b METABOLISMO ENERGÉTICO DEL CEREBRO CENTRADO EN LA

COOPERACIÓN METABÓLICA ENTRE ASTROCITOS Y NEURONAS

Organización cito-arquitectónica del cerebro

Los astrocitos superan en número a las neuronas del cerebro humano. Tienen un
papel clave en numerosas funciones del sistema nervioso central, incluyendo la
homeostasis de glutamato, ión y agua, defensa contra el estrés oxidativo,
almacenamiento de energía en forma de glucógeno, formación de cicatrices,
reparación de tejidos, modulación de la actividad sináptica mediante la liberación
de gliotransmisores ,y la formación y remodelación de sinapsis.
Los astrocitos poseen características cito-arquitecturales y fenotípicas únicas que,
idealmente, las posicionan para percibir su entorno y responder dinámicamente a
los cambios en su microambiente. Se extienden dos diferentes tipos de procesos:
Los procesos perisinápticos finos que envuelve la mayoría de las sinapsis, y los
procesos vasculares (extremo final) que son más grandes en diámetro y
estrechamente aplazados en vasos sanguíneos intraparenquimatosos . Los
procesos perisinápticos expresan una amplia gama de receptores para
neurotransmisores, citoquinas y factores de crecimiento, así como varios
transportadores y canales iónicos. Entre ellos, los receptores y transportadores
de glutamato son de particular interés, ya que pueden actuar como "sensores" de
la neurotransmisión glutamatérgica neuronal.
Los extremos finales astrocíticos envuelven casi por completo los vasos
sanguíneos intracerebrales. En el extremo final expresa varias proteínas en su
superficie luminal, incluidos los transportadores de glucosa y acuaporina 4.

Papel de las interacciones astrocito-neuronas en la regulación del flujo sanguíneo

cerebral
Las características morfológicas y fenotípicas de los astrocitos son ideales para
posicionarnlos (entre otras funciones astrocíticas importantes) para detectar la
actividad neuronal de la Sinapsis y responder con el suministro metabólico
apropiado a través de sus extremos astrocíticos, que envuelven los vasos
sanguíneos del sistema intracerebral.
Sin embargo, ahora hay pruebas in vitro e in vivo que indican que los astrocitos
(principalmente a través de neuronas astrocitos y glutamato de señalización) son
esenciales contribuyentes a las respuestas vasomotoras, participando en
vasoconstricción y vasodilatación. Los transitorios de Ca2+ en los astrocitos
resultantes de la activación de mGluR activan la actividad citosólica Fosfolipasa
A2, desencadenando la formación de ácido araquidónico que se convierte en
agentes vasodilatadores tales como epoxi eicosatrienoico (EET) y la
prostaglandina E2 (PGE2.
El ácido araquidónico puede difundirse en el músculo liso y causan
vasoconstricción después de su conversión en 20 – hidroxieicosatetraenóico (20
- HETE).
Los autores también demostraron (en cerebro de rata) que el aumento la actividad
astrocítica-reflejada por el aumento de Ca2 + astrocítico concentraciones-condujo
a la activación de la glucólisis y una elevación de las concentraciones
extracelulares de lactato y adenosina, particularmente durante condiciones de
oxígeno más bajo. Ellos dilucidaron los mecanismos subyacentes mostrando que
los altos el lactato impide la eliminación de PGE2 (atenuando la eficacia de el
transportador de prostaglandina), aumentando así la capacidad extracelular
PGE2, que induce la dilatación arteriolar. En adición, la
adenosina liberada bajo oxígeno bajo inhibe la actividad mediada por astrocitos
vasoconstricciones a nivel de las células del músculo bloqueando el efecto del
ácido araquidónico.
Especialización Metabólica de Neuronas y Glía
Si bien el cerebro es un órgano que consume mucha energía el deterioro en este
proceso resulta en la perturbación de funciones, pérdida de conciencia y coma
dentro de minutos.
El metabolismo es un proceso compartimentado-complejo intercelular. El lactato
está presente en el espacio extracelular en concentraciones similares a las de la
glucosa, representa una importante fuente de energía para el cerebro. Las
neuronas y los astrocitos presentan perfiles metabólicos, allanando el camino
para la amplia cooperatividad metabólica.
Perfil Metabólico de las Neuronas
Las neuronas confían en el metabolismo oxidativo para satisfacer sus
necesidades (de alta energía)
La activación de Glicólisis neuronal a través de la sobreexpresión Pfkfb3 conduce
a la oxidación, estrés y la apoptosis. Las neuronas no pueden darse el lujo de
sostener una alta tasa glicolítica. Los autores mostraron que el aumento en el
flujo de glucosa a través de la vía glucolítica se produce a expensas del
metabolismo a través de la PPP-que es esencial para la producción de NADPH y
por lo tanto para el mantenimiento del potencial antioxidante celular. Si bien la
contribución exacta del fosfato de pentosa y las vías glicolíticas al consumo de
glucosa neuronal permanece establecida directamente en condiciones normales,
tanto in vitro e in vivo, parece que un equilibrio fino entre la vía Glicolítica y la PPP
tiene que mantenerse con el fin de satisfacer sus necesidades energéticas
manteniendo su antioxidante potencial, siendo ambos aspectos esenciales para
su supervivencia. El uso de lactato como sustrato oxidativo puede proporcionar
un medio conveniente para que las neuronas produzcan cantidades de ATP
mientras que elude la vía glicolítica, ahorrando así glucosa para la PPP.
Perfil metabólico de los astrocitos
Los Astrocitos son muy glicolíticos y presentan tasas más bajas de metabolismo
oxidativo en comparación con las neuronas, toman avidamente la glucosa y
característicamente presentan una alta tasa glicolítica.
Tras la absorción de glutamato transportadores, los astrocitos también
desempeñan un papel transfiriendo de nuevo este neurotransmisor a las
neuronas, lo que es importante para mantener el grupo neurotransmisor neuronal
de glutamato. Esta transferencia se logra mediante un proceso llamado Ciclo
Glutamato-glutamina.
Lanzadera Astrocito-Neurona- Lactato
La evidencia demuestra que la cantidad de glucosa que los astrocitos en realidad,
es desproporcionadamente alto en comparación a sus necesidades energéticas.
El astrocito-neuronalactato lanzadera (ANLS) modelo propuesta hace más
de una década por Pellerin y Magistretti. La esencia de este modelo es que la
actividad neuronal aumenta el glutamato extracelular que es avidamente tomado
a qtravés de una via Na + mecanismo independiente por transportadores
glutamato glial específicos;el aumento resultante en Na+ activa el Na + / K +
ATPasa,aumento del consumo de ATP, la captación de glucosa y la glucólisis en
astrocitos; esto a su vez conduce a un gran aumento en la producción de lactato
que se libera en el espacio extracelular; y el lactato se puede usar como un
substrato energético para las neuronas para la producción de oxidación derivada
de ATP.
Metabolismo Astrocítico del Glucógeno
A pesar de su nivel relativamente bajo en el SNC en comparación con el periférico
de los tejidos, el glucógeno es la mayor reserva de energía del cerebro.
A nivel celular, se ha encontrado que el glicógeno es casi exclusivamente
localizado en astrocitos en el cerebro adulto. La deposición de glucógeno en
neuronas cultivadas causan apoptosis, demostrando además que el glicógeno
constituye una característica específica del metabolismo astrocítico de la glucosa.
El contenido de glucógeno está bajo el control dinámico de neurotransmisores
(por ejemplo, noradrenalina, serotonina y vasoactivos, Péptido intestinal [VIP]),
agentes neurohumorales (por ejemplo, insulina) y el estado de energía local (por
ejemplo, niveles de glucosa) ,disminución de la actividad neuronal, durante el
sueño y la anestesia, se correlaciona con niveles de glucógeno cerebral,con la
noción de que el despertar el cerebro utiliza glucógeno y el aumento de la
actividad neuronal inducida por la estimulación sensorial es asociada con una
disminución de los niveles de glucógeno, demostrando un estrecho acoplamiento
entre la actividad neuronal.
El Papel de las Interacciones Astrocito-Neuronas para la defensa contra el estrés
oxidativo
El cerebro es particularmente susceptible al daño oxidativo, por el hecho de que
la lesión oxidativa es una característica clave de varias afecciones
neuropatológicas como el accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales y
enfermedades neurodegenerativas (incluyendo la enfermedad de Alzheimer).
Varios factores contribuyen al aumento de la vulnerabilidad cerebral al estrés
oxidativo, incluyendo su alta tasa metabolica de energía oxidativa, ácidos grasos
insaturados altos y su baja capacidad antioxidante intrínseca.
El metabolismo ocurre en las neuronas, este tipo de células muestra mecanismos
de defensa contra el estrés oxidativo en comparación con los astrocitos. Las
neuronas dependen del alto potencial antioxidante de astrocitos para su propia
defensa contra el estrés oxidativo.
El desplazamiento de los precursores de glutatión (GSH) de los astrocitos a las
neuronas parece ser instrumental en el neuroprotector efecto de los astrocitos.
GSH el antioxidante más abundante que actúa directamente como un ROS o
puede usarse como sustrato para la glutatión S-transferasa o glutatión
peroxidasa. El antioxidante diferencial de respuesta de neuronas y astrocitos se
explica en parte por la expresión astrocítica preferencial y la activación del Factor
2 relacionado con eritroides 2 (Nrf2), una transcripción sensible al redox.
Relación entre los mecanismos de defensa antioxidante y el Metabolismo
Energético
El suministro constante de NADPH es esencial para el mantenimiento del estado
redox celular. La producción de NADPH se logra principalmente del metabolismo
de la glucosa a través de la PPP, acoplando así el glutatión reciclaje a la utilización
de glucosa. Ha sido demostraron que el NADPH es más abundante en astrocitos
que en las neuronas, y que los astrocitos tienen una mayor tasa de actividad basal
y una mejor capacidad para estimular esta vía de respuesta al estrés oxidativo.
El ácido ascórbico en respuesta a la actividad glutamatérgica,es absorbido por las
neuronas y modifica el metabolismo energético local, inhibiendo el consumo de
glucosa y aumentando el lactato.
Plasticidad metabólica en los astrocitos como mecanismo de protección
Un gran cuerpo de evidencia experimental sugiere que los astrocitos tienen una
plasticidad metabólica mayor que las neuronas, es decir, puede adaptar mejor su
metabolismo energético para hacer frente a diversos desafíos celulares.
Un ejemplo es la respuesta diferencial de los astrocitos y las neuronas
después de la inhibición de la respiración mitocondrial inducida por NO.
Los astrocitos responden al NO con un aumento metabolico de la glucosa a través
de la vía glicolítica, limitando la caída en los niveles de ATP y previniendo la
apoptosis. En las neuronas, esta respuesta no parece estar presente, y el NO
provoca un agotamiento masivo de ATP, lo que conlleva a la Apoptosis.
La plasticidad metabólica de los astrocitos es un característica de sus funciones
homeostáticas y neuroprotectoras en condiciones fisiológicas.
Interacciones energéticas Astrocito-Neurona influencia excitabilidad neuronal
Hay evidencias que demuestran que las interacciones astrocito-neurona a nivel
del metabolismo energético (en liberación de lactato por astrocitos) también
influyen en las funciones cerebrales superiores.
La descomposición de glicógeno astrocítico y liberación de lactato asocia la
formación de memoria a largo plazo.
El papel de los derivados de astrocitos - lactato en el control de la actividad
neuronal:
Las neuronas de detección de glucosa dentro de la saciedad y la alimentación,
los centros del hipotálamo aumentan su tasa de disparo en respuesta con la
elevación de los niveles centrales de glucosa, lo que disminuye de los niveles de
glucosa en sangre y de insulina y la de la gluconeogénesis hepática.
Las neuronas de óxido también funcionan como sensores de lactato.
En las preparaciones del corte hipotalámico, la tasa de disparo de las neuronas
orexina está regulada específicamente por los derivados de astrocitos-lactato.
Incluso en presencia de glucosa, el lactato desinhibe y sensibiliza a las neuronas
orexinas.
La actividad de velocidad de disparo del ácido g-aminobutírico (GABA) - Neuronas
del órgano subfornical (SFO), que controlan la ingesta de sal, también está
influenciado por derivados extracelulare de astrocitos-lactato.
Este proceso implica la detección de Na + por astrocitos y células ependimales a
través de canales de Na+, que a su vez activa el Na + / K + ATPasa. Esto da como
resultado un aumento de la glucólisis y del lactato, liberación en el espacio
extracelular y activación de inhibidores en neuronas GABAérgicas.
El aumento de la concentración libre de ATP citosólico, derivado de la oxidación-
lactato, desencadena el cierre de los canales KATP que da activación neuronal,
proporcionando un mecanismo que une el lactato liberado por astrocitos, y la
utilización de lactatos por neuronas, la modulación e la excitabilidad.

CAPÍTULO #2
ÍNDICE:
INTRODUCCIÓN A LA PATOLOGÍA
PERSPECTIVA GENERAL: RESPUESTAS CELULARES AL ESTRÉS
ADAPTACIÓN DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR
-HIPERPLASIA
-ATROFIA
-HIPERPLASIA (PATOLÓGICA Y FISIOLÓGICA)
-METAPLASIA
PERSPECTIVA GENERAL DE LA LESIÓN Y MUERTE CELULAR
CAUSAS DE LESIONES CELULARES
ALTERACIONES MORFOLÓGICAS EN LESIÓN CELULAR
MECANISMOS DE LESIONES CELULARES

INTRODUCCIÓN A LA PATOLOGÍA
se encarga del estudio de los cambios estructurales bioquímicos y funcionales
que tiene lugar en las células; los tejidos y los órganos afectados en la
enfermedad.
el estudio de la patología se divide de patología general y patología sistémica. la
primera se ocupa de las reacciones habituales de las células y los tejidos ante los
estímulos lesivos. la patología sistémica examina las alteraciones y los
mecanismos subyacentes en las enfermedades específicas de los distintos
órganos.
● histología o causa: factores generadores de enfermedad son muy
numerosos, pueden agruparse en genéticos y adquiridos
● Patogenia: el modo en el que las mutaciones inducen a la enfermedad.
● Cambios morfológicos: se correlaciona con las alteraciones estructurales
en células y/o tejidos
● Alteraciones funcionales y manifestaciones clínicas: las consecuencias
finales de los cambios genéticos, bioquímicos y estructurales en célula y
tejidos son anomalías funcionales que generan las manifestaciones
clínicas de la enfermedad.
Todas las formas de enfermedad comienzan con la aparición de alteraciones
moleculares o estructurales en las células
La lesión de las células y la matriz extracelular conduce en definitiva a la lesión
de tejidos y los estímulos nocivos.

PERSPECTIVA GENERAL: RESPUESTAS CELULARES AL ESTRÉS

Las adaptaciones son respuestas funcionales y estructurales reversibles a los
cambios de los estados fisiológicos.
La respuesta adaptativa puede consistir en aumento del tamaño de las células
(hipertrofia) y aumento en la actividad funcional; aumento de su número celular
(hiperplasia); Disminución en su tamaño y actividad metabólica (atrofia): cambio
en el fenotipo de dichas células (metaplasia).
Cuando la agresión sea eliminada, las células recuperan su estado original sin
sufrir consecuencias perjudiciales, y la lesión es reversible si el estimulo persiste
o es lo suficientemente intenso desde el principio. Las células que sufren una
lesión irreversible producen muerte celular.
La adaptación, la lesión reversible y la muerte celular pueden ser etapas de un
deterioro progresivo que sucede a diversos tipos de agresiones.
Apoptosis. la carencia de nutrientes provoca una respuesta celular adaptativa,
llamada autofagia.
ADAPTACIÓN DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR
● hipertrofia: Hace referencia al aumento de tamaño de las células, como
consecuencia del cual se registra un incremento de tamaño del órgano
afectado, el órgano hipertrofiado no tiene nuevas células, si no células más
grandes. la hipertrofia puede ser fisiológica o patológica. la primera es
causada por el aumento de la demanda funcional o estimulación por parte
de hormonas y factores de crecimiento. por ejemplo los voluminosos
 musculosos, el corazón debida a la hipertensión o a válvulas defectuosas,
el embarazo. la hipertrofia se debe a la mayor producción de proteínas
celulares
● hiperplasia: se define como aumento del número de células en un órgano
o tejido en respuesta a un estímulo. la hiperplasia solo tiene lugar cuando
el tejido contiene células con capacidad de división, para aumentar así el
número de células. puede ser fisiológica o patológica. es fisiológica debida
a la acción de hormonas o factores de crecimiento. un buen ejemplo la
proliferación del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y
durante el embarazo. el ejemplo clásico de la hiperplasia es la regeneración
hepática, en personas que donan un lóbulo del hígado para trasplante las
células restantes proliferan de manera que el órgano pronto crece hasta
recuperar su tamaño original. hiperplasia patológica: son causados por
acciones excesivas o inapropiadas de hormonas o factores de crecimiento
que actúa sobre célula diana
● atrofia: se define como reducción del tamaño de un órgano o tejido por
disminución de las dimensiones y el número de las células . puede ser
fisiológicas o patológicas. la fisiológica es habitual durante el desarrollo
normal. la disminución del tamaño del útero que se produce poco después
de parto es otra forma de atrofia fisiológica. La atrofia patológica puede ser
local o generalizada:
-falta de actividad (atrofia por desuso)
-pérdida del inervación
-disminución del riego sanguíneo
-nutrición inadecuada
-pérdida de estimulación endocrina
-presión
los cambio celulares fundamentales asociadas a atrofia son idénticos en
todos los casos arriba enumerados la respuesta inicial es una disminución
de tamaño de las células y sus organelos.
en el músculo atrofico, las células contienen menos mitocondrias y
miofilamentos y una mayor cantidad del RER.
la atrofia es consecuencia de la disminución de la síntesis de proteínas y
del aumento de su degradación.
● metaplasia: es un cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado
(epitelial o mesenquimatoso) es reemplazado por otro tipo de células. la
metaplasia más frecuente es la sustitución de un epitelio cilíndrico por uno
escamoso, como sucede en fumadores habituales. La carencia del AA (ac.
araquidónico) induce metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio. así
una forma frecuente del cáncer de las vías respiratorias están compuestas
por células escamosas que pueden desarrollarse en áreas en los que el
epitelio cilíndrico normal se ha sustituido por uno escamoso.También
puede producirse una metaplasia con sustitución del epitelio escamoso por
 epitelio cilíndrico. en estas áreas se desarrolla cánceres sobretodo
glandulares.

PERSPECTIVA GENERAL DE LA LESIÓN Y MUERTE CELULAR

La lesión celular se produce cuando las células sin sometida a algún tipo de
agresión o estrés del tal magnitud que no son capaces de adaptarse o expuestas
a agentes específicamente lesivas a padecer anomalías intrínsecas
● lesion celular reversible: son reversibles cuando el estímulo perjudicial
cesa.
● muerte celular: con el daño continuo, la lesión se vuelve irreversible, con lo
que la célula no puede recuperarse y muere, se ha reconocido 2 tipos
1. necrosis: el daño de las membranas es importante, porque las enzimas
lisosómicas penetran en el citoplasma y digieren a la célula. la necrosis es
la forma de muerte celular propia del numerosas lesiones frecuentes como
isquemia, exposición a toxinas, diversas infecciones y traumatismos. la
necrosis cuando el ADN o las proteínas de la célula resulta dañada; la
propia célula se da muerte a sí misma mediante apoptosis. La necrosis
siempre es un proceso patológico.
2. apoptosis: la apoptosis es un proceso altamente regulado y desarrollado.
por ello se designa en ocasiones como muerte celular programada. este
interviene a múltiples funciones normales y no se asocia necesariamente
a lesión celular.

CAUSAS DE LESIONES CELULARES

Las causas de las lesiones celulares pueden ir desde la agresión física violenta,
causado por un accidente automovilístico hasta sutiles anomalías celulares, como
una mutación que produce una carencia de una enzima vital y que afecta a la
función metabólica normal.
Restricción del oxígeno: es un motivo muy importante y frecuente de lesión y
muerte celular. Entre las causas de hipoxia se cuenta reducción de flujo
sanguíneo y oxigenación inadecuada de la sangre, por insuficiencia cardio
respiratoria y disminución de la capacidad del transporte del oxígeno a la sangre.
Agentes físicos: se cuentan traumatismos mecánicos, temperaturas extremas
(quemaduras y frío intenso) cambios repentinos de presión atmosférica, radiación
y descargas eléctricas
sustancias químicas y fármacos: los compuestos químicos simples, como glucosa
o la sal en concentraciones hipertónicas ´pueden producir lesión celular
agentes infecciosos
reparaciones inmunológicas
alteraciones genéticas
desequilibrios nutricionales

ALTERACIONES MORFOLÓGICAS EN LESIÓN CELULAR

Lesión reversible: dos son los rasgos del la lesión celular reversible que pueden
identificarse, el edema y el cambio graso
● Necrosis:
las enzimas que digieren las células necróticas derivan de los lisosomas de las
propias célula en proceso de muerte y del los lisosomas de los leucocitos que
intervienen como participantes en las reacciones inflamatorias.
patones del necrosis tisular: cuando mueren numerosas células se dicen que el
tejido u órgano está necrótico. en el paciente vivo la mayoría de las células
necróticas y su contenido desaparecen por digestión enzimática y fagocitosis de
los residuos por parte de los leucocitos
● Mecanismo de lesión celular:
las respuestas celulares a los estímulos lesivos depende de la naturaleza, la
duración y la gravedad de la lesión , los componentes celulares dañados con
mayor frecuencia por los estímulos lesivos son las mitocondrias, las membranas
celulares, maquinaria de síntesis y empaquetamiento de proteínas y ADN.

LA UBICACIÓN DE LOS COMPARTIMIENTOS ENERGÉTICOS AFECTA LA

COMUNICACIÓN EN LOS CARDIOMIOCITOS.

Regulación mitrocondrial en la producción de energía de los cardiomiocitos

El corazón nunca descansa. Durante las cargas altas de trabajo el corazón puede
desarrollar una “deuda energética”, la cual se devuelve durante el reposo; pero el
corazón debe evitar esta “deuda”. Es crucial regular de manera rápida y precisa
la generación de energía para que coincida con el consumo de energía en tiempo
y espacio.
La fuente primaria de energía en el corazón es la fosforilación oxidativa
mitocondrial, regulada por Ca2 + y reatroalimentación de ADP / Pi.

● Ca2+ en la matriz mitocondrial estimula el piruvato, isocitrato y Α-

cetoglutarato deshidrogenasa → reducen el NAD a NADH en el Ciclo de
ácido cítrico, así como la F1F0-ATPasa.
● La acumulación de Ca2 + mitocondrial aumenta con la frecuencia de la
contracción y la estimulación adrenérgica → a medida que el Ca2+
 transitorio aumenta para hacer que los cardiomiocitos se contraigan más
rápido y con mayor fuerza,
● Ca2 mitocondrial mejora la captación para estimular aún más la generación
de energía mitocondrial.
● ADP y Pi muestran "regulación de la retroalimentación" del suministro de
energía mitocondrial.

La regulación de la regeneración depende del circuito energético, donde el ATP

difunde de las mitocondrias a las ATPasas, y ADP y Pi difunden de las ATPasas
a la mitocondria. La importancia de la retroalimentación como regulador del
suministro de energía mitocondrial es intrigante, ya que el corazón exhibe una
notable estabilidad metabólica: la concentración de ADP no se modifica incluso
durante grandes aumentos en la carga de trabajo y consumo de oxígeno
La concentración de Pi es la que más cambia, en particular en cargas de trabajo
bajas a moderadas.
COMPARTIMENTOS ENERGÉTICOS EN DIFERENTES TAMAÑOS

Información experimental sugiere que hayan multiples compartimentos

energéticos escalando en tamaño desde enzimas acopladas hasta unidades
intracelulares energéticas (ICEUs) propuestas. Empezando con las mas
pequeñas, buenos ejemplos de enzimas acopladas son las de la creatina quinasa
(CK), la cual esta unida y acoplada a varias ATPasas celulares como la Miosina
ATPasa, la ATPasa del reticulo sarco-endoplasmático Ca2+, la ATPasa Na+/K+ y
la ATPasa del canal K (Katp-channel). Aqui las ATPasas hidrolizan ATP a ADP y
Pi, y CK utiliza PCr para regenerar ADP en ATP. En la mitocondria, la reacción va
en el sentido opuesto: el ADP es fosforilado a ATP, y la forma mitocondrial de CK
(Mi-CK) en el espacio intermembranal usa creatina para generar ADP.
Compartimentos mas grandes dependen más en estructuras físicas formando
barreras de difusión. En el siguiente nivel de tamaño, los compartimentos son
representados por organelos. En el tejido cardiaco, las mitocondrias son los
organelos que conforman la mayor parte del volumen, 20-30%. En la mitocondria,
la doble membrana resulta en un espacio intermembranal así como un
compartimento de la matriz. En cardiomiocitos hay una barrera de importancia
para ADP al nivel de la membrana mitocondrial exterior (MOM), nucleotidos de
adenina pasan a través de MOM por el canal tension-dependiente de aniones; y
la permeabilidad es éste es regulada por tubulina.
En los cardiomiocitos se ha propuesto la existencia de compartimentos todavía
mas grandes. Fueron llamados ICEUs, cuya existencia fue propuesta en base a
experimentos que sugerían la existencia de restricciones de difusión
citoplasmáticas.
Restricción de difusión causada por MOM puede explicar la muy baja afinidad de
ADP en cardiomiocitos permeabilizados. Sin embargo, no puede explicar el hecho
de que el ADP y Pi generado dentro de cardiomiocitos permeabilizados parece
ser canalizado a la mitocondria en vez de afuera de la solución.
fin.
 CAPÍTULO #1 LA CÉLULA COMO UNIDAD DE SALUD Y ENFERMEDAD

Genoma
El genoma humano contiene unos 3,200 millones de pares de bases de ADN. Dentro
del genoma hay cerca de 20,000 genes codificantes de proteínas, que solo suman el
1.5% del genoma. Estas proteínas funcionan como enzimas, componentes estructurales
y moléculas transmisoras de señales, y se usan para ensamblar y mantener todas las
células del organismo.
Resulta interesante que gusanos compuestos por menos de 1,000 células también son
ensamblados con 20,000 genes codificantes de proteínas y que además estas
proteínas son homólogos reconocibles en las expresadas por los humanos. La
diferencia que distingue humanos de gusanos reside en el 98.5% del genoma humano
que no codifica proteínas.
El 80% del genoma humano o se une a proteínas (participa en la regulación de la
expresión genética) o bien se le puede asignar cierta actividad funcional (relacionada
mayormente con la regulación de la expresión genética de una forma específica para
cada tipo celular). Por ende, aunque las proteínas aportan los “materiales” para
ensamblar células, tejidos y organismos, son las partes no codificantes del genoma las
que proporcionan los “planos” de construcción esencial.
La mayoría de polimorfismos asociados a enfermedades están situadas en las regiones
del genoma que no codifican proteínas, aspecto que tiene más importancia en la
génesis de las enfermedades que lo que son las alteraciones estructurales en proteínas
específicas.
La variación entre individuos, su respuesta ante enfermedades y a diferentes elementos
está codificada en menos del 0.5% del ADN (15 millones de pares de bases). Las dos
formas más frecuentes de variación del ADN en el genoma humano son polimorfismos
de nucleótido único (PNU) y variaciones del número de copias (VNC).
Los PNU son variantes en las posiciones de un solo nucleótido, se distribuyen por todo
el genoma y pueden tener influencia directa sobre la susceptibilidad a una enfermedad
si se encuentran en regiones no codificantes alterando la expresión de los genes.
Las VNC consisten en distintos números de largas tiras contiguas de ADN, desde mil a
millones de pares de bases, son responsables de diferencias de secuencia de 5 a 24
millones de pares de bases entre dos personas cualesquiera, cerca de 50% de las VNC
podrían explicar una gran parte de la diversidad fenotípica humana.
Las diferencias específicas de los tipos celulares en la transcripción y traducción del
ADN dependen de factores epigenéticos (factores que están por encima de la genética,
representados como histonas y sus respectivos procesos reguladores de la expresión
génica y su relación con las enfermedades), así como de las funciones de ARN no
codificantes.

Mantenimiento celular
La viabilidad y la actividad normal de las células dependen en un conjunto de funciones
de mantenimiento fundamentales que todas las células diferenciadas tienen que
realizar, tales como protección frente al entono, obtención de nutrientes, comunicación,
movimiento, renovación de células envejecidas, catabolismo molecular y generación de
energía, funciones que están compartimentalizadas dentro de sus orgánulos
intracelulares, beneficio que permite crear entornos intracelulares exclusivos (pH bajo o
calcio elevado), regular la función vías metabólicas y reducir el peligro de daño a otros
componentes celulares.
La membrana plasmática otorga protección y una vía de la célula para la obtención de
nutrientes, iones y proteínas; su capacidad para adoptar una forma particular, mantener
su polaridad, organizar la relación de los orgánulos intracelulares y moverse depende
de los citoesqueletos.
La célula se comunican e interaccionan entre sí por la acción de proteínas específicas
situadas en un área determinada de la membrana (dependiendo del tipo de unión),
formando uniones que aportan conexiones mecánicas y permiten a los receptores de
superficie reconocer ligandos en otras células.
Las estructuras que aportan a la célula un continuo aporte de proteínas, enzimas y otros
compuestos que necesita son los retículos endoplasmáticos (incluidos los ribosomas) y
el aparato de Golgi, por medio de la síntesis de cada uno de estos compuestos en su
interior.
La eliminación de los desechos y en particular cualquier cosa que no necesite la célula
y que tenga que deshacerse de ella está mediada por los lisosomas y proteosomas
(endocitosis, pinocitosis, fagocitosis y degradación de proteínas citosólicas por los
proteosomas).

Metabolismo celular y función mitocondrial

Las mitocondrias aportan la maquinaria enzimática necesaria para la fosforilación
oxidativa (generación de ATP a partir de glucosa y ácidos grasos que ocurre en el
espacio intermembrana) y también son muy importantes en el metabolismo anabólico
(la mitocondria se modula para dar soporte al mantenimiento o al crecimiento celular) y
fundamentales en la regulación del equilibrio entre supervivencia y muerte celular
(necrosis si hay un daño externo que lesiona a las mitocondrias induciendo la formación
de canales que disipan el potencial de protones, o apoptosis (por vías extrínsecas como
los linfocitos T citotóxicos, o principalmente por vías intrínsecas, en donde las
mitocondrias se hacen permeables por daño, produciendo que el citocromo c salga al
citosol, provocando la activación de las caspasas. Tienen ADN propio (1% del ADN
celular total que codifica el 20% de las proteínas implicadas en la fosforilación
oxidativa), y una vida de 1 a 10 días por lo que se recambian continuamente, según sea
el tejido, estado nutricional, demanda metabólica y el daño intercurrente.
Activación celular
Está mediada por la comunicación celular que incluye la transmisión de señales
extracelulares e intracelulares, una pérdida de esta comunicación puede provocar
cáncer o una respuesta ineficaz frente a estresores extrínsecos.
La célula está expuesta a una gran variedad de señales, que puede clasificar e integrar
en algún tipo de respuesta, como la diferenciación de la misma, estimulación de la
proliferación o para realizar una función especializada (según sea el tipo celular). A la
ausencia de señales la célula simplemente no sobrevive y muere por apoptosis. Las
señales pueden estar mediadas por daño a células próximas o por microorganismos
patógenos, por contacto con otras células o con la matriz extracelular, y por
reconocimiento de moléculas secretadas (como por ejemplo, los factores de
crecimiento, citocinas y hormonas).
Las vías de transmisión de señales extracelulares pueden ser paracrinas (a otras
células cercanas), autocrinas (a la misma célula), sinápticas (neurotransmisores), y
endocrinas (a células distantes por medio de la liberación del mediador al torrente
sanguíneo).
Independientemente de la naturaleza del estímulo, la señal (interpretada como ligando,
con gran afinidad) siempre es captada por un receptor específico, y que dependiendo
de la señal, estos receptores pueden encontrarse en el interior de la célula
(intracelulares) o en la superficie celular.
Vías de transducción de señal
Son dependientes de la unión del receptor con su ligando, desencadenando diferentes
procesos bioquímicos, por lo cual hay varios tipos de receptores celulares según sea su
finalidad, como la formación de intermediarios bioquímicos, activación de enzimas, o la
generación de factores de transcripción, que pasan al núcleo y modifican la expresión
genética. Entre los más importantes están los receptores asociados a actividad cinasa,
los de tirosina cinasa, nucleares y los acoplados a proteínas G. Las proteínas
adaptadores determinan los procesos anterógrados de señalización.
La mayoría de las vías de transcripción de la señal afectan, en último término, a la
función celular, modulando la transcripción génica a través de la activación y
localización nuclear de factores de transcripción.
Factores de crecimiento y receptores
Estimulan la actividad de genes necesarios para el crecimiento y la división de células
después de una lesión o en el estado requerido de equilibrio, pero puede producirse
una proliferación no controlada si la actividad de estos factores está mal regulada. Así
pues muchos genes de vías de factores de crecimiento son protooncogenes y las
mutaciones con ganancia de función de estos genes puede convertirlos en oncogenes
capaces de provocar la formación de tumores. Algunos factores de crecimiento están
implicados la reparación de tejidos (factor de crecimiento epidérmico, transformante α y
β, de hepatocitos o de dispersión, factor de crecimiento de queratinocitos, y el endotelial
vascular y derivado de plaquetas) y otros en el desarrollo tumoral.
Interacción con la matriz extracelular
Las interacciones entre células y la matriz extracelular son esenciales para el desarrollo
y la cicatrización, así como el mantenimiento de la arquitectura tisular normal, la MEC
es una red de proteínas intersticiales que constituye una proporción significativa de
cualquier tejido, ayuda en el soporte mecánico para el anclaje, migración y
mantenimiento de células, el control de la proliferación celular, y en el andamiaje para la
renovación tisular.
La MEC se remodela continuamente, su síntesis y degradación acompañan a la
morfogenia, regeneración y reparación de tejidos e incluso a la fibrosis crónica y a la
invasión como metástasis.
Las dos formas básicas de la MEC, la matriz intersticial (presente en espacios entre
células en el tejido conjuntivo, epitelio parenquimatoso y en las estructuras de soporte
vasculares y de músculo liso, y que está sintetizada por células mesenquimatosas), y la
membrana basal, tienen como componentes a tres grupos de proteínas: las proteínas
estructurales fibrosas (colágeno y elastina), los geles hidratados en agua (hialuronano y
proteoglucanos, que aportan resistencia a la compresión y lubrican), y las
glucoproteínas adhesivas (conectan los elementos de la MEC entre sí y con las
células).
Mantenimiento de las poblaciones celulares
La proliferación celular mantiene el equilibrio de la homeostasia tisular en estado de
equilibrio, el desarrollo y el reemplazo de células muertas o dañadas, cuyos elementos
clave son la replicación del ADN, síntesis de los componentes celulares y reparto
equitativo de ADN a elementos celulares a las células hijas mediante la mitosis y
citocinesis, proceso denominado como ciclo celular. Durante el desarrollo, las células
madre dan lugar a todos los tejidos diferenciados; en el organismo adulto, las células
madre reemplazan a las células dañadas y mantienen las poblaciones tisulares,
mientras que las células individuales que las componen pasan a la senescencia
replicativa debido al desgaste de los telómeros.
Las células madre se caracterizan por dos propiedades importantes, la autorrenovación
(les permite mantener su número) y la división asimétrica (por la que la célula hija entra
en una vía de diferenciación y da lugar a células maduras, mientras que la otra
permanece indiferenciada y conserva su capacidad de autorrenovación). Hay dos tipos
de células madre: las embrionarias (células ES) que son las más indiferenciadas,
presentes en la masa celular interna del blastocito y tienen una capacidad de
renovación celular infinita que puede originar a todas las células del organismo
(totipotenciales), y las células madre tisulares, que se encuentran íntimamente
asociadas a las células diferenciadas de un tejido determinado como por ejemplo las
hematopoyéticas y las que habitan la médula ósea con capacidad de diferenciarse en
distintas células estromales, incluidos condrocitos, osteocitos, adipocitos y miocitos.
La medicina regenerativa es el estudio que se basa en la capacidad de identificar,
aislar, expandir y trasplantar células madre, con la finalidad de repoblar y restaurar
tejidos dañados con baja capacidad regenerativa intrínseca, como el miocardio tras un
infarto de miocardio, o las neuronas después de un EVC, pero que a lo cual se han
encontrado dificultades como la introducción e integración funcional de las células de
reemplazo en las zonas dañadas y la inmunogenicidad de la mayoría de las células
madre que podría provocar un rechazo inmunológico por parte del anfitrión, por lo cual
las células madre deben provenir del paciente en el que serán implantadas.

CAPITULO #3 INFLAMACIÓN Y REPARACIÓN

La inflamación es una reacción compleja ante agentes lesivos, tales como microbios y
células dañadas, habitualmente necróticas, que consta de respuestas vasculares,
migración y activación de leucocitos, y reacciones sistémicas.
Inflamación aguda

Es una respuesta rápida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de
defensa de huésped (leucocitos y proteínas plasmáticas) en el sitio de lesión. Tiene 3
componentes mayores:

1. Alteraciones en el calibre vascular que dan lugar a un aumento en el flujo

sanguíneo.
2. Cambios estructurales en la micro-vasculatura que permiten que las proteínas
plasmáticas y los leucocitos abandonen la circulación.
3. Migración de los leucocitos desde la microcirculación, su acumulación en el foco
de lesión y activación para eliminar el ag. Agresor.
La exudación es el escape del líquido, proteínas y células sanguíneas desde los sistemas
vasculares al tejido intersticial o las cavidades corporales.

Un exudado es un líquido extravascular inflamatorio que tiene altas concentraciones en

proteínas, restos celulares y densidad mayor a 1.0120.

Un trasudado es un líquido con bajo contenido en proteínas y una densidad menor a

1.012.

Edema: exceso de líquido en el intersticio o en las cavidades serosas (puede ser exudado
o trasudado).

El Pus: un exudado purulento, es un exudado inflamatorio rico en leucocitos, los restos

de células muertas y, en muchos casos microbios.

Estímulos de la inflamación aguda

Están desencadenadas por diversos estímulos:

a. Infecciones y toxinas bacterianas

b. Traumatismo
c. Agentes físicos y químicos
d. Necrosis tisular
e. Cuerpos extraños
f. Reacciones inmunitarias
Cambios vasculares

En la inflamación los vasos sanguíneos experimentan una serie de cambios diseñados

para maximizar el movimiento de proteínas plasmáticas y células circulantes fuera de la
circulación y dentro del sitio de la lesión o infección.

Cambios en el flujo y calibre vasculares

Ocurren en el siguiente orden:

 a. Vasodilatación: de las primeras manifestaciones; a veces, sigue a una constricción
transitoria de arteriolas que dura pocos segundos. La vasodilatación implica
primeramente a las arteriolas y despues da lugar a la abertura de nuevos lechos capilares.
Así resulta un aumento de flujo sanguíneo que es la causa del calor y eritema. La
vasodilatación está inducida por la acción de varios mediadores, notoriamente la
histamina y oxido nítrico.
b. Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: con derrame de líquido rico en
proteínas en los tejidos extravasculares.
c. La pérdida de líquido da lugar a la concentración de hematíes en los vasos sanguíneos
y el aumento de la viscosidad sanguínea: reflejado por la presencia de vasos sanguíneos
dilatados rellenos de hematíes y un flujo sanguíneo más lento, una situación denominada
éstasis.
d. Según se desarrolla la éstasis: los leucocitos, principalmente neutrófilos, se acumulan a
lo largo del endotelio vascular, después se adhieren al endotelio y migran a través de la
pared vascular hacia el tejido intersticial.
Aumento de la permeabilidad vascular (extravasación)

Un signo distintivo de la inflamación aguda es el aumento de la permeabilidad vascular

que da lugar a un grupo rico en proteínas (exudado) en el tejido extravascular. La pérdida
de proteínas desde el plasma reduce la presión osmótica intravascular y aumenta la
presión osmótica intersticial. Junto con el aumento de la presión hidrostática debido al
aumento de flujo vascular a través de vasos dilatados.

El recambio normal de líquidos y la permeabilidad microvascular dependen críticamente

de un endotelio intacto. El endotelio hace permeable la inflación por medio de los
siguientes mecanismos:

● Formación de hiatos endoteliales en las vénulas. Éste es el mecanismo más frecuente de

goteo vascular y está producido por histamina, bradicinina, leucotrienos y la sustancia
nuropeptídica p, y muchas otras clases de mediadores químicos. Ocurre rápidamente tras
la exposición al mediador y, habitualmente, es reversible y de vida corta; se conoce así
como respuesta transitoria inmediata. La unión de los mediadores, tales como histamina,
con sus receptores en las células endoteliales activa las vías de señales intracelulares que
dan lugar a la fosforilación de proteínas contráctiles y citoesqueléticas como la miosina.
Las interleucinas como IL-1, TNF y el IFN-ᵧ, también aumentan la permeabilidad vascular
induciendo una reorganización estructural del citoesqueleto. La respuesta inducida por
citocinas esta algo diferida y dura mucho.
● Lesión endotelial directa, que origina una necrosis y el desprendimiento de la célula
endotelial. Se encuentra en lesiones necrotizantes y se debe al daño directo del endotelio
por el estimulo agresor, ejemplo quemaduras graves o infecciones bacterianas líticas.
● Extravasación prolongada retardada. Aumento de la permeabilidad, y empieza después
de un retraso de 2-12 hrs. Y dura varias horas incluso días e implica vénulas y capilares.
● Lesión endotelial mediada por leucocitos. Los leucocitos se adhieren al endotelio
relativamente pronto en la inflamación.
 ● Aumento de la transcitosis a través del citoplasma endotelial. Ocurre a través de los
canales y consiste en agrupación de vesículas y vacuolas interconectadas, no revestidas,
denominadas organelas vesiculovasculares.
● Extravasación de los nuevos vasos sanguíneos. Formación de nuevos vasos sanguíneos
denominada angiogénesis.
Acontecimientos celulares: extravasación de leucocitos y fagocitos

Una de las funciones de la inflamación es suministrar leucocitos al sitio de lesión y

activarlos para que ejecuten sus funciones normales en la defensa del huésped. Los
leucocitos ingieren agentes agresores, destruyen bacterias y otros microbios, y se liberan
del tejido necrótico y sustancias ajenas.

La secuencia de acontecimientos en el viaje de los leucocitos desde la luz de los vasos al

tejido intersticial, denominada extravasación, puede dividirse en los siguientes pasos:

A. En la luz: marginación, rodamiento y adhesión al endotelio.

B. Transmigración a través del endotelio.
C. Migración a los tejidos intersticiales mediante un estímulo quimiotáctico.
Adhesión y transmigración del leucocito

Están reguladas, en gran parte, por la unión de las moléculas complementarias de

adhesión en el leucocito y en las superficies del endotelio, y los mediadores químicos
afectan a estos procesos modulando la expresión a la superficie la avidez e tales
moléculas de adhesión. Los receptores de adhesión implicados pertenecen a 4 familias
moleculares.

● Selectinas: se caracterizan por un dominio N-terminal extracelular en relación con las

lectinas de mamíferos fijadoras de azúcar. Constan de selectina E que está confinada al
endotelio; la selectina P, que está presente en el endotelio y plaquetas. Y la selectina L,
que se expresa en la mayoría de los tipos de leucocitos. Las selectinas fijan, a través de su
dominio lectina, las formas sialil de los oligosaccáridos que, a veces están ligadas
covalentemente a varias glucoproteínas de tipo mucina.
● Familia inmunoglobulina: incluyen 2 moléculas de adhesión endotelial: ICAM-1 y VCAM-
1. Ambas moléculas sirven como lingandos para las integrinas que se encuentran en los
leucocitos.
● Integrinas: son glicoproteínas heterodímericas transmembrana, compuestas de cadenas
alfa y beta, se expresan en muchos tipos celulares y se unen a ligandos sobre las células
endoteliales, otros leucocitos y la matriz extracelular. Las integrinas Beta2, LFA-1 y Mac-
1 se unen a la ICAM-1 y las integrinas Beta1 se unen a la VCAM-1.
● Glucoproteínas tipo mucina: como el heparán de sulfato, que sirven como ligandos para
la molécula de adhesión leucocitaria denominada CD44. Estas glucoproteínas se
encuentran en la matriz extracelular y en la superficie de las células.
El reclutamiento de los leucocitos en los sitios de lesión e infección es un proceso de múltiples
pasos que implica la unión de los leucocitos circulantes a las células endoteliales y su migración a
través del endotelio. Los primeros sucesos son la inducción de moléculas de adhesión por las
células endoteliales por varios mecanismos. Los mediadores como la histamina, la trombina y el
factor activador plaquetario, estimulan la redistribución de la selectina P desde sus almacenes
normales en los gránulos a la superficie celular. Los macrófagos tisulares residentes, los
mastocitos y las células endoteliales responden a agentes agresores segregando las citocinas TNF,
IL-1 y quimiocinas.

Quimiotaxis

Después de la extravasación, los leucocitos migran en los tejidos hacia el sitio de lesión
mediante un proceso denominado quimiotaxis, definido como una locomoción orientada
por un gradiente químico. Las sustancias exógenas y endógenas funcionan como
quimioatrayentes. Los agentes exógenos mas frecuentes son los productos bacterianos
algunos de estos son péptidos, otros lípidos. Los quimiotrayentes endógenos incluyen
varios mediadores químicos:

● Componentes del sistema de complemento (C5a)

● Productos de la vía lipoxigenasa (LTB4)
● Citocinas de la familia quimiosina.
Todos los agentes quimiotactica se unen a receptores de 7 proteinas G transmembrana,
en la superficie de los leucocitos. Las señales iniciadas por estos receptores reclutan
proteínas G y activan varias moléculas efectoras. El leucocito se mueve extendiendo
filópodos.

Activación de leucocitos

La activación es el resultado de varias vías de señales que se desencadenan en leucocitos,

dando lugar a aumentos de calcio citosólico y activación de enzimas. Las respuestas
funcionales inducidas por la activación son:

● Producción de metabolitos de ácido araquidónico de los fosfolípidos.

● De granulación y excreción de enzimas lisosomales y activación del estallido
oxidativo.
● Secreción de citocinas.
● Modulación de moléculas de activación del leucocito.
Los leucocitos expresan varios receptores de superficie:

● Receptores tipo Toll

● Diferentes receptores de 7 proteína G transmembrana que reconocen microbios
y algunos mediadores que se producen en respuesta a infecciones y lesión tisular.
● Los fagocitos expresan receptores para citocinas que se producen durante la
respuesta inmunitaria.
● Receptores para opsonina que favorecen la fagocitosis de microbios revestidos
con diversa proteína y suministran señales para activar a los fagocitos.
Fagocitosis
La fagocitosis y la liberación de enzimas por neutrófilos y macrófagos son las responsables
de la eliminación de agentes nocivos y constituyen dos de los mayores beneficios
derivados de la acumulación de leucocitos. Consta de tres pasos:

1. Reconocimiento y unión. Los receptores de manosa y los receptores limpiadores

(scavenger) son receptores importantes que actúan fijando e ingiriendo
microbios. El receptor de manosa es una leptita fija glicoproteínas y macrófagos.
La eficacia de fagocitosis se potencia en gran medida cuando los microbios están
opsonizado por proteínas específicas para las cuales los fagocitos expresan
receptores de alta afinidad.
2. Interiorización. Durante esta, extensiones del citoplasma fluyen alrededor de la
partícula que se va a exteriorizar, dando lugar, a un encerramiento completo de
la partícula dentro de un fagosoma creado por la membrana plasmática de la
célula. La membrana limitante de esta vacuola fagocítica se funde con un granulo
lisosomal.
3. Muerte y degradación la muerte de microbios se acompaña en gran medida de
mecanismos dependientes de oxigeno, los fagocitos estimulan un estallido en el
consumo de oxigeno es decir glucogenólis y producción de intermediarios de
oxigeno reactivos.
Defectos en la función de los leucocitos.

1. Defectos en la adhesión de leucocitos. La LAD se caracteriza por infecciones bacterianas

recurrentes y curación defectuosa de las heridas.
2. Defectos en la función del fagolisosoma. Un trastorno es el de Chédiak-Higashi, una
afección autosómica recesiva caracterizada por neutropenia, desgranulación defectuosa
y muerte microbiana ralentizada.
3. Defectos en la actividad microbicida. Enfermedad granulomatosa crónica, que hace que
los pacientes sean susceptibles a la infección bacteriana recurrente.
4. Supresión de la médula ósea. Dando lugar a la producción disminuida de leucocitos.
Mediadores químicos de la inflamación

● Los mediadores se originan del plasma o de las células.

● La producción de mediadores activos esta desencadenada por productos microbianos o
por proteínas del huésped, tales como las proteínas del complemento, cinina y sistemas
de coagulación que a su vez, son activadas por microbios y tejidos dañados.
● La mayoría de los mediadores lleva a cabo su actividad biológica por la unión inicial con
receptores espe
● cíficos sobre las células diana.
● Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores por las células diana.
● Los mediadores pueden actuar sobre uno o pocos tipos celulares diana.
● Una vez que se activan y liberan de la célula, la mayoría de estos mediadores tienen una
vida corta.
● La mayoría de los mediadores tienen la capacidad de producir efectos dañinos.
Aminas vasoactivas
Histamina

Esta ampliamente distribuida en los tejidos, es la fuente más rica en mastocitos (también
se encuentra en basófilos y plaquetas de la sangre. La histamina preformada está
presente en los gránulos de los mastocitos y se libera por la desgranulación de estos en
respuesta a los siguientes estímulos:

1. Agresión física (frio o calor).

2. Reacciones inmunitarias que incluyen unión de anticuerpos a mastocitos.
3. Fragmentos del complemento (anafilotoxinas).
4. Proteínas liberadoras de histamina derivadas de los leucocitos.
5. Neuropéptidos.
6. Citocinas (IL-1, IL-8).
Serotonina

Mediador vasoactivo preformado, está presente en plaquetas y células

enterocromafines, y mastocitos de roedores.

Proteínas plasmáticas

Sistema de complemento

Consta de 20 proteínas, que se encuentran en su mayor concentración en el plasma.

Funciona en la inmunidad innata y de adaptación, en la defensa contra agentes
microbianos. Las proteínas del complemento se presentan en formas inactivas en el
plasma, muchas de esas proteínas se activan y se convierten en enzimas proteolíticas. Las
funciones del sistema de complemento entran en 2 categorías generales: lisis celular por
CAM y los efectos de fragmentos proteolíticos del complemento. Los factores median una
variedad de fenómenos en la inflamación aguda:

● Fenómenos vasculares
● Adhesión quimiotaxis y activación de leucocitos
● Fagocitosis
Sistema Cinina

Produce péptidos vasoactivos de las proteínas plasmáticas denominados cininógenos por

la activación de proteasas calicreínas. Da lugar a la liberación del nonapéptido vasoactivo
bradicinina, la cual aumenta la permeabilidad vascular y produce contracción del músculo
liso, dilatación de vasos sanguíneos y dolor cuando se inyecta en la piel.

Sistema de coagulación

El sistema de coagulación se divide en 2 vías que convergen, culminando en la activación

de la trombina y formación de fibrina. La proteasa trombina suministra el principal
eslabón entre el sistema de coagulación y la inflamación.
Citocinas y quimiocinas

Factor de necrosis tumoral e interleucina-1

Desempeñan funciones especiales en el reclutamiento de leucocitos, favoreciendo su

adhesión al endotelio y su migración a través de los vasos. Son producidas principalmente
por macrófagos y células dendríticas activadas. Funciones:

● Activación endotelial
● Activación de leucocitos y otras células
● Respuesta de fase aguda sistémica
Quimiocinas

Familia de proteínas pequeñas que actúan principalmente como quimiotácticas para

tipos específicos de leucocitos. Se clasifican en 4 grandes grupos:

1. Quimiocinas C-X-C: actúan sobre neutrofilos, la IL-8 es específica de este grupo.

2. Quimiocinas C-C: proteína quimioatrayente del monocito.
3. Quimiocinas C: Específicas de linfocitos.
4. Quimiocinas CX3C: promueve adhesión de monocitos y células T.

Inflamación crónica

Inflamación de duración prolongada, en la cual la inflamación activa, destrucción tisular

e intento de reparación suceden simultáneamente.

Causas

● Infecciones persistentes por ciertos microorganismos.

● Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos exógenos o endógenos.
● Autoinmunidad.
Características morfológicas

● Infiltración por células mononucleares

● Destrucción tisular
● Intentos de curación del tejido dañado por sustitución con tejido conectivo.
Papel de los macrófagos
Contribuyen a la inflamación secretando citocinas y factores de crecimiento, que actúan sobre
diferentes células, destruyendo los agentes invasores y tejidos extraños, y activando otras células,
en especial linfocitos T. Hay 2 vías de activación del macrófago

● Vía clásica
● Vía alternativa
Funciones de los macrófagos:

● Ingieren y eliminan microbios y tejidos muertos.

● Inician el proceso de reparación de los tejidos
● Secretan mediadores de la inflamación
● Exponen antígenos a linfocitos T y responden a señales procedentes de los mismos.
Papel de los linfocitos

Los microbios y otros antígenos ambientales activan los linfocitos T y B, que amplifican y propagan
la inflamación crónica. En virtud de su capacidad para secretar citocinas, los linfocitos TCD4
favorecen la inflamación e influyen en la naturaleza de la reacción inlamatoria. Hay 3 tipos de
Linfocitos TCD4 que secretan diferentes tipos de citocinas:

● Th1 = IFN-y
● Th2=IL-4, IL-5, IL-13
● Th17= IL-17
Otras células de la inflación crónica

● Los eosinófilos son abundantes en las reacciones inmunitarias mediadas por IgE y en las
infecciones parasitarias.
● Los mastocitos se distribuyen ampliamente en los tejidos conjuntivos y participan en
reacciones inflamatorias agudas y crónicas.
● Los neutrófilos aunque son característicos de la inflamación aguda se presentan durante
varios meses. (SOLO FALTA REPARACIÓN)
FIN
 Artículo:La autopsia, consulta final.

Es un procedimiento médico que emplea la disección, con el fin de obtener

información anatómica sobre la causa, naturaleza, extensión y complicaciones de
la enfermedad que sufrió en vida el sujeto autopsiado.La interpretación de los
hallazgos postmortem, nos permite conocer las bases anatómicas de los síntomas
y signos, ejercicio que conocemos como correlación anatomoclínica. Dicho de
otra manera, nos muestra el status del proceso patológico en el momento de la
muerte.
Permite la integración de las ciencias básicas, con la medicina clínica y brinda la
oportunidad de un “juicio abierto”este procedimiento hoy por hoy se realiza con
objetivos muy variados, como son: la validación de los diagnósticos clínicos, el
control de calidad de la atención médica hospitalaria, el control de calidad de las
pruebas de laboratorio, la obtención de certificados de defunción con mayor
certeza y por lo tanto con datos epidemiológicos más confiables, la determinación
de consejo genético,.
EL CLÍNICO Y LA MUERTE.
Amenaza o peligro de muerte. Cuando existe algún estado clínico que pone en
peligro la vida del paciente y requiere de la atención del clínico para la
identificación y corrección de los factores precipitantes, o de la asistencia
funcional, cuando ésta es necesaria y posible
Muerte inminente. Evento en el que la enfermedad se encuentra en estado
terminal e irreversible y ante el cual las medidas terapeúticas o la aplicación de
recursos de apoyo funcional no modificarían el curso de la enfermedad.
La Muerte somática. Es la consideración del organismo como un todo e implica
el cese de las funciones orgánicas incluyendo respiración, circulación y la
actividad cerebral, así como el deterioro de las células, que se manifiestan con
varios cambios como la frialdad, la rigidez y la lividez cadavérica.

LA AUTOPSIA Y SUS OBJETIVOS

Por siglos el objetivo de la medicina ha sido el mejoramiento de la salud de los
enfermos, para aliviar el dolor, ayudar al enfrentamiento con la enfermedad, y en
algunos casos para facilitar el encuentro con la muerte; toda esta actividad le ha
permitido al médico a lo largo del tiempo, alimentar su espíritu.
Con el desarrollo de la medicina moderna en el último siglo, empezamos a
entender las particularidades de la ciencia médica y la cura real llegó en forma de
vacunas, antibióticos, hormonas y cirugía. Con esto, el clínico se alejó de su
función tradicional de consolar para enfocarse hacia la naturaleza de la
enfermedad y por supuesto tuvo la necesidad de habilitarse en la complejidad
tecnológica del diagnóstico y de la terapéutica.
Cuando la disciplina de la patología se definió en el siglo XIX, los cirujanos
descubrieron otra cosa además del cuidado del paciente y el estudio del material
quirúrgico, “la autopsia” y la valoraron como otra forma de entender la historia
natural de la enfermedad.
Los objetivos actuales de la autopsia se pueden dividir en inmediatos y mediatos.
Los objetivos inmediatos satisface la inquietud del médico cuando decide “saber”,
ya que le permiten: 1) conocer la causa de la muerte; 2) establecer una correlación
anatomoclínica y en consecuencia, 3) comprender el cuadro clínico;4) comparar
los diagnósticos clínicos y anatómicos; 5) evaluar las discrepancias si es que las
hubo entre los diagnósticos pre y postmortem y 6) evaluar el tratamiento.

¿COMO SE REALIZA UNA AUTOPSIA? ¿CUALES SON SUS REQUISITOS?

La realización de una autopsia es un procedimiento elaborado, complejo y
cuidadoso que incluye las siguientes etapas: examen físico del cadáver,
evisceración de los órganos, disección y análisis macroscópico de los mismos,
toma de fotografías para dejar constancia de los hallazgos más relevantes,
selección de cortes para el estudio microscópico, diagnóstico histológico, y la
integración de los hallazgos macro y microscópicos
Lo primero que se lleva a cabo en el departamento de Patología, para realizar una
autopsia, es la revisión de la autorización del familiar, del formato de solicitud del
médico y del expediente clínico-radiológico
Posteriormente se realiza un examen externo detallado, semejante al que realizan
los colegas clínicos, primero visual, buscando cicatrices, heridas quirúrgicas,
livideces, nódulos, tumores, equimosis, huellas de venopunción, malformaciones
etc., y después se palpa el cuello, el abdomen, las extremidades, las axilas y las
ingles y se verifica el vaciamiento venoso de las extremidades inferiores

LA AUTOPSIA PEDIÁTRICA Y PERINATAL

Se entiende por autopsia pediátrica el estudio médico o forense del cuerpo de un
niño muerto. Una variante especial es la autopsia perinatal, por la cual se entiende
el estudio médico o forense del cuerpo de: a) un feto mayor de 20 semanas de
gestación o de 500 g de peso; b) un niño nacido muerto; c) un niño nacido vivo y
menor de 28 días de vida extrauterina
OBJETIVOS.
Las autopsias pediátrica o perinatal tienen
los siguientes objetivos
a) Informar a la familia del niño o feto muerto, para dar consejo genético
adecuado, o manejar la culpa o la pena de los familiares.
b) Informar a los clínicos que cuidan de la familia para la planeación de futuros
embarazos.
c) Obtener información que permita el control de calidad y auditoría de los
procedimientos de manejo en obstetricia de rutina y de alto riesgo, diagnóstico
prenatal, terapia fetal, cuidado intensivo neonatal o pediátrico.
d) Obtener datos epidemiológicos certeros sobre causas de mortalidad perinatal
o pediátrica, o para vigilancia de defectos al nacimiento.
e) Estimular la investigación.
f) Precisar la responsabilidad de la muerte.
g) Estudiar enfermedades raras.
h) Estudiar enfermedades comunes con presentaciones raras.
i) En ocasiones obtener pruebas legales.

FIN!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

.
 ARTICULO. ANATOMIA DEL GENOMA HUMANO
Victor A. McKusick, MD.

Citogenética clínica

En 1956 el cromosoma numero 46 (Previamente llamado 48) fue establecido. Este

descubrimiento fue muy importante, no por el número, sino por lo que representaba ya
que, gracias a esto se vio beneficiado el campo clínico tanto en estudios como en
diagnósticos.
También en 1959 Jerome Lejeune descubrió el pequeño cromosoma relacionado con el
síndrome de Down.
En los años 60 fueron descritas algunas anormalidades tanto en número como en
estructuras de cromosomas que llegaban a derivar en síndromes de malformaciones
congénitas como trisomías 13 y 18, y una variación de translocaciones y deficiencias. El
hallazgo del cambio consistente en la leucemia mieloide crónica (1960) dio una
confirmación en la teoría de Theodor Boveri acerca del cáncer y su relación con los
cromosomas.
El estudiar a los cromosomas en una fase prenatal es indispensable para descubrir
enfermedades como síndrome de Down y otras anomalías y este tipo de estudios empezó
a partir de 1966.
En los años 70 varios científicos crearon métodos para poder ver la cadena de
cromosomas y gracias a eso se pudieron diferenciar los cromosomas. En los últimos 20
años, científicos han utilizado la “coloración de cromosomas” y la hidratación in situ para
la identificación de supresiones y reordenamientos, estos son algunos de los métodos
utilizados para caracterizar el cariotipo en la aplicación clínica.

Mapeo genético
El primer gene que fue mapeado por un cromosoma en específico fue para el daltonismo.
La genética molecular se unió al mapeo genético hasta 1980 y contribuyo de 3 formas:
1. Proporciono pruebas de DNA para el análisis de células hibridas somáticas.
2. Proporciono información del DNA (que primero fue radiactiva y después fluorescente)
para la hidratación in situ de los cromosomas.
3. Lo más importante, la genética molecular proporciono una abundante cantidad de
marcadores de DNA que fueron utilizados para estudios de linaje familiar.
Anteriormente estos estudios se veían muy obstaculizados por la pequeña cantidad de
marcadores de los que se tenía conocimiento, los marcadores de DNA incluyeron primero
el polimorfismo de la longitud del fragmento de restricción seguido de repeticiones en
cadenas de numero variable, micro satélites o repeticiones en cadenas cortas y más
recientemente, el polimorfismo de un solo nucleótido.
En 1985, como una iniciativa para secuenciar completamente el DNA del genoma
humano, alrededor de 700 genes fueron mapeados por específicos cromosomas y por
muchos de estos genes, de específicas partes de los cromosomas. Los genes mapeados
incluyeron grupos sanguíneos, enzimas, factores de coagulación, proteínas estructurales
y más. También incluyeron genes mutados de enfermedades misteriosas, por lo que se
determinó que al momento del mapeo genético se desconocía la naturaleza del defecto
base.
La primera enfermedad misteriosa que fue mapeada junto con la ayuda de los
marcadores de DNA fue la enfermedad de Huntington en 1983, localizada al final del
brazo corto del cromosoma. Su aplicación clínica, evidentemente, fue inmediata.
Otro uso de la aplicación del mapeo genético fue para el descubrimiento de genes de la
enfermedad a través de la clonación posicional. El procedimiento se usó para identificar
marcadores relacionados al locus de la enfermedad para buscar genes en la región y
para investigar esos genes para una mutación relacionada a la familia de la enfermedad
de Mendelian.
Tomo 10 años para que el gen mutado en la enfermedad de Huntington fuera aislado por
el clonamiento posicional, ocurrido en 1993.

La secuencia del genoma humano.

El DNA fue descubierto en el siglo XIX. El material genético fue mostrado por primera vez
por Avery, McLeod y por McCarty en 1944 en neumococo.
En 1953, Watson y Crick dedujeron la estructura de doble hélice del DNA. En los años
60, se descubrieron enzimas de restricción que cortan al DNA en sitios específicos y esto
ayuda demasiado ya que pudieron ser utilizadas como bisturís para la disección del
genoma. En los 70s, se descubrieron genes que podrían ser clonados en abundancia por
medio de empalme del DNA en un medio bacteriano y hacer crecer la bacteria, a esto se
le llamo tecnología de ADN recombinante.
En 1977 se implementaron métodos de secuencia de DNA y fueron reportados por
Mazam y Gilbert y por Sanger et al. Es muy importante recalcar que el método Sanger
sigue siendo una gran base del HGP; el método fue modificado con respecto a la
automatización y eficiencia, pero la base sigue siendo la misma.
El proyecto del genoma humano (HGP) fue discutido, debatido y planeado entre 1985 y
1990, fue iniciado oficialmente el 1 de octubre de 1990 en Estados Unidos.
Los cromosomas artificiales fueron inventados en 1987, los cromosomas bacterianos
artificiales y los cromosomas plasmáticos artificiales fueron presentados como otros
mecanismos para la clonación de largos segmentos del DNA, los marcadores de linaje
así como los micro satélites fueron descubiertos en 1989 y a principio de los 90.
El primer organismo vivo en el que pudieron expresar su secuencia completa fue la
bacteria Haemophilus influenzae con 1830137 nucleótidos y cerca de 1800 proteínas
codificantes. Esta secuencia fue determinada por el grupo de J. Craig Venter. El DNA del
cromosoma bacteria fue cortado en segmentos clonados y reordenados de forma
aleatoria.
Cuando la secuencia completa del genoma humano estuvo disponible el número de
genes fue solo la mitad de la cantidad que estaba estimada.
Otro hallazgo interesante dentro del campo de la secuencias fue publicado en febrero del
2001, sobre la densidad no uniforme de los genes dentro de los cromosomas. Los
cromosomas 19 y 22 son particularmente ricos en genes, mientras que los cromosomas
13, 18 y 22 son relativamente pobres en genes, en cuanto a estos últimos puede ser el
hecho de que estén involucrados en las trisomías autosómicas que son compatibles con
el nacimiento.
 Antes de que estuviera completo el HGP la información sobre la variación de la densidad
de los genes era basada en el número de genes mapeada e indirectamente en base al
contenido de GC (guanina-citosina) y AT (adenina-timina).

La anatomía del cuerpo ¿Qué tan lejos hemos llegado?

En los últimos 40 años definir el tema sobre la anatomía mórbida del cuerpo humano es
importante para el MIM, el cual contiene una serie de genes humanos y trastornos
genéticos.
MIM es el primer sistema computarizado que publica, y está disponible en la red como
OMIM desde el año de 1987. El volumen publicado en 1998, explica en varias secciones
sobre el campo de la genética en la medicina en los últimos 35 años. El sistema de OMIM
tiene la ventaja de que se actualiza diariamente, tiene un buscador eficaz en donde tienes
la facilidad de vincular esa información con otra que necesites, por ejemplo información
sobre el ADN o estructura de proteínas.
A lo largo del tiempo, MIM y OMIM han intentado crear información lo más completa
posible sobre los genes, especialmente genes relacionados con enfermedades o
mutaciones.
El número total de trastornos (más de 1600) excede el número de genes relacionados
con la enfermedad (más de 1200). Debido a que muchos de estos genes son la causa de
la creación de un desorden distinto, causando problemas como por ejemplo, anemia
hemolítica corporal. Estos desordenes se han identificado a través del tiempo y en
diferentes estudios.

¿A dónde vamos?
Se espera que pronto tengamos un catálogo completo sobre los genes, pero aún no
sabemos todos los productos de las proteínas de estos genes, ni todas las funciones de
estos genes o al menos la mayoría. No sabemos la correlación entre las variaciones
estructurales en función al fenotipo. El progreso en el HGP ha puesto muchos paradigmas
relevantes para las bases anatómicas de Vesalio.

La influencia de Vesalio en el siglo XXI

El tener tanta información acerca del genoma humano ha cambiado y puede seguir
cambiando la medicina en muchas formas.
Puede influir en la medicina reproductiva permitiendo tener diagnósticos específicos y
tomar planes o hacer estrategias desde antes para ayudar a combatir el problema.
Lo que buscan los genetistas es hacer la medicina más predictiva y al mismo tiempo,
preventiva.
Al mismo tiempo en el campo clínico se busca que los diagnósticos sean más específicos
y precisos, esto va a ayudar a que el tratamiento de igual forma sea más específico y
más seguro.
La oncología se encuentra al frente en el uso del estudio del genoma humano para hacer
un diagnóstico especifico y así, poder dar un tratamiento mejor conforme al caso que se
esté tratando.
El análisis de cromosoma, mapeo genético y la secuencia completa del genoma nos da
bases anatómicas para la práctica clínica de la medicina.
FIN DEL ARTICULO
 CÁNCER RELACIONADO A LA INFLAMACIÓN

Los mediadores y efectores celulares de la inflamación son componentes

importantes del entorno local de tumores. En algunos tipos de cáncer, las
condiciones inflamatorias están presentes antes de que se produzca un cambio
maligno. Por el contrario, en otros tipos de cáncer, un cambio oncogénico induce
un microambiente inflamatorio que promueve el desarrollo de tumores. El
microambiente tiene muchos efectos promotores de tumores. Ayuda en la
proliferación y supervivencia de células malignas. Ademas de que promueve la
angiogénesis y la metástasis, subvierte las respuestas inmunes adaptativas y
altera las respuestas a hormonas y agentes quimioterapéuticos. Las vías
moleculares de esta inflamación relacionada con el cáncer se están
desentrañando, dando lugar a la identificación de nuevas moléculas diana que
podrían conducir a una mejor diagnostico y tratamiento. Además los vínculos entre
el cáncer y la inflamación se hicieron por primera vez en el siglo XIX sobre la base
de las observaciones de que los tumores a menudo estaban en sitios de
inflamación crónica y que las células inflamatorias estaban presentes en muestras
de biopsias de tumores.

La conexión entre la inflamación y el cáncer puede ser vista de dos vías: una vía
extrínseca, impulsada por inflamación en donde hay condiciones que aumentan
el riesgo de cáncer como el intestino inflamatorio; Y una vía intrínseca, impulsada
por alteraciones genéticas que causan inflamación y neoplasia como oncogenes
en donde el cámino intrínseco fue descubierto al abordar por qué hay células
inflamatorias y mediadores que están presentes en el microambiente de la
mayoría. En la panoplia de moléculas involucradas en la inflamación relacionada
con el cáncer, se pueden identificar factores endógenos clave que son intrínsecos.
Estos incluyen la transcripción de Factores y citocinas inflamatorias principales
tales como IL - 1 beta, IL - 6, IL - 23 y TNF Alfa.

Aunque numerosos resultados experimentales y clínicos apuntan a la inflamación

una actividad pre tumoral , algunas pruebas no encajan en este patrón general.
Por ejemplo, una marca de inflamación crónica en donde hay respuesta como la
de la psoriasis no está asociada con un aumento de riesgo de desarrollar cáncer
de piel, pero también, en ciertos tumores o subconjuntos de
por ejemplo, eosinófilos en tumores de colon y TAM en subconjunto de tumores
de mama y tumores pancreáticos. Estas observaciones reflejan que las células
inflamatorias pueden destruir las células tumorales, además de células de tejido
normales, por ejemplo, activando apropiadamente los macrófagos, un
componente prototípico de la inflamación relacionada con el cáncer,
puede matar a las células tumorales y provocar cáncer inflamatorio destructivo a
las respuestas que se centraron en la pared de los vasos sanguíneos, aunque en
la mayoría de los casos prevalecen sus propiedades promotoras del tumor. La
evidencia indica que NF-κB es importante para determinar este equilibrio entre el
pre tumor y las propiedades antitumor de los macrófagos, por lo tanto NF-κ B
podría ser dirigido a reeducar a los macrófagos promotores de tumores hacia una
función antitumoral.
FIN.
 Pathways of parallel progression (Vías de progresión paralela)

Las células de un tumor en desarrollo gradualmente llevan a una mutación

genética, con células que van adquiriendo la habilidad de migrar y colonizar otros
tejidos en el cuerpo como metástasis.
Si las células diseminadoras de cáncer (DCCs) que forman metástasis son
derivadas de células que poblaron el tumor primario alrededor del tiempo de su
detección, varias líneas de evidencia indican que las células tumorales pueden
salir del sitio primario muy temprano durante la progresión del tumor y evolucionar
independientemente en el sitio metastásico.
Las DCCs “tempranas” son más competentes en metástasis que las células que
abandonan el tumor en etapas posteriores. El análisis genético de tumores
primarios de mama y DCC correspondientes demostró que, en el momento de la
detección del tumor, las Células Cancerígenas tenían menos alteraciones
genéticas que las células primarias, lo que implica que las DCCs se esparcen en
la médula ósea en la progresión de la enfermedad y evolucionan separadamente.
Un estudio establece que del 20-30% de los pacientes que tienen cáncer de
mama "no invasivo" tienen 7,9% de DCCs en su médula ósea. Se asumió que al
menos algunos de estas DCCs tempranas tenían potencial de iniciación de
metástasis.
Modelos animales de cáncer de mama echan más dudas sobre la linealidad de la
metástasis. En un modelo de ratón en el que el cáncer de mama es impulsado por
la sobreexpresión del gen Her2, donde las DCCs fueron detectables en la médula
ósea a las cuatro semanas de edad - justo después de que la expresión de Her2
comienza. Las alteraciones cancerosas en la glándula mamaria son detectables
sólo por microscopía electrónica en esta etapa, y los tumores primarios palpables
no se desarrollan durante otras 14 semanas. Su análisis sugiere que la hormona
progesterona impulsa la diseminación de estos tumores tempranos
microscópicos. Los autores mostraron que la progesterona desencadena la
secreción de las proteínas WNT4 y RANKL de las células que expresan el
receptor de progesterona (PGR), y que estas señales imbuir células epiteliales
que no expresan PGR con mayor potencial migratorio. El efecto de la
progesterona se hace menos evidente a medida que progresa el desarrollo del
tumor. Los autores hallaron que tanto una mayor densidad celular como los
niveles incrementados de proteína Her2 impulsados por este cambio inducen la
expresión de moléculas de microARN que inhiben el gen que codifica la PGR. En
efecto, se produce un cambio de diseminación-toproliferación cuando una región
tumoral en desarrollo se llena lo suficiente, identificaron una población invasiva de
células en tumores microscópicos que se caracteriza por la expresión dirigida por
Her2 de proteínas WNT. Los WNTs contrarrestan la actividad de la enzima p38,
que se expresa típicamente por agentes no proliferativos (latentes). La regulación
negativa de p38 conduce a una disminución en la unión célula-célula epitelial, la
molécula E-cadherina y la regulación positiva de varios otros genes implicados en
la transición epitelio-tomesenquimatoso – conducen a un cambio en el estado
celular que facilita la invasión de las células mamarias en el torrente sanguíneo y,
finalmente en otros tejidos. La inhibición de p38 aumenta significativamente el
número de células tumorales circulantes, así como el número de DCC en el
pulmón y la médula ósea, lo que confirma el papel de esta proteína en la
diseminación. Los autores encontraron que los CDC recuperan algunas de sus
características epiteliales cuando alcanzan el pulmón y la médula ósea. Sin
embargo, no está claro si la latencia asociada p38 señalización se restaura
cuando las células entran en estos sitios. Tampoco se sabe si estos primeros CDC
son menos sensibles a las señales inductoras de la quiescencia de sus nuevos
microambientes que las células que dejan el tumor primario en etapas posteriores
los DCC tempranas son inferiores a los DCC tardías en su capacidad de formar
tumores primarios si se implantan en otra glándula mamaria. Sin embargo, los
DCC tempranos son sustancialmente más competentes para las metástasis,
formando metástasis más rápido y más prolíficamente que sus contrapartes
posteriores.
THE CREATINE KINASE PHOSPHOTRANSFER NETWORK: THERMODYNAMIC
AND KINETIC CONSIDERATIONS, THE IMPACT OF THE MITOCHONDRIAL
OUTER MEMBRANE AND MODELLING APPROACHES.

LA DESCRIPCION GENERAL DEL SISTEMA DE LA CREATININA

QUINASA EN LAS CELULAS MUSCULARES.
Los altos requerimientos de trabajo y la función contráctil única del corazón han hecho
músculo cardiaco el objeto más intensamente estudiado en bioenergética. El estudio del
sistema de la CK ha sido estudiado en las células cardiacas por décadas. Su rol también es
es igual de importante para el musculo esquelético y musculo liso, en el cerebro y otros
tipos de células del cuerpo.
El metabolismo energético de las células cardiacas está basado en la oxidación anaerobia
de los ácidos grasos y substratos de carbohidratos acoplado con la producción de ATP por
medio de la fosforilación oxidativa en la mitocondria.
ESTUDIOS ESTRUCTURALES
Creatinina quinasa-mitocondrial difiere de CK citosólica no solo de la ubicación de su
organelo si no de otras dos importantes propiedades. La primera CK-citosolica son
estrictamente dinomeros mientras que los MtCK pueden ser dimericos y octomeros
cuboidales. La segunda diferencia es en que los octomeros del MtCK interactúan con
diferentes proteínas y lípidos que componen la membrana mitocondrial.
Los octomeros-dimeros pueden jugar un papel importante para la regularidad de los
parámetros para la transducción de energía en la mitocondria. Sin embargo, la transición
de estos es muy lenta para la adaptación metabólica, por lo que puede ser crucial cuando
se presenta una patología.
ESTUDIOS FUNCIONALES.
Creatinina Quinasa mitocondrial
En un estudio realizado en 1939 por Belitzer y Tsybakova demostró que en homogenizados
músculos, el consumo de oxigeno fue estimulado por la creatinina. Esto se debió al acople
entre la fosforilación oxidativa y la MtCK. Estudios realizados más tarde entre 1966-1975
demostraron que la adición de ATP en el musculo cardiaco incremento la taza de
respiración debido a la alta afinidad de ADP y Cr. Esto afinidad favorece la producción de
ATP.
El acoplamiento funcional entre MtCK y ANT puede considerarse como la suma de dos
modos de interacción. En el primer modo, ATP y ADP se liberan en la intermembrana y
luego se unen a MtCK o ANT. Este modo una "interacción" entre MtCK y ANT como dos
proteínas separadas sin ninguna. En este caso, ATP, así como todos los demás sustratos
están en rápido equilibrio con MtCK, y la reacción seguiría un aleatorio Bi-Bi tipo
mecanismo. En el segundo modo, ATP y ADP serían canalizados directamente entre las
proteínas. Tal canalización es posible si la proteína aceptor (ANT o MtCK) no tiene
molécula de ATP o ADP unida, es decir, puede aceptar ATP o ADP de la otra proteína.
Además, asumimos que cuando MtCK acepta ATP o ADP ANT directamente, ATP o ADP
unidos no pueden estar en equilibrio rápido con la solución circundante. Por lo tanto, el
equilibrio del sitio de unión de MtCK para ATP y ADP con la solución circundante se evita
y el sistema puede tener diferentes.
Experimentalmente, el papel del acoplamiento funcional entre MtCK y ANT fue verificado
recientemente en estudios sobre el metabolismo energético del corazón de MtCK knock-
out ratones: como se predice por el modelo descrito anteriormente, estos corazones tenían
niveles más bajosde PCr y reducción de la recuperación post-isquémica (Spindler et al.,
2002, 2004). Un nuevo papel importante del control mediado por MtCK de la ANT es la
prevención del el poro de transición de permeabilidad mitocondrial. Inhibiendo de este
modo la apoptosis y la necrosis y, por lo tanto, muerte. También se demostró que el
acoplamiento funcional entre MtK y ANT fuertemente disminuye la producción de
especies reactivas de oxígeno (ROS) en las mitocondrias.

ACOMPLAMIENTO FUNCIONAL DE MM-creatinina quinasa

Creatina quinasas miofibrillares
La función y las funciones de la creatina quinasa miofibrilar (MM-CK) han sido estudiado
y descrito ampliamente. Estudios realizados han demostrado que MM-CK se une
específicamente a la línea M y que proporciones significativas de esta isoenzima se
encuentran en el espacio de la banda I de sarcómeros. Los estudios han demostrado que
PCr acelera la liberación del músculo cuando se presenta tensión rigurosa en presencia de
ATP exógeno, disminuyendo la concentración necesaria de ATP por un orden de magnitud.
Creatina quinasas unidas a membrana
El papel de MM-CK conectado a la membrana SR y funcionalmente acoplado a la ATPasa
dependiente de Ca, MgATP, se ha demostrado que tanto para las vesículas SR aisladas y
para SR intacta en fibras cardíacas permeabilizadas. Por lo que la adición de PCr aumentó
la tasa de captación de calcio y el contenido máximo de SR Ca2 +, mientras que el sistema
PEP-PK regenerador de ATP exógeno fue menos efectivo. Un actor importante en el
control del acoplamiento excitación-contracción en el corazón es el complejo del sensor
metabólico de la membrana sarcolema. El Sarcolema MM-CK participa en este sistema
por re-fosforilación ADP local y manteniendo una elevada relación ATP / ADP en estos
microcompuestos, con los impactos asociados en la coordinación de la actividad eléctrica
de membrana con el metabolismo celular, y más notablemente con el nivel PCr. De esta
manera, la red PCr-CK se convierte en la principal vía intracelular reguladora de las células
cardíacas, controlando la actividad eléctrica y la excitabilidad celular, el ciclo del calcio,
la contracción y la respiración mitocondrial.

MODELOS MATEMÁTICOS DEL CIRCUITO PCR EN CÉLULAS DEL

CORAZÓN
Regulación Metabólica de la Respiración Mitocondrial
El consumo de oxígeno del músculo cardíaco es linealmente dependiente de la carga de
trabajo en condiciones de estabilidad metabólica del corazón. La activación paralela de los
procesos de producción y consumo de energía no es necesaria para explicar estas
observaciones en el músculo cardíaco si la compartimentación de CK y los mecanismos de
acoplamiento funcional descritos anteriormente se tienen en cuenta.
Descripción de un modelo
Se construyó una nueva clase de modelos matemáticos dinámicos de transporte de energía
compartimentado intracelular en células cardíacas. Estos modelos se basan principalmente
en los principios de la cinética y la ley de acción de masas. El modelo considera en
particular, que las moléculas CK citoplasmáticas (MM-CK), que representan el 69% de la
actividad CK total, se distribuyen libremente en los espacios miofibrillares y
citoplasmáticos. Los parámetros termodinámicos intrínsecos de MM-CK favorecen su
funcionamiento en la dirección inversa de la reacción de CK a transfosforilar ADP a ATP
a expensas de la utilización de PCr. La estrecha proximidad resultante de MtCK y ANT
permite la canalización directa de nucleótidos de adenina entre sus sitios activos
adyacentes; la canalización es la base real para desplazar la reacción de MtCK hacia la
síntesis de PCr del ATP suministrado por translocasa, incluso a niveles altos de ATP en el
mioplasma de las células cardíacas. Este enfoque simplificado - acoplamiento por
compartimentación dinámica local - se utilizó debido a una alta demanda de potencia de
cálculo en el modelo de probabilidad original del acoplamiento de MtCK y ANT.

Principales resultados: Pruebas matemáticas para el circuito de fosfocreatina

El modelado reveló oscilaciones de todos los niveles de metabolitos en el citoplasma del
corazón trabajador. Los datos de simulación indican que MM-CK myoplasmic está
claramente fuera de equilibrio en células que se contraen cíclicamente. Este equilibrio en
el comportamiento de MM-CK es causado por aumentos cíclicos en el ADP mioplasmático
durante la sístole de la célula. Estas oscilaciones no se pueden amortiguar completamente
incluso cuando la actividad de MM-CK se incrementa artificialmente.
En conjunto, en un sistema con CK compartimentalizado, el acoplamiento local funcional
de CK a ANT conduce a una completa separación de los roles funcionales de las
isoenzimas CK celulares. Por ejemplo el MM-CK se hace responsable de la regeneración
de ATP en el la sístole a expensas de la ruptura de PCr, mientras que la regeneración de Cr
mioplasmático del PCr tiene lugar en las mitocondrias debido a las reacción acoplada
MtCK a lo largo de la contracción-relajación.
 Sugar for the brain: the role of glucose in physiological and pathological
brain function

Azúcar para el cerebro: el papel de la glucosa en la fisiología y

la función patológica del cerebro.
En los seres humanos, el cerebro representa 2% del peso corporal, pero consume
20% de la energía derivada de la glucosa lo que la convierte en el principal
consumidor de glucosa (5.6 mg de glucosa por 100 g de tejido cerebral humano
por minuto). El metabolismo de la glucosa proporciona el combustible para la
función fisiológica del cerebro a través de la generación de ATP, la base para el
mantenimiento celular neuronal y no neuronal, así como la generación de
neurotransmisores.
El metabolismo de la glucosa está conectado a las vías de muerte celular por
enzimas que metabolizan la glucosa. Por lo tanto, la interrupción de las vías de
suministro de glucosa y metabolismo conduce a enfermedades debilitantes del
cerebro.
Metabolismo de la glucosa: la base bioenergética para la neurotransmisión.
La mayor proporción de energía en el cerebro se consume para el cálculo
neuronal y el procesamiento de la información. p.ej. La generación de potenciales
de acción y potenciales postsinápticos generados después de eventos sinápticos,
y el mantenimiento de gradientes iónicos y potencial de reposo neuronal. Además,
el metabolismo de la glucosa proporciona la energía y los precursores para la
biosíntesis de los neurotransmisores (para una visión general completa). Es
importante destacar que el glucógeno astrocítico parece ser directamente
relevante para el aprendizaje. Además, el lactato del producto final glicolítico
parece desempeñar un papel en la formación de la memoria a largo plazo, pero
el mecanismo exacto todavía no se ha establecido. Las inyecciones de lactato
alteran el estado redox intracelular y el pH debido al co-transporte de H + con el
lactato, y los receptores de lactato también pueden desempeñar un papel en la
vinculación del metabolismo energético del cerebro y la neurotransmisión. Sin
embargo, el metabolismo oxidativo tanto en las neuronas como en los astrocitos
parece contribuir a los efectos sostenidos del aprendizaje después del
entrenamiento, y el glucógeno puede suministrar carbono para la síntesis de
glutamato durante el aprendizaje. La mayor parte de la energía consumida en el
cerebro se utiliza en la actividad sináptica. Sólo la corteza humana requiere
aproximadamente 3 × 1023 ATP / s / m3, y el gasto de energía para liberar una
vesícula sináptica se calcula aproximadamente a 1,64 × 105 moléculas ATP. En
consecuencia, un modelo de uso de energía en el cerebro sugiere que una
cantidad considerablemente mayor de energía se gasta en la materia gris en
comparación con la sustancia blanca. En esencia, el cerebro aumenta su
utilización de glucosa tras la activación.
Captación de glucosa en el cerebro - ¿Cómo se alimentan las neuronas y los
astrocitos?
La dependencia del cerebro de la glucosa se deriva principalmente de la barrera
hematoencefálica (BBB) y su permeabilidad selectiva para la glucosa en el
cerebro adulto. La glucosa no puede ser reemplazada como una fuente de
energía, pero puede ser suplementada, como durante la actividad física vigorosa
cuando los niveles de lactato sanguíneo son elevados o durante la fase
prolongada cuando los niveles sanguíneos de cuerpos cetónicos son elevados y
el transductor de ácido monocarboxílico BBB (MCT) Los niveles son regulados
positivamente. Debido a que la entrada de compuestos neuroactivos (por ejemplo,
glutamato, aspartato, glicina, D-serina) en el cerebro está altamente restringida
por la BBB, estos compuestos deben ser sintetizados a partir de glucosa dentro
del cerebro. La BBB y sus propiedades de transporte contrastan marcadamente
con el músculo y el hígado que no tienen uniones estrechas entre sus células
endoteliales vasculares y tienen diferentes niveles de transportador para diversos
compuestos, lo que permite a estos órganos metabolizar la glucosa, ácidos
monocarboxílicos, ácidos grasos, aminoácidos y cetonas cuerpos.
El gran gradiente de concentración de sangre a cerebro impulsa el transporte
facilitador de glucosa a través de las membranas endoteliales a través de
transportadores de glucosa GLUT1 en fluido extracelular. La concentración de
glucosa en el tejido cerebral en estado estacionario es aproximadamente el 20%
de la del plasma arterial. GLUT1 media además la captación de glucosa del fluido
extracelular en astrocitos, oligodendroglia y microglia, mientras que GLUT3, que
tiene una velocidad de transporte mucho mayor que GLUT1, facilita la captación
neuronal de glucosa. La capacidad de transporte de glucosa supera la demanda
en un amplio rango y la mayor tasa de transporte de GLUT3 asegura que las
neuronas tengan suficiente suministro de glucosa bajo diferentes niveles de
glucosa y diferentes estados de actividad. Aunque generalmente se cree que los
astrocitos están implicados en la absorción y distribución de metabolitos
cerebrales, el modelado predice que la mayor parte de la glucosa se difunde de
las células endoteliales a través de las lagunas entre los extremos astrocíticos
circundantes y en todo el líquido extracelular a células cerebrales más distantes,
Mediada en las neuronas. Sin embargo, también se puede tomar glucosa en los
extremos astrocíticos, seguida de su difusión por sus gradientes de concentración
a otros astrocitos acoplados a la unión de huecos, con liberación al fluido
extracelular en sitios más distantes del capilar.
Las tasas locales de utilización de glucosa son impulsadas por actividades
funcionales que consumen ATP y generan ADP, que es un co-sustrato obligatorio
para las reacciones de producción de energía. La glucosa intracelular es
fosforilada por la hexoquinasa I (HKI, para formar Glc-6-P, atrapando así la
molécula en la célula y creando así un "sumidero" que atrae más glucosa a la
célula).
En los astrocitos, Glc-6-P es el precursor del glicógeno, un polímero compuesto
de residuos de glucosa. El glucógeno es la única reserva de energía del cerebro.
En el cerebro normal, la rotación de glucógeno se produce a niveles normales de
glucosa, consistente con su papel como un importante buffer de energía local para
los astrocitos, y se moviliza por activación funcional o déficit de energía. El
modelado predice que la glucogenolisis reduce la utilización de glucosa astrocítica
manteniendo niveles de Glc-6-P suficientes para sostener una alta inhibición de
retroalimentación de HKI, ahorrando así glucosa para neuronas. Durante
hipoglucemia o aglicemia severa, las tasas muy bajas de glucogenolisis
equivalentes a sólo un pequeño porcentaje de las tasas normales de utilización
de glucosa son suficientes para prolongar las funciones neuronales. Para
mantener el flujo glicolítico, el NADH producido por la gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa (GAPDH) debe ser oxidado. La regeneración de NAD + puede
ocurrir por dos mecanismos, el lanzamiento de malato-aspartato (MAS) o la
reacción de lactato deshidrogenasa (LDH). El MAS es necesario para la
generación de piruvato como combustible oxidativo porque la actividad LDH está
asociada con la liberación de lactato. La estimulación de la glucólisis genera
cantidades incrementadas de lactato que pueden liberarse del cerebro, pero
también tienen varias funciones importantes, incluyendo servir como combustible
oxidativo suplementario para astrocitos y neuronas, modulación de la señalización
redox del estado metabólico, regulación del flujo sanguíneo o el funcionamiento
como un mediador de la información metabólica.
Interacciones metabólicas entre astrocitos y neuronas y desplazamiento del
lactato
La lanzadera de lactato de astrocito a neurona (ANLS) afirma que la
neurotransmisión glutamatérgica estimula la producción de lactato astrocítico que
sirve como un importante combustible neuronal durante la activación. Sin
embargo, esta noción sigue siendo controvertida porque el glutamato no estimula
la glicólisis en la mayoría de las preparaciones de astrocitos, el origen celular del
lactato in vivo es desconocido, la oxidación de lactato sustancial por las neuronas
no se ha demostrado durante la activación cerebral, y los estudios que apoyan
este modelo desafiado además, el neurotransmisor glutamato propiamente dicho
puede apoyar directamente la energía de los astrocitos perisinápticos que
contienen mitocondrias debido a que el transportador de glutatión glacial GLAST
forma un complejo macromolecular que une la absorción de glutamato con su
oxidación que puede proporcionar ATP para satisfacer las demandas de energía
astrocítica. La oxidación del glutamato en el sitio de su captación elimina la
necesidad de glucólisis para generar ATP y el ANLS. Las nociones de que el
glucógeno derivado de lactato es necesario como base bioenergética para la
consolidación de la memoria neuronal y que la glucosa derivados de lactato de
oligodendrocitos es necesario para apoyar los axones demanda directa prueba
experimental de la magnitud y la contribución de Lactato en comparación con
otras fuentes de energía.
La lanzadera de lactato de neurona a astrocito (NALS,) se basa en diferentes
suposiciones que la ANLS y explica la cinética de transportadores de glucosa en
neuronas y astrocitos. El modelo NALS predice predominante la captación de
glucosa neuronal durante la activación, con la transferencia de lactato a astrocitos
de tal manera que la dirección del flujo de metabolitos puede ser contexto-
dependiente. Los astrocitos tienen papeles claves en la captación de lactato a
partir de líquido extracelular y la dispersión de lactato a otros astrocitos a través
de la comunicación de unión de huecos; Estos procesos se producen a tasas 2-4
veces más rápido que la captación de lactato por las neuronas o la transferencia
astrocítica de lactato a las neuronas. Por lo tanto, los astrocitos están en
condiciones de tomar lactato de líquido intersticial y liberar lactato de sus extremos
a fluido perivascular para la descarga a los sistemas de drenaje linfático y la
sangre venosa. La utilización total de glucosa excede sustancialmente el
metabolismo oxidativo de la glucosa, con liberación de cantidades considerables
de lactato liberado del cerebro activado. El uso de lactato como combustible
suplementario varía con su disponibilidad y estado fisiológico del sujeto. En
sujetos sedentarios, el nivel de lactato en el cerebro excede al de la sangre,
facilitando el flujo de lactato de las regiones activadas del cerebro a la sangre. Por
el contrario, la actividad física extenuante aumenta la glucólisis en los músculos y
eleva los niveles de lactato sanguíneo, invirtiendo la dirección del gradiente de
lactato de sangre al cerebro e inundando todo el cerebro con lactato. Bajo estas
condiciones, el lactato se oxida en el cerebro en cantidades que aumentan con el
nivel de lactato sanguíneo. Sin embargo, la oxidación del lactato en el cerebro
durante el ejercicio acompaña el aumento de CMRglc y la liberación de lactato
derivado del cerebro a la sangre, lo que sugiere rutas separadas para el eflujo de
lactato y la afluencia. Por lo tanto, el aumento del nivel de lactato en la sangre
representa un estado fisiológico de "ahorro de glucosa" en el que el uso de un
combustible oxidativo suplementario ayuda a mantener la disponibilidad de
glucosa para las vías de derivación glicolíticas y de pentosa fosfato que
proporcionan funciones críticas para el cerebro.
Eje cerebro-cuerpo - control central sobre el metabolismo periférico de la glucosa.
Las redes neuronales especializadas en el núcleo arqueado hipotalámico y en el
sentido del cerebro posterior, integran y regulan la homeostasis energética y los
niveles de glucosa y señalan a la periferia a través de una red neuronal dedicada.
En el hipotálamo, las neuronas de pro-opiomelanocortina (POMC), hormona
concentradora de melanina (MCH) y neuropéptido Y (NPY) / péptido relacionado
con agouti (AgRP) detectan los niveles periféricos de glucosa y regulan el
metabolismo energético de manera antagonista. La autofagia defectuosa en las
neuronas POMC puede conducir a defectos metabólicos a lo largo de toda la vida,
como intolerancia a la glucosa periférica y obesidad. Sin embargo, la autofagia
interrumpida en neuronas AgRP de detección de glucosa promueve la magreza y
reduce la ingesta de alimentos. Las señales metabólicas aferentes y eferentes
conectan los núcleos del cerebro posterior y el tracto gastrointestinal a través del
nervio vagal. Por lo tanto, una interacción compleja entre el cerebro, en particular
el hipotálamo, y los sistemas periféricos controlan el suministro de glucosa al
cerebro, la absorción y utilización de nutrientes periféricos, así como la
alimentación.
El metabolismo de la glucosa y la regulación de la muerte celular
HKII restringe o inhibe la apoptosis en una variedad de diferentes tipos de células
dependiendo de si está o no unido a las mitocondrias, y sobre la disponibilidad de
glucosa. Además, la capacidad de HKII para fosforilar la glucosa está implicada
en la detección del estado metabólico de la célula. Además, HKII provoca su
función antiapoptótica a través de una interacción molecular con PEA15 / PED
(fosfoproteína enriquecida en astrocitos / fosfoproteína enriquecida en diabetes).
La actividad de HKII protege contra la muerte celular neuronal después de la
hipoxia y en presencia de estrés oxidativo. Sin embargo, HKII aumenta la muerte
celular neuronal bajo privación de glucosa, por lo tanto, funciona como un
interruptor molecular que regula la supervivencia neuronal dependiendo del
estado metabólico. Es importante destacar que la capacidad de HKII para
fosforilar la glucosa y su interacción con PEA15 median este efecto. HKII protege
de la muerte celular en condiciones hipóxicas, y el aumento de la actividad de la
PPP proporciona el entorno reductor para inhibir la apoptosis mediada por
citocromo c, evitando así el daño celular a través del estrés oxidativo. Además, la
inhibición de la PPP después de la activación selectiva experimental de la
glucólisis y la privación concomitante de NADPH desencadena la apoptosis en las
neuronas. Sin embargo, no se ha establecido si la fructosa-2,6-bisfosfatasa
TIGAR (Tp53 inducida Glicólisis y Apoptosis Regulador), que promueve el flujo a
través de la PPP e interactúa con HKII en condiciones hipóxicas, promueve
preferencial PPP-flujo en las neuronas y por lo tanto Coopera con HKII para
prevenir la muerte celular. Sin embargo, el aumento de la actividad de HKII tras la
interacción con TIGAR es una reminiscencia del aumento de la capacidad de HKII
para inhibir la apoptosis neuronal cuando está unido a PEA15 / PED.
El miembro de la familia Bcl-2 BAD interacciona con GK (también conocida como
hexoquinasa IV) en las células β hepáticas y pancreáticas para modular la
apoptosis en respuesta a los cambios en los niveles de glucosa. Se desconoce si
GK tiene un papel en la regulación de la viabilidad neuronal dependiendo del
estado metabólico en determinadas poblaciones neuronales de detección de
glucosa. Se ha sugerido que BclXL, un miembro de la familia Bcl-2 antiapoptótico,
aumenta la eficiencia metabólica de las neuronas disminuyendo una fuga de
protones dentro de la ATPasa F1FO y a través de la membrana mitocondrial
interna.
Mecanismos de la enfermedad
Las neuronas son en gran parte intolerantes de suministro de energía inadecuado,
y por lo tanto la demanda de energía alta del cerebro predispone a una variedad
de enfermedades si el suministro de energía se interrumpe. La neuroglucopenia
es un síndrome de desarrollo neurológico caracterizado por retardo mental o
retraso del desarrollo, coordinación anómala y tono muscular, así como
hipometabolismo tálamo-cortical. Este síndrome se caracteriza además por
convulsiones infantiles resistentes a fármacos, retraso del desarrollo y
microcefalia en muchos casos. Puede ser causada por hipoglucemia persistente
durante el desarrollo o por deficiencia en el principal transportador de glucosa de
la barrera hematoencefálica (BBB), GLUT1. De hecho, más del 10% de la
epilepsia de inicio precoz y hasta el 1% de las epilepsias idiopáticas generalizadas
comunes se han atribuido a la deficiencia de GLUT1 causada por mutaciones en
el gen SLC2A1 (familia de portadores de solutos 2). El diagnóstico precoz del
síndrome de deficiencia de GLUT1 es importante porque la adhesión a una dieta
cetogénica es un tratamiento eficaz para la mayoría de los pacientes; En general,
la dieta cetogénica suprime eficazmente las crisis epilépticas en la epilepsia
resistente a los fármacos infantiles. La inhibición de la glucólisis con el análogo de
glucosa 2-desoxiglucosa en convulsiones experimentales es un tratamiento eficaz
e ilustra un papel para el NADH derivado de la glucólisis para la regulación
metabólica de genes implicados en la epilepsia. Curiosamente, BAD parece estar
involucrado en la regulación de la utilización de sustratos de energía neuronal
independiente de su función apoptótica. Sin embargo, no está claro si GK, que
tiene un patrón de expresión muy restringido en el cerebro, u otra isoforma de HK
desempeña un papel en la facilitación de la detección de glucosa por BAD en este
contexto. Una oclusión tromboembólica de una arteria suministradora de cerebro
conduce a una interrupción aguda en el suministro de sangre a un territorio
cerebral específico, causando isquemia cerebral. En cuestión de minutos, el
agotamiento de la glucosa y las vías bioenergéticas comprometidas asociadas
causan una muerte neuronal extensa en el núcleo del infarto, ya lo largo del
tiempo en el tejido circundante. Modelos celulares sugieren que el aumento de los
niveles de la enzima glicolítica vinculada a la mitocondria HKII puede proteger a
las neuronas de la muerte celular en la isquemia.
Uno de los primeros signos de la enfermedad de Alzheimer (AD) es una reducción
en el metabolismo cerebral de la glucosa, y tanto los estudios humanos como los
modelos animales sugieren que el metabolismo alterado de la glucosa se asocia
con la progresión de la AD. El metabolismo perturbado en las células productoras
de mielina está asociado con la degeneración axonal. En el cerebro, los niveles
defectuosos del transportador de lactato en los oligodendrocitos están
relacionados con la axonopatía, y en el sistema nervioso periférico la fosforilación
oxidativa interrumpida en las células de Schwann está relacionada con una
neuropatía severa. La alteración de la glucosa central, la señalización de la
insulina y los circuitos hipotalámicos defectuosos han sido implicados en el
mecanismo fisiopatológico de la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad. Al mismo
tiempo, el metabolismo desregulado de la glucosa en la diabetes mellitus puede
lesionar el cerebro a través de hipo e hiperglucemia. Además, la caquexia, una
complicación grave después de la isquemia cerebral, se atribuye en parte a la
desregulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal ya la señalización eferente
perturbada. Dado el papel de las estructuras hipotalámicas para la detección de
glucosa y nutrientes, la perturbación de la detección central de glucosa y la
regulación central impedida del metabolismo periférico pueden contribuir al
desarrollo de caquexia después del daño del SNC.
 ¡ALEEEEEEEEEEEEEEEEEE!

NEW SIGNALS FROM THE INVASIVE FRONT

NUEVAS SEÑALES DEL FRENTE INVASOR

Transición epithelial-mesénquimal y metástasis

Alrededor del 90% de los canceres se originan en el tejido epitelial. El cambio
morfológico más aparente ocurre durante la transmisión de un tumor benigno o
maligno y metastasico en donde las células cambian de una morfología epitelial
a un fenotipo migratorio invasivo.
Las células metastásicas tumorales van a penetrar la barrera de la lámina basal
e invaden el tejido vecino.
Durante el proceso de transmisión epitelial-mesénquimal se distribuirán las
células progresivamente y se unirán a proteínas. Estos cambios llevan a la
perdida de la célula que es inducido por varios factores de crecimiento que son
inducidos por las propias células tumorales.
De hecho la presencia de ciertos marcadores epiteliales son utilizados para
detectar y caracterizar los canceres epiteliales metastasicos en px como por
ejemplo las citoqueratinas.
Vías sobre la señalización clásicas
El TGF-B este reprime el crecimiento tumoral durante las fases tempranas de la
tumorogénesis induciendo la detección del ciclo celular, pero durante las últimas
fases de la carcinogénesis promueve la ENT, invasión tumoral X, diseminación
metastasica de las células tumorales.
El TGF-B también promueve la progresión del tumor mediante una función
inmunosupresora, reprime la expresión del complejo de histocompatibilidad
inmunosupresora, reprime la expresión de factores (MHC) clase ll, además
induce la angiogénesis mediante la expresión de factores angiogénicos como el
factor de crecimiento endotelial vascular.
El HGF el cual es producido por células estromales y el receptor de c-met
tirosina, y su receptor de células tumorales son mediadores claves del
crecimiento invasivo durante el desarrollo embrionario y la progresión tumoral.
Recientemente se ha demostrado que la activación de c-met causa eventos
trombohemorragicos que facilitan la metástasis tumoral a finales del siglo XIX.
En su modo clásico el C-met es estimulado por su ligando HGF para un
complejo M de señalización que induce todas las señales para la dispersión
celular y el crecimiento invasivo, además su función clásica de transducción
interactúa con la molécula a6B4 integrina.
El HGF independiente de la integrina9 el receptor hi-dronario CD99 también
coopera en la transducción de señal mediada por c-Met.
Por lo contrario la activación de c-Met conduce la expresión de los ligandos
dando como resultado un ajuste fino para las actividades de señalización de c-
met.

Inducción de las vías de señalización

La hipoxia tumoral es moduladora de la expresión de varios genes implicados en
la metástasis tumoral. Un ejemplo es la hipoxia de la expresión del gen c-met el
cual al sensibilizar el HGF afecta a las células de dos maneras: 1.- induce
angiogénesis 2.- se adapta al entorno del tumor
Además al estimular c-met y favoreciendo su migración promueve la
diseminación metatasica por ejemplo a través de la hipoxia y c-met dependiente
de la regulación de la quimosina receptor cxcr4.
Las moléculas de adhesión celular de dominio inmunoglobulina
Estos tienen un papel importante en la progresión tumoral por ejemplo la
molécula de adhesión celular (CAM) L1 la cual esta expresada en la frente
invasiva de canceres colorrectales y promueve la motilidad, la transformación y
la tumorginicidad.
De manera similar CAM neural es de baja regulandad de varios tipos de cáncer
y su perdida conduce a la formación de metástasis de ganglios linfáticos en el
RIp 1Tag2 el cual es el modelo de ratón transgénico.
Rol de los integrinas
Estos son receptores heterodimericos de sup celular que consisten en dos
subunidades transmembrana A y B las cuales forman dos subtipos diferentes
que se encuentran ligados a la matriz extracelular. La mion a estos
componentes induce cascadas de intracelulares que modulan la proliferación
celular.
Debido a que en la familia de las integrinas son muchas hay diferentes funciones
por lo tanto es difícil saber su función como tal en la progresión del tumor.
Otro ejemplo de señalización prometastasica es la periostina la cual es una
proteína que se encarga de expresar altamente en el cáncer colarrectal
metastasico, esta parece prevenir la apoptosis tan solo en células cancerosas
como en células endoteliales activando la vía de supervivencia mediada por
proteínas quinasina B a través de la interina avB3.
Durante los últimos años al investigar sobre las integrinas y la evolución celular
han llevado a que los proceso celulares en las propias vías de tumores hay una
contribución en la progresión del tumor maligno que proviene de las células y
componentes del microambiente del tumor.
Células del sistema inmune
Su función es el de modular la progresión tumoral por el sistema inmunológico
adaptativo, la presión del crecimiento tumoral de SI adaptativo, la represión del
crecimiento tumoral de SI adaptativo y el apoyo de la reproducción tumoral por
el SI innato.
Cuando se activa la vía de señalización de WLT se suprime GSK-3B y en lugar
de ser fosforilada la B- catenina se trasloco al núcleo y junto con los factores de
transcripción TSF-LEF-1 modula la expresión de varios genes diana implicados
en la proliferación celular.
Diseminación mestastásica
La formación de nuevos vasos sanguíneos durante la progresión del tumor es un
requisito previo para progresión tumoral, en primer lugar la angiogénesis se
induce con frecuencia mediante la transformación de señales que promueve la
proliferación tumoral por ejemplo la expresión de VEGF-A es inducida por la vía
de ras-raf-MAPK o por hipoxia.
En segundo lugar la angiogénesis facilita la invasión alulas tumorales y su diseminación a traes
del torrente sanguíneo también la linfaguiogénesis contribuye no solo al crecimiento del tumor
primario si no también a la diseminación metastásica de células tumorales

}
GIOVANI BATTISTA MORGAGNI. Pionero en la investigación
experimental y promotor de la excelencia médica.

Nació y creció en Bolonia desde pequeño con una educación muy amplia, a los 16 años entró a
la universidad de Bolonia. formó un grupo llamado academia inquietorum, que denotaba el
interés de los alumnos a la experimentación y encontrar formas novedosas para resolver
problemas. A los 22 años obtuvo el doctorado en medicina y en filosofía
Su vida en padua
En 1711 se trasladó a la universidad de padua donde trabajaría el resto de su vida. perteneció a
muchas academias y sociedades científicas de su país y de toda Europa consiguiendo así la fama
que se extendió por toda Europa y recibió grandes consideraciones como fue la invasión del
ejército de Austri a Bolonia y Padua, estos recibieron órdenes de no hacerle daño.
Su obra escrita
En 1760 publicó el libro “ sobre los lugares y las causas de la enfermedad” que abarca la
información de 700 casos clínicos con sus historias y sus autopsias, incluyendo descripciones
macroscópicas de aneurisma, entre otras, hace correlaciones precisas estableciendo el método
de investigación anatomo-clínico
marca el inicio de la correlacion clinico-patologica así como el final de la teoría de los humores
Método clínico y de autopsias
Empleó un criterio amplio y racional evitando un diagnóstico apresurado e indagando
minuciosamente
llevaban a diario en el que recopiló observaciones clínico- anatómicas, comentarios personales y
opiniones de distintas enfermedades

Hay varias estructuras que llevan su nombre como “la cripta de morgagni” que es la fosa
navicular de la uretra, “ las columnas y senos de morgagni” a nivel anal. A la mesa donde se
realizan las autopsias de conocen como “ mesas de morgagni”-

Opiniones y decisiones
Realizó estudios sobre aneurismas y enfermedades pulmonares. A la tuberculosis logró que se
establecieran las leyes especiales de la enfermedad
describió y realizó estudios minuciosos sobre el pulso y los latidos cardiacos en diferentes
enfermedades del corazón . Respecto a cáncer y tumores malignos opinó que la única forma
exitosa de lograrlo era extirpando la zona afectada
También escribió textos sobre la doctrina médica humanista con su “ nova institutionum
medicaum idea” que trata sobre la importancia de la formación y la educación del médico en su
búsqueda de la perfección y afirma que el médico debería tener una elevada capacidad
dialéctica y de expresión, conocimientos precisos de matemáticas y filosofía, un juicio claro y
amplio dentro de un espíritu humanista, conocer la información anatómica con precisión sobre
hierbas y materia, en pocas palabras un criterio universal.
Hoy en día se considera a la universidad de Padua como la cuna de la ciencia e investigación
moderna.
THE CREATINE KINASE PHOSPHOTRANSFER
NETWORK: THERMODYNAMIC AND KINETIC
CONSIDERATIONS, THE IMPACT OF THE
MITOCHONDRIAL OUTER MEMBRANE
AND MODELLING APPROACHES
Artículo de 39 páginas
THE CREATINE KINASE PHOSPHOTRANSFER NETWORK: THERMODYNAMIC
AND KINETIC CONSIDERATIONS, THE IMPACT OF THE MITOCHONDRIAL
OUTER MEMBRANE AND MODELLING APPROACHES.????

El Fosfotransferasa de cinasa de la creatina, Red termodinámica y

cinética. Consideraciones: El impacto de la membrana
externa mitocondrial y enfoques de modelado.
Descripción general de la cinasa de la creatina, sistema en las células musculares

Requisitos de trabajo alta y la única función contráctil del corazón han hecho músculo cardíaco
el objeto más intensamente estudiado en bioenergética. Importante resumir los datos sobre el
papel del sistema CK en el corazón, con el objetivo de destacar las evidencias del
funcionamiento de este sistema. Su papel es importante tanto en músculo esquelético y liso, en
cerebro y en muchos otros tipos de células.
Metabolismo energético de las células cardiacas se basa en la oxidación aeróbica de grasos
ácidos y carbohidratos sustratos vinculadas a la producción de ATP por mitocondrial fosforilación
oxidativa, la energía es suministrada a los sitios de su utilización vía estructural y funcionalmente
organizado.
La célula cardiaca es estructuralmente y funcionalmente muy ordenada. Todos los isoenzimas
CK están compartimentados en las células, dentro de estos
ICEUs. Mitocondriales isoformas de CKu.

ESTRUCTURA
La CK acoplado y reacciones de adenilato quinasa (AK) en las unidades energéticas
intracelulares
(ICEUs) en las células musculares. Por la interacción con elementos del citoesqueleto, las
mitocondrias y sarcoplásmica sarcoplásmica, retículo precisamente son fijos respecto a la
estructura de un sarcómero de las miofibrillas, es decir, entre dos líneas Z y entre dos túbulos T.
El calcio es liberado de la sarcoplásmica
retículo en el espacio ICEU cerca de las mitocondrias y los sarcómeros a activar la contracción
y deshidrogenasas mitocondriales.

En 1939, Belitzer y Tsybakova demostraron que en homogenados musculares y oxígeno

consumido fue estimulado por la creatina (Cr) y dio lugar a la producción de proteína reactivada
PCr con una relación de aproximadamente 3. Este resultado fue la indicación más temprana de
un acoplamiento funcional entre forma y oxidativofosforilado.
Funciones y estudios
Belitzer y Tsybakova observaron fuertesestimulación de la respiración por Cr sin adición de
nucleótidos de adenina exógeno.
Mucho más tarde, el mismo efecto fue descrito por Kim y Lee (1987) para aislar a
las mitocondrias de corazón de cerdo y por las mitocondrias de hígado de ratones transgénicos
que expresaban de forma activa los resultados de estos estudios, este último podrían ser
explicado por un uso muy eficiente de nucleótidos de adenina endógena por la forma de
reacción. así como Vial. (1972) demostraron en estudios sobre el corazón aislado las
mitocondrias del músculo que en presencia de ATP, además de Cr aumentó significativamente
la tasa de respiración.

Cuando se desconecta de la fosforilación oxidativa, la reacción de la forma no difiere

cinéticamente y termodinámico de otras isoenzimas de la CK: la reacción siempre
favorece la producción de ATP y – según la relación de Haldane – ADP y enlace de PCr es más
eficaz debido a la mayor afinidad que la del ATP y Cr, respectivamente.
Cuando el calculado predice tasas de la reacción fueron comparados con los experimentales,
buen acuerdo fue considerada en la ausencia de la fosforilación oxidativa, pero no cuando éste
fue activado: condiciones de la fosforilación oxidativa, la reacción de forma fue fuertemente
cambiado de puesto hacia la síntesis de PCr. Esto sugiere que el ATP producido por la
fosforilación oxidativa mitocondrial es un sustrato mucho más eficaz para la forma que exógeno
Mg ATP en el medio y se propuso que esto es debido a la transferencia directa mediada por la
molecula de ATP desde el espacio de la matriz a la forma que debe estar ubicado en proximidad
cercana a ANT para hacer tal canalización directa posible.

Un simple protocolo cinético fue desarrollado para la demostración del mecanismo de

funcional de acoplamiento entre la forma y la particula aislaron mitocondrias. En estos
experimentos, se incubaron mitocondrias aisladas en presencia de 10 mM de Cr y la tasa de
producción de PCr en la forma la reacción se midió por uno de dos enfoques: (1) mediante
espectrofotometría, por un análisis de enzima acoplado (con el fosfoenolpiruvato, piruvato
quinasa y lactato deshidrogenasa; PEP-PK-LDH) mientras que la fosforilación oxidativa
inhibida por rotenona y oligomycin o mediante la medición de la tasa de consumo de oxígeno
dependiente de la Cr, seguido por el cálculo de las tasas de PCr producción utilizando
experimentalmente determinados cocientes.

Las conclusiones del acceso privilegiado de ATP mitocondrial en la forma y aumento volumen
mitocondrial de nucleótidos de adenina en presencia de Cr fueron confirmados directamente por
Barbour et al. (1984) con el uso de un isótopos como método y con un enfoque termodinámico.
Finalmente, una enzima competitiva es un eficaz método para estudiar el fenómeno de
acoplamiento funcional, es decir, la vía de movimiento de la ADP de forma a las mitocondrias,
fue desarrollado por Gellerich (1982, 1987, 1994, 1998, 2002). Estos autores utilizaron una
PEPPK externa del sistema trampa de ADP y así competir con molecula para este sustrato. Este
sistema enzimático competitivo nunca fue capaz de suprimir más del 50% de estimulante de la
respiración en aislado las mitocondrias de corazón,

modelos de regulación metabólica retroalimentación de mitocondrial de la respiración.

 La tasa de respiración mitocondrial en vivo puede variar 20-fold, de
8 – 10 _ mol min, masa seca en reposo corazones aeróbico (KCl-detenido) a por lo menos
170 _ mol min. Se encarga en vencer a corazones de rata, el consumo de oxígeno del músculo
del corazón es linealmente dependiente en la carga de trabajo en condiciones de estabilidad
metabólica del corazón. Activación paralela de procesos energéticos.
En el músculo cardíaco si CK la compartimentación y el acoplamiento funcional de mecanismos
descritos anteriormente se toman en cuenta. Un modelo de compartimentado de transferencia
de energía en las células musculares cardíacas fue inicialmente desarrollado por Aliev y
Saks (1997) y posteriormente adaptada por Vendelin.

Tienen estudios de modelización matemáticos en el intercambio de energía en el trabajo de

células cardíacas se han realizado para profundizar en cuestiones fundamentales de la
energética celular:
1) es la reacción de CK celular siempre en estado de equilibrio.
¿contracciones del músculo cardiaco? Si es así, los niveles de ADP en el citoplasma puede
puede predecir niveles de metabolito intracelular medido.
2) es mitocondrialexportación de fosfato de alta energía en vivo mediada por ATP, según
el clásico concepto, o en la forma de polimerización en cadena, según el concepto del
fosfotranferaza CK
¿camino? 3) no los niveles de metabolitos en el myoplasm oscilan durante la contracción
cardiaca
en vivo ? 4) Cómo puede la célula mantener su estabilidad metabólica a veces cuando
múltiple relacionadas linealmente entre sí aumenta el trabajo cardiaco y consumo de oxígeno.

¿llevará a cabo en los niveles del metabolito prácticamente constante y relación PCr/ATP en las
células?
En la ausencia de métodos experimentales para el control directo de los niveles de ADP
celulares, el modelar matemático de eventos dinámicos en los restos de citoplasma celular el
opción sólo.

Descripción de un modelo
Una nueva clase de modelos matemáticos dinámicos de intracelular compartimentados
transporte de energía en las células cardiacas se construyó, conduce en última instancia a la
formulación el concepto de "Unidad energética intracelular". Estos modelos se basan
principalmente en los principios de la química cinética y la ley de acción de masas.
En además, consideran la dinámica de tiempo de eventos básicos de la energética celular: ATP,
hidrólisis de actomyosin ATPasa durante un ciclo de contracción; intercambio difusional
de metabolitos entre compartimientos miofibrilar y mitocondriales.
Difusión de ATP y ADP a través de la membrana externa mitocondrial; síntesis mitocondrial de
ATP por ATP sintasa; P y transporte de ADP en la matriz mitocondrial, controlada por el
potencial de membrana mitocondrial que es una función de pH y ; y la producción de PCr en la
reacción acoplada de forma y su utilización por CKs citoplásmicos. Estos factores son
considerados en un sistema de consisten en una miofibrilla con un radio de 1 _ m, una
mitocondria y una delgada capa de citoplasma que se interponían entre. Se realizaron los
cálculos de eventos de difusión y productos químicos para cada 0.1- _ segmento de m de la ruta
de difusión solicitadas en cada paso de tiempo de 0,01 ms.
Esto permitió la simulación de cambios espacio-dependiente a lo largo todo el ciclo cardiaco.
Este sistema, con sistemas adyacentes produciendo ADP en las miofibrillas y en el SR, se
supone que representan el patrón básico de organización de metabolismo de energía de la
célula muscular, la ICEU de Cardiaco célula energética.

En la mitocondria, la molecula y el P portador de controlar las concentraciones de la matriz

de ATP, ADP y P me disponible para ATP synthase. Estos portadores de establecen constante
positivo (es decir, una concentración más alta adentro) ADP y P me pendientes entre la matriz
mitocondrial y el espacio del intermembrane.
En el modelo, el ATP/ADP relaciones en la matriz y la actividad de la sintasa de ATP son
dependientes en , el componente eléctrico de la membrana mitocondrial potencial.
El modelo también emplea una descripción matemática completa del P me portador basado en
una probabilidad de la cinasa de la creatina Phosphotransfer lo que permite la predicción de la

dinámica de P me acumulación en la matriz de cambio de matriz OH − iones, es decir, a expensas

de protón mitocondrial – motivo de la fuerza, pH.

El modelo considera la compartimentación CK como hemos comentado anteriormente.

Enparticulares, citoplásmicas moléculas CK (CK-MM), que representan el 69% de la CK total

actividad, se distribuyen libremente en los espacios miofibrilar y citoplásmicos. Los parámetros
termodinámicos intrínsecos de la CK MM favorecen su funcionamiento en sentido inverso
dirección de la reacción de la CK a transphosphorylate ADP a ATP a expensas de la utilización
de la PCr.
La parte restante de la CK celular, es decir, la isoenzima de la forma, se localiza en el
compartimento mitocondrial. En la mitocondria, la forma es bien anclado por cardiolipin
moléculas a la hormiga en la superficie externa de la interna membrana mitocondrial.

Permite la proximidad resultante de forma y hormiga directa de canalización de los nucleótidos

de adenina entre sus sitios activos adyacentes; La canalización es la base real para cambiar la
forma de reacción hacia la síntesis de PCr a partir de ATP translocasa suministrado, incluso a
altos niveles de ATP en la myor plasma de en vivo las células del corazón.

Modelado matemático del sistema celular de circuito CK fue desarrollado más lejos
por () más sofisticada modelización de la cinética de molécula mitocondrial por una enfoque de
probabilidad y (ii) una modelización simplificada para el funcional acoplamiento entre la hormiga
y la forma. En ambas versiones del acoplamiento de forma a hormiga funcional se simuló por
medio de dinámicamente cambiante concentraciones locales altas de ATP en un espacio
estrecho de la 10-nm (micro compartimentos) entre las moléculas acopladas.
Este enfoque simplificado – acoplamiento por compartimentación dinámica local – se utilizó
debido a una alta demanda para calcular la potencia en el modelo original de probabilidad de
acoplamiento. Se utilizó el modelo de probabilidad para comprobar la validez de los cálculos
en este enfoque simplificado.

Una característica distintiva de este enfoque de modelación es que hemos evitado, tanto como
posible, la descripción formal de los fenómenos químicos por ajustable matemáticas términos.

La célula viva es una máquina química autorreguladora; por lo tanto, confiar en los principios de
la química y la enzima cinética disminuye la probabilidad de errores durante el modelado
matemático.
Elección adecuada de tasas máximas de enzima actividades, de en vivo y datos bioquímicos,
también sirve este objetivo.
principales resultados: Pruebas de matemática para el circuito de la fosfocreatina Mmdelado
reveló oscilaciones de todos los niveles de metabolitos en el citoplasma del centro de trabajo.
Activación de la contracción resulta en un pequeño punto-como, disminución transitoria (40 ms)
en la concentración de ATP y un aumento simétrico en ADP en la sístole, seguida de cambios
más pronunciados y duradero en los niveles PCr (disminución transitoria) y las concentraciones
de Cr (aumento transitorio). P las concentraciones cambiar de una manera similar como las
concentraciones de Cr.

La cinasa de la creatina fosfotransferaza

Estos cambios de metabolito son la base para los cambios respectivos en las correspondientes

reacciones químicas. En la muy alta carga de trabajo, correspondiente a una tasa de consumo de
oxígeno de 46 _ átomos de O un aumento en mioplasmico ADP concentración de niveles diastólicos

basales, es responsable para la activación de la síntesis de ATP neta por MM-CK de – 0,2 8,5 mmol
ATP · s − 1 · (kg mojado de masa) –

Los datos de la simulación indican myoplasmic QUE CK MM es claramente de equilibrio en la

contratación cíclicamente las células. No equilibrio comportamiento de la CK MM es causada por
el aumento cíclico de myoplasmic ADP niveles durante la sístole de la célula. Estas oscilaciones
pueden ser humedecidas completamente incluso cuando la actividad de la CK MM se aumenta
artificialmente por 10 veces. En tal sistema, basado en datos experimentales publicados,
regeneración de consumido myoplasmic PCr ocurre principalmente en las mitocondrias, según lo
evidenciado por una permanente cambio de la forma de reacción hacia la síntesis neta de PCr.
El valor medio de la red síntesis de PCr en el mitocondrial compartimiento es 1.91 mmol PCr · s − 1
· (kg mojado de masa) − 1 .

El cambio sostenido de la forma de reacción hacia la síntesis de PCr resulta tanto del acoplamiento
local de forma HORMIGA y de compartimentación dinámica impuesta restricciones para ADP
difusión a través de la membrana externa mitocondrial. La contribución relativa de el mecanismo

anterior, es decir, local de acoplamiento, a este fenómeno es cerca de 54%: en el mismo sistema,
pero sin restricciones para la difusión de la ADP el valor de PCr neto síntesis de mitocondrias cae a
1.03 mmol PCr medio · s − 1 · (kg húmedo masa) − 1

En su conjunto, en un sistema con CK compartimentado, el acoplamiento funcional local de CK a

hormiga conduce a la separación completa de papeles funcional de iso enzimas CK celulares:

M-CK se convierte en responsable de la regeneración de ATP en la miplasma durante la sístole a

expensas de la degradación de PCr, mientras que regeneración de mioplasmico Cr a la PCr se
lleva a cabo en las mitocondrias en la reacción de forma acoplada a lo largo del ciclo de
contracción-relajación. Dicha separación de funciones es importante para la realización de la
estabilidad metabólica del corazón trabajo.
Resumen más corto: En esta revisión, se resumen los principales datos estructurales y
funcionales sobre el papel de lafosfocreatina (PCr) – camino de creatina-cinasa (CK) para
energía compartimentado transferencia en células cardíacas. Creatina quinasa, forma,
fijado por cardiolipina moléculas en las cercanías del translocador de nucleótidos de
adenina, es una enzima clave en este vía. Directa transferencia de ATP y ADP entre
estas proteínas ha sido revelado tanto en estudios experimentales de la cinética de la
regulación de la respiración mitocondrial y por modelos matemáticos como mecanismo
principal de funcional de acoplamiento de PCr producción de a la fosforilación oxidativa.
En las células en vivo o en células permeabilized en situ , este acoplamiento se ve
reforzada por la limitada permeabilidad de la membrana externa de la mitocondrias de
nucleótidos de adenina debido a los contactos con las proteínas citoesqueléticas. Debido
a estos mecanismos, se exporta al menos el 80% del total de energía de las mitocondrias
por moléculas de PCr. Modelos matemáticos de difusión intracelular y transferencia de
energía muestra que la función principal de la PCr – camino CK es conectar diferentes
piscinas (compartimentos) de ATP y, de esta forma, para superar las restricciones locales
y difusión limitación de nucleótidos de adenina debido al alto grado de organización
estructural de las células cardíacas.

COLONIZACIÓN METASTÁSICA POR CIRCULACIÓN DE CÉLULAS

TUMORALES.
La metástasis es la principal causa de muerte en personas con cáncer. Para que las
células tumorales circulen deben sobrepasar obstáculos y mecanismos que apenas se
están entendiendo y así colonizar órganos. Esto incluye la infiltración a tejidos lejanos,
evadir defensas inmunológicas, sobrevivir como un tumor latente, reemplazar el tejido del
hospedador. Una vez que el proceso de metástasis ha sido establecido el tratamiento
falla y no se logran respuestas duraderas. La mejora en el entendimiento de los
determinantes de la colonización mejora la prevención y el tratamiento del cáncer.
Los Tumores malignos conllevan tempranamente a la metástasis. Antes de que un tumor
sea diagnosticado las células cancerígenas invasivas entran a la circulación, una
pequeña porción logra sobrevivir e infiltrarse a distintos órganos, y sobreviven algunas
semillas para un relapso. Cuando se realiza el diagnóstico de un tumor primario
probablemente ya haya miles de células cancerosas en órganos distantes y formarán
alteraciones clínicas relevantes hasta tomar el órgano hospedador. Por ello la
colonización de órganos es la fase metastásica más compleja y radio-limitante – ya que
no se sabe el radio de expansión del tumor al diagnóstico-.
Se ha estudiado los mecanismos moleculares que permiten a las células tumorales
circulantes (CTCs) invadir órganos distantes –modelos de ingeniería genética, estudio
del genoma, el desarrollo de los pacientes y el acceso clínico a tejidos-. Sustentado en
nichos de soporte y finalmente tomar al órgano. Esta comprensión permite la mejora del
tratamiento.
Se enfatizarán conceptos y preguntas abiertas, se mencionan puntos de la metástasis
que son ampliamente ricos.
INEFICIENCIA EN LA COLONIZACIÓN METASTÁSICA
Un tumor pequeño puede generar millones de células cancerígenas, sin embargo las
personas que se recuperan del cáncer nunca experimentan un relapso, o si lo hacen, es
después de un periodo de latencia sin manifestaciones clínicas. El número de las CTCs
por mucho rebasa el número de las lesiones metastásicas. Las células tumorales
desaminadas son las que sobreviven después de infiltrarse a los órganos, estas pueden
estar presentes en la médula ósea de pacientes con cáncer durante años. Sólo la mitad
de estos pacientes desarrolla una metástasis evidente. Estas observaciones clínicas
muestran que el proceso de metástasis es ineficiente, la mayoría de las células
cancerosas mueren y la minoría subsisten a la macrometástasis. Experimentos en
ratones muestran que la mayoría de las células cancerígenas inyectadas en la vena porta
fallan a la micrometástasis en el hígado, y sólo el 0.02 % forma macrometástasis, es
similar en el cerebro. Así mismo, existen factores que influyen en la sobrevivencia,
activación e inactivación de los tumores de células tumorales desaminadas (DTCs), son
importantes determinantes en la metástasis. La mayoría de las células detenidas del
cáncer de mama que buscan los pulmones sufren apoptosis, y células detenidas del
cáncer colateral son aclaradas rápidamente después de infiltrarse al parénquima del
hígado.

INFILTRACIÓN ORGÁNICA
Los pasos más próximos en la cascada de metástasis son migración de las CTC a los
tejidos y la circulación sistémica, estas han sido estudiadas ampliamente.
La regeneración citoesquelética en el cáncer con la interacción de células y secreción de
matriz extracelular y catepsinas, conducen a una invasión por el estroma que conecta los
tejidos celulares.
Las células cancerígenas migran individualmente por la matriz extracelular moviéndose
por las fibras de colágeno, y en conjunto por medio de ensambles que pasan delante de
la invasión tumoral. En el cáncer de próstata las células avanzan por las fibras nerviosas
otorgando mayor diseminación con una ruta adicional.
El epitelio mesenquimatosa de transición en un cambio fenotípico reversible que permite
la gastrulación y eventos morfológicos, además en las células carcenómicas facilita la
intravasación, o sea facilita la colonización. Estudios en modelos de cáncer de mama y
páncreas sugieren que podría no ser indispensable con la contribución de células
cancerosas agresivas incrementando su quimioresistencia, aunque se piensa que sí
contribuye.
Las células cancerosas (CCs) pueden dejar tumores en células individuales o clusters,
sus clones presentan un comportamiento cooperativo que logra su supervivencia y
metástasis. Los clusters policlones de CTCs establecen mejor eficiencia en metástasis
que las individuales (próstata).
En la sangre las CCs están expuestas a procesos oxidativos y a la respuesta innata del
sistema inmune. Se llevan a cabo cambios metabólicos reversibles que incrementan el
estrés oxidativo, las células de melanoma presentan dependencia a NADPH
(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) generando enzimas que reducen la
metástasis. CTCs quedan atrapadas en los capilares antes de salir de la sangre hacia los
tejidos, llevándose a cabo el mecanismo de arresto a CCs.
Existen patrones del sistema de circulación que determinan qué capa capilar encontrarán
las células en primer momento, la circulación venosa del intestino desemboca en el
hígado, si se retienen CTCs en los pulmones o el hígado contribuye a una alta metástasis,
pueden llegar a otros órganos a través de la circulación arterial.
Los capilares “sinusoides” del hígado y la médula ósea están alineados con células
fenestradas y una lámina basal discontinua, esto hace más probable la infiltración de
CTCs a estos órganos, el cerebro por otra parte tiene una barrera sanguínea.
Hay mediadores de metástasis en pulmón como: Fascin-1, ligandos de WNT; mediadores
de disfunción endotelial y permeabilidad vascular como angiopeptina 4 (ANGPTL4),
factor de crecimiento endotelial VEGF, ciclooxigenasa 2,MMP1, osteonectina. CTC
estimulan la extravasación mediante TGF-BETA y EMT. También secretan nucleótidos
de adenina para debilitar las uniones endotelialaes, efectos físicos que permiten a los
macrófagos acercar a las CTC por los capilares. Intervienen sialiltransferasa, cathepsina,
micro ARN, mir 105 y 108c. Todos actúan en suma para la infiltración metastásica a
diferentes órganos.
DEFENSAS TISULARES CONTRA LA INFILTRACIÓN DE CÉLULAS CANCEROSAS
CTCs se desarrollan como tumores primarios bajo un ambiente que suprime la respuesta
inmune, la teoría de “la semilla y el suelo” argumenta que los cánceres muestran
predisposición de metástasis en diferentes órganos. “self-seeding” la teoría de que las
células tienen más fuerza haciendo un tumor, haciendo que sus clones tengan resistencia
a las drogas del tratamiento.
DTC son vulnerables al ambiente de la inmunidad innata, las células T CD8 y células NK
juegan un papel importante en actividad inmune anti-metastásica, la depleción de su
citotoxicidad incrementa metástasis, la inhibición de tirosina cinasa Mertk y la regulación
negativa de NK suprimen la metástasis. La inmunidad es la mejor defensa contra la
metástasis, por ejemplo el hígado, rico en células NK, neutralización de células pro-
apoptóticas NK derivado del factor TRAIL.
Los astrocitos en el cerebro liberan activador de plasminógeno PA, que activa la citosina
pro-apoptótica FasL y mata las CC infiltradas. Las células metastásicas en pulmón y
mama de adenocarcinomas como respuesta producen inhibidores de PA neuroserpin and
serpin B29.
NICHOS DE SOPORTE
En los adultos hay nichos que otorgan la proliferación o quiesencia de las células madre,
así como la diferenciación, son ricos en renovación de señales como Wnt, TGF-β y
CXCL12. Se piensa que los tumores surgen de nichos nativos por células madres
mutadas o de progenitores y se benefician de las señales de los nichos, así como al
dispersarse. Por ejemplo el carcinoma de próstata ocupa nichos en la médula ósea.
CXCL12 se encuentra en mama y médula ósea. Esto es porque las células extravasadas
se asocian a los capilares.
DTCs producen su propia matriz extracelular, fibrinógeno para producir periostina;
proteína tenasina C, colágeno, favorece la metástasis.
Hay señales sistémicas que favorecen la metástasis, provienen de tumores. Las
integrinas pueden mandar señales que alteran el microambiente de un órgano para
después invadirlo. Cuando ha sido removido el primer tumor las células quedan latentes,
los nichos pre-metastásicos originan células que alcancen el nicho.
CRECIMIENTO Y RUTAS DE SUPERVIVENCIA
Las señales y genes activan rutas de soporte, estas integran células que sobreviven y de
metabolismo, rutas de inflamación, mecánicas y posicionales (Hedgehog, Hippo), estas
regeneran y desarrollan tejidos. La estrategia de las células cancerígenas es activar
muchas rutas con pocas señales. DTC son seleccionadas según su habilidad de optimizar
las señales que el hospedador pueda dar. Las células metastásicas activan estas rutas o
recluta células estromales que las produce, su a cctivación o amplificación determina el
comienzo, realizando una cascada de señalización en nichos de diferentes partes del
cuerpo. Activan metástasis en mama que conecta con médula ósea.
El contacto de célula a célula mediado por señales mediador Claudin-2 proporciona
soporte vital para las células metastásicas, invadiendo a otros órganos. Pueden ganar
actividad metastásica con cambios en el DNA, pueden expandir el rango de HIF, cambios
en genes supresores de actividad metastásica para la supervivencia de tumores.
No se sabe cómo, cuándo y dónde recursan estas señales, no se sabe si son atacados
en su fase de latencia o si el daño sólo es después de la extravasación. Un tratamiento
contra la viabilidad de las DTC podría ser efectivo.
METÁSTASIS LATENTE
Después de la extirpación del tumor primario las células cancerígenas reinician la
metástasis, algunos órganos son más propensos que otros por acumulación de DTCs ,
por ejemplo pacientes con cáncer gástrico que albergan DTC en la médula ósea, cuando
esto sucede hay metástasis probable en hígado, pulmón y cerebro.
La fase de tumor latente puede iniciarse por dos caminos, las células latentes envuelven
islotrs de DTCs que entran a una fase proliferativa de quiesencia, o el tumor latente
envuelve micrometástasis que acaba con la vascularización o actúan las células inmunes,
esto sucede en trasplantes de órganos con cáncer (glioblastoma), evitando la metástasis.

METÁSTASIS EXACERBADA
En algunos órganos de constitución diferente no resultan las barreras inmunológicas y
los procesos de metástasis dependen del tumor. Dependiendo de donde se localice el
cáncer es más común invadir cierto órgano.
Una metástasis exacerbada evidente es en la médula ósea; se producen demasiados
osteoblastos y osteoclastos, mediante vías de señalización maduran los osteoclastos,
rompe la matriz y se destruye el hueso.
La metástasis en el cerebro es una alta causa de mortalidad y morbilidad, más que
tumores primarios en el cerebro. En el cáncer de mama puede haber metástasis al
cerebro.

DESPUÉS DE LA TERAPIA
Después de la extirpación se complementa con radioterapia y quimioterapia para evitar
el relapso, si es sintomático se da tratamiento sistemático sin tomar en cuenta el órgano,
quimioterapia, terapia contra oncógenos, inmunoterapia que activa el mecanismo anti
tumores del sistema inmune, cuando la metástasis está confinada en un órgano se da
tratamiento específico. En cáncer de mama con metástasis a médula ósea se da
bifosfonatos inhibidores de osteoclastos, prolonga la supervivencia en mujeres post
menstruales.
Los tratamientos controlan parcialmente a los tumores, dejando daño residual sustancial
que provoca un decepcionante relapso. Los tratamientos actuales dejan latentes las rutas
de señales que darán origen al tumor de nuevo.

FUTURAS DIRECCIONES
Se piensa en buscar los mediadores de metástasis que implican la invasión a ciertos
órganos dependiendo del tipo de cáncer, y tener más claro la eliminación de los residuos.
El estudio del RNA de una célula y de una ruta, proporciona un análisis funcional y de
fenotipo proporciona un análisis heterogéneo celular. De este modo se podrá prevenir la
metástasis y no tratarla después de su acción. La resistencia a drogas, la naturaleza de
la metástasis, la heterogeneidad de los tumores metastásicos, las rutas y genes que
involucra diferentes órganos dan un panorama del problema. La prevención del relapso
es la meta del tratamiento después de la extirpación, además de la prevención de la
metástasis, por ello se debe entender mejor la circulación de células metastásicas y su
etapa latente.