Sunteți pe pagina 1din 13

FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT (I)

Echilibrul fluido-coagulant rezultă din funcţionarea normală a unor mecanisme opuse din punct de vedere al efectului și
care se desfășoară simultan: hemostaza fiziologică și sistemele anticoagulante/antitrombotice.

1. Hemostaza fiziologică: - este un mecanism de apărare locală;

- este declanșată de leziunea vasculară;

- are rol în oprirea sângerării (în vase de calibru mic/mijlociu), în principal, prin formarea trombusului/dopului fibrino-
plachetar;

- se desfășoară în condițiile interacțiunii dintre peretele vascular (endoteliul, matricea subendotelială - colagen),
plachete/trombocite si factorii plasmatici (factorii de coagulare).

2. Sistemele anticoagulante/antitrombotice:

- limitează formarea trombusului la nivelul leziunii vasculare → se opun trombozei;

- permit reluarea circulaţiei sanguine și refacerea peretelui vascular;

- componente:

 factori cu efect anticoagulant/antitrombotic și vasodilatator produși de endoteliul vascular integru


(prostaciclina, oxidul nitric, t-PA, TFPI, heparina etc.);
 inhibitori plasmatici ai factorilor coagulării (antitrombina) și
 fibrinoliza fiziologică (plasmina).

În condiții patologice, apar tulburări ale echilibrului fluido-coagulant:

- deficitul de hemostază (hipocoagulabilitate) → se exprimă clinic prin hemoragii (sindroame hemoragice)

 de cauză vasculară (în vasculopatii);


 de cauză trombocitară (în trombopatii, trombocitopenii);
 de cauză plasmatică (coagulopatii);
 prin hiperfibrinoliză (coagulare intravasculară diseminată, CID)

- excesul de hemostază (hipercoagulabilitate) → se exprimă clinic prin tromboze (sindroame tromboembolice).

Hemostaza se realizează cu participarea factorilor: vasculari, plachetari/trombocitari si plasmatici.

Clasic, hemostaza cuprinde:

I. Hemostaza primară (sunt implicați, predominant, factori vasculari și trombocitari)


II. Hemostaza secundară (sunt implicați, predominant, factori plasmatici).

In vitro, fenomenele studiate sunt influenţate de condiţiile de laborator în care se desfăşoară și este valabilă schema
“clasică” de desfășurare a hemostazei.

In vivo, evenimentele hemostazei nu au loc într-o strictă succesiune → leziunea vasculară induce, simultan:

 vasoconstricţie locală;
 expunerea structurilor subendoteliale (colagen) și contactul acestora cu sângele (trombocite, factori de
coagulare etc.)
Hemostaza primară are ca rezultat constituirea trombusului alb/dopului plachetar. Acesta este format din trombocite și
fibrina care le consolidează (punțile de agregare) și opreşte, temporar, sângerarea.
Hemostaza primară se realizează în special cu participarea vaselor și trombocitelor.

# Rolul vaselor:
- modificările hemodinamice locale;

- activitatea endoteliului vascular;

- structurile subendoteliale (colagen)


# Rolul trombocitelor
- aderare plachetară la colagenul subendotelial (expus intravascular);
- activarea și agregarea trombocitelor aderate;
- fuziunea/metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate.

- Rolul vaselor –

1. Modificările hemodinamice locale


* Vasoconstricţia la nivelul vasului lezat
Contracția musculaturii netede vasculare:
- contracție musculară locală (spasm muscular) inițiată de lezarea directă a peretelui vascular;
- efect al factorilor eliberați local de țesuturile lezate și de trombocitele sanguine activate: endotelină, adrenalină (A),
noradrenalină (NA), serotonină (5-HT), tromboxan A2 (TxA2)
- reflexe nervoase (reflex local de axon) inițiate de impulsuri dureroase cu originea la nivelul vaselor lezate și în țesuturi
vecine.
Vasoconstricția induce scăderea marcată/sistarea fluxului de sânge din vasul lezat, cu efecte: - contribuie la
reducerea/sistarea pierderilor de sânge; - favorizează aderarea şi agregarea plachetară (condiţionează efectul hemostatic
eficient al mecanismelor trombocitare).

* Vasodilatația la nivelul vaselor colaterale, neafectate (în ţesuturi învecinate)


Prin vasoconstricţie, fluxul sanguin aferent vasului lezat este deviat în colateralele neafectate care se dilată. La
vasodilataţie participă mediatorii eliberaţi din trombocitele activate (PGI2).
! Modificările hemodinamice au loc doar dacă, anterior lezării parietale, vasele interesate erau normale din punct de
vedere structural şi funcţional.

2. Activitatea endoteliului vascular → sinteză și eliberare:


- FvW → rol în aderarea plachetară
- PAF (platelet activating factor), factor activator plachetar
- factor tisular (FT)/FIII → declanșarea coagulării pe calea extrinsecă (CE)

3. Structurile subendoteliale
Structurile subendoteliale (colagen), expuse prin lezarea stratului de celule endoteliale:
- inițiază aderarea, activarea și agregarea trombocitelor;
- inițiază coagularea pe calea intrinsecă (CI), prin activarea GPIbα → GPIX → fixare și activare FXI.

- Rolul trombocitelor –

rol în hemostaza primară

*rol în vasoconstricția locală, prin eliberare de TxA2, serotonină etc.

* rol major în constituirea trombusului alb/dop plachetar

* leziune vasculară → aderare și activare trombocitară → eliberare ADP, TxA2 → amplificare evenimente → atragere și
activare trombocite vecine → formare dop plachetar

rol în hemostaza secundară


* în urma activării plachetare, sunt exprimate pe membrană fosfolipide → membrana plachetară devine intens
electronegativă și aptă să fixeze proteine plasmatice electropozitive (factorii coagulării)
* conținutul granulațiilor, eliberat în urma activării plachetare, rol în hemostaza secundară (FI, FV, FVIII, FSF etc.);
rol în refacerea peretelui vascular
* PDGF (platelet derived growth factor), factor de creștere derivat din plachete, stimulează proliferarea celulelor
endoteliale, a fibrelor musculare netede și a fibroblaștilor din peretele vascular → rol în vindecarea leziunilor.

Receptori trombocitari

# Complexul receptorial GPIb-IX-V


* GPIb este un heterodimer transmembranar:
- lanţul alfa (GPIbα) este format din 3 segmente:
1) extramembranar - conţine spre capătul extern, NH2-terminal - situs de legare a FvW, alcătuit din 7 secvenţe
repetitive, SR (short repeats), cu un conţinut crescut de leucină
- situs de legare a trombinei
2) transmembranar (TM);
3) intracitoplasmatic (în contact cu enzime plachetare) ;
- lanţul beta (GPIbβ) nu participă la aderare, are rol structural (este legat de lanţul alfa pe care îl leagă de GPIX).

Legarea FvW la situs-ul GPIbα induce modificări conformaționale/semnale transmise:


- prin TM și segmentul intracitoplasmatic al GPIbα, la sistemele enzimatice, fosfolipaza A2 (PLA2), fosfolipaza C (PLC) →
activare și agregare plachetară (activarea GPIIb-IIIa /αIIbβ3);
- prin TM și GPIbβ, la GPIX

* GPIX, R pentru FXI → activarea FXI (amplificată de FXa și de trombina rezultată din CE) → coagulare CI
* GPV, modulator negativ al activării plachetare indusă de trombină: Trombina clivează GPV → GPIb-IX este eliberată și
poate funcționa ca R pentru trombină → activare plachetară, independentă de stimularea realizată de trombină prin PAR
(protease - activated receptor), R activați de proteaze
# GPVI și GPIa, R pentru collagen

# GPIIb - IIIa/αIIbβ3este un R exprimat pe membrana plachetară sub formă de heterodimer:


* GPIIb este activată de proteinkinaza C (PKC) → modificări conformaţionale ce se transmit componentei GPIIIa →
agregare plachetară
* GPIIIa activată de la nivelul unui pseudopod fixează capătul unei molecule de fibrinogen circulant → punţi de
fibrinogen între pseudopode vecine.
GPIIb-IIIa/αIIbβ3, receptor (R) pentru:
- fibrinogen → rol în absorbția fibrinogenului și agregarea plachetară;
- FvW → rol în amplificarea aderării plachetare.

Aderarea plachetară

- constă în ataşarea trombocitelor la fibrele de colagen din structura subendotelială a peretelui vascular, direct (prin
receptori specifici, GPVI) sau prin intermediul punţilor de aderare;
- punțile de aderare (formate între membrana trombocitară şi fibrele de colagen) sunt reprezentate de FvW prezent în
plasmă care se leagă la nivelul R specifici:
 R colagenului vascular;
 R trombocitar, GPIb (componentă a GPIb-IX-V).

FvW se ataşează mai întâi cu unul dintre capete de R colagenici faţă de care are afinitate (fenomenul de atașare este
pasiv). În urma legării de R colagenici, FvW suferă modificări conformaţionale care induc afinitatea acestuia pentru R
trombocitari → recunoaşterea FvW de către GPIb.

! Expunerea colagenului, element esențial (apar sarcini electrice negative)

În condiţii patologice, deficitul de hemostază prin alterarea aderării plachetare poate avea drept cauză:

- afectarea fibrelor de colagen din structura peretelui vascular, din punct de vedere cantitativ sau calitativ
(vasculopatii);

- afectarea plachetară

 cantitativă (trombocitopenie);
 calitativă (trombopatie)

ex: distrofia trombocitară hemoragică (deficit GPIb);

- afectarea plasmatică

ex: boala von Willebrand (deficit de FvW).

Diagnostic diferențial: Testul de aglutinare la ristocetină

Activarea plachetară

Factori care inițiază și amplifică activarea plachetară:

- procesul de aderare: semnalele transmise prin segmentul intracitoplasmatic al GPIbα, în urma fixării FvW (după
fixarea FvW la colagenul vascular), induc activare enzimatică (PLA2, PLC);

- trombina (cantități mici) rezultată din CE (activată prin expunerea FT);

- substanțe eliberate de plachetele activate (ADP, TxA2, serotonină) se fixează pe R membranari specifici și induc o
activare enzimatică suplimentară (PLA2, PLC).

* Sunt activate doar plachetele aderate, nu şi plachetele circulante.

Căi de semnalizare intracelulară

Principalii modulatori ai activității plachetare:

- PGI2/prostaciclina;

- ADP;

- trombina;

- serotonina/5-hidroxitriptamina (5HT)

- TxA2.

Acești liganzi leagă și activează R membranari specifici (IP, P2Y12, PAR), cuplați cu proteine G specifici (IP, P2Y12, PAR),
cuplați cu proteine G stimulatoare/inhibitoare, (Gs/Gi)

→ stimularea/inhibarea unor căi de semnalizare intracelulară, prin modificarea activității unor enzime (adenilatciclaza -
AC, PLC)

→ acțiuni intracelulare diferite (inhibiție/activare plachetară), prin stimularea/inhibarea formării de mesageri secunzi:
AMPc (adenozin monofosfat ciclic), GMPc (guanozin monofosfat ciclic), IP3 (inozitol-1,4,5-trifosfat), DAG (diacilglicerol), Ca2+.

R membranari specifici sunt R cuplați cu proteine G, G protein–coupled receptors (GPCR):

- IP: R pentru PGI2;

- P2Y12, P2Y1/R purinergici activați de ADP (purină);

- PAR 1 și 4, activați de trombină, PAF;

- PAR 1 și 4, activați de trombină, PAF;

- 5HT2a: R activati de serotonină;

- TP/R prostanoid: R pentru TXA2.

Proteinele G (G), 4 subfamilii: Gs, Gi/G0/Gz, Gq/G11 și G12/G13.

Legarea PGI2 la R specifici (IP) în contact cu Gs → activare AC → crește sinteza de AMPc (mesager secund) → activare
proteinkinaze dependente de AMPc → fosforilări

* fosforilare domeniu intracitoplasmatic GPIbα→ inhibiția activării și agregării plachetare plachetare


Gs stimulează calea de semnalizare AC/AMPc/proteinkinaze dependente de AMPc; această cale inhibă activarea
plachetelor.

Legarea ADP și trombină la R specifici în contact cu Gi induce activare redusă a AC → scade sinteza AMPc → scade
efectul inhibitor asupra funcției plachetare → activare plachetară

Terapie antiagregantă plachetară - principii

Activarea plachetară, dependentă de nivelul intracelular al AMPc:

1) este indusă de scăderea AMPc;

Blocarea R pentru ADP (P2Y12, P2Y1) → efect antiagregant plachetar

- Clopidogrel (Plavix)

- Ticlopidină (Ticlid)

2) este inhibată de creșterea AMPc, prin:

- activarea adenilatciclazei (PGI2);

- inhibiția fosfodiesterazei (PDE) ce hidrolizează AMPc.

Legarea liganzilor (ADP, trombină, serotonină, TxA2, PAF) de R specifici (PAR, 5HT2a, TP) în contact cu Gq → activare
izotip β al PLC (PLCβ)

* Calea preferențială pentru activarea indusă de ADP este cea cuplată cu Gq.

Calea fosfatidilinozitolilor:

PLCβ hidrolizează PIP2 (fosfatidil-inozitol 4,5bifosfat) → formare IP3 și DAG, precum și eliberare de Ca2+(mesageri
secunzi).

# IP3 → creșterea [Ca2+]IC

Creșterea [Ca2+]IC activează MLCK (myosin light chain kinase), kinaza lanțurilor ușoare de miozină, → fosforilarea MLC
(myosin light chain), lanțurilor ușoare de miozină, → creșterea interacțiunii actină – miozină din citoscheletul plachetar →
contracție → efecte:

- modificarea formei și

- reacție de eliberare trombocitară.

Deficitul ereditar al reacției de eliberare trombocitară, prin deficitul căii fosfatidilinozitolului:

- există un deficit al R pentru IP3 la nivelul granulelor dense → scade eliberarea calciului;

- PLC are activitate normală.


# DAG și Ca2+activează:

1) activare MAPK (mitogen – activated – protein kinase), proteinkinaze activate de mitogeni) → efecte:

- activarea PLA2, cu stimularea sintezei

- modificarea formei și eliberare/degranulare plachetară;

2) proteinkinaza C (PKC) → fosforilări → efecte:

- activarea GPIIb-IIIa/αIIbβ3 → agregare;

GPIIb-IIIa, R pentru fibrinogen și FvW → amplificarea aderării, activare suplimentară și agregare plachetară

- degranulare plachetară;

- activarea PLA2 → sinteză TxA2.

* Activarea PLA2 → eliberare din IP de acid arahidonic → ciclooxigenaza → tromboxan-sintaza → TxA2

Terapie antiagregantă plachetară – Principii: inhibiția ireversibilă a ciclooxigenazei, cu scăderea sintezei de TxA2 →
Aspirină

Efecte ale TxA2:

- eliberat extracelular, stimulează contracția mușchiului neted vascular → menţine în timp vasoconstricţia locală;

- stimulează suplimentar activarea plachetară.

TxA2 fixat pe R specifici (TP) → activare suplimentară a Gq și G13, cu efecte:

- mobilizare Ca din granule dense și intensificarea reacţiei de eliberare;

- activare PKC → creşte exprimarea pe membrană a GPIIb-IIIa/αIIbβ3 → amplificare agregare plachetară.

Calea preferențială pentru activarea indusă de trombină și TxA2 este cea cuplată cu G13. Legarea trombină și TxA2 la R
specifici (PAR, TP) în contact cu G13 induce:

→ activare ROCK (Rho-associated protein kinase), protein-kinaza asociată Rho

→ fosforilare (și inactivare) MLCP (myosin light chain phosphatase)/MPase (myosin phosphatase), fosfataza lanțurilor
ușoare de miozină/miozin fosfatază care defosforilează MLC

→ inactivarea MPase împreună cu activarea MLCK (indusă de creșterea [Ca2+]IC) → predomină fosforilarea MLC →
contracție citochelet, cu efecte plachetare: - modificare formă;
- degranulare.

Activarea plachetară, consecințe:

- activarea PLA2 → sinteză plachetară TxA2;

- creșterea [Ca2+]IC → contracție proteine contractile citoscheletale (în prezența ATP) → modificări de formă
plachetară, emitere pseudopode, reacție de eliberare etc.;

- activarea și expunerea membranară a GPIIb-IIIa/αIIbβ3 → legare fibrinogen → agregare plachetară ireversibilă;

- degranularea/reacția de eliberare (release reaction) → eliberare de mediatori cu rol în amplificarea hemostazei


primare și secundare;

- PKCintensifică fosforilările

 fosforilarea proteinelor membranare → exprimare fosfolipide → membrana plachetară devine intens


electronegativă și aptă să fixeze proteine plasmatice electropozitive (factori coagulare) → activarea și
amplificarea coagulării;
 activarea suplimentară a căii de semnalizare intracelulară fosfatidil-inozitol → amplificarea activării plachetare
* prin fosforilarea fosfatidil-inozitol (PI), fosfolipid membranar → fosfatidil-inozitol 4,5-bifosfat (PIP2)
 fosforilarea segmentului intracitoplasmatic al R plachetari → internalizarea şi distrugerea intralizozomală a
acestora → inhibarea funcției plachetare.

TULBURARI ALE HEMOSTAZEI PRIMARE

* Afecțiuni congenitale/dobândite ale peretelui vascular (vasculopatii)

* Afecțiuni congenitale/dobândite, cu alterarea funcțiilor trombocitare (trombopatii)

* Afecțiuni congenitale/dobândite, cu scăderea numărului de trombocite (trombocitopenii)

* Deficitul factorului plasmatic FvW (boala von Willebrand)

Din punct de vedere clinic, în funcție de severitatea afectării hemostazei primare, pot apărea:

- hemoragii mai abundente/mai prelungite după traumatisme;

- hemoragii spontane, în absența unui traumatism evident.

* În condiții fiziologice, fluxul sanguin din zone cu regim presional crescut poate induce microfisuri endoteliale ce
impun declanșarea hemostazei → în lipsa vasoconstricției și aderării plachetare, pot apărea hemoragii spontane.

* Trombocitele au rol în menţinerea integrităţii peretelui vascular; PDGF (platelet derived growth factor)

Sângerări caracteristice afectării hemostazei primare:

- cutanate (peteșii, purpură, echimoze);

- mucoase: gingivoragii, epistaxis, hemoptizie, hematurie, sângerări genitale, gastrointestinale (hematemeză și melenă)
etc

I. Vasculopatii (purpurele vasculare)

1. dobândite - Purpure vasculare alergice (purpura anafilactică)

- Purpura senilă, infecțioasă, hormonală etc.

2. ereditare - Telangiectazia hemoragică ereditară (sindromul Ősler – Weber - Rendu)

- Sindromul Ehlers-Danlos

II. Trombopatii

1. ereditare - Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier)

- Trombastenia Glanzmann
- Deficitul ereditar al reacției de eliberare trombocitară

2. dobândite- Trombocitemiile

- Trombopatiile din boli autoimune

- Trombopatiile medicamentoase

III. Trombocitopenii

cauze centrale

ereditare - boala Fanconi sau aplazia medulară congenitală

dobândite – intoxicații etc.

cauze periferice - PTI (purpura trombocitopenică idiopatică), PTT

- CID (coagularea intravasculară diseminată)

- Hipersplenism

IV. Boala von Willebrand (defect de aderare plachetară la fibrele de colagen, de cauză plasmatică

1. Vasculopatii dobândite

- Purpure vasculare alergice

* Purpure medicamentoase (penicilină)

* Boli de colagen (lupus eritematos sistemic - LES)

* Purpura anafilactică (purpura reumatoidă Henoch-Schönlein)

- Purpura senilă

- Purpura prin deficit de vitamina C

- Purpura infecțioasă

- Purpura hormonală

- Purpura mecanică

# PURPURA ANAFILACTICĂ (purpura reumatoidă, purpura Henoch-Schönlein - PHS)apare mai frecvent la copii (4-6
ani) sau tineri, la 2-3 săptămâni după o infecţie cu streptococ beta-hemolitic (angină, reumatism articular acut) → vasculită cu
complexe imune care afectează in special vasele mici (capilare, venule, arteriole). Vasculita leucocitoclazică/vasculita de
hipersensibilitate/ angeita de hipersensibilitate, terminologii histopatologice pentru definirea vasculitei de vase mici.

Manifestări clinice ale PHS: - febră;

- cutanate (purpură);

- artrită (dureri articulare/artralgii, articulații mari);

- gastrointestinale

- hemoragii digestive (melenă, hematemeză) și dureri abdominale;

- insuficienţe de organ (ex: insuficiență renală acută - IRA).

PHS este considerată rezultatul unei interacțiuni complexe între: - infecțiile bacteriene (streptococice, în special); -
predispoziția genetică; - factori de mediu.

Mecanism patogen: formarea de complexe imune circulante (CIC), alcătuite din Imunoglobuline A (IgA1) și IgG →
hipersensibilitate tip III

IgA1 joacă un rol decisiv în imunopatogenia bolii - argumente:

- niveluri serice crescute de IgA1;


- prezența IgA1 în CIC;

- evidențierea IgA în pereții vaselor și mezangiul renal.

IgA pot crește din cauza stimulării producției de către un antigen (infecțios, alimentar, medicamentos, vaccinuri etc.)

CIC pot extravaza prin joncțiunile interendoteliale, în anumite zone (tegument, perete intestinal, capilare glomerulare
renale, membrane sinoviale etc.) în care există condiţii hemodinamice particulare, favorizante:

- presiune hidrostatică mare;

* staza venoasă (ex: ortostatism prelungit → stază venoasă membre inferioare)

- vase cu bifurcații sau curburi (flux sanguin turbulent);

- regim de filtrare (renal, sinovial, ocular) etc.

→ sunt favorizate extravazarea şi depozitarea CIC perivascular.

Depozitarea CIC în spaţiul perivascular induce o reacţie inflamatoare (vasculită).

Activarea sistemului complement, cu producerea de anafilatoxine (C3a, C5a) → efecte:

- degranularea mastocitelor situate perivascular → eliberare histamină, cu rol în apariția edemului prin:

o creșterea permeabilității vasculare;


o vasodilataţie; → creșterea suplimentară a cantității de CIC ce ajung perivascular;

- chemotaxia neutrofilelor → atragerea în focar și activarea celulelor proinflamatoare.

Activarea celulele proinflamatoare induce eliberare de enzime proteolitice şi producție de mediatorilor inflamatori:
citokine (TNF α, IL-6, IL-8, TGF β), oxid nitric, specii reactive de oxigen, leukotriene etc.

Enzimele proteolitice și speciile reactive de oxigen au efect distructiv asupra:

- endoteliilor → leziuni hemoragice (purpură);

- celulelor parenchimatoase → necroze → insuficiențe de organ.

PHS cu evoluţie severă: - inflamaţia excesivă la nivelul capilarelor glomerulare poate induce scăderea drastică a filtrării
→ insuficiență renală acută;

- leziunile endoteliale întinse pot induce activarea hemostazei, cu formarea de microtrombi plachetari → obstrucţii →
micronecroze → insuficienţe de organ

# Purpura senilă

Procese degenerative cu caracter generalizat (caracteristice vârstei înaintate) → pierderea elasticității țesutului
perivascular, modificări în structura colagenică a peretelui vascular → pereți vasculari friabili → sindrom purpuric.

# Purpura prin deficit de vitamin C

Deficitul de vitamina C induce un defect de sinteză a colagenului (cantitativ și calitativ):

→ deficitul cantitativ de colagen → vase friabile → fisuri spontane;

→ defect de sinteză a hidroxiprolinei (componentă a R colagenici) → deficit colagenic calitativ → deficit de aderare
plachetară.

# Purpura infecțioasă

Bolile infecțioase severe, asociate cu hemoculturi pozitive, pot induce leziuni vasculare:

- efect direct al toxinelor bacteriene → leziuni endoteliale;

- declanșarea CID (în condițiile șocului septic).

# Purpura hormonală

Excesul de hormoni glucocorticoizi (sindrom Cushing/steroizi în terapie cronică) și tiroidieni alterează structura proteică
normală a peretelui vascular → purpură prin:
- creșterea catabolismului proteic;

- scăderea sintezei proteice (a colagenului).

* hormonii tiroidieni - în concentrații fiziologice, stimulează atât sinteza cât și catabolismul proteic;

- în doze mari, predomină catabolismul proteic.

# Purpura mecanică

La indivizi cu structură vasculară fragilă, creşterea presiunii hidrostatice intravasculare, în condiții de stază, la nivelul
membrelor inferioare (ortostatism prelungit) suprasolicită pereții vasculari fragili → purpura mecanică.

2. Vasculopatii ereditare
- Telangiectazia hemoragică ereditară (sindromul Ősler – Weber - Rendu)
- Sindromul Ehler-Danlos
#Telangiectazia hemoragică ereditară (sindromul Ősler – Weber - Rendu)
Afecțiune genetică ereditară (transmitere autozomal dominantă) ce determină un defect de angiogeneză a vaselor mici
(capilare, arteriole), cu caracter generalizat:
- piele (purpură);
- mucoase: nazală (epistaxis, foarte frecvent), gastrointestinală (hemoragii oculte), urogenitală (hematurie) etc.;
- organe: plămâni, ficat, meninge (accident vascular cerebral) etc.
Leziunile sunt segmentare (nu interesează tot traiectul vascular).
Defectul structural vascular explică afectarea hemostazei primare și constă în:
- absența fibrelor de colagen → defect de aderare trombocitară;
- absența fibrelor musculare netede → lipsa vasoconstricției.
La nivelul leziunilor, pereţii vasculari sunt foarte subţiri (formaţi aproape exclusiv din endoteliu) și prezintă mici ectazii
(dilataţii) care se pot rupe uşor, la eforturi mici (tuse) → hemoragii (pierderile cronice de sânge → anemie feriprivă).

# Sindromul Ehlers-Danlos (SED)


Afecțiune genetică ereditară (transmitere autosomal dominantă/recesivă, în funcție de tipul de sindrom),
caracterizată prin tulburarea sintezei fibrelor de colagen, din punct de vedere cantitativ sau calitativ.
Clinic, SED se caracterizează prin:
- hipermobilitate articulară, explicată prin hiperlaxitate ligamentară;
- hiperelasticitate tegumentară, cu pliuri cutanate mari;
- manifestări hemoragice, uneori grave (anomalii structurale ale vaselor de calibru mare).
Există mai multe tipuri de SED. Tipul 4 și tipul 6 evoluează cu vasculopatie.

SED - Tipul 4 (SED vascular)


deficit major în sinteza colagenului tip III din structura:
- peretelui arcului aortic → anevrisme aortice → hemoragii (gravitate extremă);
- peretelui intestinal → rupturi intestinale → hemoragii şi peritonite.

SED - Tipul 6
- defect calitativ al fibrelor de colagen
* absenţa lizilhidroxilazei (enzimă cu rol în formarea hidroxilizinei, componentă a R colagenici pentru FVW) → defect de
aderare a trombocitelor la fibrele de colagen.

Vasculopatii - Teste de laborator:


- timp de sângerare (TS) prelungit;
- teste de fragilitate vasculară pozitive;
- număr de trombocite normal;
- timpii de coagulare (timp de protrombină/TQ, timp de tromboplastină parțială activat/APTT, timp de trombină/TT),
valori normale;
- anemie feriprivă (prin pierderi cronice de sânge).

II. Trombopatii – caracteristici generale


Trombocitele sunt alterate din punct de vedere funcţional
- deficite ale R trombocitari (GPIb-IX-V, GPIIb-IIIa/αIIbβ3);
- deficite ale căilor de activare trombocitară (PLA2, ciclooxigenază, tromboxan-sintază) → scăderea reacției de eliberare
etc.
- deficite ale granulaţiilor plachetare (sindromul plachetelor cenuşii)
Numărul de trombocite din sângele periferic este variabil (normal, scăzut sau crescut).

TROMBOPATII EREDITARE
# Distrofia trombocitară hemoragică (SINDROMUL BERNARD – SOULIER)
Afecțiune genetică ereditară (transmitere autosomal recesivă), deficitul plachetar de GPIb → defect de aderare
Trombocitele au dimensiuni mari (aspect “limfocitoid”) şi granulaţii (dense şi clare) bine dezvoltate, situate central în
celulă.
Clinic, gravitatea bolii diferă:
- forma homozigotă → hemoragiile sunt severe;
- forma heterozigotă → hemoragiile sunt moderate sau lipsesc.
* Deficitul GPIb determină defect de aderare plachetară explicat prin:
- defecte ale domeniului extramembranar al GPIbα (scade conţinutului de leucină) → deficit de legare cu FvW;
- deficitul sintezei lanţului β al GP-Ib → afectarea formării complexului receptorial GPIb-IX-V.

Teste de laborator
- testul aglutinării la ristocetină: absența aglutinării (necorectat în prezența FvW);
* Ristocetina induce aglutinare plachetară, în prezenţa FvW şi a GPIb (termenul corect este aglutinare plachetară;
agregarea presupune stabilirea de legături între trombocite aderate, prin intermediul fibrinogenului şi al GPIIb-IIIa/αIIbβ3)
- număr de trombocite normal/scăzut (trombocitele mari nu sunt numărate);
- morfologie trombocitară anormală;
- timp de sângerare crescut;
- retracţia întârziată a cheagului;
- timpii de coagulare (timp de protrombină/TQ, timp de tromboplastină parțială activat/APTT, timp de trombină/TT),
valori normale;
- hematurie (microscopică);
- anemie feriprivă, cu hiposideremie (efect al pierderilor cronice de sânge).

# Trombastenia Glanzmann
Afecţiune genetică ereditară (transmitere autosomal recesivă), cu anomalii funcţionale trombocitare:
* deficit de GPIIb-IIIa/αIIbβ3 → deficit al legării fibrinogenului → tulburare majoră a agregării plachetare;
* deficit de trombostenină/actomiozină plachetară →scade reacţia de eliberare → scade activarea plachetară → scade expresia
membranară a GPIIb-IIIa/αIIbβ3 → este accentuat deficitul de GPIIb-IIIa/αIIbβ3;
* deficite enzimatice:
1. deficite ale enzimelor implicate în glicoliza trombocitară (gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza, piruvatkinaza) → scade
producţia de ATP → afectarea proceselor energodependente:
- reacţia de eliberare trombocitară;
- emiterea de pseudopode;
2. deficit de PKC → scade fosforilarea substratelor plachetare → scad activarea și agregarea plachetară.

Teste de laborator
- teste funcționale trombocitare: incapacitatea trombocitelor de a agrega, în prezența inductorilor: ADP, colagen, acid
arahidonic, epinefrina etc.;
- testul aglutinării la ristocetină: aglutinare prezentă/aglutinare normală;
- număr de trombocite normal/scăzut;
- morfologie trombocitară anormală;
- retracţia mult întârziată a cheagului;
- timp de sângerare crescut;
- timpii de coagulare (TQ, APTT, TT), valori normale;
- hematurie (microscopică);
- anemie feriprivă, cu hiposideremie (efect al pierderilor cronice de sânge).
2) Deficite ale unor căi de activare plachetară
I. Tulburările căii acidului arahidonic → scade sinteza de novo de TxA2 → deficit de TxA2, în condițiile existenței
granulațiilor β (dense) → deficit de agregare (trombocitele nu agregă sub acțiunea inductorilor specifici, colagen, ADP)
* Deficitul de PLA2 - în laborator, defectul de agregare poate fi corectat prin adaugare de acid arahidonic
* Deficitul de ciclooxigenază poate fi: - dobândit (tratament cronic cu Aspirină) - ereditar - defectul de agregare poate fi
corectat prin adăugare de PG
* Deficitul de tromboxan-sintază - defectul se corectează la adăugare de TxA2.

II. Deficitul căii fosfatidilinozitolului: deficitul R pentru IP3 la nivelul granulelor dense → deficit de eliberare a calciului;
PLC are activitate normală.

TROMBOPATII DOBANDITE
# Trombocitemiile
Trombocitemie esențială: creşterea numărului de trombocite în sângele periferic, în neoplazii mieloproliferative (MPN,
Myeloproliferative Neoplasms).
Numărul de trombocite în sângele periferic: 1 milion/mm3. Trombocitele anormale din punct de vedere funcţional
explică manifestările hemoragice.
Tipuri MPN:
 leucemia mieloidă cronică (CML, Chronic Myelogenous Leukemia)
 trei tipuri non-CML
- policitemia vera, Polycythemia Vera (PV)
- trombocitemia esențială, Essential Thrombocythemia (ET)
- mielofibroza primară, Primary Myelofibrosis (PMF)
* au în comun incidența crescută a unor mutații punctiforme dobândite, (ex: V617F), la nivelul JAK2 (Janus-associated
kinase2), tirozin-kinază citoplasmatică, rol în proliferarea hematopoietică.

Fiecare kinază JAK are 7 domenii (JH1 - JH7), dintre care:


- JH1, domeniul tirozinkinazic, conține domeniul catalitic (conferă funcția de tirozin-kinază) la capătul C-terminal;
- JH2, inhibitorul domeniului tirozinkinazic/negative autoregulatory pseudokinase domain, cu Valina în poziția 617.
JH2 prezintă asemănare cu JH1 dar nu are activitate catalitică (pseudokinază) → rol inhibitor al căilor de semnalizare
intracelulară (inhibă proliferarea hematopoietică).
JAK2 este implicată în proliferarea și diferențierea celulelor mieloide.

Enzimele JAK au rol în transmiterea semnalului intracelular de unele citokine și factori de creștere (liganzi):
- eritropoietină;
- trombopoietină;
- IL-3, IL-5;
- IGF 1 (insulin-like growth factor 1);
- GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor).
Mutațiile dobândite ale JAK2 (V617F) liniilor celulare mieloide → afectarea domeniului JH2 (inhibitorul domeniului
tirozinkinazic) → căile de semnalizare intracelulară sunt autonom activate.
Consecințe:
- proliferare celulară citokin-independentă (în PV, căile de semnalizare intracelulară sunt activate în absența
eritropoietinei);
- hipersensibilitate la citokine.

Teste de laborator și manifestări clinice


- numărul de trombocite în sângele periferic crescut (uneori peste 1 milion/mm3);
- durata de viață a trombocitelor este normală;
- timpul de sângerare prelungit;
- teste funcționale plachetare anormale;
- timpii de coagulare (TQ, APTT, TT), valori normale;
- episoade trombotice/hemoragice (prin hiperagregare/scăderea agregării);
- în sângele periferic: sunt prezenți precursori imaturi (megatrombocite);
- puncția biopsie medulară: hipercelularitate medulară (90% dintre cazuri), hiperplazie megakariocitară, cu
megakariocite gigantice;
- mutația JAK2, prezentă (diagnostic prin cariotipare, la 50% dintre pacienți).

# Trombopatiile din boli autoimune


Afecţiuni cu patogenie autoimună: lupus eritematos sistemic (LES), dermatomiozită, sclerodermie, spondilită
ankilopoietică etc.
Autoanticorpii (IgG) caracteristici bolilor autoimune se pot cupla cu R trombocitari şi pot afecta funcţia acestora →
trombopatie.

# Trombopatii medicamentoase
Aspirina scade agregarea plachetară, prin:
- inhibă ciclooxigenaza, scade producţia de prostaglandine și Tx A2;
- inhibă activarea plachetară (eliberarea mediatorilor trombocitari).