenmarkpunktion
durchgeführt wurde, sollte das für die Diagnosestellung relevante Blutbild angegeben werden.
Blutbild bei Therapiebeginn: Blutbild am Tag 1 der Prednison-Vorphase.
Labordiagnostik: Befunde von Untersuchungen, die in einem der Referenzlabore
(Immunologie: Berlin-Buch; Zytogenetik/Molekulargenetik: siehe Liste der Referenzlabore
www.uni-kiel.de/all-studie) durchgeführt wurden, werden direkt von den Laboren an die
Studienzentrale übermittelt, so dass keine Befundübermittlung durch die Studienklinik nötig ist.
In allen anderen Fällen bitten wir, dem Ersterhebungsbogen eine Befundkopie der
Untersuchung beizulegen.
34.1.3 Ereignismeldebogen
Bei Auftreten eines Ereignisses (Rezidiv, Zweitmalignom, Tod) oder bei Abbruch der
Protokolltherapie ist der Ereignismeldebogen innerhalb von 2 Wochen an die Studienzentrale zu
Version 1.3, 07.01.2013
senden. Ausnahmen sind Todesfälle, die nicht im unmittelbaren Zusammenhang mit der
Grunderkrankung ALL stehen und die unverzüglich (bzw. am Wochenende/Feiertag bis zum
nächsten Werktag) an die Studienzentrale zu melden sind.
34.1.4 Meldebogen für SAE und AE
Schwerwiegende und andere klinisch relevante unerwünschte Ereignisse (SAE und AE) sind auf
dem dafür vorgesehenen Dokumentationsbogen (Seite 364) zeitnah an die Studienzentrale zu
melden (siehe auch Kapitel 14 und 23.3). Bitte relevante Befunde, ggf. Arztbriefe/Epikrisen und
einen aktuellen Therapiedokumentationsbogen der betreffenden Therapiephase beilegen.
34.1.5 Dokumentationsbogen über das Auftreten eines SAE/AE
Zusätzlich zu der spontanen Meldung wird am Ende eines jeden Therapieelementes von allen
Patienten die kurze Dokumentation gefordert, ob ein SAE/AE aufgetreten ist. Hierdurch soll
sichergestellt werden, dass die spontane Meldung solcher Ereignisse nicht versäumt wurde. Auf
dem hierfür vorgesehenen Dokumentationsbogen (siehe Seite 366) ist das betreffende
Therapieelement anzukreuzen und das Datum des Beginns einzutragen. Bitte für jede klinische
Kategorie ankreuzen, ob ein SAE/AE in dem betreffenden Therapieelement aufgetreten ist
(ja/nein). Sollte ein SAE/AE aufgetreten sein, bitte angeben ob das Ereignis bereits gemeldet
wurde. Bei bis dato noch nicht gemeldeten SAE/AE, ist zusätzlich ein SAE-Meldebogen (Seite
364) auszufüllen und an die Studienzentrale zu schicken.
34.1.6 Therapiedokumentation
Die Therapieübersichtspläne (Kapitel 32) sind zur Dokumentation und als Ablaufpläne für den
Gebrauch in der Klinik vorgesehen. Die Verordnung und Applikation der Chemotherapie sollten
anhand der ebenfalls in Kapitel 32 zu findenden Infusionspläne oder entsprechend
zentrumsinternen Standards erfolgen.
Bei Patienten, die in die Randomisierungen eingeschlossen werden, dienen die
Therapieübersichtspläne außerdem der Dokumentation der Therapie für die Studienzentrale
(Randomisierung R1 und RHR: gesamtes Protokoll I, R2: gesamtes Protokoll II und
Erhaltungstherapie). Bitte schicken Sie in diesen Fällen spätestens 4 Wochen nach Abschluss
des jeweiligen Therapieelementes gemeinsam mit der entsprechenden Toxizitätsdokumentation
eine Kopie des vollständig ausgefüllten und vom Prüfarzt unterschriebenen Therapieplanes an
die Studienzentrale. Das Original verbleibt im Prüfarztordner. Verabreichte Medikamentengaben
sind auf dem Therapieplan abzuhaken (), nicht verabreichte zu streichen () und
Verschiebungen oder Pausen nachvollziehbar zu kennzeichnen. Des Weiteren ist die Anzahl
der Nächte, die der Patient während des betreffenden Therapieelementes hospitalisiert war, zu
dokumentieren sowie in Elementen, die PEG-L-Asparaginase enthalten, eventuelle
Unverträglichkeiten, Abbrüche oder Präparatewechsel.
Bei Auftreten eines (S)AEs ist ebenfalls gemeinsam mit der SAE-Meldung eine Kopie des
Therapieplanes des betreffenden Elementes an die Studienzentrale zu schicken/zu faxen.
Die Dokumentation der Erhaltungstherapie für in die Randomisierung R2 eingeschlossenen
Patienten erfolgt auf dem Dokumentationsbogen in Kapitel 34.10, Seite 370. Hier ist jede
ärztliche Vorstellung des Patienten während der Erhaltungstherapie zu dokumentieren.
Einzutragen sind das Datum der (Blut-)Untersuchung, die geforderten Blutbildwerte, die
absoluten kumulativen Dosen für 6-MP und MTX sowie eventuelle Therapiepausen seit letzter
dokumentierter Untersuchung sowie die Datumsangaben des dokumentierten
Therapiezeitraumes. Das Ziel ist eine lückenlose Dokumentation der eingenommenen
Chemotherapie über die gesamte Erhaltungstherapie. Ein Patiententagebuch (von der Studie
zur Verfügung gestellt) soll den Patienten und Eltern die Kontrolle über die täglichen
Medikamenteneinnahmen erleichtern und bei der Therapiedokumentation in der Klinik helfen
Version 1.3, 07.01.2013
34.1.7 Toxizitätsdokumentation
Für die in die Randomisierung R1 eingeschlossenen Patienten ist für Protokoll IA bzw.
Protokoll IA’ die Dokumentation der hämatologischen Toxizität und Schleimhauttoxizität auf
einem standardisierten Toxizitätsdokumentationsbogen vorgesehen. Das betreffende
Therapieelement ist im Kopf des Bogens anzukreuzen. Bitte die Bögen mit Tinte, Filz- oder
Kugelschreiber ausfüllen. Korrekturen nachvollziehbar kennzeichnen und mit Kürzel und Datum
versehen. Bitte eine Kopie des Bogens bis spätestens 4 Wochen nach Therapieende vom
Prüfarzt unterschrieben an die Studienzentrale senden. Das Original verbleibt im Prüfarztordner.
Für das Therapieelement sind die jeweils höchsten Toxizitätsgrade im Zeitraum ab Tag 22 in
Protokoll IA/IA’ bis zum Beginn von Protokoll IB anzugeben.
Die Toxititätsparameter sind nur zu beurteilen, wenn im betreffenden Beobachtungszeitraum
eine entsprechende Untersuchung durchgeführt wurde. Nicht untersuchte Parameter bitte auf
dem Dokumentationsbogen mit dem Hinweis “n.u.” (für “nicht untersucht”) kennzeichnen.
34.1.8 Dokumentation von Laborparametern (Leber, Pankreas)
In den Asparaginase-Randomisierungen R2 und RHR ist sowohl im Prüfarm als auch im

Kontrollarm die Dokumentation von Laborparametern vorgesehen, die die Toxizität von Leber
und Pankreas betreffen (GOT, GPT, Bilirubin, Amylase, Lipase). Auf den dafür vorgesehenen
Dokumentationsbögen (Kapitel 34.8 und 34.9, Seiten 368 und 369) sind der jeweilige Therapie-/
Randomisierungsarm anzukreuzen, das Datum der Blutentnahme einzutragen und die
ermittelten Laborparameter in Toxizitätsgraden (Definition siehe Dokumentationsbogen)
anzugeben. Bitte nach Abschluss des jeweiligen Therapieelementes eine Kopie des Bogens an
die Studienzentrale schicken. Das Original verbleibt im Prüfarztordner.
34.1.9 Dokumentation über verabreichte Therapieelemente
In AIEOP-BFM ALL 2009 ist eine detaillierte Therapiedokumentation nur noch für die
randomisierten Therapieelemente vorgesehen. Um dennoch Eckdaten der Therapie zu
erfassen, ist am Ende der Intensivtherapie eine vereinfachte Dokumentation der verabreichten
Therapieelemente sowie der Daten der Schädelbestrahlung vorgesehen. Auf dem hierfür
vorgesehenen Dokumentationsbogen (Kapitel 34.11, Seite 371) sind die verabreichten
Therapieelemente mit den Datumsangaben zu Start und Ende zu dokumentieren. Liegt der
Studienzentrale von einzelnen Elementen bereits eine detaillierte Therapiedokumentation vor,
können diese Datumsangaben entfallen. Weiterhin werden auf dem Bogen der Beginn der
Erhaltungstherapie sowie Dosis und Datumsangaben zur Schädelbestrahlung erfaßt.
AIEOP-BFM ALL 2009 Meldefax zur Registrierung 359
Version 1.3, 07.01.2013
34.2 Meldefax zur Registrierung
Registrierung in die Studie AIEOP-BFM ALL 2009

AIEOP-BFM ALL 2009-Studienzentrale, Univ.-Kinderklinik des UKSH, Campus Kiel
Tel.: 0431-597 4033 (Studiendokumentation), Fax: 0431-597 4034
Bitte möglichst bis Tag 8 an die Studienzentrale faxen!
Patientenname: _______________________________ Geburtsdatum: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Geschlecht:  männlich  weiblich Diagnosedatum: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Therapiebeginn (Start der Vorphase): |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Wurde die Diagnose einer primären ALL gesichert? .............................................................  Ja  Nein

Wurden ein BCR/ABL-Rearrangement bzw. eine Translokation t(9;22) ausgeschlossen?  Ja  Nein
Sind Schwangerschaft und Stillperiode ausgeschlossen? ....................................................  Ja  Nein
Nimmt der Patient an einer anderen klinischen Studie teil (ausgenommmen assoziierte
Studien)? ……………………………………………………………...................................................  Ja  Nein
Liegt die Einwilligung der Sorgeberechtigten (bei Patienten > 15 Jahre auch des
Patienten) zur Studienteilnahme und zur Weitergabe und Speicherung von Daten vor? …  Ja  Nein
Ist die ALL ein Zweitmalignom? ..............................................................................................  Ja  Nein
Wurden innerhalb der letzten 4 Wochen vor Diagnosestellung Steroide länger als
2 Wochen in einer Dosierung von ≥ 1 mg/kg/Tag oder Zytostatika angewendet? ................  Ja  Nein
Falls „ja“, bitte Spezifizierung:
Medikament Dosis/Tag Beginn Ende
_________________________ ___________ |__|__| |__|__| |__|__|__|__| |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
_________________________ ___________ |__|__| |__|__| |__|__|__|__| |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
_________________________ ___________ |__|__| |__|__| |__|__|__|__| |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Hat der Patient eine schwerwiegende zugrundeliegende Erkrankung, die eine
protokollgerechte Therapie verhindern würde? .....................................................................  Ja  Nein
falls ja, bitte Spezifizierung: ____________________________________________________________________
Liegt die Einwilligung für die Teilnahme an den folgenden Begleitforschungs-

projekten und für die Asservierung von Restmaterial vor?
Frühzeitige Erkennung von Patientengruppen mit sehr hohem Rückfallrisiko …………..  Ja  Nein
Molekulargenetischer Nachweis einer minimalen leukämischen ZNS-Beteiligung ……...  Ja  Nein
Diagnost. Bedeutung u.a. von IL-15 bei der leukämischen ZNS-Beteiligung ……………  Ja  Nein
Genetische Veränderungen von Leukämiezellen und deren prognostische Bedeutung..  Ja  Nein
Genetische Variationen als Risikofaktoren für schwerwiegende Infektionen unter
Chemotherapie …..……………………………………………………………………………..  Ja  Nein
Konservierung von übrigen, nicht mehr benötigten Blut-/Knochenmarkzellen für
zukünftige Forschungsprojekte zur Erforschung - der Leukämie selbst .....…………..  Ja  Nein
- von Wirtsfaktoren - gezielt ..……...  Ja  Nein
- von Wirtsfaktoren - genomweit .....  Ja  Nein
Labordiagnostik:
Immunologie:  nicht durchgeführt
 durchgeführt
 im Referenzlabor in Berlin-Buch (Prof. Ludwig)
 nicht im Referenzlabor*, sondern in ________________________
Karyotypisierung, Molekulargenetik  nicht durchgeführt
(RT-PCR, FISH zur Diagnostik von  durchgeführt
TEL/AML1, BCR/ABL, MLL-
Rearrangements, anderes):
 in einem der Referenzlabore, und zwar in ___________________
 nicht im Referenzlabor*, sondern in ________________________
Gemeldet von (Prüfarzt):
______________________ ___________ __________________

Klinik-Stempel Name (in Druckbuchstaben Datum Unterschrift
*Bitte Befundkopie(n) beilegen!
AIEOP-BFM ALL 2009 Ersterhebung 360
Version 1.3, 07.01.2013
34.3 Ersterhebung

Studienleitung: Prof. Dr. M. Schrappe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel,
Klinik für Allgemeine Pädiatrie, AIEOP-BFM ALL-Studienzentrale, Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9, D - 24105 Kiel
Tel.: 0431-597 4024 (Studienzentrale); -4033 (Studiendokumentation); Fax: -4034
ERSTERHEBUNG
Bitte innerhalb des ersten Monats nach Diagnose an die Studienzentrale schicken
Patienten-ID (Studiennummer) Geburtsdatum

|__|__|__|__|__|__| |__|__| |__|__| |__|__|__| |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Studie Land Klinik lfd. Nr. Tag Monat Jahr
Bitte beachten Sie, dass vor der Weiterleitung dieses Ersterhebungsbogens die schriftliche Einwilligung zur
Übermittlung und zur Speicherung und Verarbeitung der Daten vorliegen muss!
ANAMNESE:
Klinikaufenthalt innerhalb der letzten  nein  ja, in: __________________________________
4 Wochen vor Diagnosestellung (bitte
relevante Befunde/Arztbriefe beilegen): von |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Datum Aufnahme
bis |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Datum Entlassung
Geburtsgewicht: |__|__|__|__| g
Geburtslänge: |__|__| cm
Gestationsalter: |__|__| + |__| Schwangerschaftswochen
Medizinisch unterstützte Konzeption:  nein  ja
Anzahl der Geschwister: |__|__|, davon Halbgeschwister: |__|__|

davon nicht leibliche Geschwister: |__|__|
Mehrling:  nein  ja, Zwilling:  eineiig  zweieiig
 ja, Mehrling:  eineiig  mehreiig
Infektionszeichen bei Aufnahme:

Fieber > 38,5 °C:  nein  ja
Erregernachweis:  nein  ja, welcher: _____________________________
CRP-Erhöhung:  nein  ja, Wert: |__|__|__|,|__|  mg/l  mg/dl
Vorerkrankungen des Patienten:
Maligne Erkrankung:  nein  ja, welche: ______________________________
Immundefekt:  nein  ja, welche: ______________________________
Hämatologische Erkrankung:  nein  ja, welche: ______________________________
Chronischer Virusinfekt:  nein  ja, welche: ______________________________
Chromosomenaberration/
hereditäres Syndrom:  nein  ja, welche: ______________________________
Andere hereditäre Erkrankung
(z. B. Stoffwechseldefekt):  nein  ja, welche: ______________________________
Autoimmunerkrankung (z. B.
Diabetes mellitus Typ I):  nein  ja, welche: ______________________________
Kardiale Erkrankung:  nein  ja, welche: ______________________________
Andere dauerhafte Erkrankung:  nein  ja, welche: ______________________________
Version 1.3, 07.01.2013
Familienanamnese:
Leibliche Verwandte des Patienten
mit Krebserkrankung:
Geschwister:  nein  ja, Erkrankung: ____________________________
Mutter:  nein  ja, Erkrankung: ____________________________
Eltern der Mutter:  nein  ja,
betroffen:  Vater d. M., Erkr.: _________________
 Mutter d. M, Erkr.: _________________
Geschwister der Mutter:  nein  ja,
betroffen: _________________________
Erkrankung: _______________________
Nichten/Neffen der Mutter:  nein  ja,
betroffen: _________________________
Erkrankung: ________________________
Vater:  nein  ja, Erkrankung: ____________________________

Eltern des Vaters:  nein  ja,
betroffen:  Vater d. V., Erkr.: _________________
 Mutter d. V, Erkr.: _________________
Geschwister des Vaters:  nein  ja,
betroffen: _________________________
Erkrankung: _______________________
Nichten/Neffen des Vaters:  nein  ja,
betroffen: _________________________
Erkrankung: _______________________
DIAGNOSE:
Datum der stationären Aufnahme in |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
der Studienklinik:
Initiale Austauschtransfusion/
Leukapherese durchgeführt:  nein  ja, Datum von |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
bis |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Körpermaße: Gewicht: |__|__|__|,|__| kg Länge: |__|__|__| cm
BLUTBILD:
Initiales Blutbild: Datum: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
(erste Klinikaufnahme, vor Transfusion)
Leukozyten/µl: |__|.|__|__|__|.|__|__|__|
Blasten peripher (%): |__|__|__|
Thrombozyten/µl: |__|.|__|__|__|.|__|__|__|
Hb: |__|__| , |__|  g/dl  mmol/l
Blutbild bei Diagnosestellung: Datum: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

(im Regelfall Zeitpunkt der KMP;
falls vor Therapiebeginn keine KMP Leukozyten/µl: |__|.|__|__|__|.|__|__|__|
durchgeführt, für die Diagnosestellung Blasten peripher (%): |__|__|__|
relevantes Blutbild)
Blutbild bei Therapiebeginn: Datum: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

(Tag 1 der Vorphase)
Leukozyten/µl: |__|.|__|__|__|.|__|__|__|
Version 1.3, 07.01.2013
ZNS-STATUS (initial):
Datum der initialen diagnostischen |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Lumbalpunktion:
Liquor makroskopisch mit Blut  nein
kontaminiert:  ja
Bestimmung der Zellzahl im Liquor  durchgeführt
(Zählkammer):  nicht durchgeführt
Erythrozyten/µl: |__|__|__|__|__|__|
Kernhaltige Zellen/µl: |__|__|__|__|__|__|
Zytomorphologische Beurteilung der  durchgeführt:  Beurteilung in der Studienzentrale.
Liquor-Zytospinpräparate:  Beurteilung ausschließlich lokal (bitte Befund
beilegen!)
 nicht durchgeführt:  keine Zytospinpräparate angefertigt
 Zytospinpräparate nicht beurteilbar
Zytomorphologisch Blasten im  nein
Zytospinpräparat:  ja
Initiale bildgebende Diagnostik des  durchgeführt, Datum der Untersuchung: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
ZNS: Methode  MRT  CT
 nicht durchgeführt
Zerebrale Raumforderung/  nein
leptomenigeale Infiltration:  ja, bitte Bilder, ggf. auf CD-ROM und Befund beilegen!
Hirnnervenausfall:  nein, Datum der neurol. Untersuchung: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
 ja, Datum der neurol. Untersuchung: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
 nicht untersucht/Untersuchung nicht möglich
ZNS-Behandlung:  wie „ZNS-negativ“
 wie „ZNS-negativ“ und zusätzliches i.th. MTX im Protokoll IA
 wie „ZNS-positiv“
ORGANBEFALL (initial):
Lebergröße (palpatorisch): |__|__| cm unter dem Rippenbogen in MCL
 nicht untersucht
Milzgröße (palpatorisch): |__|__| cm unter dem Rippenbogen in MCL
 nicht untersucht
Mediastinum:  nein  ja  nicht untersucht
Hoden:  nein  ja  nicht untersucht
PREDNISON-RESPONSE (Tag 8 der zytoreduktiven Vorphase):
Datum: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Leukozyten/µl: |__|.|__|__|__|.|__|__|__|
Prednison-Gesamtdosis (7 Tage): |__|__|__| mg
Bemerkungen:
Dokumentiert von (Prüfarzt oder Dokumentar):
______________________ ___________ __________________

Klinik-Stempel Name (in Druckbuchstaben) Datum Unterschrift
AIEOP-BFM ALL 2009 Ereignismeldung 363
Version 1.3, 07.01.2013
34.4 Ereignismeldung

Tel.: 0431-597 4024 (Studienzentrale); -4033 (Studiendokumentation); Fax: 4034
in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Kinderkrebsregister am IMBEI, 55101 Mainz
Tel.: 06131 - 17 3227 Fax: 06131 - 17 4462
EREIGNISSE
Bitte bis spätestens zwei Wochen nach Eintreten des Ereignisses an die Studienzentrale schicken
Patienten-ID (Studiennummer) Initialen Geburtsdatum

|__|__|__|__|__|__| |__|__| |__|__| |__|__|__| |__| |__| |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Studie Land Klinik lfd. Nr. Tag Monat Jahr
Klinik (DKKR) MaligID (DKKR) GPOH-PID
|__|__|__|__| |__|__|__|__|__| |__|__|__|__|__|__|__|__|
Rezidiv:
Datum der Rezidivdiagnose: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Wievieltes Rezidiv:  1. Rezidiv  2. Rezidiv
 3. Rezidiv  4. Rezidiv
Lokalisation:  KM  ZNS
 Hoden  andere*: _______________________
Zweitneoplasie:
Datum der Diagnose: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Art der Zweitneoplasie:  ALL  AML  MDS
 B-ALL  Burkitt-Lymphom  pB-LBL
 T-LBL  ALCL  M. Hodgkin
 Hirntumor*: _________________________________________________
 maligne  benigne
 sonstiger solider Tumor*: ______________________________________
 sonstige*: __________________________________________________
Patient gestorben:
Sterbedatum: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Autopsie durchgeführt:  nein  ja
Todesursache:  ALL vor Chemotherapie
 ALL nach Start der Chemotherapie vor 1. CR
 Therapiekomplikation vor 1. CR*: _________________________________
 ALL/Therapiekompl. vor 1. CR (nicht entscheidbar)*: __________________
 Therapiekomplikation in 1. CR (außer nach SZT)*: ____________________
 SZT-assoziierte Komplikation *: ___________________________________
 Rezidiv oder Komplikationen der Rezidivtherapie
 Zweitneoplasie oder Komplikationen der Therapie der Zweitneoplasie
 sonstige*: ____________________________________________________
Therapieabbruch:
Datum des Abbruches: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Zeitpunkt im Protokoll: _______________________________________________________________
Grund: _______________________________________________________________
Bemerkungen:
______________________ ___________ _________________

*bitte spezifizieren
AIEOP-BFM ALL 2009 Meldung von SAE und anderen 364
Version 1.3, 07.01.2013 medizinisch relevanten Ereignissen
34.5 Meldebogen für SAE/AE
Erstmeldung eines SAE oder
anderen medizinisch relevanten Ereignisses
SAE bitte unverzüglich (bzw. am Wochenende/Feiertag bis zum nächsten Werktag),
andere unerwünschte Ereignisse innerhalb von 4 Wochen an die Studienzentrale melden!
Zu melden sind prinzipiell alle Ereignisse, die

1. wenigstens eines der folgenden Kriterien erfüllen (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, SAE):
a. Tod des Patienten
b. lebensbedrohlich
c. ungeplante stationäre Behandlung des Patienten oder notwendige Verlängerung des Krankenhaus-
aufenthaltes
Ausnahmen: Unerwünschte Ereignisse, die eine stationäre Behandlung erfordern und
– eine bekannte Nebenwirkung der verabreichten Medikamente gemäß Fachinformation oder anderer
Maßnahmen im Rahmen der Therapie sind und
– keine anderen Kriterien für „serious“ (d. h. Tod, lebensbedrohlich, dauerhafte/signifikante Behinderung,
angeborene Anomalie/Fehlbildung) erfüllen und
– nicht in der Liste der medizinisch relevanten AEs gemäß Studienprotokoll aufgeführt sind,
sind nicht als SAE zu melden.
d. zu einer dauerhaften bzw. signifikanten Behinderung des Patienten führend
e. angeborene Anomalie oder Fehlbildung bei Nachkommen des Patienten
2. andere für die Studienfrage relevante Toxizitäten darstellen (nicht schwerwiegende, medizinisch
relevante unerwünschte Ereignisse, siehe auch 14.1.3, Seite 87)
Patient: Studiennummer (Pat.-ID): __________ Geb.-Datum: ________________

Beginn des Ereignisses: Datum: _____________
Therapieelement:
Prot. I:  Prot. IA  Prot. IAD  Prot. IA’  Prot. IA-CPM
 Prot. IB  Prot. IB-ASP+
Prot. M:  1. HD-MTX  2. HD-MTX  3. HD-MTX  4. HD-MTX
Prot. II:  Prot. IIA  Prot. IIA-ASP+  Prot. IIB  Prot. IIB-ASP+
HR-Blöcke:  HR-1’  HR-2’  HR-3’  DNX-FLA
Prot. III:  Prot. IIIA  Prot. IIIB   1.  2.  3. Prot. III
Intervalltherapie:  1. Intervalltherapie  2. Intervalltherapie
Erhaltungsth.:  ohne Asparaginase  Phase mit Asparaginase
anderes Element:  ________________
Bitte Kopie der Therapiedokumentation dieses Elementes mitsenden!
Art des Ereignisses (bitte ankreuzen):
Infektion: Neuro/Psycho:
 lebensbedrohliche Infektion  zerebraler Krampfanfall
 systemische/invasive Pilzinfektion  Bewusstseinsstörung °III oder °IV (schwer oder
 Infektion des zentralen Nervensystems nicht erweckbar mit Einschränkung im täglichen
 schwere lokale (z.B. Weichteil-) Infektion Leben, Koma)
 sonstige: ________________________________  Paresen/Parästhesien außerhalb der erwarteten
Pankreas: Toxizität durch Vincristin
 akute Pankreatitis (Bauchschmerzen länger als 72  zerebrale Blutung
h und Amylase/Lipase-Erhöhung auf > 2x der  zerebraler Infarkt
oberen Altersnorm)  schwere psychische Veränderungen (Medikation
 sonstige: ________________________________ erforderlich)
Thrombose:  Zeichen der (Leuk-) Enzephalopathie im MRT
 tiefe Venenthrombose,  sonstiges: _______________________________
Lokalisation: _____________________________ Gastrointestinal:
 Sinusvenenthrombose  Blutung °III oder °IV (Transfusion oder Operation
 sonstige: ________________________________ erforderlich)
Leber:  Ulcus °III oder °IV (Krankenhausaufnahme oder
 akutes Leberversagen mit Juckreiz, Operation erforderlich)
Hyperammonämie und metabolischer Azidose  intestinale Perforation
 Erhöhung von Lebertransaminasen auf > 20x  nekrotisierende Enterokolitis
und/oder Bilirubin auf >10x der oberen Altersnorm  sonstiges: _______________________________
 Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) Dermatologie:
 sonstiges: _______________________________  generalisierte exfoliative Dermatitis (°IV)
 sonstiges: ______________________________
AIEOP-BFM ALL 2009 Meldung von SAE und anderen 365
Art des Ereignisses (fortgesetzt, bitte ankreuzen):

Herz: Medikamentenunverträglichkeit:
 Herzinsuffizienz °III oder °IV (symptomatisch  allergische Reaktion mit Schocksymptomatik
und/oder Ejektionsfraktion (EF) < 40%))  allergische Reaktion ohne Schocksymptomatik
 Arrhythmien °III oder °IV (symptomatisch und  schwere MTX-Ausscheidungsstörung (MTX
Therapie erforderlich) Spiegel > 10 µmol/l zur Std. 36 und/oder > 5
 sonstiges: ____________________________ µmol/l zur Std. 42 und/oder > 3 µmol/l zu Std.
Niere: 48)
 Nierenversagen (Dialyse erforderlich)  sonstiges: _____________________________
 persistierende signifikante Niereninsuffizienz Skelettsystem:
(Reduktion der GFR um ≥ 50%)  Osteonekrose
 Nierensteine mit notwendiger chirurg. Lokalisation(en):_________________________
Intervention ______________________________________
 sonstiges: ____________________________  Fraktur
Stoffwechsel/Endokrinologie:  sonstiges:
 symptomatisches SIADH (Na < 120 mmol/l und _______________________________
neurologische Symptomatik) Anderes/nicht klassifizierbar:
 Medikamenten-induzierter Diabetes mellitus mit  ______________________________________
Schocksymptomatik und/oder notwendiger ______________________________________
Insulintherapie für über 1 Woche
 sonstiges: ____________________________
Kurze Beschreibung der klinischen Symptomatik des Ereignisses:

__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
Schweregrad:
 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE)
Tod des Patienten  nein  ja
lebensbedrohlich  nein  ja
ungeplante stationäre Behandlung des Patienten oder notwendige  nein  ja
Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes (bitte Kriterien auf S. 1 der
SAE-Meldung beachten)
zu einer dauerhaften bzw. signifikanten Behinderung des Patienten führend  nein  ja
angeborene Anomalie oder Fehlbildung (bei Nachkommen des Patienten)  nein  ja
 anderes medizinisch relevantes Ereignis

Besteht der Verdacht auf einen direkten kausalen Zusammenhang mit der Grunderkrankung?
 nein  ja
Besteht der Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit der Studienmedikation?
 nein  ja
Besteht der Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit verabreichter Begleitmedikation?
 nein  ja
Ausgang des (S)AE:
 (S)AE (noch) anhaltend
 (S)AE beendet; Datum: ____________
 Patient ohne Nachwirkungen von SAE genesen
 Dauerhaft stabiler Zustand des Patienten erreicht
 mit bleibender Behinderung/Einschränkung, bitte spezifizieren__________________________________
 bleibende Behinderung/Einschränkung noch unklar, bitte spezifizieren____________________________
 Tod Autopsie durchgeführt?  nein  ja Bitte Bericht beilegen oder nachreichen!
 Tod durch SAE
 Tod, nicht in Verbindung mit SAE
______________________ __________________ ____________________ _____________________

Stempel Datum Name Unterschrift
des Prüfarztes
AIEOP-BFM ALL 2009 Dokumentation von SAE und anderen 366
34.6 SAE/AE Dokumentation
Dokumentation über das Auftreten eines SAE oder
anderer medizinisch relevanter AE
Bitte für jeden Patienten nach jedem Therapieelement diesen Bogen ausfüllen und an die ALL-BFM-
Studienzentrale schicken oder faxen, auch wenn bereits ein (S)AE in diesem Element gemeldet wurde!
Patient:
Studiennummer (Pat.-ID): ________________ Geb.-Datum: _________________
Therapieelement:
Prot. I:  Prot. IA  Prot. IAD  Prot. IA’  Prot. IA-CPM
 Prot. IB  Prot. IB-ASP+
Prot. M:  1. HD-MTX  2. HD-MTX  3. HD-MTX  4. HD-MTX
Prot. II:  Prot. IIA  Prot. IIA-ASP+  Prot. IIB  Prot. IIB-ASP+
HR-Blöcke:  HR-1’  HR-2’  HR-3’  DNX-FLA
Prot. III:  Prot. IIIA  Prot. IIIB   1.  2.  3. Prot. III
Intervalltherapie:  1. Intervalltherapie  2. Intervalltherapie
Erhaltungstherapie:  Erhaltungstherapie
anderes Element:  ________________
Start Therapieelement |__|__|.|__|__|.|__|__|

SAE/medizinisch relevantes AE (gemäß Protokollkriterien , Falls ja 
s. u.) im o. gen. Therapieelement aufgetreten? SAE/AE bereits gemeldet?
Infektion  nein  ja  nein  ja
Pankreas  nein  ja  nein  ja
Thrombose  nein  ja  nein  ja
Leber  nein  ja  nein  ja
Neuro/Psycho  nein  ja  nein  ja
Gastrointestinal  nein  ja  nein  ja
Dermatologie  nein  ja  nein  ja
Herz  nein  ja  nein  ja
Niere  nein  ja  nein  ja
Stoffwechsel/Endokrinologie  nein  ja  nein  ja
Medikamentenunverträglichkeit  nein  ja  nein  ja
Skelettsystem  nein  ja  nein  ja
Anderes/nicht klassifizierbar  nein  ja  nein  ja
Sollte ein SAE/AE in diesem Element aufgetreten sein, das noch nicht an die Studienzentrale gemeldet wurde, bitte
einen (S)AE-Meldebogen ausfüllen und an die Studienzentrale faxen.
______________________ __________________ ____________________ _____________________

Stempel Datum Name Unterschrift
des Prüfarztes
Kriterien eines unerwünschten oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses (SAE/AE):

Zu melden sind prinzipiell alle Ereignisse, die
1. wenigstens eines der folgenden Kriterien erfüllen (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, SAE):
a. Tod des Patienten
b. lebensbedrohlich
c. ungeplante stationäre Behandlung des Patienten oder notwendige Verlängerung des Krankenhaus-
aufenthaltes
Ausnahmen: Unerwünschte Ereignisse, die eine stationäre Behandlung erfordern und
– eine bekannte Nebenwirkung der verabreichten Medikamente gemäß Fachinformation oder anderer
Maßnahmen im Rahmen der Therapie sind und
– keine anderen Kriterien für „serious“ (d. h. Tod, lebensbedrohlich, dauerhafte/signifikante Behinderung,
angeborene Anomalie/Fehlbildung) erfüllen und
– nicht in der Liste der medizinisch relevanten AEs gemäß Studienprotokoll aufgeführt sind,
sind nicht als SAE zu melden.
d. zu einer dauerhaften bzw. signifikanten Behinderung des Patienten führend
e. angeborene Anomalie oder Fehlbildung bei Nachkommen des Patienten
2. andere für die Studienfrage relevante Toxizitäten darstellen (nicht schwerwiegende, medizinisch
relevante unerwünschte Ereignisse, siehe auch 14.1.3, Seite 87)
AIEOP-BFM ALL 2009 Dokumentationsbogen Therapietoxizität 367
Version 1.3, 07.01.2013
34.7 Dokumentationbogen Therapietoxizität

Dokumentation Therapietoxizität in Randomisierung R1
Bitte für jeden Patienten, der in die Randomisierunge R1 eingeschlossen wurde, nach Abschluss
von Prot. IA bzw. IA’ diesen Bogen ausfüllen und an die AIEOP-BFM ALL 2009-Studienzentrale schicken!
Klinik für Allgemeine Pädiatrie, ALL-BFM-Studienzentrale, Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9, D - 24105 Kiel
Tel.: 0431-597 4024 (Studienzentrale); 4033 (Studiendokumentation); Fax: 4034
Patient:
Studiennummer (Pat.-ID): ______________ Geb.-Datum: _________________
Therapieelement:
R1: 2 vs. 4 Gaben Daunorubicin in Prot. IA
 Prot. IA  Prot. IA’
Zeitraum der Dokumentation: von |__|__|.|__|__|.|__|__| (Tag 22 in Protokoll IA/IA’)
bis |__|__|.|__|__|.|__|__| (Tag vor Beginn von Protokoll IB)
Blutbildwerte an Protokolltag 22 in Protokoll IA/IA’:

Hämoglobin |__|__|,|__|  g/dl  mmol/l
Leukozyten |__|__|__|__|__|  /µl  Gp/l
Granulozyten |__|__|__|__|__|  /µl  Gp/l
Thrombozyten |__|__|__|__|__|__|  /µl  Gp/l
Bitte kreuzen Sie für jeden Parameter das entsprechende Feld (max. Toxizität) im oben
angegebenen Zeitraum an und ergänzen die Daten.
Dieser Bogen beruht auf dem Merkmalsverzeichnis der GPOH und den NCI-Kriterien.
Toxizitätsgrad
untersucht? 0-2 3 4
Toxizität Hämatologie
Hämoglobin (g/dl)  ja  nein ≥ 8.0 6.5 - < 8.0 < 6.5
Leukozyten (Gp/l)  ja  nein ≥ 2.0 1.0 - < 2.0 < 1.0
Granulozyten (Gp/l)  ja  nein ≥ 1.0 0.5 - < 1.0 < 0.5
Thromboz. (Gp/l)  ja  nein ≥ 50 10 - < 50 < 10
Aplasiedauer: Anzahl der Tage in Zytopenie im Zeitraum von Tag 22 in Prot. IA/IA’ bis zum Beginn von
Protokoll IB: Leukozyten < 1000/µl: |__|__|__| Tage
Granulozyten < 500/µl: |__|__|__| Tage
Toxizität Schleimhaut
Stomatitis  ja  nein Keine, schmerzlose Schmerzende Ulzera, Parenterale
oder schmerzende kann nicht essen Ernährung wegen
Ulzera, essen noch Stomatitis erforderlich
möglich
Bemerkungen:
______________________ ___________ _________________

AIEOP-BFM ALL 2009 Dokumentationbogen Laborwerte 368
Version 1.3, 07.01.2013
34.8 Dokumentationsbogen für Laborparameter in der Randomisierung R2
Patient: Studiennummer (Pat.-ID): ________ Geb.-Datum: ______________
 Randomisierung R2, Prüfarm (Prot. II-ASP+)

Zeitpunkt Toxizitätsgrad (Definition siehe unten)
PEG-L-ASP Nr. Datum GOT GPT Bilirubin Amylase Lipase
1 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|

IIA
2 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|

3 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
IIB
4 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|

5 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
6 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
Erhaltungstherapie
7 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|

8 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
9 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
10 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
14 Tage nach |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
10. ASP-Gabe
 Randomisierung R2, Kontrollarm (Prot. II)

Toxizitätsgrad (Definition siehe unten)
Zeitpunkt Datum GOT GPT Bilirubin Amylase Lipase
IIA
Tag 36 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|

IIB
Wo. 1 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|

Erhaltungstherapie
Wo. 5 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
Wo. 9 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
______________________ ___________ _________________

Tox-Grad 0 1 2 3 4
S-GOT / S-GPT Altersnorm (N) > N - 2.5 x N > 2.5 - 5.0 x N > 5.0 - 20.0 x N > 20.0 x N
S-Bilirubin Altersnorm (N) > N - 1.5 x N > 1.5 - 3.0 x N > 3.0 -10.0 x N > 10.0 x N
S-Lipase/S-Amylase Altersnorm (N) > N - 1.5 x N > 1.5 - 2.0 x N > 2.0 - 5.0 x N > 5.0 x N
Bitte eine Kopie an: Studienzentrale AIEOP-BFM ALL 2009, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für
AIEOP-BFM ALL 2009 Dokumentationbogen Laborwerte 369
Version 1.3, 07.01.2013
34.9 Dokumentationsbogen für Laborparameter in der Randomisierung RHR
 Randomisierung RHR, Prüfarm (Prot. IB-ASP+)
Zeitpunkt Toxizitätsgrad (Definition siehe unten)

PEG-L-ASP Nr. Datum GOT GPT Bilirubin Amylase Lipase
1 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|

IB-ASP+
2 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|

3 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
4 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
7 Tage nach |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
4. ASP-Gabe
 Randomisierung RHR, Kontrollarm (Prot. IB)

Toxizitätsgrad (Definition siehe unten)
Zeitpunkt Datum GOT GPT Bilirubin Amylase Lipase
Tag 38
Prot. IB
|____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
Tag 52 |____|____|____| |___| |___| |___| |___| |___|
______________________ ___________ _________________

Tox-Grad 0 1 2 3 4
S-GOT / S-GPT Altersnorm (N) > N - 2.5 x N > 2.5 - 5.0 x N > 5.0 - 20.0 x N > 20.0 x N
S-Bilirubin Altersnorm (N) > N - 1.5 x N > 1.5 - 3.0 x N > 3.0 -10.0 x N > 10.0 x N
S-Lipase/S-Amylase Altersnorm (N) > N - 1.5 x N > 1.5 - 2.0 x N > 2.0 - 5.0 x N > 5.0 x N
Bitte eine Kopie an: Studienzentrale AIEOP-BFM ALL 2009, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für
AIEOP-BFM ALL 2009 Dokumentation Erhaltungstherapie 370
Version 1.3, 07.01.2013
34.10 Dokumentation Erhaltungstherapie für Patienten der Randomisierung R2
Datum der Untersuchung*: |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__|

Blutbild:
Leukozyten  /μl
|__|__|__|__|__|__| |__|__|__|__|__|__| |__|__|__|__|__|__| |__|__|__|__|__|__| |__|__|__|__|__|__| |__|__|__|__|__|__|
 Gpt/l
Neutrophile (%) |__|__| |__|__| |__|__| |__|__| |__|__| |__|__|
Lymphozyten (%) |__|__| |__|__| |__|__| |__|__| |__|__| |__|__|
Hämoglobin  g/dl
|__|__|,|__| |__|__|,|__| |__|__|,|__| |__|__|,|__| |__|__|,|__| |__|__|,|__|
 mmol/l
Thrombozyten  /μl
|__|__|__|__|__|__| |__|__|__|__|__|__| |__|__|__|__|__|__| |__|__|__|__|__|__| |__|__|__|__|__|__| |__|__|__|__|__|__|
 Gpt/l
Körpermaße:
Gewicht (kg) |__|__|__|,|__| |__|__|__|,|__| |__|__|__|,|__| |__|__|__|,|__| |__|__|__|,|__| |__|__|__|,|__|
Länge (cm) |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__|
Therapiedokumentation:
im Zeitraum§ von (Datum) |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__|
bis (Datum) |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__| |__|__||__|__||__|__|
Kumulative Dosis (im
oben gen. Zeitraum):
6-MP (mg) |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__|
MTX (mg) |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__| |__|__|__|
Therapiepause(n) (im
oben gen. Zeitraum):
Anzahl Tage |__|__| |__|__| |__|__| |__|__| |__|__| |__|__|
Besonderheiten (Infekte,
Gründe für Therapie-
unterbrechungen…)
dokumentiert von (Prüfarzt oder Dokumentar):
_________________________ _______________________ ___________ ____________________

_________________________________
*Bitte jede ärztliche Vorstellung dokumentieren
§
Zeitraum ab Tag der letzten Untersuchung bis zum Vortag der aktuellen Untersuchung mit dem Ziel der lückenlosen Dokumentation der gesamten Erhaltungstherapie
Bitte eine Kopie an: Studienzentrale AIEOP-BFM ALL 2009, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9, 24105 Kiel
Blatt Nr. ____
AIEOP-BFM ALL 2009 Dokumentation verabreichte Therapieelemente 371
Version 1.3, 07.01.2013
34.11 Dokumentation der verabreichten Therapieelemente

Dokumentation der verabreichten Therapieelemente in der Intensivtherapie
(bitte nach Abschluss der Intensivtherapie an die Studienzentrale schicken)
1. Element 2. Element 3. Element 4. Element 5. Element 6. Element 7. Element 8. Element 9. Element

 Prot. IA  Prot. IB  Prot. M, gesamt  Prot. II  HR-1’  Prot. III  Prot. III  Prot. III  Prot. III
 Prot. IA’  Prot. IB-ASP+  Prot. M, 1. MTX  Prot. II-ASP+  HR-2’  alloSZT  alloSZT  alloSZT  alloSZT
 Prot. IAD  sonst. _____  Prot. M, 1./2. MTX  HR-1’  HR-3’  DNX-FLA  DNX-FLA  DNX-FLA  DNX-FLA
 Prot. IA-CPM ___________  Prot. M, 1.- 3. MTX  HR-2’  sonst. ______  HR-1’  HR-1’  HR-1’  HR-1’
 sonst. ______  HR-1’  HR-3’ ___________  HR-2’  HR-2’  HR-2’  HR-2’
___________  HR-2’  sonst. _____  HR-3’  HR-3’  HR-3’  HR-3’
 HR-3’ ___________  sonst. ______  sonst. ______  sonst. ______  sonst. ______
 sonst. ________ ___________ ___________ ___________ ___________
______________
Ther.-Doku
vorliegend
*         
Start: |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____|
†
Ende: |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____| |____|____|____|
Schädelbestrahlung: Beginn Erhaltungstherapie: Bemerkungen: __________________________________________

 nein |____|____|____| (Datum) _______________________________________________________
 ja, von |____|____|____| bis |____|____|____| 6x i.th. MTX in Erhaltungstherapie: _______________________________________________________
Gesamtdosis: ________,____ Gy
 nein  ja
dokumentiert von (Prüfarzt oder Dokumentar):
_________________________ _______________________ ___________ ____________________

*
Falls der Studienzentrale die Therapiedokumentation des betreffenden Elementes bereits vorliegt (bei randomisierten Elementen oder nach SAE), können die Datumsangaben entfallen.
†
Ende Prot. IA: Tag der letzten i.th. MTX-Gabe in diesem Element (Tag 33); Ende Prot. M: Tag der letzten 6-MP-Gabe; alloSZT: Enddatum nicht anwendbar
Bitte eine Kopie an: Studienzentrale AIEOP-BFM ALL 2009, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9, 24105 Kiel
AIEOP-BFM ALL 2009 Ablauf der Dokumentation 372
Version 1.3, 07.01.2013
34.12 Ablauf der Dokumentation
34.12.1 Protokoll I, alle Risikogruppen
Name/Pat-ID: _______________________________ Geburtsdatum: _________________

Doku-Bögen
Vorgang erledigt Datum Unterschrift
zu finden in
Meldung Kinderkrebsregister Meldebögen in

Klinik  Kinderkrebsregister Mainz Klinik verfügbar
Registrierung in die Studie

bis spätestens Tag 8 Kapitel 34.2
Klinik  Studienzentrale
Ersterhebungsbogen Doku-Bogen
spätestens bis Tag 33 wird von
Studienzentrale
verschickt
qualifiziert für qualifiziert für alle

Random R1 Random RHR anderen
Anforderung Random R1 Bogen wird von

nach Tag 15 und vor Tag 22 Studienzentrale
Klinik  Studienzentrale verschickt
Anforderung Random RHR Bogen wird von

nach Tag 22 und vor Tag 36 Studienzentrale
Klinik  Studienzentrale verschickt
Randomisierungsergebnisse
Studienzentrale  Klinik
Annahme/Ablehnung Doku-Bogen
Randomisierungsergebnis wird von
Klinik  Studienzentrale Studienzentrale
verschickt
randomisiert randomisiert
in R1 in RHR
Protokoll IA / IA’:
Toxizitätsdokumentation Kapitel 34.7
Klinik Studienzentrale
Prot. IA / IA’ / IA-CPM: Therapiedokumentation

Kapitel 32
Protokoll IA / IA’ / IA-CPM: SAE/AE-Dokumentation

Kapitel 34.6
randomisiert randomisiert alle

in R1 in RHR anderen
Dokumentation Laborwerte
Prot. IB /IB-ASP+ Kapitel 34.9
Protokoll IB / IB-ASP+:
Therapiedokumentation Kapitel 32
Protokoll IB / IB-ASP: SAE/AE-Dokumentation

Kapitel 34.6
Version 1.3, 07.01.2013
34.12.2 Nach Protokoll I, alle Risikogruppen außer HR

Doku-Bögen
zu finden in
Protokoll M: SAE/AE-Dokumentation
Kapitel 34.6
qualifiziert für
alle anderen
Random R2
Anforderung der Random R2

ab letzte Woche Protokoll M vor Start Bogen wird von
Protokoll II Studienzentrale
verschickt
Randomisierungsergebnis
Studienzentrale  Klinik
Annahme/Ablehnung Doku-Bogen
Randomisierungsergebnis wird von
Klinik  Studienzentrale Studienzentrale
verschickt
Protokoll IIA / IIA-ASP+:

Protokoll IIA / IIA-ASP+: SAE/AE-Dokumentation

Kapitel 34.6
randomisiert alle
in R2 anderen
Protokoll IIB / IIB-ASP+:

Protokoll IIB / IIB-ASP+: SAE/AE-Dokumentation

Kapitel 34.6
Dokumentation verabreichte Therapieelemente

Kapitel 34.10
randomisiert alle
in R2 anderen
Dokumentation Laborwerte
Prot. II / Erhaltungstherapie Kapitel 34.8
Separate
Dokumentation Dokumenta-
Erhaltungstherapie tionsbögen/
Klinik Studienzentrale Patienten-
tagebuch
Erhaltungstherapie: SAE/AE-Dokumentation
Kapitel 34.6
Version 1.3, 07.01.2013
34.12.3 Nach Protokoll I, Risikogruppe HR

Doku-Bögen
zu finden in
Block HR-1’: SAE/AE-Dokumentation Kapitel 34.6

Block HR-2’: SAE/AE-Dokumentation Kapitel 37.5

Block HR-3’: SAE/AE-Dokumentation

Kapitel 34.6
DNX-FLA alle anderen
DNX-FLA:
SAE/AE-Dokumentation Kapitel 34.6
ggf. weiteres
Element
weiteres Therapieelement:
SAE/AE-Dokumentation Kapitel 34.6
Weitere Dokumentation im Rahmen

SZT
der ALL-BFM SZT-Studie
1. Protokoll III: SAE/AE-Dokumentation

Klinik Studienzentrale Kapitel 32
1. Intervalltherapie: SAE/AE-Dokumentation
Kapitel 32

Klinik Studienzentrale Kapitel 32
2. Intervalltherapie: SAE/AE-Dokumentation
Kapitel 32

Kapitel 32
Dokumentation verabreichte Therapieelemente

Kapitel 34.10
Erhaltungstherapie: SAE/AE-Dokumentation
Kapitel 34.6
AIEOP-BFM ALL 2009 Ethische und rechtliche Aspekte 375
Version 1.3, 07.01.2013
35 Ethische und rechtliche Aspekte
35.1 Bewertung durch die Ethikkommissionen

Der Leiter der klinischen Prüfung hat der für ihn zuständigen (federführenden)
Ethikkommission des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Kiel alle relevanten
Unterlagen erstmals am 16.10.2009 zur Begutachtung vorgelegt. Die Studie wurde erst nach
Erhalt der zustimmenden Bewertung vom 25.03.2010 begonnen. Eine Kopie des
Ethikvotums ist in Kapitel 36.1, Seite 380 zu finden
Die lokalen Ethikkommissionen der Prüfer/Prüfzentren sind von der Studienzentrale über die
beabsichtigte Durchführung der Studie zeitgleich zur federführenden Ethikkommmission
unterrichtet worden.
Bei Aufnahme neuer Prüfzentren an der klinischen Prüfung werden durch die
Studienzentrale alle notwendigen Unterlagen an die neue, lokale Ethikkommission gesendet
und die federführende Ethikkommission zeitgleich informiert.
In jedem Prüfzentrum kann die Studie erst begonnen werden, nachdem die zuständige
beteiligte Ethikkommission die Eignung der Prüfstelle und die Qualifikation der Prüfer
festgestellt hat.
35.2 Genehmigung durch die Bundesoberbehörde (BfArM)

Nach § 40 Abs. 1 Satz 2 des AMG wurden das Studienprotokoll und die zugehörigen
Unterlagen am 16.10.2009 bei der zuständigen Bundesoberbehörde (BfArM) zur
Genehmigung eingereicht. Die Genehmigung zur Durchführung der Studie wurde am
20.11.2009 erteilt und liegt als Anlage im Kapitel 36.2 auf Seite 383 bei.
35.3 Meldepflichten während und zum Abschluss der Studie

Die Bundesoberbehörde und die federführende Ethikkommission werden im Studienverlauf
vom Leiter der klinischen Prüfung/der operativen Studienzentrale ggf. nach Rücksprache mit
dem wissenschaftlichen Beirat (DSMC) informiert über
 alle inhaltlichen und organisatorischen Änderungen im Studienprotokoll in Form von
Amendments,
 jeden gemeldeten Verdacht auf unerwartete schwerwiegende unerwünschte
Nebenwirkungen (SUSAR) innerhalb der gesetzlich festgelegten Meldefristen,
 alle Änderungen, die die Sicherheit der Patienten beeinträchtigen könnten,
 Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr (unverzüglich),
 den jährlichen Sicherheitsbericht/Jahresbericht,
 das reguläre oder vorzeitige Ende der Studie,
 den Abschlussbericht der Studie.
Die vorab genannten Meldepflichten bestehen auch an die Behörden der teilnehmenden
Länder. Diese Meldepflicht wird den nationalen Koordinatoren übertragen.
35.4 Anmeldung bei den lokalen Überwachungsbehörden und den Landesbehörden

Alle Prüfer und der Leiter der klinischen Prüfung sind verpflichtet, entsprechend § 67 AMG
ihre Teilnahme an einer klinischen Prüfung bei der für sie zuständigen lokalen
Überwachungsbehörde entsprechend den Vorgaben der GCP-Verordnung §12
vorzunehmen, bevor der erste Patient dieser Klinik in die Studie aufgenommen wird.
Version 1.3, 07.01.2013
35.5 Gute klinische Praxis (GCP)

Die Empfehlungen der Guten Klinischen Praxis (s. ICH-GCP: International Conference on
Harmonisation - Good Clinical Practice; ICH Topic E6, Note for Guidance on Good Clinical
Practice (GCP) (CPMP/ICH/135/95)), gültig seit dem 17.1.1997 wurden bei der Erstellung
der Studienprotokolles und werden bei der Durchführung der Studie berücksichtigt.
35.6 Deklaration von Helsinki

Die Durchführung der Studie geschieht in Übereinstimmung mit der letzten Revision der
Deklaration von Helsinki von 2008 (Seoul, Südkorea).
35.7 Gesetzliche Grundlagen (Arzneimittelgesetz, nationale Regularien)

Die Bestimmungen des deutschen Arzneimittelgesetzes (AMG), die Verordnung über die
Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit
Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung - GCP-V), die gesetzlichen
Vorgaben der Strahlenschutzverordnung der Röntgenverordnung und der Richtlinie
Strahlenschutz werden in ihrer aktuellen Fassung zum Zeitpunkt der Einreichung bei der
federführenden Ethikkommission und der Bundesoberbehörde eingehalten.
35.8 Patientenversicherung
Für die vorliegende klinische Studie besteht Versicherungsschutz durch die:
HDI-Gerling Industrie Versicherung AG
Eine Kopie der Bestätigung der Probandenversicherung und Versicherungsbedingungen
sind auf Seite 385 zu finden.
Anschrift der Versicherung: Am Schönenkamp 45
40599 Düsseldorf
Tel. 0211 7482-292
Fax 0211 7482-462
Probandenversicherungs-Nr.: 48 15757572
35.9 Einwilligung zur Studienteilnahme

Jeder Patient muss, sofern aufgrund seines altersabhängigen Entwicklungsstandes und
seines klinischen und geistigen Zustandes möglich, seine schriftliche Einwilligung zur
Teilnahme an der Studie bis zur ersten studienspezifischen Medikation (PEG-L-
Asparaginase-Gabe) am Tag 12 geben; zusätzlich muss die Einwilligungserklärung der
Eltern/gesetzlichen Vertreter vorliegen. Dem Patienten und den Eltern/gesetzlichen
Vertretern muss dabei ausreichend Zeit und Gelegenheit gegeben werden, um vor der
Einleitung von Studienmaßnahmen über die Teilnahme zu entscheiden und offene Fragen zu
klären.
Die Einverständniserklärung wird vom Patienten (wünschenswert ab einem Alter von ≥ 16
Jahren, bei hinreichender Einsichtsfähigkeit auch von jüngeren Patienten) und von beiden
Elternteilen/gesetzlichen Vertretern sowie vom Prüfarzt unterzeichnet. Sind die Eltern/der
gesetzliche Vertreter bzw. der ≥ 16 Jahre alte Patient schreibunfähig oder können nicht
lesen, muss ein Zeuge die erfolgte Aufklärung und die mündliche Einwilligung durch eine
Unterschrift bestätigen. Bei minderjährigen Patienten ist der mutmaßliche Wille des
Patienten zu berücksichtigen, die endgültige Entscheidung über die Studienteilnahme obliegt
den Eltern/gesetzlichen Vertretern.
Die Einwilligungserklärungen zur Teilnahme an den Randomisierungen und den
Begleitforschungsprojekten sowie für die Asservierung von restlichem
Untersuchungsmaterial müssen gesondert eingeholt werden.
Version 1.3, 07.01.2013
35.10 Verwendung, Speicherung und Weitergabe von Daten

Die Patienten/Eltern/gesetzlichen Vertreter werden darüber informiert, dass die
krankheitsbezogenen Daten des Patienten in pseudonymisierter Form in einer zentralen
Datenbank in der Studienzentrale gespeichert, für wissenschaftliche Auswertungen und
Veröffentlichungen (Publikationen) verwendet werden und diese Daten den
Datenschutzbestimmungen gemäß AMG unterliegen. Des Weiteren werden sie darüber
informiert, dass in der Studienzentrale und in den Laboren, die für die stratifizierungs- und
therapierelevante Diagnostik zuständig sind, außerdem die personenbezogenen Daten des
Patienten (Name, Geburtsdatum) in elektronischer Form und in Papierform gespeichert
werden, da Studienleiter und Studienärzte in ihrer Rolle als konsultierende Ärzte bei
klinischen oder therapiebezogenen Problemen des Patienten fungieren. Da wichtige
Therapieentscheidungen im Rahmen der Studie (z.B. Stratifizierung, Schädelbestrahlung,
Indikation zur Stammzelltransplantation) von der in den beteiligten Laboren durchgeführten
Diagnostik abhängen, werden die für diese Entscheidungen relevanten Befunde ebenfalls
mit der Weitergabe personenbezogener Daten übermittelt, da das Risiko der Verwechslung
bei bloßer Übermittlung von Patientenidentifizierungsnummern in anbetracht der
unmittelbaren, weitreichenden Konsequenzen für den Patienten nicht tragbar erscheint. Die
Patienten haben das Recht, über die gespeicherten Daten informiert zu werden.
Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie ist, dass die Patienten, Eltern oder
gesetzlichen Vertreter die Einwilligung zur Weitergabe und Speicherung der
pseudonymisierten krankheitsbezogenen Daten des Patienten geben sowie der Weitergabe
und Speicherung personenbezogener Daten für die Kommunikation zwischen den
Studienkliniken, der Studienzentrale und den Laboren, die an der für die
Therapieentscheidungen essentiellen Diagnostik beteiligt sind, zustimmen.
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009 Gesetzliche und administrative Dokumente 379
Version 1.3, 07.01.2013
36 Gesetzliche und administrative Dokumente

AIEOP-BFM ALL 2009 Ethikvotum 380
Version 1.3, 07.01.2013
36.1 Ethikvotum
Version 1.3, 07.01.2013
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009 Genehmigung Bundesoberbehörde 383
Version 1.3, 07.01.2013
36.2 Genehmigung der Bundesoberbehörde

AIEOP-BFM ALL 2009 Genehmigung Bundesoberbehörde 384
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009 Patientenversicherungspolice 385
Version 1.3, 07.01.2013
36.3 Patientenversicherungspolice
(Die Versicherungsbedingungen sind im Prüfarztordner zu finden)
Version 1.3, 07.01.2013
Version 1.3, 07.01.2013
AIEOP-BFM ALL 2009 Literaturverzeichnis 388
Version 1.3, 07.01.2013
37 Literaturverzeichnis
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AIEOP-BFM ALL 2009 Empfehlungen bei Sinusvenenthrombosen 397
Version 1.3, 07.01.2013
38 Empfehlungen für Diagnostik und Therapie von

Sinusvenenthrombosen in der Induktionstherapie gemäß
ALL-BFM 2000 und EURO-LB 02
Version 1.3, 07.01.2013
Version 1.3, 07.01.2013
Sinusvenenthrombosen in der Induktionstherapie gemäß den

Therapieprotokollen ALL-BFM 2000 und EURO-LB 02
Empfehlungen für Diagnostik und Therapie
Erstellt und im Konsensverfahren verabschiedet durch die

Ständige Kommission Pädiatrie der
Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung
April 2005
Symptome
Die klinischen Zeichen einer cerebralen SVT sind oft diskret, uncharakteristisch und diffus
und können sich über Stunden oder Tage entwickeln.
Jede noch so diskrete unklare neurologische Veränderung muss während der
Induktionstherapie nach ALL-BFM- bzw. Euro LB 02-Protokoll auch an eine SVT denken
lassen und erfordert umgehend eine bildgebende Diagnostik und Einleitung einer adäquaten
antithrombotischen Therapie (  E. Therapie).
Die häufigsten Symptome bei Kindern älter als 1 Jahr sind folgende:
 Kopfschmerzen
 Krampfäquivalente
 Erbrechen
 veränderte Bewusstseinslage
 fokale neurologische Zeichen inkl. Hemiparese und Hirnnervenparesen
 diffuse neurologische Zeichen
 evtl. Fieber
A. Radiologische Diagnostik
Ziel: Nachweis des Thrombus /der Thromben und/oder verminderter bzw. aufgehobener
Flow im cererbal-venösen System
1. sofort cerebrale Computertomographie (CCT)  Ausschluss einer Blutung
anschließend so schnell wie möglich, spätestens innerhalb 24 Stunden
2. Magnetresonanztomographie mit Venogramm (MRT / MRV)
Wichtig:
 Auf der CT-/MR-Anmeldung unbedingt die konkrete Fragestellung SVT vermerken
 Ein unauffälliges CT schließt eine SVT NICHT aus!
B. Labor
Von therapeutischer Konsequenz sind einzig die Thrombozyten, das AT III, allenfalls
Protein C sowie die aktuelle PTT, falls unfraktioniertes Heparin verwendet wird.
(  E. Therapie).
*Derzeit existiert keine Zulassung für diese Indikation. Es handelt sich bei der Substitution um einen individuellen
Heilversuch. Welches der vorhandenen Präparate zum Einsatz kommt, hängt von der praktisch klinischen
Erfahrung des behandelnden Hämostaseologen oder Intensivmediziners ab.
Version 1.3, 07.01.2013
D-Dimere sind lediglich als individueller Verlaufsparameter zur ergänzenden Dokumentation

der Effizienz der durchgeführten antithrombotischen Therapie geeignet.
Normale D-Dimere schließen eine venöse Thrombose nicht aus und erhöhte beweisen
sie nicht!
C. Antikoagulation, allgemeine Bemerkungen

Wenn keine ausgedehnte schwere Blutung vorliegt (vgl. F), ist eine antikoagulatorische
Therapie angebracht. Insbesondere der neurologische Outcome ist bei rein supportiv
behandelten Kindern schlechter.
Deshalb soll grundsätzlich jede SVT in adäquater Weise antithrombotisch behandelt werden.
Zur Verfügung stehen dafür unfraktioniertes Heparin (UFH) und nieder-molekulares
Heparin (LMWH), in individuellen Einzelfällen allenfalls auch Antithrombin oder Protein C*
( F. Schwere postthrombotische Blutung).
Eine Thrombolyse ist während der Induktionstherapie nicht indiziert.
Beide Heparine sind nach aktueller Evidenz in ihrer antithrombotischen Effizienz zur
Behandlung einer SVT als gleichwertig einzustufen, unterscheiden sich aber in ihrer
praktischen Anwendung und ihrem Nebenwirkungsprofil.
Ob UFH oder LMWH verwendet wird, liegt unter Berücksichtigung der individuellen
klinischen Situation des Patienten im Ermessen der Klinik bzw. des primär versorgenden
Arztes und erfolgt nach Bewertung folgender Kriterien:
Kriterium UFH LMWH

Applikation intravenös Dauerinfusion 1-2 x tgl. subcutan
Steuerung PTT anti-Xa-Aktivität
Pharmakokinetik schwankend stabil
anti-Xa : anti-IIa 1 >1
Blutungsrisiko +++ +
Risiko für HIT ++ (+)
Halbwertszeit 30-60-90min. 4 - 7 Std.
Neutralisierbarkeit vollständig partiell
E. Praktisches therapeutisches Vorgehen

1. Zeitpunkt des Therapiebeginns:
unmittelbar nach dem CCT, wenn eine primäre Hirnblutung und eine schwere
postthrombotische Blutung ausgeschlossen sind (vgl. F)
2. Heparinisierung
bei SVT während ALL- / NHL-Induktion, unabhängig vom Vorliegen einer hereditären
Thrombophilie
Version 1.3, 07.01.2013
2.1 Niedermolekulares Heparin

a) initiale Dosierung (therapeutisch, für Kinder > 1 Jahr)
Enoxaparin (ClexaneR) 100 - 120 E / kg 2x tgl. s.c
1.0 - 1.2 mg / kg 2x tgl. s.c.
(1 mg Enoxaparin = 110 anti-Xa-Einheiten)
alternativ: Enoxaparin (ClexaneR) 1.5 mg / kg 1x tgl. s.c.

Dalteparin (FragminR) 120-150 E / kg 1x tgl. s.c.
b) Monitoring
anti-Xa-Spiegel 4 Stunden nach Gabe
Zielbereich 0.4 – 0.6 E / ml
c) Therapiedauer (anti-Xa-Aktivität im therapeutischen Bereich)

Wie lange die antithrombotische Therapie durchgeführt werden soll, muss individuell
entschieden werden.
Dabei sind folgende Aspekte zu berücksichtigen:
 Ausdehnung der Thrombose
 Ausmaß der Rekanalisierung bzw. bildgebend dokumentierter Verlauf
 aktuelle Therapiephase der Lymphom- / Leukämiebehandlung mit den zu
erwartenden Veränderungen von Blutbild und Gerinnung
allgemeine Empfehlung:
6 Wochen, falls Rekanalistion bis dahin vollständig
3 Monate, falls Rekanalisation nach 6 Wochen erst partiell
2.2 Unfraktioniertes Heparin

a) initiale Dosierung 10 E / kg / Std.
b) Monitoring
PTT Zielbereich 1.5 x obere Altersnorm
c) Therapiedauer: max. 5 Tage UFH, danach Umstellung auf nieder-
molekulares Heparin (  E, 2.1 )
3. Antithrombin / Thrombozyten / Protein C
a) AT - Zielaktivität 80 - 100%
AT - Dosis ( ATsoll - ATist ) x kg
b) Thrombozyten > 40 G/l
c) Protein C* – Zielaktivität 80 - 100%
Protein C* – Dosis ( PCsoll - PCist ) x kg
Version 1.3, 07.01.2013
4. Heparin-Neutralisation (nur durch einen erfahrenen Hämostaseologen oder

Intensivmediziner!)
a) nieder-molekulares Heparin (LMWH)
Um die Antikoagulation zu unterbrechen, reicht in der Regel das Auslassen der
Injektionen.
Protamin-Hydrochlorid (ProtaminR ICN) führt nicht zu einer vollständigen
Neutralisation des Heparins, wohl aber zu einer partiellen.
Bei sehr hohen Dosen LMWH und schwerer Blutung, die sich nicht anders
beherrschen lässt, ist deshalb die Gabe von Protamin-Hydrochlorid dennoch
indiziert:
1 mg Protamin- Hydrochlorid langsam iv. (Hypotonie!) auf 1 mg bzw. 100 E
appliziertes LMWH innerhalb von 3 - 4 Stunden nach der Gabe des LMWH.
Cave: Überschüssiges Protamin-Hydrochlorid wirkt selber gerinnungshemmend!
b) Unfraktioniertes Heparin
Um die Antikoagulation zu unterbrechen, reicht in der Regel das Stoppen der
Infusion (kurze Halbwertszeit des UFH).
Protamin- Hydrochlorid (ProtaminR ICN) führt zu einer praktisch vollständigen
Neutralisation des Heparins innerhalb von wenigen Minuten.
Da überschüssiges Protamin-Hydrochlorid selber antikoagulatorisch wirkt, nur die
Menge UFH neutralisieren, welche in den letzten 2 Stunden gegeben wurde:
Protamin-Hydrochlorid 0.5 mg / 100 E UFH der vorausgegangenen 2 Stunden
langsam i.v. (Hypotonie!)
F. Schwere postthrombotische Blutung

Kleine lokalisierte Blutungen um die Zone der venösen Infarzierung gelten nicht als
schwere Blutungen und sind deshalb keine Kontraindikation für eine
Antikoagulation.
Angesichts des günstigeren Nebenwirkungsprofils mit insbesondere geringerer
Blutungsneigung sind nieder-molekulare Heparine in dieser Situation dem
unfraktionierten Heparin vorzuziehen.
Bei grossen postthrombotischen Blutungen kann zuerst AT III bis zu einer Aktivität
von 100% substituiert und die Antikoagulation bei stabilisierter Klinik begonnen werden.
In individuellen Einzelfällen kann auch Protein C* substituiert werden bis zu einer
Aktivität von 100% und die Antikoagulation bei stabilisierter Klinik begonnen werden.
Eine schwere Blutung erfordert in jedem Fall einen individuellen und
interdisziplinären Therapieentscheid!
April 2005
für die Ständige Kommission Pädiatrie der Gesellschaft für Thrombose- und
Hämostaseforschung
Jeanette Greiner
Version 1.3, 07.01.2013
Anhang:
Konsensprozess
Die Vorlage zu den hier vorliegenden Empfehlungen wurde auf der Jahrestagung der
Ständigen Kommission Pädiatrie der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung
erarbeitet und diskutiert.
Nach Einarbeitung verschiedener Änderungswünsche wurde die vorliegende Version von
folgenden Mitgliedern im Umlaufverfahren verabschiedet:
Dr. R. Dickerhoff, St. Augustin, Prof. Dr. St. Eber, München, Dr. W. Eberl, Braunschweig, Dr.
H.-C. Gottschalk, Görlitz, Dr. S. Gutsche, Lübeck, Dr. S. Halimeh, Duisburg, Dr. E. Holfeld,
Cottbus, Dr. A. Hofmann, Chemnitz, Dr. K. Kentouche, Jena, Dr. A. Kurme, Hamburg, Dr. K.
Kurnik, München, Dr. P. Kurnik, Klagenfurt, Prof. Dr. U. Mittler, Magdeburg, Dr. D. Möbius,
Cottbus, Prof. Dr. U. Nowak-Göttl, Münster, Dr. H. Reinhard, Homburg, Prof. Dr. Rister,
Koblenz, PD Dr. D. T. Schneider, Düsseldorf, Prof. Dr. R. Schneppenheim, Hamburg, Dr. R.
Schobess, Halle, Dr. H. Sirb, Lichtenstein, PD Dr. B. Zieger, Freiburg
Dr. W. Eberl, Vorsitzender der Ständigen Kommission Pädiatrie der Gesellschaft für
Thrombose- und Hämostaseforschung
AIEOP-BFM ALL 2009 Abkürzungsverzeichnis 404
Version 1.3, 07.01.2013
39 Abkürzungsverzeichnis
6-MP 6-Mercaptopurin (6-mercaptopurine)

AE adverse event (unerwünschtes Ereignis)
AIEOP Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatrica
ALL akute lymphoblastische Leukämie
alloHSCT allogeneic hematopoetic stem cell transplantation
ARA-C Cytarabin (cytarabine)
ASN Asparagin (asparagine)
BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
BFM Berlin-Frankfurt-Münster
BM bone marrow (Knochenmark)
BSA body surface area (Körperoberfläche)
CCACN-NSW
CCR continuous complete remission (anhaltende komplette Remission)
CNS central nervous system (Zentralnervensystem)
CPH Czech Pediatric Hematology Working Group
CPM Cyclophosphamid (cyclophosphamide)
CR complete remission (komplette Remission)
CRT cranial radiotherapy (Schädelbestrahlung)
CSF cerebrospinal fluid (Liquor cerebrospinalis)
CVL central venous line (zentraler Venenkatheter)
DEXA Dexamethason (dexamethasone)
DFCI Dana Farber Cancer Institute
DFS disease-free survival (krankheitsfreies Überleben)
DI DNA-Index (DNA index)
DNR Daunorubicin (daunorubicin)
DNX Daunoxome (daunoxome)
DOX Doxorubicin (doxorubicin)
DS Down-Syndrom (Down syndrome)
DSMC Data Monitoring and Safety Committee
DTI Dauertropfinfusion
EF Ejektionsfraktion (ejection fraction)
EFS event-free survival (ereignisfreies Überleben)
EMA European Medicines Agency
FCM flow cytometry (Durchflußzytometrie)
FLU Fludarabin (fludarabine)
GCP Good Clinical Practice (gute klinische Praxis)
G-CSF Granulocyte colony stimulating factor
GFR glomeruläre Filtrationsrate
GPOH Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie
HD-ARA-C Hochdosis- ARA-C (high-dose ARA-C)
HD-MTX Hochdosis-MTX (high-dose MTX)
HR Hochrisiko (high-risk)
i.m. intramuskulär (intramuscular)
i.th. intrathekal (intrathecal)
i.v. intravenös (intravenous)
I-BFM-SG International BFM study group (Internationale BFM Studiengruppe)
ICH International Conference on Harmonization
IFO Ifosfamid (ifosfamide)
Ig Immunglobulin (immunoglobulin)
INS Israel National Studies
KM Knochenmark
LESS Late Effects Surveillance System
AIEOP-BFM ALL 2009 Abkürzungsverzeichnis 405
Version 1.3, 07.01.2013
LP Lumbalpunktion (lumbar puncture)

LV-SF left-ventricular shortening fraction (linksventrikuläre Verkürzungsfraktion)
MR mittleres Risiko (medium-risk)
MRD minimal residual disease (minimale Resterkrankung)
MTX Methotrexat (methotrexate)
NCI National Cancer Institute
p.i. per infusionem
p.o. per os
pB-ALL precursor B cell ALL (Vorläufer B-Zell ALL)
PCR polymerase chain reaction (Polymerase-Kettenreaktion)
pCRT preventive cranial radiotherapy (präventive Schädelbestrahlung)
pDFS probability of disease-free survival (Wahrscheinlichkeit des
krankheitsfreien Überlebens)
pEFS probability of event-free survival (Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien
Überlebens)
PEG Polyethylenglykol
PEG-L-ASP PEG-L-Asparaginase (PEG-L-asparaginase)
PGR Prednisone Good-Response
PPR Prednisone Poor-Response
PRED Prednison/Prednisolon (prednisone/prednisolone)
SAE serious adverse event (schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis)
SAR serious adverse reaction (schwerwiegende unerwünschte
Arzneimittelreaktion)
SCT stem cell transplantation
SE standard error (Standardfehler)
SER Slow Early Responder/Response
SIADH Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion
SmPC summary of medicinal prodauct characteristics (Fachinformation)
SR Standardrisiko (standard-risk)
SUSAR suspected unexpected serious adverse reaction (Verdacht auf eine
unerwartete schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelreaktion)
SZT Stammzelltransplantation
TCR T-cell receptor (T-Zellrezeptor)
tCRT therapeutic cranial radiotherapy (therapeutische Schädelbestrahlung)
TDAC Trial Data Analysis Committee
TDC Trial Diagnostics Committee
TDM therapeutic drug monitoring (therapeutisches Drug-Monitoring)
TG Thioguanin (thioguanine)
TLS Tumorlysesyndrom
TP time point (Zeitpunkt)
TPMT Thiopurinmethyltransferase
TRC Trial Research Committee
TRM treatment-related mortality (therapieassoziierte Mortalität)
TSC Trial Steering Committee
UNL upper normal limit (oberer Normwert)
VCR Vincristin (vincristine)
VDS Vindesine (vindesine)
VHRL very high-risk leukemia (Höchstrisikoleukämie)
VOD veno-occlusive disease (Venenverschlußkrankheit)
VP-16 Etoposid (etoposide)
WBC white blood cells (Leukozyten)
WHO World Health Organization
ZNS Zentralnervensystem

Lla - BFM 2009 - Atualizado 2013

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ALL-BFM-Studienzentrale

Kontakt: Prof Dr. M. Schrappe Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,

AIEOP-BFM ALL 2009

Fassung für BFM-Teilnehmerkliniken in Deutschland

EudraCT Number AIEOP-BFM ALL 2009: 2007-004270-43

Sponsor: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

TEIL I Internationaler Protokollteil AIEOP-BFM ALL 2009

TEIL II Deutschsprachiger Teil des Therapieprotokolles

AIEOP-BFM ALL 2009

Version 1.3 of therapy protocol from January 7, 2013

Start of patient recruitment 01.06.2010

Sponsor according to GCP:

University Hospital Schleswig-Holstein, Campus Kiel,

Coordinating Principal Investigator and representative of the sponsor:

Prof. Dr. Martin Schrappe, Kiel, Germany

Date: ___________________ Signature: _______________________________

Date: _________ Name: _____________________ Signature: _______________________

AIEOP-BFM ALL 2009

INTERNATIONAL COLLABORATIVE TREATMENT PROTOCOL FOR CHILDREN

Collaborative groups: National Coordinators:

AIEOP (Italy) Valentino Conter

BFM-A (Austria) Georg Mann

BFM-G (Germany) Martin Schrappe

BFM-CH (Switzerland) Felix Niggli

ANZCHOG (Australia) Draga Barbaric

CPH (Czech Republic) Jan Stary

INS (Israel) Batia Stark

Trial Office BFM-Germany

Members of the National Group Study Committee

Prof. Dr. Claus Bartram, Heidelberg

AIEOP-BFM ALL 2009

AIEOP-BFM ALL 2009: Study Synopsis

Secondary - All randomized and historical comparisons: Survival; treatment-related mortality

4.1 Prednisone response..............................................................................................27

8.2.2 Response evaluation of extramedullary manifestations .................................43

10.1.1 Low-weight children ........................................................................................83

16 Organizational Aspects and Documentation...............................................................97

24.1.3 Protokoll IB, Protokoll IB-ASP+.....................................................................128

26.3.11 Vincristin .......................................................................................................174

31.4.5 Einwilligungserklärung zur Randomisierung R1 ...........................................291

34.11 Dokumentation der verabreichten Therapieelemente...........................................371

1 Introduction and Summary

2.1 Important results of previous studies prior to AIEOP-BFM ALL 2000

2.1.1 ALL-AIEOP studies

2.1.2 ALL-BFM studies

- Despite further reduction of the cumulative antracycline dose in induction by 50 % for

2.2 Interim Results of AIEOP-BFM ALL 2000

2.2.1 Minimal Residual Disease (MRD)

2.2.2 Randomized questions (interim analyses)

2.2.2.1 Randomization dexamethasone versus prednisone in induction

In induction therapy (Protocol IA), the randomized administration of dexamethasone (DEXA,

2.2.2.2 Randomization during reintensification treatment in the Standard Risk (SR)

2.2.2.3 Randomization during reintensification treatment in the Medium Risk (MR)

2.2.2.4 Randomization during reintensification treatment in the High Risk (HR)

2.2.3 Indications for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

2.2.4 MRD negativity with only one sensitive MRD marker

2.2.5 Prognostic impact of MRD in the High Risk group

2.2.6 MRD by flow cytometry (add-on study)

2.3 Rationale of the study concept of AIEOP-BFM ALL 2009

In the AIEOP-BFM ALL 2000 protocol, investigation of flow cytometry-MRD (FCM-MRD) in

2.3.1.3 High risk criteria

The “classical” high-risk criteria prednisone poor-response, non-remission on day 33 and

2.3.2 Randomized questions

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