Farmacoquímica II

Clase 3. Unidad SNA.

Colinérgicos y anticolinérgicos

Prof. Maite Rodríguez-Díaz

UNAB 2019
Temario
• Sistema colinérgico
• Acetilcolina como neurotransmisor. Biosíntesis y metabolismo
• Fármacos colinérgicos. Directos e indirectos
• Fármacos anticolinérgicos
Cómo está conformado el sistema nervioso
Despolarización por entrada de Na+ apertura canales de Ca+2
 ¿Cómo ocurre la sinapsis?

100-500A
Receptores
Impulso nerviosos Nueva señal
Sinapsis
Nervio Nervio

Vesículas contienen Liberación Receptor unido y

neurotransmisores generación de nueva señal
Sistema neurotransmisor
Acetilcolina Biosíntesis

Recaptación

Almacenamiento

Metabolismo
Exocitosis

Interacción a R
Sitios de intervención
farmacológicos
Neurotransmisor: Acetilcolina (Ach)

O
+
C NMe 3
H 3C O

Acetil Colina

Acetylcholine (Ach)
Acetilcolina
Sitio de unión muscarínico

Bolsillo Trp-307
hidrofóbico Asp311
CH3 CH3
CO 2

N CH3
Bolsillo
O O
hidrofobico
CH3
Trp-616
Trp-613
H
H
O N Bolsillo
hidrofobico

Asn-617
Sitio de unión muscarínico

vdw Trp-307
Asp311
CH3 CH3
CO 2
Ionic bond
N CH3 vdw
O O
H-bonds CH3 vdw
Trp-616
Trp-613
H
H
O N

Asn-617
Sitio de unión muscarínico
• Posible interacción dipolo-dipolo inducido entre nitrógeno
cuaternario y un anillo aromático hidrofóbico
• N+ induce dipolo en anillo aromático

d+ d+
R

d- NMe3
d-
 Conformaciones de acetilcolina

O H H Me
Me

C N
Me O Me

H H
Análogos rígidos de Ach
HO
O O H
NMe3
Me CH2NMe3 Me CH2NMe3 Me
O O O
MUSCARINE H

• Enlaces rotables están bloqueados por la formación de anillos

• Número restringido de conformaciones posibles
• Separación entre N y O

4.4A 5.9A
O O
N N

Receptor Receptor
Muscarínico Nicotínico
Estabilidad de acetilcolina

• Participación de grupos vecinos

• Incrementa la electrofilia del grupo carbonilo Me 3N
• Incrementa la sensibilidad a los nucléofilos
d O

d C

H 3C O
 d
O O
O

H 2N
C
H 2N
C
= d
H 2N
C
Parámetros estéricos y actividad muscarínica
Anticolinesterásicos en MG
Antagonistas colinérgicos

Postsynaptic Postsynaptic
nerve nerve

Ach
Ach Ach

Fármacos que se unen al receptor colinérgico pero no lo activan

Evita que la acetilcolina se una
Efecto clínico opuesto a los agonistas: menor actividad de acetilcolina
Atropina vs Ach

Me
N NMe3
CH2 CH2
H
CH2 OH
O CH3
O C CH
C
O
O
 Me Me
N N
racémico
H H
O CH2 OH CH2 OH

H O CH O CH
C * C *
H
O O

Hyoscina o escopolamina Hyosciamina o atropina

• Forma racémica de hyosciamina

• Fuente - raiz y hojas de belladonna (1831)
• Usada como veneno
• Usada como medicina: disminuye motilidad GI, antidoto de
anticolinesterásicos, dilatación pupilar, efectos adversos a nivel central
Usos de los anticolinérgicos muscarínicos

Efectos clínicos
• Disminución de la saliva y las
secreciones gástricas
• Relajación del músculo liso
• Disminución de la motilidad de
TGI y del tracto urinario
• Dilatación de la pupila
Antagonistas colinérgicos-análogos
simplificados
Et Me Me
N CH
Et CH2 CH2 Me
CH2 O CH2CH2 N CH
CH2 OH
HO C CH2 CH2N(Et)3 Br O C Me
O CH Me
C O
Cl
O

Amprotropina Bromuro deTridihexetil Cloruro de Propantelina

Farmacóforo = éster + amine + anillo aromático

Antagonistas colinérgicos-análogos simplificados
Me
N Me2N
N
O
CH2CH3 CH H

N O
OH O
CH CH

O
CH2OH

Tropicamida Cyclopentolato
(oftálmico) (oftálmico) Benztropina
O
(Parkinson)
HN C

N
N
N C O

CH2
CH
Benzhexol N
Pirenzepina
(Parkinson) (anti-úlcera)
N

Me
REA anticolinérgicos muscarínicos
R'
R' = Aromático o Heteroaromático
CH2 O CH
R 2N CH2 C R'

O
• Amina terciaria (ionizada) o un nitrógeno cuaternario
• Anillo aromático
• Grupo éster
• Los grupos N-alquilo (R) pueden ser más grandes que el metilo (a diferencia de los
agonistas)
• Gran grupo acilo ramificado
• R '= anillo aromático o heteroaromático
• La ramificación de anillos aromáticos / heteroaromáticos es importante
 Me Me
CH O
Me
O CH2CH2 N CH C
O C Me
Me CH2 O CH2CH2NR2
O
Cl

Active Inactive
Antagonistas muscarínicos vs agonistas

REA Antagonistas REA Agonistas

Amina terciaria (ionizada) Nitrógeno cuaternario

o nitrógeno cuaternario
Anillo aromático Anillo aromático
Ester
N-Alkyl groups (R) pueden ser Éster
más grande que el metilo
R '= aromático o heteroaromático N-grupos alquilo = metilo
La ramificación de Ar es importante
R '= H
Antagonistas muscarínicos sitio de unión al R

van der Waals

Regiones para
antagonistas

Ach
Sitio de unión

RECEPTOR
 O

Me Me
CH
Me C O
O O CH2CH2 N CH
C
Me O
Me H 2N Asn
O CH2
Cl
CH2

NMeR2
CO2
Antagonistas nicotínicos
Proteina (5 subun)
d=8nm S

N N
8nm

9-10nm

a) Receptor
b) Interación con tubocurarina

N N Tubocurarina
Sitio de Acetilcolina
 O

O Me
Me
Pancuronium (R=Me)
Vecuronium (R=H) Me H N
N
Me
H H

O
H

O Me

El esteroide actúa como un espaciador para los centros cuaternarios (1.09nm)

Los grupos acilo se agregan para introducir el esqueleto Ach
Inicio más rápido que la tubocurarina pero más lento que el suxametonio
Mayor duración de acción que suxametonio (45 min)
Sin efecto sobre la presión arterial y menos efectos secundarios
MeO OMe
O O
Me H
N C C N
MeO CH 2 CH 2 O (CH 2)5 O CH 2 CH 2 OMe

OMe MeO
OMe OMe

Diseño basado en tubocurarina y suxametonio

Carece de efectos secundarios cardíacos
Rápidamente se descompone en sangre tanto química como
metabólicamente
La vida útil es de 30 minutos
Administrado como i.v. goteo
El sistema de autodestrucción limita la duración
 Me Me
N
R -H R
N
CH2 CH C H2C CH C
O O
H
Ph Ph
ACTIVE INACTIVE

Atracurio estable a pH ácido

Eliminación de Hofmann pH (7.4)