AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.

2765/2010/01-10 Anexa 2
2766/2010/01-02
2767/2010/01-04
Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Metotrexat Ebewe 2,5 mg comprimate

Metotrexat Ebewe 5 mg comprimate
Metotrexat Ebewe 10 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat conţine metotrexat 2,5 mg.

Excipient:
Metotrexat Ebewe 2,5 mg conţine lactoză 74,7 mg (ca lactoză monohidrat).

Un comprimat conţine metotrexat 5 mg.

Excipient:
Metotrexat Ebewe, 5 mg conţine lactoză 149,4 mg (ca lactoză monohidrat).

Un comprimat conţine metotrexat 10 mg.

Excipient:
Metotrexat Ebewe 10 mg conţine lactoză 298,7 mg (ca lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Metotrexat Ebewe 2,5 mg: comprimate rotunde, de culoare galben pal care prezintă o pigmentare de la
galben la roşu.
Metotrexat Ebewe 5 mg: comprimate rotunde, de culoare galben pal care prezintă o linie mediană pe o
faţă şi care prezintă o pigmentare de la galben la roşu. Linia mediană are
numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi
nu de divizare în doze egale.
Metotrexat Ebewe 10 mg: comprimate oblongi, de culoare galben pal care prezintă o linie mediană pe
o faţă şi care prezintă o pigmentare de la galben la roşu. Linia mediană are numai rolul de a uşura
ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Antireumatic: Poliartrită reumatoidă activă la pacienţii adulţi la care este indicat tratamentul cu
medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MMB)

Forme poliartritice ale artritei juvenile idiopatice active (AJI), severe, când răspunsul la
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat.

1
Antipsoriazic: Forme severe şi generalizate de psoriazis comun la adulţi, în special psoriazisul în plăci,
şi care nu poate fi tratat eficient cu terapie convenţională cum ar fi fototerapia, PUVA şi retinoizii.

Citostatic: Tratament de întreţinere în leucemia limfatică acută.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze: Comprimatele trebuie utilizate cu o oră înainte de masă sau la 1,5-2 ore după masă.

Poliartrită reumatoidă şi psoriazis: Medicamentul trebuie recomandat numai de un specialist

dermatolog, reumatolog sau medicină internă.

Psoriazis:
Doza iniţială recomandată este 2,5 mg de 3 ori pe săptămână la intervale de 12 ore, sau ca alternativă o
singură doză de 7,5 mg o dată pe săptămână.

Poliartrită reumatoidă:
Doza iniţială este 7,5 mg ca doză unică săptămânală. Uzual, efectul terapeutic se obţine în cursul a 6
săptămâni cu o îmbunătăţire a stării pacientului după alte 12 săptămâni sau mai mult. Dacă nu se
obţine răspuns după 6-8 săptămâni şi dacă nu se remarcă simptome toxice, doza poate fi crescută
progresiv la cu 2,5 mg pe săptămână.

In general, doza optimă este între 7,5 mg şi 15 mg şi doza nu trebuie să depăşească 20 mg săptămânal.
Dacă nu apare răspuns după 8 săptămâni cu doza maximă, administrarea de metotrexat trebuie
întreruptă. După obţinerea rezultatelor terapeutice dorite, doza trebuie redusă treptat până la doza
minimă eficace de întreţinere posibilă.
Durata optimă de tratament este necunoscută în prezent, dar date provizorii indică faptul că efectele
obţinute iniţial vor persista cel puţin 2 ani dacă tratamentul continuă cu doza de întreţinere. Când
tratamentul este întrerupt, simptomele pot să reapară în timp de 3-6 săptămâni.

Doze la copii şi adolescenţi cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică.

Doza recomandată este de 10-15 mg/m2 şi săptămână. În cazul tratamentului cazurilor refractare, doza
săptămânală poate creşte până la 20 mg/m2 şi săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei este
indicată o creştere a frecvenţei monitorizării tratamentului.
Pacienţii cu AIJ trebuie totdeauna să se adreseze unei unităţi de reumatologie specializată în
tratamentul copiilor/adolescenţilor.
Datorită datelor limitate privind administrarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea
parenterală este limitată la injectarea pe cale subcutanată sau intramusculară.

Utilizarea la copii cu vârsta <3 ani nu este recomandată, datorită datelor insuficiente privind
eficacitatea şi siguranţa la acest grup de populaţie (vezi pct. 4.4).

Citostatic:
Administrarea de metotrexat pe cale orală este posibilă la doze de până la 30 mg/m2, în timp ce dozele
mai mari trebuie administrate parenteral.

Doze la pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu afectarea funcţiei renale, metotrexatul trebuie utilizat cu prudenţă. Dozele de
metotrexat trebuie adaptate după cum urmează:

Clearance al creatininei (ml/min):

>50 - 100% din doză
20-50 - 50 % din doză
<20 - Metotrexatul nu trebuie utilizat.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

2
Metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu boală hepatică semnificativă activă
sau în antecedente, în special datorată consumului de alcool etilic. Dacă bilirubina este > 5 mg/dl
(85,5 μmol/l), metotrexatul este contraindicat (vezi pct. 4.3).

4.3 Contraindicaţii

 Hipersensibilitate la metotrexat sau la oricare dintre excipienţi.

 insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
 abuz de alcool etilic
 insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
 discrazie sanguină pre-existentă cum ar fi hipoplazia măduvei osoase, leucopenie,
trombocitopenie sau anemie semnificativă
 infecţii grave, acute sau cronice cum ar fi tuberculoza şi HIV
 ulceraţii ale cavităţii bucale şi boală ulceroasă gastro-intestinală activă diagnosticată
 sarcină, alăptare (vezi pct. 4.6)
 vaccinarea concomitentă cu vaccinuri vii.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Metotrexatul poate fi utilizat numai dacă tratamentul este condus de către un medic cu experienţă
privind boala şi tratamentul corespunzător precizat în indicaţiile terapeutice.

Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele
unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate cu întârziere minimă. De
aceea, metotrexatul trebuie administrat numai de sau sub supravegherea medicilor a căror instruire şi
experienţă includ utilizarea terapiei cu antimetaboliţi. Datorită posibilităţii unor reacţii toxice severe
sau chiar letale, pacientul trebuie bine informat cu privire la riscurile implicate şi măsurile de siguranţă
recomandate. Cu toate acestea, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu creşterea
semnificativă a toxicităţii, în special a deprimării măduvei osoase.

S-a raportat că metotrexatul determină la om afectarea fertilităţii, oligospermie, disfuncţii menstruale

şi amenoree, în cursul tratamentului şi pentru o scurtă perioadă după întreruperea acestuia. În plus,
metotrexatul determină embriotoxicitate, avort şi defecte fetale la om. Ca urmare, riscurile posibile
asupra reproducerii trebuie discutate cu pacienţii cu potenţial fertil (vezi pct. 4.6).

Examinări recomandate şi măsuri de siguranţă:

Înainte de începerea tratamentului cu metotrexat sau de reîncepere a acestuia după o perioadă de

pauză:

Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele

hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este
indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.

În timpul terapiei (cel puţin o dată pe lună în primele 6 luni şi în continuare o dată la 3 luni):

În cazul creşterii dozelor trebuie luată în considerare creşterea frecvenţei monitorizării.

 Examinarea cavităţii bucale şi a faringelui pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.

 Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.

Deprimarea hematopoietică determinată de metotrexat poate să apară brusc şi la doze aparent
sigure. În cazul unei scăderi marcate a numărului de leucocite sau trombocite se impune
întreruperea imediată a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de susţinere
adecvat. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive pentru
prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de

3
 exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape în ceea ce priveşte
hemoleucograma şi trombocitele.

 Teste funcţionale hepatice: Trebuie acordată atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice.
Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt dacă în cursul tratamentului sunt prezente
sau apar rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice sau biopsiei hepatice. Asemenea
rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni după care se poate
reîncepe tratamentul, la recomandarea medicului. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru
a stabili dacă seriile de teste biochimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip
III pot decela într-un mod suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată diferenţiat în
fiecare caz şi trebuie să facă diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care
prezintă factori de risc cum sunt antecedentele de consum excesiv de alcool, persistenţa creşterii
enzimelor hepatice, antecedentele de boli hepatice, antecedentele heredocolaterale de boli
hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere
semnificativă la medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu
metotrexat pe o perioadă mare de timp sau în doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.
Monitorizarea enzimelor hepatice în ser: Creşteri tranzitorii ale valorilor transaminazelor de două
sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale pentru aceste valori au fost raportate
de către pacienţi cu o frecvenţă de 13-20%. În cazul unei creşteri constante a valorilor enzimelor
hepatice, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului.
Datorită potenţialului său efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie administrate alte
medicamente hepatotoxice suplimentare în cursul tratamentului cu metotrexat decât dacă este
absolut necesar, iar consumul de alcool etilic trebuie evitat sau scăzut în mare măsură (vezi pct.
4.5). Trebuie efectuată o monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează
concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acest lucru trebuie avut
în vedere şi în cazul administrării concomitente de medicaţie hematotoxică (de exemplu
leflunomidă).

 Funcţia renală trebuie monitorizată prin teste funcţionale renale şi analize ale urinii
Având în vedere că metotrexatul se elimină predominant pe cale renală, este de aşteptat o
creştere a concentraţiilor serice în caz de insuficienţă renală, care poate determina apariţia
reacţiilor adverse severe.
În cazul unei insuficienţe renale (de exemplu la pacienţii vârstnici), monitorizarea trebuie să aibă
loc mai frecvent. Aceasta este valabilă în special în cazul administrării concomitente de
medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală (de exemplu
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea hematopoiezei.
Deshidratarea poate, de asemenea, creşte toxicitatea metotrexatului.
Se recomandă alcalinizarea urinei şi creşterea marcată a diurezei.

 Aparat respirator: Pot să apară pneumonii interstiţiale acute şi cronice, deseori asociate cu
eozinofilie, şi s-au raportat decese. Simptomele pulmonare tipice includ dispnee, tuse (în special
tuse uscată neproductivă) şi febră pentru care pacientul trebuie monitorizat la fiecare vizită de
urmărire ulterioară. Pacienţii trebuie informaţi despre riscul pneumoniei şi sfătuiţi să-şi anunţe
imediat medicul dacă prezintă tuse persistentă sau dispnee.

Administrarea de metotrexat trebuie întreruptă imediat la pacienţii cu simptome pulmonare şi

aceştia trebuie investigaţi atent (inclusiv prin radiografii toracice) pentru a exclude existenţa
infecţiilor. Dacă se suspicionează afecţiuni pulmonare induse de metotrexat trebuie iniţiat
tratament cu corticosteroizi şi tratamentul cu metotrexat nu trebuie reînceput.
Simptomele pulmonare necesită diagnosticare rapidă şi întreruperea administrării de metotrexat.
Pneumonia poate să apară la orice doză.

 Datorită efectului său asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate să afecteze răspunsul la
vaccinări şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. Prudenţă specială este, de
asemenea, necesară în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de exemplu herpes zoster,
tuberculoză, hepatită B sau C), datorită posibilei activări a afecţiunii. Nu trebuie efectuată
concomitent vaccinare cu vacinuri vii.

4
 La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne,
caz în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului
este necesară instituirea tratamentului citotoxic.
 Exsudatele pleurale şi ascita trebuie extrase înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat.

 Diareea şi stomatita ulcerativă pot fi semne de efecte toxice şi necesită întreruperea terapiei,
altfel pot să apară enterite hemoragice şi decese prin perforaţie intestinală.

 Preparatele cu vitamine sau alte medicamente care conţin acid folic sau folinic sau derivaţi ai
acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.

 Utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată având în vedere că sunt disponibile
date insuficiente privind eficacitatea şi siguranţa la acest grup de populaţie (vezi pct. 4.2).

 Dermatita indusă de iradiere şi arsurile solare pot să reapară în cursul terapiei cu metotrexat
(reacţii de reactivare).
 Leziunile psoriazice se pot exacerba în cazul iradierii cu UV şi administrarea simultană de
metotrexat.

Metotrexat Ebewe conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni rare ereditare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În studiile la animale, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) incluzând acidul salicilic au determinat

scăderea secreţiei tubulare de metotrexat şi ca o consecinţă creşterea efectelor toxice ale acestora.
Totuşi, în studii clinice, în care AINS şi acidul salicilic au fost administrate pacienţilor cu poliartrită
reumatoidă concomitent cu medicaţia, nu a fost observată creşterea incidenţei reacţiilor adverse.
Tratamentul poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat în timpul terapiei cu
metotrexat, dar numai sub o atentă supraveghere medicală.
Consumul periodic de alcool etilic şi administrarea suplimentară de medicamente hepatotoxice creşte
probabilitatea efectelor hepatotoxice ale metotrexatului.
Pacienţii care utilizează în timpul terapiei cu metotrexat medicamente potenţial hepatotoxice (de
exemplu leflunomidă, azatioprină, sulfasalazină şi retinoizi) trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
posibila creştere a hepatotoxicităţii. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului cu
metotrexat.
Trebuie avute în vedere interacţiunile farmacocinetice între metotrexat, medicamentele
anticonvulsivante (scad concentraţia metotrexatului în sânge) şi 5-fluorouracil (creşte t½ al 5-
fluorouracilului).
Salicilaţii, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele,
derivaţii de amidopirină, sulfonamidele şi acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul de pe
locurile de legare de pe albumina serică şi cresc astfel biodisponibilitatea acestuia (creştere indirectă a
dozei).
Probenecidul şi acizii organici slabi pot, de asemenea, să reducă secreţia tubulară de metotrexat şi
astfel să determine o creştere indirectă a dozei.
Antibioticele, cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot
în cazuri izolate, să scadă clearance-ul renal al metotrexatului şi astfel pot produce creşterea
concentraţiei serice de metotrexat cu toxicitate simultană hematologică şi gastro-intestinală.

Antibioticele cu administrare pe cale orală, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele

neabsorbabile cu spectru larg pot scădea absorbţia intestinală de metotrexat sau să interfere cu
circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau supresia metabolismului bacteriilor.

5
Sub (pre-) tratament cu substanţe care pot avea reacţii adverse care afectează măduva osoasă (de
exemplu sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie luat în
considerare riscul major de tulburări hematopoietice.

Administrarea concomitentă de medicamente care determină deficit de folaţi (de exemplu

sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol) poate duce la creşterea toxicităţii metotrexatului. De aceea,
trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu deficit preexistent de acid folic.
Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente conţinând acid folinic sau preparate cu
vitamine care conţin acid folic sau derivaţi, pot afecta eficacitatea metotrexatului.

În cazul administrării concomitente de metotrexat şi alte medicamente antireumatice (de exemplu

compuşi cu aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină), în general
nu este de aşteptat creşterea efectelor toxice ale metotrexatului.

Administrarea concomitentă de inhibitori de pompă de protoni ca omeprazol sau pantoprazol poate

determina interacţiuni. Administrarea concomitentă de metotrexat şi omeprazol a dus la o întârziere a
eliminării renale de metotrexat. Într-un caz, s-a raportat că în asociere cu pantoprazolul, a fost inhibată
eliminarea renală a metabolitului 7- hidroximetotrexat, manifestându-se mialgii şi tremurături.

În cazul asocierii metotrexatului cu sulfasalazina poate să crească eficacitatea metotrexatului prin

inhibarea sintezei acidului folic de către sulfasalazină şi astfel se poate ajunge la creşterea riscului de
reacţii adverse; această situaţie a fost observată în cazuri izolate în cursul câtorva studii clinice.

Metotrexatul poate scădea clearance-ul teofilinei. De aceea, concentraţia sanguină de teofilină trebuie
monitorizată în cursul administrării concomitente cu metotrexat.
Consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi conţinând cafeină, ceai
negru) trebuie evitat pe durata tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate
fi redusă prin posibilele interacţiuni între metotrexat şi metilxantine la nivelul receptorilor adenozinici.
Utilizarea asociată de metotrexat şi leflunomidă poate creşte riscul de pancitopenie. Metotrexatul
determină creşterea concentraţiei plasmatice de mercaptopurine. Ca urmare, asocierea acestora poate
necesita ajustarea dozelor.

În special în intervenţiile chirurgicale ortopedice în care sensibilitatea la infecţii este mare, asocierea
de metotrexat cu imunomodulatoare trebuie utilizată cu precauţii.

În cazul asocierii metotrexatului cu alte medicamente citostatice trebuie luată în considerare

întârzierea clearance-ului metotrexatului.

Având în vedere efectele sale posibile asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate modifica
rezultatele vaccinărilor şi ale testelor pentru vaccinare (procedurile imunologice pentru înregistrarea
reacţiilor imune). În cursul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu germeni vii
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Este contraindicată administrarea de metotrexat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

În studiile la animale, s-a evidenţiat că metotrexatul are efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, în
special în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 5.3). S-a demonstrat că metotrexatul are efect
teratogen la om; s-au raportat cazuri de deces fetal şi/sau malformaţii congenitale. Expunerea unui
număr limitat de femei gravide (42) a dus la o creştere a incidenţei (1:14) malformaţiilor congenitale
(craniene, cardiovasculare şi a extremităţilor). Dacă metotrexatul este întrerupt înainte de momentul
concepţiei, s-au raportat sarcini normale.
Femeile de vârsta fertilă trebuie să excludă orice posibilitate de a rămâne gravide folosind măsuri
corespunzătoare, de exemplu test de sarcină înainte de începerea tratamentului. Femeile trebuie să
evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu metotrexat şi pacienţii (bărbaţi şi femei) maturi

6
sexual trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în cursul tratamentului cu Metotrexate Ebewe
şi încă 6 luni după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).
Dacă totuşi apare o sarcină în timpul tratamentului, trebuie să se ofere informaţii privind riscul
efectelor dăunătoare ale tratamentului asupra copilului.
Având în vedere faptul că metotrexatul poate fi genotoxic, toate femeile care doresc să rămână gravide
sunt sfătuite să solicite consult la un centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de terapie,
iar bărbaţii trebuie să fie informaţi cu privire la posibilitatea conservării de spermă înainte de
începerea tratamentului.

Alăptarea
Deoarece metotrexatul se excretă în laptele matern şi poate determina reacţii toxice la sugar,
tratamentul este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu
metotrexat este absolut necesar în perioada de alăptare, trebuie întreruptă alăptarea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

În timpul tratamentului pot să apară simptome la nivel nervos central, cum ar fi fatigabilitate şi
ameţeli. Metotrexat Ebewe are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Apariţia şi severitatea reacţiilor adverse depinde de mărimea dozelor şi frecvenţa administrării de

Metotrexat Ebewe. Totuşi, având în vedere că apar reacţii adverse severe chiar şi la doze mai mici,
este absolut necesar ca medicul să monitorizeze pacienţii periodic, la intervale scurte.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt recunoscute precoce. Dacă apar astfel de
reacţii adverse, doza trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt şi instituite măsurile
corespunzătoare (vezi pct. 4.9). Terapia cu metotrexat trebuie făcută cu precauţie, sub o evaluare
atentă a necesităţii tratamentului şi cu o preocupare crescută privind posibila recidivă a toxicităţii.

Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţa manifestărilor utilizându-se următoarea

convenţie:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Detalii suplimentare sunt prezentate în tabel.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.

Pot să apară următoarele reacţii adverse:

Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare

frecvente frecvente
Infecţii şi Sepsis, infecţii
infestări oportuniste (pot
fi letale în unele
cazuri), infecţii
determinate de
Cytomegalovirus
Tulburări Pericardită,
cardiace exsudat
pericardic,
tamponadă
cardiacă
Tulburări Leucopenie, Pancitopenie, Anemie Cicluri de
hematologice trombocito- agranulocitoză, megaloblasti deprimare

7
şi limfatice penie, tulburări că medulară severă,
anemie hematopoietice. anemie aplastică,
Limfadenopatie,
tulburări
limfoproliferative
(parţial
reversibile),
eozinofilie şi
neutropenie.
Tulburări Imunosupresie,
ale hipogamaglobuli
sistemului nemie
imunitar
Tulburări Insomnie
psihice

Tulburări Cefalee, Vertij, stare de Afectare Dureri, astenie

ale fatigabilita- confuzie, stare severă a musculară sau
sistemului te, de depresie, vederii, parestezii ale
nervos somnolenţă convulsii modificări extremităţilor,
ale modificări ale
dispoziţiei simţului gustativ
(gust metalic),
meningism
(paralizii,
vărsături),
meningită
aseptică acută
Tulburări Tulburări de Conjunctivită,
oculare vedere retinopatie
Tumori Cazuri
benigne, individuale de
maligne şi limfoame, care
nespecificate scad ca număr
(incluzând odată cu
chisturi şi întreruperea
polipi) tratamentului
cu metotrexat.
Într-un studiu
recent, nu s-a
putut stabili cu
exactitate că
terapia cu
metotrexat
creşte incidenţa
limfoamelor
Tulburări Hipotensiune
vasculare arterială,
evenimente
tromboembo-
lice
(incluzând
tromboză
cerebrală şi
arterială,
tromboflebi
te, tromboza

8
 venelor
profunde,
tromboza
venei
retiniene,
embolism
pulmonar).
Tulburări Complicaţii Fibroză Faringită, Pneumonie cu
respiratorii, pulmonare pulmonară apnee, astm Pneumocystis
toracice şi datorate bronşic carinii, dispnee,
mediastinale alveolitei boală pulmonară
interstiţiale/ obstructivă
pneumonită cronică. Au fost,
şi decese în de asemenea,
relaţie cu observate infecţii
acestea incluzând
(independent pneumonie.
de doză şi Exsudat pleural
durata
tratamentu
lui cu
metotrexat).
Simptomele
tipice pot fi:
stare
generală de
boală, tuse
uscată
iritativă;
dispnee care
evoluează
spre dispnee
de repaus,
dureri
toracice,
febră. Dacă
se
suspicionea-
ză astfel de
complicaţii
Metotrexat
Ebewe
trebuie
întrerupt
imediat şi
trebuie
excluse
infecţiile
(inclusiv
pneumonia)

Tulburări Pierderea Diaree (în Ulceraţii şi Enterită, Hematemeză,

gastro- apetitu special în hemoragii la melenă, megacolon
intestinale lui alimentar, cursul nivelul gingivită, toxic
greaţă, primelor 24- tractului malabsorbţie
vărsături, 48 ore după gastro-
dureri administrarea intestinal

9
 abdominale, de Metotrexat
inflamaţii şi Ebewe)
ulceraţii ale
mucoasei
bucale şi
faringiene
(mai ales în
cursul
primelor 24-
48 ore după
administrarea
de Metotrexat
Ebewe), sto
matită,
dispepsie
Tulburări Creşterea Apariţia Hepatită acută Reactivarea
hepatobiliare valorilor steatozei, şi hepatitei
enzimelor fibrozei şi hepatotoxicita cronice,
hepatice cirozei te degenerare
(ALAT, hepatice (apar hepatică
ASAT, frecvent în acută. În plus,
fosfataza ciuda au fost
alcalină şi monitorizării observate
bilirubină) periodice a hepatită cu
valorilor herpes
normale ale simplex, şi
enzimelor insuficienţă
hepatice); hepatică (vezi,
Modificări ale de asemenea,
metabolismu informaţiile
lui gluci privind
delor; biopsia
scăderea hepatică de la
albuminelor pct. 4.4).
serice.
Afecţiuni Exantem, Urticarie, Accentuarea Paronichie acută,
cutanate şi eritem, fotosensibiliza pigmentării furunculoză,
ale ţesutului prurit. re, unghiilor, ac telangiectazii, În
subcutanat accentuarea nee, peteşii, plus, au fost
pigmentării echimoze, raportate
tegumentelor, eritem po nocardioză,
căderea limorf, micoze cu
părului, erupţii Histoplasma şi
creşterea eritematoase Criptococcus şi
nodulilor cutanate herpes simplex
reumatici, diseminat.
herpes zoster, Vasculită
leziuni alergică, hidra
dureroase la denită.
nivelul
placardului
psoriazic,
reacţii toxice
severe, vascu
lite, erupţii
herpetiforme pe
tegumente,

10
 sindrom
Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică (sindrom
Lyell)
Tulburări Artralgii, Fracturi de
musculo- mialgii, stres
scheletice şi osteoporoză
ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări Inflamaţii şi Insuficienţă Proteinurie
renale şi ale ulceraţii la renală,
căilor nivelul vezicii oligurie,
urinare urinare (posibil anurie,
cu hematurie), azotemie
disurie.
Tulburări Reacţii alergice Febră, afectarea
generale şi la severe procesului de
nivelul evoluând până vindecare
locului de la şoc
administrare anafilactic
Investigaţii
diagnostice
Tulburări Inflamaţii şi Pierderea
ale ulceraţii ale libidoului,
aparatului vaginului impotenţă, oli
genital şi gospermie,
sânului afectarea ciclului
menstrual,
secreţii vaginale,
infertilitate.

4.9 Supradozaj

Simptome
Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic şi tractul gastrointestinal.
Simptomele includ leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, deprimare a
măduvii osoase, mucozită, stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale, greaţă, vărsături, ulceraţii
gastrointestinale şi hemoragii gastrointestinale. Unii pacienţi nu au prezentat semne de supradozaj.

Există raportări privind decese datorate sepsisului, şoc septic, insuficienţă renală şi anemie aplastică.

Tratament
Folinatul de calciu constituie antidotul specific pentru neutralizarea efectelor toxice ale metotrexatului.

În cazul unui supradozaj accidental, o doză de folinat de calciu egală cu sau mai mare decât doza
nocivă de metotrexat, trebuie administrată intravenos sau intramuscular în decursul unei ore
continuându-se apoi până ce concentraţia serică de metotrexat ajunge sub valoarea de 10-7 mol/l.

În cazul unui supradozaj semnificativ, poate fi necesară hidratare şi alcalinizarea urinii pentru a
preveni precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a observat că nici
hemodializa, nici dializa peritoneală nu au îmbunătăţit eliminarea metotrexatului. S-a raportat că se
poate face eliminare eficace a metotrexatului prin hemodializă intermitentă acută, utilizându-se
dializorul cu flux înalt.

11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte imunosupresive, codul ATC: L04AX03

Antimetaboliţi, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA01

Metotrexatul este un antagonist al acidului folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice
cunoscute sub numele de antimetaboliţi. Acesta acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei
dihidrofolat-reductaza şi, astfel, inhibă sinteza de ADN. Nu s-a stabilit încă dacă eficacitatea
metotrexatului în tratamentul psoriazisului, artritei psoriazice şi poliartritei cronice- se datorează unui
efect antiinflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei
extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste
efecte.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrare pe cale orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastrointestinal. Când se
administrează doze mici (7,5 mg/m2 până la 80 mg/m2 suprafaţă corporală), valoarea medie a
biodisponibilităţii este de aproximativ 70%, deşi sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra-
individuale semnificative (25%-100%). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1 – 2 ore.
Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt
similare. Aproximativ 50% din metotrexat se leagă de proteinele plasmatice. În urma distribuirii în
ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat,
rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Când se administrează doze
mici, metotrexatul trece în fluide în cantităţi minime; în cazul dozelor mari (300 mg/kg), s-au constatat
în fluide concentraţii de 4 şi 7 μg/ml. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6 –
7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3 – 17 ore). Timpul de înjumătăţire plasmatică
poate fi prelungit de până la de 4 ori faţă de valoarea normală la pacienţii care prezintă un “al treilea
spaţiu” de distribuţie (exsudat pleural, ascită). Aproximativ 10% din metotrexatul administrat este
metabolizat la nivel intrahepatic. Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexat.

Excreţia are loc în cea mai mare parte sub formă nemodificată, în special pe cale renală prin filtrare
glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din metotrexat şi 1-5% din 7-
hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Există un circuit enterohepatic accentuat.
În caz de insuficienţă renală, eliminarea este întârziată semnificativ. Nu este cunoscut gradul de
afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.
Metotrexatul traversează bariera placentară la şobolani şi maimuţe.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate după doze repetate

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini au indicat efecte toxice
cum sunt leziuni gastrointestinale, mielosupresie şi hepatotoxicitate.

Potenţial mutagen şi carcinogen

În studiile pe termen lung desfăşurate la şobolani, şoareci şi hamsteri nu s-a evidenţiat un potenţial
tumorigen al metotrexatului. Metotrexatul induce mutaţii genetice şi cromozomiale atât in vivo cât şi
in vitro. Se presupune că metotrexatul are efecte mutagene la om.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

12
S-a evidenţiat că utilizarea metotrexatului are efecte teratogene la patru specii de animale (şobolan,
şoarece, iepure, pisică). Testele efectuate pe maimuţe Rhesus au evidenţiat malformaţii care nu sunt
similare cu cele de la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon de cartof
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Dioxid de ssiliciu coloidal anhidru

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Medicamentul nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon pentru comprimate (din polipropilenă albă) cu capac alb (polietilenă)

Comprimate a 2,5 mg : 20, 25, 30, 50, 100 comprimate
Comprimate a 5 mg: 20 şi 50 comprimate
Comprimate a 10 mg: 10, 15, 30 şi 50 comprimate

Blister PVC/PVDC-Alu
Comprimate a 2,5 mg: 20, 25, 30, 50, 100 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach
Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

2765/2010/01-10

13
2766/2010/01-02
2767/2010/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare-August 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2012

14