Protocolo de validación

Lidocaína Paul 2%
Solución inyectable

Investigación previa:

La lidocaína es un anestésico local muy utilizado también

como antiarrítmico. Se clasifica como un antiarrítmico Ib,
un grupo que incluye la mexiletina, la tocainida y la
fenitoína. Administrada por vía parenteral, la lidocaína es
un agente antiarrítmico utilizado para el tratamiento de las Figura 1- Fórmula desarrollada de
arritmias ventriculares agudas que amenazan la vida. la Lidocaína.

Características del producto:

Solución inyectable de lidocaína 20 mg/mL

Color: Solución transparentes sin partículas extrañas visibles.
Frasco vial (de vidrio o polipropileno) con 50 mL en una caja de cartón, venta al público y exportación.

Indicaciones terapéuticas:

Está indicado para usarse en procedimientos de anestesia local:

como infiltración de heridas para tratamiento de las mismas o
analgesia, infiltración intraarticular.

En anestesia regional, en toda clase de bloqueos nerviosos

periféricos para maniobras quirúrgicas o terapia del dolor.
Bloqueos nerviosos centrales para maniobras quirúrgicas o terapia
algológica como bloqueo peridural, en algunos casos de bloqueo
subaracnoideo.

Figura 2. Presentación del producto. Y

Formulación:
su empaque secundario.

Cantidad
Sustancia
Para 50 mL

Clorhidrato de lidocaína
1000 mg
monohidratada
Polietilenglicol 300 3500 mg
Ácido benzoico 100 mg
BTH 150 mg

Solución reguladora de fosfatos 0.5/50 mL

Agua para inyectables Cbp 50 mL

Final 50 mL

Método de Fabricación:
Protocolo de validación: Producto con venta previa en el mercado, distribución internacional.

1. Objetivo

Demostrar, a partir de evidencia experimental documentada, que la fabricación de Lidocaína solución

inyectable Paul 2%. Es consistente y asegura el cumplimiento de especificaciones entre cada lote.

2. Alcance

El presente protocolo aplica desde el pesado y surtido de las materias primas en el área de almacén, la zona
aséptica y aire. Pasando por las operaciones unitarias de tamizado para los polvos utilizados, el mezclado, la
esterilización y el lavado de los frascos viables, así como el proceso de fabricación de Lidocaína solución
inyectable Paul 2%; y el de la forma farmacéutica terminada.
Posteriormente, el acondicionamiento primario y acondicionamiento secundario; para tener la aprobación del
producto terminado. Aplicándose únicamente de Lidocaína solución inyectable Paul 2%.

3. Responsabilidades

3.1 Es responsabilidad del área de planeación:

 Emitir la solicitud de pedido de materias primas de acuerdo a la formulación dada de la forma
farmacéutica.
 Emitir la orden de fabricación del producto.
 Contactar al departamento de compras si es que no se cuenta con algún componente.

3.2 Es responsabilidad del área de compras:

 Adquirir las materias primas requeridas para la fabricación del producto, que garantizen cumplir con las
especificaciones Farmacopeicas vigentes.

3.3 Es responsabilidad del área de Almacén:

 Llevar la relación de las materias primas con las que se cuenta y aquellas que se requieren.
 Verificar los surtidos e identificación de las materias primas
 Pesar y verificar las cantidades de material que se utilizaran para la fabricación de los lotes.
 Surtir y verificar el material requerido para el acondicionamiento del producto.

3.4 Es responsabilidad del área de Producción:

 Realizar las actividades que indica el protocolo.
 Aplicar las Buenas Prácticas de Fabricación y Documentación.
 Llevar a cabo la revisión final y aprobación del protocolo así como del reporte de resultados.
 Seguir los Procedimientos Normalizados de Operación, el Procedimiento de Producción y
Acondicionamiento cumpliendo las condiciones establecidas.

3.5 Es responsabilidad del departamento de Control de Calidad:

 Coordinar las actividades de los químicos analistas
 Recabar los datos obtenidos de los análisis Microbiológicos también como cualquier otra prueba de
calidad realizada.
 Aplicar las Buenas Prácticas de Fabricación y Documentación.
 Coordinar las actividades de los Inspectores de Calidad para trabajar de acuerdo al protocolo.
 Revisar el tratamiento estadístico de los datos obtenidos y de los análisis fisicoquímicos.
 Llevar a cabo las pruebas y análisis indicados en el protocolo.

3.6 Es responsabilidad del departamento de Mantenimiento:

 Garantizar que los sistemas críticos y servicios auxiliares funcionen correctamente.
 Garantizar que los equipos de producción funcionen correctamente.
 Aplicar las Buenas Prácticas de Fabricación y Documentación.
3.7 Es responsabilidad de la Gerencia de Unidad de Calidad:
 Revisar, autorizar y firmar en la hoja de aprobación de este protocolo antes de su ejecución.
 Coordinar todas las actividades relacionadas con la liberación del granel.
 Asegurar que el protocolo ha sido revisado y aprobado por el personal involucrado en la hoja de
aprobación.
 Llevar a cabo la revisión final y aprobación del protocolo así como del reporte de resultados.
 Asegurar que se han seguido las Buenas Prácticas de Fabricación a lo largo de todas las actividades
incluidas en este protocolo.
 Asegurar que la documentación generada se resguarde correctamente.

3.8 Es responsabilidad del área de Recursos humanos:

 Capacitar a todo el personal involucrado para trabajar de acuerdo al protocolo establecido, aplicando
las buenas prácticas de fabricación y documentación

3.9 Es responsabilidad del área de Ventas

 Desarrollar estrategias de ventas, evaluando y desarrollando estrategias para competir
 Evaluar estadísticamente la comercialización del producto en épocas o estaciones que se presenten
durante el año.

3.10 Es responsabilidad de la Dirección:

 La alta dirección debe proporcionar la evidencia necesaria que demuestre su compromiso con el
desarrollo e implementación del sistema de gestión de la calidad, así como con la mejora continua de
su eficacia
 Elegir un responsable del sistema de gestión de la calidad.

4. Consideraciones preliminares.

4.1 Se procederá con el presente protocolo, única y exclusivamente, una vez que el Químico de validación
haya corroborado el mismo, así como la validación de los métodos analíticos y la calificación de equipos,
sistemas críticos y áreas involucrados en el proceso.

4.2 Se procederá a la ejecución de este protocolo una vez que haya sido Revisado y Autorizado por el personal
involucrado de la empresa farmacéutica.

4.3 Todos los datos deben ser registrados con letra legible, clara y con bolígrafo de tinta negra; deben tener la
firma y fecha de quien elabora, ejecuta, revisa o autoriza según se indique.

4.5 Antes de ejecutarse este protocolo, el personal operativo y técnicos involucrados en la validación deben
revisar los Procedimientos Normalizados de Operación (PNO), para asegurar su completa y correcta aplicación.

4.6 Se programará la producción de tres lotes de 6,000 frascos viales de polipropileno de 50 mL, a este protocolo
de validación.

4.7 El proceso involucrado en la fabricación de cada uno de los lotes será documentado en los registros que
apliquen para tal proceso.

4.8 Durante el proceso de fabricación y acondicionamiento de los tres lotes, los parámetros y condiciones de
proceso, serán monitoreados continuamente a lo largo de todo el proceso por los Inspectores de Calidad.

4.9 Se tomarán muestras de proceso de fabricación con los frascos viables, y se entregarán al laboratorio de
control de calidad para su análisis.

4.10 El Químico de Validación de procesos verificará que todos los instrumentos de medición utilizados para este
protocolo y para el proceso cuenten con su etiqueta e informe de calibración.

4.11 Todos los datos generados serán revisados y analizados por el Químico de Validación y por el Jefe de
Aseguramiento de Calidad.
4.12 Al término de la producción de los tres lotes, los resultados de la inspección y el análisis de las muestras se
presentarán al Comité Técnico de Validación, se analizarán los resultados para llegar a una conclusión y un
dictamen final.

5. Prerrequisitos

Toda evaluación, calificación, validación o revisión deberá constar de manera física por medio de un
documento que avale la realización, revisión y aprobación de la misma.

5.1 Calificación de equipos, instalaciones y sistemas automatizados

La calificación de equipos se realizará de acuerdo al Procedimiento Normalizado de Operación (PNO)

respectivo, así como el procedimiento de limpieza asociado. Para tal efecto será considerado:
 Diseño.
 Instalación.
 Operación.
 Funcionamiento.

5.2 Calificación de personal.

La mano de obra es el elemento central de cualquier organización; de su capacitación, compromiso y

entrenamiento depende en gran medida la calidad de los procesos y los productos que en ella se generan.
La calificación del operador considerará:
 Aplicación de las Buenas Prácticas de Fabricación.
 Normas de higiene y seguridad.
 Productividad.
 Trabajo en equipo.
 Aspectos técnicos fundamentales

5.3 Validación de métodos analíticos para producto terminado, en proceso, materias primas y materiales de
empaque.

Los métodos analíticos se utilizan para determinar los niveles de impureza, la uniformidad de dosis o
productos de degradación del fármaco, entre otros.
La calidad de estos métodos requiere la demostración apropiada de que cumple con todos los
requerimientos que aseguren la confiabilidad de los resultados obtenidos. Para validar se deben realizar las
siguientes evaluaciones:
 Revisión de la metodología.
 Especificidad.
 Precisión.
 Exactitud
 Linealidad del sistema.
 Límite de detección y cuantificación

5.4 Identificación de equipos críticos (parámetros de operación)

Los parámetros de operación se establecerán de acuerdo al equipo que se utlice durante el proceso.
 Mezcladores.
 Tamiz oscilatorio.
 Lavadora de frascos viables
 Autoclave
 Dosificadora
 Estuchadora.

5.5 Definir el plan de muestreo. Número de muestras, puntos de muestreo.

Se definirá el número de muestras que deberán tomarse para su posterior análisis a lo largo del proceso, así
como los puntos de muestreo en cada etapa:
Tamizado: Inspección de aspecto del producto una vez tamizado.

Mezclado: Se tomarán muestras de peso preestablecido, en diferentes puntos de los mezcladores en bolsas de
plástico y se identificarán pertinentemente.

Se realizará inspección y evaluación de

 Identidad.
 Valoración.
 Análisis microbiológico.

Lavado: No es necesaria la toma de una muestra.

Se realiza con una lavadora de frascos viales, primeramente se lavaran los frascos, seguido de los tapones y
finalmente los casquillos. Posteriormente se someten a un proceso de esterilizado, en autoclave o por calor seco.
 Autoclave: 121° C, 15 – 20 min, con 15 libras por pulgada cuadrada de presión.
 Control microbiológico con Bacillus stearothermophilus.
 Hacer prueba de integridad.

Despirogenizado: Consiste en eliminar toda partícula viable de los frascos viales una vez lavados y secados.
Calor seco: 180°C , 15 – 20 min.
Control microbiológico con Bacillus subtillis

Limpieza y esterilización del tanque: Consiste en eliminar toda partícula viable del mismo a fin de asegurar la
integridad de los frascos viales, así como del proceso.

Sistema de purificación del agua:

Trabajar el proceso con agua para inyectables.

Filtrado Aséptico: En las condiciones preestablecidas en la norma correspondiente.

Dosificado aséptico: Viables y frascos:

 Cierre con plástico, caucho o elastómero
 Sellado con cápsula de aluminio

Dosificado: Hacer prueba en la que se determina la uniformidad de contenido

De acuerdo a pruebas farmacopéicas que son conferidas para la lidocaína.

Encartonado (Estuchado): Se tomará un número determinado de unidades, de acuerdo con tablas estadísticas,
a diferentes tiempos durante el procedimiento, para análisis de producto terminado:
 Contenido.
 Leyendas den la caja.
 Nombre del producto.

5.6 Establecimiento de criterio de aceptación para cada variable en cada punto de muestreo establecido

Para las variables en cada punto establecido se aprobará la especificación si se presentan cero
desviaciones. Con un solo valor fuera de especificación se rechaza el lote.

5.7 Análisis estadístico.

Se realizará el análisis estadístico pertinente al tipo de datos obtenido en cada determinación de los
diferentes tipos de variables.
6. Diagrama de fabricación del producto.

Diagrama 6.1

PARA LA LIDOCAÍNA
1-Emsión de la 1-Departamento de planeación: tiene como objetivo Informar a la
orden de empresa sobre el requerimiento de la producción del producto. Se
fabricación del requiere personal acreditado por la empresa para solicitar la
producto
producción Equipo: Computadora, impresora, material de escritorio.
2-Departamento de planeación: tiene como objetivo de la operación:
2-Solicitar materias envía la notificación al almacén, para que verifiquen la existencia de
primas A y B las materias primas. Requiere Técnicos capacitados por la empresa
para realizar el llenado de la solicitud.
3-Almacén de materias primas: tiene como objetivo proveer a la
3-Surtido de producción de los insumos necesarios para la fabricación del lote.
materias primas
Requiere personal capacitado para el manejo de los equipos del
almacén. Equipo: Máquinas automáticas para realizar la búsqueda y el
4-Verficar el surtido posterior envió a producción.
de materias primas 4-Departamento de pesado de formas farmacéuticas sólidas: Sirve para
AyB corroborar la existencia de las materias primas, además de evitar iniciar
el proceso sin la existencia de todas las componentes de la
5-Pesado de las formulación. Requiere personal certificado por la empresa para realizar
materias primas A y dicha verificación, bitácora y pluma.
B 5-Departamento de pesado de formas farmacéuticas sólidas: Sirve para
realizar el pesado de los insumos que se requerirán en la producción, en
las cantidades necesarias para el tamaño del lote solicitado. Requiere personal capacitado para el
manejo de las balanzas con las que cuenta la empresa.

6-Departamento de producción: Sirve como un control para evitar una cantidad errónea en la dosificación final.
Requiere personal certificado por la empresa para realizar dicha verificación y Bitácoras del proceso.

Diagrama 6.2
PARA LA LIDOCAÍNA
Departamento de producción: tiene como objetivo aplicar los
Fabricacion del granel A protocolos en la producción conforme a las buenas prácticas
de laboratorio:
Tamizado: Sirve para homogeneizar el tamaño de partícula
Tamizado de las materias de los componentes de la mezcla a dosificar. Para evitar
primas A molestias al paciente y modificaciones en los parámetros
farmacocinéticas. Requiere personal calificado en el manejo
del equipo. Equipo: Tamizador por vibración ANALYSETTE 3
Verificar tamizado de PRO con malla #20
materias primas A Mezclado: Sirve para homogeneizar el contenido de la
mezcla se va a dosificar, y además, para aglomerar de mejor
manera los polvos. Requiere personal calificado en el manejo
Realizar molienda en caso del equipo. Mezcladora cónica de para laboratorio Servolift.
de ser necesario y verificar
la molienda

Mezclado de materias
primas A
Diagrama 6.3

Lavar
(lavadora de frascos viales: Despirogenizar frascos
tapones , frascos y Esterilizar frascos viales Preparación del filtro
viales
casquillos), con agua
purificada para inyectables

Adicionar: antimicrobiano,
regulador de pH ,
Aforar con agua para antioxidante, anestésico,
fabricación de inyectables fármaco.
Trasvasar agua al tanque A a par con el Granel 1, se
con un previo tratamiento hace limpieza del tanque,
de sistema de purificación es decir la esterilización de
de agua mismo.

filtración aséptica Prueba de la burbuja *Dosificado aséptico

Diagrama 6.4

**Dosificado aséptico: Inspección óptica

prueba de hermeticidad esterilización terminal + prueba de integridad
Acondicionamiento
(muestra en autoclave) + prueba de integridad

Almacenamiento del
producto terminado en
el almacen
correspondiente
Colocar cajas para su Verificar
Verificar
encartonamiento funcionamiento de la
encartonamiento
encartonadora

7.1Calificación
Equipos utilizados en la fabricación de capsulas ya mencionados, con respecto a su diseño, instalación,
desempeño o funcionamiento y operación.

Instalaciones. Se establecen los niveles de calificación de las instalaciones, que de acuerdo a la NOM-059-SSA1-
2006 de buenas prácticas de fabricación, se toman en cuenta el diseño, la construcción, funcionamiento y la
operación.

Sistemas automatizados: para aquellos sistemas automatizados se deben evaluar en tanto a: diseño, instalación,
desempeño, y operación.

Personal Se debe de calificar al personal con base en las áreas en las que participan cumpliendo con lo
establecido en la norma NOM 059-SSA1-2006.
7.2 Validación de métodos analíticos y de muestreo
Los instrumentos analíticos deben de cumplir con los criterios establecidos en la norma NOM-177-SSA1-1998 con
respecto a los requisitos de linealidad, precisión, estabilidad de la muestra y selectividad.
Además se debe de garantizar que los métodos farmacopéicos y los no farmacopéicos están validados. En el
caso de los métodos analíticos no farmacopéicos, deben de ser validados de acuerdo a un protocolo
previamente aprobado. En el caso de los métodos farmacopéicos, deberán de realizarse las pruebas que
demuestren la aplicabilidad del método al producto e instalaciones.
Para los métodos de muestreo se deben de realizar de manera aleatorio, siguiendo un tipo de muestreo
específico, ya sea por lote, por caja, por empaque de aluminio o por supositorio.

7.3 Identificación de equipos e instalaciones críticas

Los equipos más importantes son que se tenga un molde seco y que se tenga un mezclado eficiente.
Las instalaciones de agua, electricidad, aire, y vapor deben de mantenerse en buenas condiciones.

7.4 Definir el plan de muestreo

Se debe de realizar de forma aleatoria buscando conseguir el mayor número de muestras representativas de un
lote o de la línea de producción total. Dependiendo del objetivo final para el cual se lleva a cabo el muestreo es
de la elección del tipo de muestra y de paso en el que se va a tomar esta. Si se busca analizar la hermeticidad
de los empaques se deben de tomar muestras en el paso de empaquetamiento.

7.5 Establecimiento de criterios de aceptación

Se acepta el producto si cumple con los requisitos de ensayo establecidos en la farmacopea. De acuerdo a la
descripción del producto deben parecerse a la referencia, deben contener la cantidad que marbete.

7.6 Análisis estadístico

Se aplicarán herramientas estadísticas como promedio, varianza, desviación estándar, ANOVA (de una o dos
vías), coeficiente de variación, y cualquier otro método que pueda aplicar en ciertos casos especiales.

7.7 Desarrollo experimental

Según la legislación mexicana para la validación se requieren un mínimo de tres corridas (lotes) de tamaño
industrial.

7.8. Elaboración del reporte

Se realizará un reporte con los resultados obtenidos de la validación del proceso de producción de solución
inyectable de Lidocaína Paul 2%.

7.9 Resumen
Se realizará un resumen de la condiciones de operación obtenidas y como fueron controladas, análisis de
resultados, intervalo, y grado de cumplimiento de los criterios de calidad establecidos.

8.0 Conclusiones y recomendaciones

Se realizarán conclusiones con respecto a lo obtenido, pudiendo dar recomendaciones para el mejoramiento
del proceso o para la evaluación y aplicación de diferentes protocolos.
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL

DOSIFICADO
 Acondicionamiento final

Una vez el producto envasado y estéril:

 Lavado de envases con detergente
 Aclarado y secado
 Control de limpieza
 Etiquetado
 Acondicionamiento en cajas de cartón.

Se realizaron un total de 3 corridas:

Cada lote de 6, 000 frascos viales

CONCLUSIONES

Se acepta el lote, pues cumple con todas las especificaciones establecidas por el
PNO, anteriormente descrito.

Bibliografía:
Forma farmacéutica y formulación. La web consultada el 10 de Marzo de 2013 en la página:
http://www.medicamentos.com.mx/DocHTM/24973.htm