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MEDICAMENTOS ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN: FARMACOLOGÍA,

ADMINISTRACIÓN Y EFECTOS SECUNDARIOS

INTRODUCCIÓN

Los medicamentos antipsicóticos tienen una eficacia única en el tratamiento de la psicosis aguda
por cualquier causa y en el tratamiento de trastornos psicóticos crónicos como la esquizofrenia.
Como clase, también son efectivos en el tratamiento de la agitación aguda, la manía bipolar y
otras afecciones psiquiátricas.

Los antipsicóticos de segunda generación (SGA), también conocidos como antipsicóticos

atípicos, generalmente tienen un menor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y
discinesia tardía en comparación con los antipsicóticos de primera generación (FGA). Los
fármacos antipsicóticos de primera y segunda generación son más comparables en su eficacia
clínica, con la excepción de clozapina , un SGA con eficacia única en la esquizofrenia resistente
al tratamiento. Los fármacos antipsicóticos difieren entre sí en la dosificación, la vía de
administración, la farmacocinética, el perfil de efectos secundarios y el costo, factores que
influyen en la selección de un fármaco antipsicótico para pacientes individuales.

Aquí se analizan la farmacología, la administración y los efectos secundarios comparativos de

los SGA disponibles en los Estados Unidos, incluida la clozapina . La farmacología, la
administración y los efectos secundarios comparativos de los FGA se analizan por separado, al
igual que el uso de antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la
agitación aguda. Las pautas para la prescripción de clozapina también se analizan por separado.

FARMACOLOGÍA

El mecanismo de acción de la mayoría de los antipsicóticos de primera y segunda generación

(FGA y SGA) parece ser el bloqueo post-sináptico de los receptores cerebrales de dopamina D2.
De las cuatro excepciones, el aripiprazol y el brexpiprazol son agonistas parciales del receptor
D2 y la cariprazina es un agonista parcial del receptor D3 / D2 que prefiere D3. Varias líneas de
evidencia apoyan el papel de estos receptores en la actividad de los antipsicóticos, más
notablemente una fuerte correlación entre la unión al receptor D2 y la potencia clínica [ 1 ] y un
requerimiento constante de 65 por ciento de ocupación del receptor D2 para la eficacia
antipsicótica en estudios de imágenes funcionales [ 2 ] La cuarta excepción, pimavanserina, es
un agonista y antagonista inverso de la serotonina 5HT2A sin afinidad por la dopamina D2.

La mayoría de los SGA difieren de los medicamentos más antiguos farmacológicamente en que
la unión del receptor de serotonina 5HT2 excede su afinidad por los receptores de dopamina
D2, mientras que en los FGA generalmente este no es el caso. En gran parte por esa razón, se ha
sugerido la actividad 5HT2 como una base para el menor riesgo general de efectos secundarios
extrapiramidales (EPS) con los fármacos atípicos en comparación con los FGA [ 5 ]. Otros
aspectos de la farmacología de SGA que se correlacionan con un riesgo reducido de EPS incluyen
la unión del receptor D2 "flojo" con tasas de disociación rápidas [ 6 ] y la unión preferencial de
fármacos a receptores en regiones cerebrales límbicas y corticales en lugar de áreas estriatales
[ 7]] Ninguna de estas hipótesis se ha confirmado por completo, y el mensaje más importante
para el clínico es que la farmacología de estos medicamentos es compleja y puede dar lugar a
cierta variabilidad del riesgo de efectos secundarios y la farmacocinética de un paciente a otro.
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Otros elementos de la farmacología SGA varían significativamente entre los medicamentos, lo

que le da a cada agente un perfil de efectos secundarios, un patrón de dosificación, una tasa de
absorción, una vida media, un conjunto de interacciones farmacológicas y una susceptibilidad a
los cambios en la función hepática y renal ( tabla 1 y tabla 2 ). La familiaridad con estas
propiedades ayudará al clínico a optimizar el tratamiento para pacientes individuales.

Otras actividades del receptor: actividades de receptor adicionales con ASG incluyen bloqueo
o actividad agonista parcial en los receptores muscarínicos, alfa-adrenérgicos, y los receptores
histamínicos, con anticolinérgico resultante, hipotensor, sedante, y los efectos secundarios
metabólicos. La diversidad en la afinidad de los SGA por estos receptores conduce a una
variabilidad significativa en el tipo y el alcance de los efectos secundarios entre los
antipsicóticos.

Absorción y biodisponibilidad : la tasa de absorción y biodisponibilidad de estos medicamentos

varía significativamente y pueden ser consideraciones importantes en algunos casos. Por lo
general, se prefiere un medicamento con absorción rápida en una situación urgente, mientras
que uno con una absorción más lenta puede tolerarse mejor. La asenapina sublingual es la que
se absorbe más rápidamente, con una hora de concentración sérica máxima, seguida de cerca
por la lurasidona y la formulación de quetiapina de liberación inmediata [ 8-11 ]. Los tiempos
más largos hasta la concentración máxima se observan con la olanzapina , la forma de liberación
prolongada (XR) de quetiapina, pimavanserina y ziprasidona., con un promedio de cinco a seis
horas

La biodisponibilidad de dos fármacos, lurasidona y ziprasidona , aumenta de dos a tres veces en

presencia de alimentos, de ahí las recomendaciones de sus fabricantes de que se tomen con una
comida [ 10,14 ]. En el caso de ziprasidona, no es posible compensar el efecto alimentario
duplicando la dosis porque, en ausencia de alimentos, el aumento en el nivel plasmático no es
proporcional a la dosis oral [ 16 ]. La formulación XR de quetiapina muestra un aumento del 50
por ciento en la absorción con una comida rica en grasas, que el fabricante recomienda evitar [
13] Se pueden dosificar otros medicamentos de esta clase sin tener en cuenta los alimentos. El
uso de medicamentos que requieren una comida o evitar una comida para una absorción óptima
puede ser más apropiado para pacientes que cooperan y están cognitivamente intactos, y
requieren suficiente educación del paciente para garantizar que los pacientes y / o cuidadores
los administren correctamente.

Activación metabólica y eliminación : la mayoría de los fármacos antipsicóticos se metabolizan

principalmente a través del sistema citocromo P450 del hígado, aunque difieren en cuanto a qué
y cuántas enzimas están involucradas, lo que les da una susceptibilidad algo diferente al
deterioro del hígado y las interacciones farmacológicas. (Ver 'Interacciones farmacológicas' a
continuación).

La notable excepción a esta regla es la paliperidona , de la cual el 80 por ciento se excreta sin
cambios a través de los riñones, y solo alrededor del 10 por ciento está inactivado por las
enzimas hepáticas. Como resultado, la paliperidona es el único medicamento de esta clase para
el que no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo,
la dosis debe reducirse con disfunción renal leve a moderada, y el medicamento no se
recomienda con insuficiencia renal grave.
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La vida media de eliminación afecta el tiempo que se tarda en alcanzar los niveles séricos en
estado estacionario de un medicamento y la frecuencia de dosificación requerida para mantener
esos niveles. Las vidas medias más cortas permiten ajustes de dosis más rápidos, pero requieren
una administración de drogas más frecuente. Los fármacos que se metabolizan más
rápidamente son la quetiapina y la ziprasidona , cada uno con una vida media de depuración de
seis a siete horas. Ziprasidona se recomienda exclusivamente para la dosificación de dos veces
al día sobre esta base. El metabolito activo de la quetiapina, N-desalquil quetiapina, por el
contrario, tiene una vida media de aclaramiento de 12 horas que le da al medicamento un
período más largo de efectividad clínica y le permite dosificar una vez al día. El aripiprazol ,
brexpiprazole y cariprazina tiene la vida media de aclaramiento más larga a las 75 horas, 91
horas y dos a cuatro días, respectivamente. La mayor parte de la actividad clínica de la
cariprazina parece deberse a un metabolito activo con una vida media de depuración de una a
tres semanas. Estos tiempos de eliminación más largos le dan a los medicamentos niveles
relativamente estables con una dosis diaria, pero extienden el tiempo requerido para hacer
ajustes de dosis o eliminarlos completamente durante las transiciones fuera de la medicación.

La presencia de metabolitos activos puede extender la duración efectiva de la actividad clínica

más allá de la esperada para la vida media de eliminación del compuesto original. Las
consecuencias en pacientes con función metabólica alterada, que pueden experimentar un
aumento de la actividad debido a la eliminación alterada del fármaco o una disminución de la
actividad debido a la conversión alterada a un metabolito activo, son menos predecibles.

Las SGA con metabolitos activos incluyen aripiprazol , iloperidona , lurasidona , pimavanserina y
risperidona. El metabolito de la risperidona, 9-hidroxirisperidona, se comercializa por separado
como paliperidona . La superposición en la actividad de estos dos fármacos parece contribuir a
respuestas clínicas similares y efectos secundarios observados con los dos fármacos.

Los pacientes con variantes genéticas de CYP 2D6 pueden ser metabolizadores lentos o extensos
de algunos fármacos. Se han informado diferencias significativas en las vidas medias de
depuración y los niveles séricos asociados basados en estos polimorfismos genéticos para
aripiprazol , brexpiprazol , clozapina e iloperidona. En el caso de la clozapina, la vida media de
eliminación resultante oscila entre 4 y 66 horas. Para el aripiprazol y la iloperidona, la diferencia
en la vida media de depuración entre los metabolizadores pobres y extensos es
aproximadamente doble. A pesar de estas diferencias, el fenotipo o genotipo CYP 2D6 aún no
ha demostrado utilidad clínica, y el enfoque más eficaz para abordar estas diferencias es
determinar un nivel de fármaco en suero cuando se sospecha un metabolismo pobre o extenso.
En metabolizadores lentos, se han recomendado reducciones de dosis del 50 por ciento para
aripiprazol, brexpiprazol e iloperidona; La reducción de la dosis también se recomienda para los
metabolizadores lentos de clozapina.

Interacciones farmacológicas : la mayoría de las SGA dependen de las enzimas del citocromo
P450 para el metabolismo, y algunas tienen aumentos o disminuciones significativas en los
niveles séricos cuando se usan con inductores o inhibidores de estas enzimas ( tabla 2 ). Sin
embargo, como regla general, estas interacciones son leves y fáciles de manejar con ajustes de
dosis, como se indica a continuación. En la tabla se proporciona una lista de medicamentos
comunes que son inhibidores o inductores significativos del CYP 3A4 ( tabla 3) En algunos casos,
se deben evitar medicamentos específicos con efectos secundarios superpuestos,
especialmente aquellos con riesgo cardíaco, sedante, anticolinérgico o metabólico. Sin embargo,
incluso en estos casos, el riesgo es relativo y, por lo general, se puede manejar sin un cambio
radical en el tratamiento. Las interacciones más notables se describen a continuación:
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 Aripiprazol : el bloqueo del receptor de dopamina D2 puede ser impredecible cuando el

aripiprazol agonista parcial se administra simultáneamente con otros antipsicóticos
(todos los cuales son antagonistas de la dopamina), como puede ocurrir durante una
transición entre medicamentos. Esto puede conducir en algunos casos a una reducción
paradójica en el bloqueo de dopamina y a un efecto antipsicótico reducido a medida
que aumenta la dosis de aripiprazol. El aripiprazol se metaboliza a través de CYP 2D6 y
CYP 3A4. El fabricante recomienda un aumento de la dosis doble en presencia de
inductores metabólicos como la carbamazepina y una reducción del 50 por ciento en la
dosis con inhibidores como la fluoxetina , quinidina o ketoconazol .
 Asenapina : con un metabolismo sustancial que se produce tanto a través del CYP 1A2
como de la glucuronidación, las interacciones farmacológicas con asenapina tienden a
ser leves y, por lo general, no requieren un ajuste de la dosis [ 9 ]. Son posibles
interacciones leves con medicamentos que tienen efectos secundarios similares, como
sedación, aumento de peso o parkinsonismo.
 Brexpiprazol : el fármaco se metaboliza por CYP 2D6 y CYP 3A4; los inhibidores de
cualquiera de las enzimas causan un aumento doble en los niveles séricos, y la
rifampicina inductora del CYP 3A4 causó una reducción cuádruple en el nivel [ 21 ]. El
fabricante recomienda ajustes de dosis en consecuencia. Al igual que con el aripiprazol
, la combinación de este agonista parcial de dopamina con un antagonista de dopamina
puede conducir a niveles impredecibles de bloqueo del receptor D2 de dopamina y una
reducción paradójica en la eficacia cuando el fármaco se combina con un antagonista
de dopamina. Sin embargo, en comparación con el aripiprazol, el brexpiprazol tiene una
menor actividad intrínseca en el receptor de dopamina D2
 Cariprazina : tanto el fármaco original como sus metabolitos activos se eliminan
principalmente a través de CYP 3A4 y son susceptibles a cambios en la actividad de esa
enzima. Se recomienda una reducción de la dosis del 50 por ciento en presencia de
inhibidores de CYP 3A4. No se ha evaluado el efecto de los inductores de CYP 3A4.
 Clozapina : las interacciones farmacológicas son significativas con la clozapina y pueden
surgir a través de varios mecanismos posibles. El metabolismo ocurre principalmente a
través de CYP 1A2 y CYP 3A4, con una contribución menor de CYP 2D6; Los inhibidores
potentes del CYP 1A2, como la fluvoxamina o la ciprofloxacina , pueden requerir una
reducción a un tercio de la dosis original.
Debido al riesgo de agranulocitosis de la clozapina y sus fuertes propiedades
anticolinérgicas, sedantes, cardíacas e hipotensivas, otros agentes con estas
características deben evitarse o usarse con cuidado. Los fumadores pueden requerir un
aumento doble de la dosis en comparación con los no fumadores, y puede requerirse
una reducción del 30 al 40 por ciento cuando un fumador ingresa en un hospital u otro
entorno para no fumadores.
 Iloperidona : los niveles plasmáticos de iloperidona aumentan con los inhibidores CYP
2D6 y CYP 3A4, y el fabricante recomienda que la dosis se reduzca en un 50 por ciento
en presencia de medicamentos como fluoxetina , paroxetina o ketoconazol [ 23 ].
 Lurasidona : la ruta principal del metabolismo de la lurasidona es a través del CYP 3A4.
Los medicamentos que son inhibidores o inductores potentes del CYP 3A4, como la
rifampicina o el ketoconazol, alteran sustancialmente los niveles séricos de lurasidona y
su administración conjunta está contraindicada [ 10 ]. Se recomienda la reducción de la
dosis en presencia de inhibidores moderados del CYP 3A4, como el diltiazem .
 Olanzapina : las interacciones farmacológicas no son importantes con la olanzapina,
pero la medicación depende del CYP 1A2 para su eliminación [ 12 ]. La administración
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conjunta de medicamentos que inhiben o inducen fuertemente el CYP 1A2 puede alterar
los niveles de olanzapina. Los niveles de olanzapina disminuyen un poco debido al
consumo de cigarrillos, lo que puede ser un problema cuando un paciente se encuentra
en un entorno de no fumadores, como un hospital, o reanuda el hábito después del alta.
 Paliperidona : este medicamento no depende del metabolismo hepático y, por lo tanto,
no tiene interacciones farmacológicas significativas basadas en la inducción o inhibición
enzimática. Sin embargo, puede ser necesario aumentar la dosis de paliperidona cuando
se administra conjuntamente un inductor fuerte tanto del CYP 3A4 como de la
glicoproteína P (p. Ej., Carbamazepina , rifampicina , hierba de San Juan). Por el
contrario, al suspender el inductor fuerte, puede ser necesario disminuir la dosis de
paliperidona. Son posibles interacciones leves con medicamentos que tienen efectos
secundarios similares, como sedación, aumento de peso o parkinsonismo.
 Pimavanserina : la ruta principal del metabolismo de este medicamento es a través del
CYP 3A4 y, en menor medida, del CYP 3A5, que lo convierten en un metabolito activo.
Se recomienda ajustar la dosis cuando el medicamento se usa simultáneamente con
inductores e inhibidores fuertes de 3A4. Además, no se recomienda el uso del
medicamento con otros agentes que pueden prolongar el intervalo QT.
 Quetiapina : las interacciones farmacológicas no se informan comúnmente con
quetiapina, pero los niveles séricos se ven afectados por la inducción o inhibición de CYP
3A4, y el fabricante recomienda un aumento de hasta cinco veces en la dosis con
inductores como la carbamazepina y una reducción a un sexto la dosis con inhibidores
potentes de CYP3A4 como voriconazol o ritonavir. En una tabla ( tabla 3 ) se proporciona
una lista de inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 . Los efectos secundarios
pueden empeorar cuando el medicamento se combina con otros agentes que causan
sedación, efectos anticolinérgicos, hipotensión o aumento de peso.
 Risperidona : las interacciones farmacológicas con risperidona son poco frecuentes,
pero se metaboliza principalmente a través de CYP 2D6, y sus niveles séricos aumentan
con los inhibidores potentes de CYP2D6, como fluoxetina y paroxetina , y en menor
grado con bupropión [ 24 ]. Aunque no es rutinariamente necesario ajustar la dosis de
risperidona cada vez que se agrega o se retira dicho medicamento, los médicos deben
ser conscientes de la posibilidad de un cambio en el nivel sérico con el uso simultáneo
de estos medicamentos.
 Ziprasidona : el aclaramiento metabólico de la ziprasidona se produce principalmente a
través de glutatión y aldehído oxidasa, con una contribución menor del CYP 3A4, por lo
que los inhibidores e inductores del sistema citocromo P450 muestran solo efectos
modestos [ 14 ]. La prolongación del intervalo QT puede ser un problema si se usa con
otras drogas que tienen efectos cardíacos similares.

ADMINISTRACIÓN

Varios medicamentos antipsicóticos de segunda generación (SGA) están disponibles en otras

formulaciones además de una tableta oral estándar ( tabla 2 ):

Las tabletas de desintegración oral están disponibles para aripiprazol , asenapina , clozapina ,
olanzapina y risperidona . Esta formulación es especialmente útil para pacientes que tienen
problemas para tragar píldoras o que son sospechosos de "mejillas" u ocultar tabletas en la boca
y desecharlas. Estas tabletas se disuelven rápidamente en una cantidad mínima de saliva,
haciendo que esta forma de no adherencia sea casi imposible. Con la excepción de la asenapina,
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ninguno de estos medicamentos se absorbe por vía transmucosa, y su biodisponibilidad y tasa

de absorción son idénticas a las de las tabletas estándar.

Las formulaciones inyectables de liberación inmediata de aripiprazol , olanzapina y ziprasidona

están disponibles para administración intramuscular. Estos medicamentos son apropiados para
situaciones de emergencia, como un paciente agitado y psicótico agudo. El uso de SGA para
tratar la agitación aguda se describe por separado. Ninguno de los SGA está disponible para uso
intravenoso.

Los antipsicóticos inyectables de acción prolongada se usan para tratar a pacientes que no
pueden adherirse a los regímenes diarios. Las versiones de acción prolongada de aripiprazol ,
olanzapina , paliperidona y risperidona pueden administrarse mediante inyección a intervalos
de dos a cuatro semanas. La administración de antipsicóticos de acción prolongada se describe
en una tabla ( tabla 4 ) y se analiza con más detalle por separado.

La dosificación oral de SGA con tabletas estándar o de desintegración oral es la vía preferida de
administración en la mayoría de los pacientes. Estas formulaciones tienen dosificación,
absorción y aclaramiento equivalentes. Una tabla describe la dosis inicial oral habitual, el rango
de dosis y la dosis máxima, los ajustes de dosis, las formulaciones, la vida media y los efectos
más frecuentes de las enzimas hepáticas de estos medicamentos ( tabla 2 ).

La dosis una vez al día está indicada para la mayoría de estos medicamentos (las excepciones
incluyen asenapina , iloperidona y ziprasidona ). La administración más frecuente puede ser útil
en algunos casos para minimizar los efectos secundarios. Generalmente, se prefiere la
dosificación a la hora de acostarse debido a la sedación asociada con muchos de estos
medicamentos, pero las excepciones son comunes y los medicamentos funcionan igualmente
bien independientemente del momento de la dosis.

EFECTOS ADVERSOS

Los efectos secundarios comunes asociados con los antipsicóticos de segunda generación (SGA)
incluyen aumento de peso y efectos metabólicos relacionados, hipotensión, sedación, síntomas
anticolinérgicos, hiperprolactinemia, síntomas extrapiramidales (EPS), efectos cardíacos,
cardiomiopatías, cataratas y disfunción sexual. La tasa y la gravedad de la mayoría de estos
efectos secundarios varían según las SGA y se describen en una tabla ( tabla 1 ) y en los párrafos
a continuación. Estas diferencias en los perfiles de efectos secundarios a menudo influyen en la
selección entre los fármacos antipsicóticos. Como ejemplos:

 Un paciente cuyos síntomas incluyen insomnio puede beneficiarse de un antipsicótico

sedante.
 Un paciente con diabetes debe evitar los medicamentos con alto riesgo de aumento de
peso y efectos metabólicos.
 Un paciente con un problema cardíaco conocido o que toma medicamentos que
prolongan el intervalo QT debe recibir preferentemente un antipsicótico con un perfil
cardíaco más favorable.
 Un paciente con hipertensión esencial puede tener buenos resultados con un
antipsicótico con efectos hipotensores.

Los efectos secundarios raros pero graves incluyen discinesia tardía, síndrome neuroléptico
maligno, convulsiones, agranulocitosis, reacciones de hipersensibilidad y un mayor riesgo de
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mortalidad por todas las causas, especialmente en pacientes adultos mayores con psicosis
relacionada con la demencia.

El tratamiento de los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos se analiza por separado.

Síndrome metabólico : el aumento de peso, la diabetes y la dislipidemia son los componentes

del síndrome metabólico generalmente asociados con los PEG, junto con los consiguientes
riesgos de cetoacidosis diabética y enfermedad cardiovascular. El mecanismo por el cual se
producen estos síntomas no está del todo claro, pero hay evidencia de un aumento del apetito
y un control metabólico alterado con estos medicamentos. Los factores relacionados con el
paciente incluyen problemas metabólicos preexistentes, y aquellos que son obesos, diabéticos
o prediabéticos, o que tienen perfiles lipídicos de alto riesgo tienen más probabilidades de
experimentar problemas con estos medicamentos que otros pacientes. Además, existe
evidencia de una mayor susceptibilidad en pacientes con algunos de los trastornos que tratan,
particularmente la esquizofrenia.

Aunque ninguna SGA está completamente libre de estos efectos metabólicos, existen grandes
diferencias en su prevalencia entre los medicamentos. La clozapina y la olanzapina conllevan un
riesgo significativamente mayor que otros antipsicóticos, mientras que el aripiprazol, la
lurasidona , la pimavanserina y la ziprasidona se asocian con el riesgo más bajo ( tabla 1) La
posible morbilidad de estos síntomas ha llevado a recomendaciones para la monitorización
rutinaria a corto y largo plazo del peso, la circunferencia de la cintura, la presión arterial, la
glucosa en ayunas y el perfil lipídico de los pacientes que toman cualquiera de los fármacos
antipsicóticos ( tabla 5 ).

Efectos anticolinérgicos: la actividad antimuscarínica ocurre con varios SGA o sus metabolitos
activos y puede dar lugar a síntomas anticolinérgicos con esos medicamentos, principalmente
informados como sequedad de boca o estreñimiento y con menos frecuencia como visión
borrosa o retención urinaria. En el caso de la clozapina , la sialorrea en lugar de la boca seca es
común, posiblemente debido a los efectos del fármaco en los receptores adrenérgicos de
dopamina D4 o alfa2A, pero otros efectos anticolinérgicos siguen el patrón esperado.

La clozapina tiene la mayor afinidad por los receptores muscarínicos entre los SGA, y los
informes de los pacientes sobre los efectos secundarios son más frecuentes y graves con este
medicamento. Entre los otros SGA, la olanzapina y la quetiapina tienen tasas más altas de
problemas anticolinérgicos que los medicamentos restantes, entre los cuales estos problemas
son poco comunes.

Para la mayoría de los pacientes, no se requiere un control especial. Para los pacientes que
toman clozapina , por el contrario, se deben realizar consultas periódicas con respecto a la
retención urinaria, visión borrosa y especialmente estreñimiento. Puede ser necesario un
tratamiento agresivo del estreñimiento, que a menudo incluye agentes profilácticos, para evitar
efectos secundarios graves, como la impactación fecal o la perforación intestinal.

Eventos cardiovasculares

Prolongación del intervalo QTc y muerte súbita : se sabe que varios SGA causan la prolongación
del intervalo QT, según la hipótesis de que se produce mediante la inhibición directa del canal
cardíaco de rectificador de potasio retardado, que extiende el proceso de repolarización
ventricular [ 35 ]. La prolongación del intervalo QT aumenta el riesgo de torsade de pointes y
arritmias potencialmente letales. La muerte súbita, generalmente atribuida a este proceso, se
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ha informado en 1.5 a 1.8 personas por cada 1000 años de exposición a estos medicamentos,
más del doble de la tasa de controles de la misma edad. Un intervalo QT corregido (QTc) mayor
de 500 ms o un aumento en QTc de 60 ms o más durante el tratamiento antipsicótico indica un
riesgo significativo de torsade de pointes.

Las SGA específicas y su asociación con la prolongación del intervalo QT incluyen:

 La ziprasidona parece tener un riesgo algo mayor de prolongación del intervalo QT que
otras SGA. Se han notificado casos de intervalo QT prolongado junto con otros factores
de riesgo, como la prolongación del QT preexistente, otras enfermedades
cardiovasculares, hipocalemia o el uso concomitante con otros fármacos que prolongan
el intervalo QT. La prolongación de QT baja a moderada también es un efecto secundario
de la pimavanserina y la iloperidona .
Se recomienda un electrocardiograma (ECG) en pacientes con factores de riesgo
conocidos antes del inicio, cuando el medicamento alcanza un nivel terapéutico en
estado estable y si se presentan síntomas cardíacos nuevos.
La interrupción de la medicación se recomienda para un QTc que cumpla con los
criterios enumerados anteriormente.
 La quetiapina se ha asociado con la prolongación del intervalo QT en casos de sobredosis
y conlleva una declaración de precaución sobre el uso en pacientes con riesgo cardíaco,
al igual que la asenapina y la paliperidona.
 La olanzapina y la risperidona se han asociado con una prolongación leve del intervalo
QT, pero ninguna conlleva una precaución específica sobre este tema
 La lurasidona, el aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina son los menos propensos a
causar arritmias cardíacas, pero se notificó un caso de prolongación del intervalo QT y
muerte cardíaca con aripiprazol en un paciente sin factores de riesgo previos conocidos.

El monitoreo rutinario del ECG con antipsicóticos generalmente no se requiere en pacientes sin
factores de riesgo cardíaco. En pacientes con factores de riesgo cardíaco, incluidas las personas
que toman otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, ninguna SGA está
completamente exenta de riesgos y se debe tener la precaución adecuada.

Miocarditis y miocardiopatía: la clozapina se ha asociado con casos potencialmente mortales

de miocarditis y miocardiopatía, con mayor frecuencia en las primeras semanas o meses de
tratamiento. La incidencia anual de miocarditis con clozapina se ha informado en un amplio
rango, con una tasa de mortalidad de 0.01 a 0.1 por ciento. El mecanismo no está claro, pero
puede deberse a una reacción de hipersensibilidad al fármaco. La monitorización de la
miocarditis en pacientes que toman clozapina se sugiere y describe por separado.

Se han notificado casos raros de miocarditis y miocardiopatía con quetiapina , risperidona y

ziprasidona .

Hipotensión ortostática: el bloqueo alfaadrenérgico es el mecanismo probable de la

hipotensión ortostática con SGA. La afección a menudo se acompaña de taquicardia ortostática,
las cuales son más comunes en los primeros días de exposición a los medicamentos o cuando se
aumenta la dosis.

Los cambios en la presión arterial y la frecuencia cardíaca se observan con mayor frecuencia con
clozapina, iloperidona , quetiapina y paliperidona , y algo menos frecuentemente con
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olanzapina, risperidona, y ziprasidona . Ocurren raramente con aripiprazol, asenapina,

brexpiprazol ,cariprazina, lurasidona y pimavanserina.

Los síntomas son generalmente benignos y autolimitados, pero en algunos casos pueden
necesitar una disminución de la tasa de titulación de la dosis, la división de una dosis diaria única
en dos o tres dosis más pequeñas, o un cambio en la medicación. La presión arterial y la
frecuencia cardíaca deben controlarse durante el inicio del tratamiento, a los tres meses y
anualmente a partir de entonces.

Efectos secundarios extrapiramidales (EPS) : la diferencia definitoria entre los SGA y sus
antipsicóticos de primera generación (FGA) es una incidencia reducida de acatisia, rigidez,
bradicinesia, disfagia, temblor y reacciones distónicas agudas que constituyen EPS. Como
antagonistas de la dopamina D2 o agonistas parciales, estos medicamentos tienen el potencial
de interferir con la transmisión de dopamina a través del tracto nigrostriatal, que está
involucrado en el control del movimiento muscular, produciendo síntomas similares a los
observados en la enfermedad de Parkinson.

Entre las SGA, la risperidona conlleva el mayor riesgo de EPS (8 a 25 por ciento en adultos),
especialmente a dosis superiores a 4 mg / día [ 24,51,52 ]. También se observa un riesgo elevado
con aripiprazol [ 20 ], asenapina [ 9 ], cariprazina [ 22 ], lurasidona [ 10 ] y paliperidona [ 17 ].
Quetiapina , iloperidona , pimavanserin , y clozapinason los agentes preferidos en pacientes con
alto riesgo de EPS, incluidos aquellos con trastornos del movimiento preexistentes por otras
causas.

Se debe preguntar a los pacientes con SGA sobre inquietud, movimientos lentos, temblores y
rigidez al inicio y semanalmente durante los aumentos de dosis. La Escala Barnes Akathisia o la
Escala Simpson Angus pueden ser útiles para documentar acatisia y parkinsonismo.

Discinesia tardía : la discinesia tardía (TD) se revisa aquí brevemente y se discute en detalle por
separado. (Consulte "Disquinesia tardía: etiología, factores de riesgo, características clínicas y
diagnóstico" y "Disquinesia tardía: prevención, pronóstico y tratamiento" y "Farmacoterapia
para la esquizofrenia: tratamiento de efectos secundarios", sección sobre "Síntomas
extrapiramidales" .

La TD se caracteriza por movimientos coreoatetoides involuntarios de la boca, lengua, cara,

extremidades o tronco, que incluyen golpearse los labios, retorcerse o empujar la lengua,
movimientos de la mandíbula, muecas faciales y retorcimiento del tronco o las extremidades. El
riesgo de TD aumenta con la edad, el tiempo de exposición a los medicamentos y el desarrollo
previo de EPS. Aunque los síntomas a menudo son leves y de preocupación limitada para el
paciente, a veces son progresivos y pueden desfigurarse o incapacitarse.

Las SGA son significativamente menos propensas a causar TD que las FGA. Aunque existen datos
limitados sobre el riesgo relativo de TD entre las diferentes SGA, existe evidencia de que el riesgo
de TD puede ser similar a la prevalencia de EPS, por lo tanto , la risperidona , la paliperidona , el
aripiprazol , la asenapina y la lurasidona pueden conllevar un riesgo algo mayor y quetiapina e
iloperidona Riesgo algo menor. A diferencia de otras SGA, no se ha demostrado que la clozapina
cause TD.

Los pacientes que toman estos medicamentos deben ser evaluados formalmente para TD al
menos anualmente; Los pacientes de alto riesgo, como aquellos con EPS prominentes o adultos
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mayores, deben ser evaluados cada seis meses. Las evaluaciones estandarizadas, como la Escala
de movimiento involuntario anormal (AIMS), son especialmente útiles para rastrear el desarrollo
y la progresión de los síntomas.

Convulsiones: se han reportado convulsiones con varios SGA y, en consecuencia, todos los
medicamentos tienen una advertencia estándar sobre el riesgo de convulsiones. Hay poca
evidencia de que causen convulsiones de nueva aparición, sino que parecen reducir el umbral
de convulsiones en individuos que ya están en riesgo. La clozapina tiene una incidencia anual
general de convulsiones del 3 por ciento dependiente de la dosis, la más alta entre las SGA. La
risperidona también puede tener una incidencia algo mayor que otras SGA, pero faltan datos
comparativos directos. Las convulsiones son raras con las otras drogas.

Clozapine debe usarse con precaución y en consulta con un neurólogo en pacientes con
trastornos convulsivos conocidos. En otros pacientes, se indica una revisión de los riesgos antes
del tratamiento, la atención al cumplimiento del paciente con el tratamiento antiepiléptico y la
consideración del ajuste de la dosis antiepiléptica.

Cataratas : la preocupación por las cataratas en pacientes que toman antipsicóticos se basa en
un riesgo conocido asociado con la clorpromazina FGA y el desarrollo de cataratas en beagles,
pero no en otras especies, durante las pruebas preclínicas de quetiapina [ 45 ]. Los estudios
posteriores basados en la población no han detectado un mayor riesgo con quetiapina u otros
SGA, y un estudio encontró evidencia de que los SGA reducen la probabilidad de cirugía de
cataratas

Se han informado casos raros de cataratas en pacientes que toman iloperidona, quetiapina y
ziprasidona. Durante la cirugía de catarata con paliperidona y risperidona se han notificado casos
algo relacionados de síndrome de iris flojo intraoperatorio (IFIS)

A pesar de la tenue evidencia de riesgo, el fabricante recomienda que los pacientes que toman
quetiapina se sometan a un examen con lámpara de hendidura poco después del inicio del
tratamiento y cada seis meses a partir de entonces. En términos más generales, los exámenes
oculares se recomiendan cada dos años en pacientes más jóvenes en SGA y anualmente en
pacientes mayores de 40 años.

Prolactina elevación - La secreción de prolactina en hombres y mujeres se controla en gran

medida a través del efecto inhibidor de la dopamina tuberoinfundibular en la pituitaria. El
bloqueo directo de los receptores de dopamina pituitaria permite la secreción desinhibida de
prolactina. Las consecuencias clínicas de los niveles elevados de prolactina incluyen
ginecomastia, galactorrea, trastornos menstruales, disfunción sexual e infertilidad,
parcialmente mediada por niveles reducidos de estrógenos y testosterona.

Entre los SGA, la risperidona [ 24 ] y la paliperidona [ 17 ] están más fuertemente asociadas con
la prolactina elevada y, en menor grado, la asenapina [ 9 ], la olanzapina [ 12 ] y la ziprasidona [
14 ]. El aripiprazol , brexpiprazole , cariprazina , clozapina , iloperidona , lurasidone ,
pimavanserin [ 15 ], y la quetiapinamuestran poco o ningún cambio en los niveles de prolactina.
La risperidona también se ha asociado con un riesgo significativamente mayor de adenoma
hipofisario (0,5 por 1000 pacientes) en comparación con otros antipsicóticos

Se debe preguntar a los pacientes que toman risperidona y paliperidona sobre los cambios en la
función sexual y la lactancia anormal en cada visita durante 12 semanas y anualmente a partir
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de entonces. Un nivel de prolactina en suero está indicado si el paciente desarrolla signos de

disfunción sexual o galactorrea.

Síndrome neuroléptico maligno: las características patognomónicas del síndrome neuroléptico

maligno (SNM) son fiebre, rigidez muscular, cambios en el estado mental e inestabilidad
autonómica, generalmente acompañadas de rabdomiólisis y elevación de creatina quinasa [
59,60 ]. La condición es rara pero potencialmente mortal y constituye una emergencia médica.
El mecanismo fisiológico de NMS es desconocido.

No se han demostrado diferencias en el riesgo de SNM entre los SGA, todos menos los más
recientes tienen informes de casos del síndrome. El factor predictivo más fuerte es un episodio
previo de NMS. Otros factores frecuentemente citados incluyen tratamiento iniciado
recientemente, dosificación agresiva, administración parenteral, enfermedad médica aguda y
deshidratación.

El elemento más importante de prevención es evaluar a los pacientes en busca de episodios

previos de SNM. Se debe sospechar el síndrome si hay más de una de las características
esenciales presentes, y se debe realizar una evaluación adicional en un departamento de
emergencias médicas.

Efectos secundarios sexuales: la disfunción en todas las fases de la actividad sexual (libido,
excitación y orgasmo) es común con el tratamiento antipsicótico. Es probable que varios
mecanismos farmacológicos contribuyan a los problemas sexuales, incluida la pérdida del deseo
mediante la inhibición de la motivación dopaminérgica y las vías de recompensa, la disfunción
eréctil a través del bloqueo alfa-adrenérgico y la actividad anticolinérgica, y el deterioro del
deseo, la excitación y el orgasmo debido a la elevación de la prolactina

Un metaanálisis de 2011 de estudios de pacientes que tomaron SGA encontró que entre el 40 y
el 60 por ciento de los pacientes que tomaban clozapina , olanzapina o risperidona informaron
efectos secundarios sexuales, y aquellos que tomaron aripiprazol , quetiapina y ziprasidona
experimentaron tasas más bajas pero aún significativas de 16 a 27 por ciento. Una estratificación
adicional fue sugerida por un estudio más reciente, que encontró:

 60 a 70 por ciento de los pacientes que toman paliperidona y risperidona

experimentaron efectos secundarios sexuales
 50 a 60 por ciento de los que toman olanzapina , quetiapina y ziprasidona
 Menos del 50 por ciento con clozapina
 16 a 27 por ciento en aripiprazol

Se encontraron tasas más bajas de problemas sexuales en ensayos clínicos presentados a la

Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para la aprobación
regulatoria de medicamentos individuales (que van desde 0 a menos del 4 por ciento). Esto
puede deberse a la renuencia del paciente a informar los efectos secundarios sexuales de forma
espontánea en los ensayos y a la aparición de una reducción general de la función sexual entre
las personas con esquizofrenia, independientemente del tratamiento.

Los médicos deben preguntar específicamente sobre las dificultades con el funcionamiento
sexual inicialmente y al menos una vez al año a partir de entonces. El metanálisis de 2011
anterior encontró que entre los pacientes que experimentaron disfunción sexual secundaria a
un fármaco antipsicótico, el cambio a aripiprazol se asociaba más a menudo con la resolución
de la disfunción sexual en comparación con cuando los pacientes cambiaron a otro antipsicótico.
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Otras opciones para abordar estos problemas incluyen la evaluación de la elevación de

prolactina y los tratamientos estándar para la disfunción sexual causada por otros
medicamentos.

Sedación: todos los SGA, excepto la pimavanserina, son antagonistas de los receptores H1
histamínicos y, por lo tanto, pueden causar somnolencia. Al igual que con otras somnolencias
inducidas por antihistamínicos, el efecto es más severo al inicio del tratamiento, y la tolerancia
generalmente se desarrolla en unos pocos días. Algunos SGA (p. Ej., Lurasidona ) tienen menor
afinidad por H1 y están asociados con sedación / somnolencia relacionada con el antagonismo
alfa adrenérgico.

La sedación es más prominente con clozapina y quetiapina , y ocurre en hasta la mitad de los
pacientes. La asenapina, la lurasidona, la olanzapina y la ziprasidona tienen tasas intermedias,
típicamente reportadas en el rango del 10 al 25 por ciento. Otros medicamentos, incluidos
aripiprazol , brexpiprazol , cariprazina , paliperidona , pimavanserina y risperidona., causan
sedación en menos del 10 por ciento de los pacientes. El aripiprazol es único en que el 18 por
ciento de los pacientes informan insomnio, aproximadamente tres veces el número que informa
somnolencia

Se debe advertir a los pacientes sobre la somnolencia con las primeras dosis de tratamiento y se
les debe preguntar sobre el efecto secundario durante la visita de seguimiento inicial. Se debe
preguntar periódicamente a los pacientes que experimentaron sedación al inicio del tratamiento
a partir de entonces.

Caídas: la FDA emitió una advertencia en 2017 de que los medicamentos antipsicóticos pueden
causar caídas y fracturas como resultado de somnolencia, hipotensión postural y / o
inestabilidad motora y sensorial. Como ejemplo, en una muestra de 70.718 personas en
Finlandia diagnosticadas con la enfermedad de Alzheimer entre 2005 y 2011, los nuevos usuarios
de medicamentos antipsicóticos tuvieron un mayor riesgo de fracturas de cadera (razón de
riesgo ajustada = 1.54; IC 95% 1.39-1.70) desde el primer momento.

Para los pacientes con afecciones o que toman medicamentos que podrían exacerbar estos
efectos [ 69 ], la FDA recomendó que se completara una evaluación del riesgo de caídas al iniciar
el tratamiento antipsicótico y de forma recurrente para los pacientes que continúan con
antipsicóticos a largo plazo.

Mayor riesgo de mortalidad: existe evidencia consistente de un mayor riesgo de muerte por
cualquier causa con el uso de antipsicóticos en todas las poblaciones. Desde 2005, la FDA ha
requerido que cada SGA lleve una advertencia de "recuadro negro" de un aumento de 1.6 a 1.7
veces en la mortalidad por todas las causas para pacientes adultos mayores con psicosis
relacionada con la demencia [ 71 ]. La advertencia se basó en la revisión de la FDA de 17 ensayos
controlados con placebo de olanzapina , aripiprazol , risperidona o quetiapina para tratar
problemas de conducta relacionados con la demencia. Estudios poblacionales posteriores
confirmaron estos hallazgos para este grupo [ 72,73] Entre estos pacientes, las causas específicas
de muerte incluyeron trastornos cardíacos (25 por ciento), enfermedad cerebrovascular (8 por
ciento), enfermedad pulmonar (8 por ciento), cáncer (7 por ciento) y diabetes (3 por ciento)

Estudios posteriores han encontrado evidencia de que un mayor riesgo de mortalidad involucra
una amplia gama de causas de muerte y ocurre en todas las edades. Como ejemplos:
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 Un estudio de 183,392 usuarios de antipsicóticos con un número similar de pacientes

psiquiátricos que no usan antipsicóticos y 544,726 controles de la población general
descubrió que el riesgo no está relacionado con la demencia o la edad avanzada, pero
que los pacientes más jóvenes con algún diagnóstico tienen un riesgo 4,1 veces mayor
de mortalidad que los pares de la misma edad, en comparación con un aumento de 1,4
a 1,8 veces para pacientes de 65 años y mayores. Las causas de muerte fueron similares
a las de los pacientes mayores, con trastornos cardiovasculares que representan el 39
por ciento, respiratorios 13 por ciento, neurológicos 9 por ciento, accidentes 4 por
ciento, gastrointestinales 3 por ciento y genitourinarios 3 por ciento.
 Un estudio que analizó específicamente la lesión renal aguda en pacientes adultos
mayores con antipsicóticos encontró un mayor riesgo similar, lo que sugiere que otros
sistemas de órganos también son vulnerables.
 Un estudio de 2018 de 189,361 niños y jóvenes de 5 a 25 años inscritos en Medicaid
entre 1999 y 2014 que recibieron dosis antipsicóticas mayores que el equivalente de 50
mg por día de clorpromazina (aproximadamente 1.5 mg por día de olanzapina o 0.5 mg
por día de Se descubrió que la risperidona) tenía un riesgo 3.5 veces mayor de muerte
por causas médicas. La tasa de mortalidad de los que recibieron antipsicóticos a dosis
más bajas no difirió de los controles de la misma edad, ni el exceso de mortalidad
atribuible a accidentes o suicidios, que fueron comparables en todos los grupos.

Los estudios que comparan el riesgo relativo de varios antipsicóticos han demostrado
consistentemente que los SGA causan una mortalidad algo menor que los FGA (riesgo relativo =
0.5 a 0.8). Entre los SGA, un gran estudio de cohorte basado en la población limitado a pacientes
adultos mayores con demencia no encontró diferencias entre el aripiprazol , la olanzapina , la
risperidona y la ziprasidona , sino un riesgo 20 por ciento menor con quetiapina. Estos hallazgos
aún no se han replicado.

No se ha sugerido ningún monitoreo específico para abordar el riesgo de mortalidad en general,

pero la preponderancia de los trastornos vasculares sugiere que la atención a los problemas
cardíacos y metabólicos puede ser útil ( tabla 5 ). Además, es fundamental que los pacientes que
reciben medicamentos antipsicóticos tengan acceso a servicios de atención primaria de alta
calidad para el mantenimiento de la salud.

La asociación de SGA con muerte súbita cardíaca se describió anteriormente.

Agranulocitosis: la neutropenia, la leucopenia y la agranulocitosis con clozapina están bien

documentadas. Esta condición potencialmente mortal es más común en los primeros meses de
tratamiento, en pacientes con recuentos bajos de células preexistentes y en aquellos que
previamente han experimentado discrasias sanguíneas inducidas por fármacos. Alrededor del 3
por ciento de los pacientes tratados con clozapina mostrarán evidencia de leucocitosis, y casi el
1 por ciento desarrollará agranulocitosis. En los Estados Unidos y otros países, las regulaciones
requieren un monitoreo de rutina de los pacientes con clozapina para detectar neutropenia y la
interrupción del medicamento en casos graves. La neutropenia y la monitorización con clozapina
se analizan en detalle por separado.

Se encuentran tasas más bajas de estos trastornos con otros antipsicóticos. Los informes de
leucocitosis y neutropenia ocurren en hasta el 4 por ciento de los pacientes que reciben
risperidona, el 2 por ciento de los que reciben paliperidona o quetiapina, y menos del 1 por
ciento de los pacientes que toman otros SGA. Se han informado casos de neutropenia grave o
agranulocitosis, pero son poco frecuentes.
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Para los pacientes que toman otras SGA que hayan experimentado previamente una
leucocitopenia inducida por fármacos o que tengan un recuento bajo de glóbulos blancos o ANC
preexistente, se recomienda la monitorización durante los primeros meses de tratamiento.
Aunque no se ha recomendado una frecuencia específica para el monitoreo, un enfoque
razonable sería un ANC al inicio del estudio, después de una o dos semanas y después de tres a
seis meses.

Síndrome de hipersensibilidad: aunque se han informado reacciones alérgicas con la mayoría

de los ASG, se ha emitido una advertencia específica con respecto a una reacción farmacológica
potencialmente mortal con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) para ziprasidona y
olanzapina . Más recientemente, Health Canada revisó 11 informes de casos de DRESS con otros
antipsicóticos de segunda generación y concluyó que "puede haber un vínculo entre el riesgo de
DRESS y el uso de clozapina , quetiapina , risperidona , aripiprazol , paliperidona y lurasidona "
También se ha emitido una alerta de seguridad con respecto a reacciones alérgicas graves con
asenapina.

Hipotiroidismo: un estudio noruego de 2018 de 345 pacientes y 989 controles sanos descubrió
que el uso de olanzapina o quetiapina , pero no aripiprazol o risperidona , se asoció con niveles
más bajos de T4 libre, pero sin cambios en los niveles de la hormona estimulante de la tiroides.
No se encontraron síntomas clínicos de hipotiroidismo aparte del aumento de peso, un efecto
secundario conocido de la olanzapina y la quetiapina. Es de destacar que los pacientes en la
muestra que usaban medicamentos antidepresivos mostraron una diferencia similar en T4 libre,
al igual que los pacientes que tomaron múltiples medicamentos psicotrópicos. La importancia
clínica de este hallazgo queda por demostrar.

COSTO

Los antipsicóticos de segunda generación de marca son más caros que los agentes de primera
generación, y las formulaciones especializadas como las tabletas de desintegración oral y las
suspensiones inyectables de acción prolongada son más caras que las tabletas estándar. Las
versiones genéricas de aripiprazol , paliperidona , risperidona , olanzapina , quetiapina y
ziprasidona están disponibles en los Estados Unidos y en muchos otros países, sin embargo,
pueden pasar meses después de la pérdida de la protección de la patente del producto de marca
antes de que los precios bajen considerablemente. Una tabla proporciona los costos relativos
de los medicamentos antipsicóticos ( tabla 6 ).

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

 Los antipsicóticos de segunda generación (SGA) tienen una eficacia comparable para la
psicosis, con la excepción de la clozapina , que además es eficaz para la esquizofrenia
resistente al tratamiento. Los SGA difieren significativamente entre sí en
farmacocinética, perfiles de efectos secundarios, formulaciones y costos, todo lo cual
puede ser una consideración importante al seleccionar el mejor fármaco antipsicótico
para un paciente. La gravedad de los efectos adversos asociados con las SGA individuales
se compara en una tabla ( tabla 1 ).
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 Las características definitorias de los SGA son menores riesgos de efectos secundarios
extrapiramidales (EPS) y discinesia tardía, efectos adversos que fueron prominentes con
los antipsicóticos de primera generación (FGA). La risperidona se asocia con un mayor
riesgo de EPS en comparación con otros SGA; clozapina , iloperidona y quetiapina tienen
el riesgo más bajo.
 El aumento de peso y los efectos metabólicos son los efectos secundarios más
importantes de las SGA. La clozapina y la olanzapina están especialmente asociadas con
estos problemas, mientras que el aripiprazol , la lurasidona y la ziprasidona son los
agentes preferidos para minimizar estos problemas. A pesar de las diferencias
significativas en el riesgo, todos los antipsicóticos contienen recomendaciones para el
monitoreo de rutina de los parámetros metabólicos ( tabla 5 ).
 Se ha encontrado una mayor mortalidad con todos los SGA en todas las edades y
diagnósticos. Los pacientes con mayor riesgo son aquellos que son mayores o que tienen
una exposición prolongada a los medicamentos. No se han demostrado diferencias en
el riesgo dentro de esta clase de medicamentos.
 La prolongación del intervalo QT tiende a ser leve con SGA pero algo mayor con
iloperidona y ziprasidona que con otros agentes. Estos dos medicamentos deben
evitarse en pacientes de alto riesgo o en aquellos que toman otros medicamentos que
prolongan el intervalo QT.
 Los efectos anticolinérgicos de los PEG son más prominentes con olanzapina , quetiapina
y clozapina . Los efectos secundarios más comunes son sequedad de boca o
estreñimiento y, con menos frecuencia, visión borrosa o retención urinaria. El
estreñimiento y, cuando es grave, la impactación fecal o la perforación intestinal, se
pueden ver con clozapina, con lo cual los pacientes informan los efectos anticolinérgicos
más frecuentes y graves.
 La hipotensión ortostática, a menudo acompañada de taquicardia ortostática, es más
común en los primeros días de administración de SGA o cuando se aumenta la dosis.
Estos efectos adversos se observan con mayor frecuencia con clozapina , iloperidona ,
quetiapina y paliperidona , algo menos frecuentes con olanzapina , risperidona y
ziprasidona , y solo raramente con aripiprazol , asenapina , brexpiprazol y lurasidona..
Los síntomas son generalmente benignos y autolimitados, pero en algunos casos
pueden necesitar una disminución de la tasa de titulación de la dosis, la división de una
dosis diaria única en dos o tres dosis más pequeñas, o un cambio en la medicación.
 La elevación de la prolactina se asocia principalmente con la risperidona y la
paliperidona , ocurre con poca frecuencia con la olanzapina y la ziprasidona , y es rara
con otros PEG. Se debe preguntar a los pacientes que toman risperidona y paliperidona
sobre los cambios en la función sexual y la lactancia anormal en cada visita durante 12
semanas y anualmente a partir de entonces. Se indica un nivel de prolactina en suero si
el paciente desarrolla signos de disfunción sexual o galactorrea.
 La sedación puede ocurrir con cualquier SGA, pero generalmente se asocia con clozapina
, olanzapina y quetiapina , donde se ha informado que ocurre en hasta el 50 por ciento
de los pacientes. La asenapina , la lurasidona y la ziprasidona tienen tasas intermedias,
típicamente en el rango del 10 al 25 por ciento; Se observa sedación en menos del 10
por ciento de los pacientes que toman otras SGA. El aripiprazol con mayor frecuencia
causa insomnio que sedación.
 Los PEG pueden causar caídas y fracturas como resultado de somnolencia, hipotensión
postural y / o inestabilidad motora y sensorial. Para los pacientes con afecciones o que
toman medicamentos que podrían exacerbar estos efectos, la Administración de
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Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Recomendó en 2017 que se complete una

evaluación del riesgo de caídas al iniciar el tratamiento antipsicótico y de forma
recurrente para los pacientes que continúan con antipsicóticos a largo plazo.