Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii49–ii56, 2014

doi:10.1093/annonc/mdu259

Carcinomul renal: Ghidul ESMO de practică clinică

pentru diagnostic, tratament şi urmărire†

B. Escudier1, C. Porta2, M. Schmidinger3, F. Algaba4, J. J. Patard5, V. Khoo6,7,

T. Eisen8 şi A. Horwich6 din partea Grupului de Lucru ESMO pentru ghidurile clinice*
1Institut Gustave Roussy, Villejuif, Franţa; 2IRCCS San Matteo University Hospital Foundation, Pavia, Italia; 3Clinical Division of Oncology,
Department of Medicine I and Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, Viena, Austria; 4Department of Pathology, Fundació
Puigvert, Universitat Autónoma de Barcelona,Barcelona, Spania; 5CHU Bicêtre, Université Paris XI, Kremlin Bicêtre, Franţa; 6Institute of Cancer
Research and Royal Marsden Hospital, Londra, Marea Britanie; 7Monash University, Melbourne, Australia; 8Cambridge Biomedical Campus,
Cambridge, Marea Britanie

Incidenţă şi epidemiologie
Carcinomul renal (RCC, renal cell carcinoma) este
responsabil de 2-3% din totalul afecţiunilor maligne ale
adulţilor, fiind pe locul 7 ca frecvenţă la bărbaţi şi pe locul 9
la femei [1].
La nivel mondial se înregistrează anual aproximativ
209 000 de cazuri noi de carcinom renal şi 102 000 decese.
Incidenţa tuturor stadiilor de RCC a crescut în ultimii ani,
acesta contribuind la o creştere constantă a mortalităţii pe
unitate populaţională. Fumatul activ şi pasiv reprezintă
un factor de risc demonstrat pentru apariţia RCC, la fel
ca și hipertensiunea arterială. Totuşi, medicamentele
antihipertensive de tipul diureticelor nu sunt asociate
independent cu dezvoltarea RCC. De asemenea, RCC pare
să fie mai frecvent la pacienţii obezi, cu insuficienţă renală în
stadii terminale, boală chistică renală dobândită şi scleroză
tuberoasă.
Aproximativ 2-3% dintre RCC sunt ereditare şi se descriu
mai multe sindroame cu transmitere autozomal dominantă,
fiecare având o bază genetică şi un fenotip distinct; cel mai
frecvent dintre aceste sindroame este boala Von Hippel
Lindau (VHL).
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group,
ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
†
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor
terapeutice: septembrie 2008, ultima actualizare în iulie 2014. Această
publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2012; 23
(Suppl 7): vii65-vii71
© The Author 2014. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com
În ultimii ani, au fost raportate multe gene noi asociate
cu RCC (de exemplu PBRM1, SETD2, BAP1). Rolurile
acestor gene în patogeneză şi în calitate de biomarkeri de
prognostic sunt în curs de investigaţie.
Diagnostic şi aspect anatomo-patologic/
biologie moleculară
Procentul tumorilor renale mici şi al celor descoperite
accidental a crescut semnificativ datorită utilizării pe scară
largă a examinărilor imagistice abdominale, de exemplu a
ecografiei, a tomografiei computerizate (CT) şi a rezonanţei
magnetice nucleare (RMN). În prezent, peste 50% dintre
RCC sunt descoperite accidental. Totuşi, un număr mare de
pacienţi cu RCC continuă să se prezinte cu simptome clinice,
de exemplu cu durere în flanc, hematurie macroscopică şi
masă abdominală palpabilă (triada clasică); simptome
cauzate de metastaze, precum dureri osoase sau noduli
pulmonari; cu sindroame paraneoplazice, ce se manifestă de
exemplu prin hipercalcemie, febră inexplicabilă, eritrocitoză
sau sindroame consumptive.
Examenul clinic poate ghida examinările ulterioare, în
special în cazurile în care sunt prezente simptomele şi semnele
menţionate mai sus. Suspiciunea de RCC trebuie să ducă la
efectuarea unor investigaţii paraclinice care includ creatinina
serică, hemoglobina, numărul de leucocite şi trombocite,
lactat-dehidrogenaza şi calciul seric corectat, pe lângă alte
teste impuse de prezenţa anumitor simptome [IV, B]. S-a
sugerat efectuarea unor teste de caracterizare a sindromului
inflamator, care să includă determinarea proteinei C reactive
(PCR) şi a vitezei de sedimentare a hematiilor. Unele dintre
aceste teste reprezintă factori de prognostic al supravieţuirii
doi:10.1093/annonc/mdu259
şi sunt utilizaţi pentru evaluarea riscului (vezi în continuare).
Majoritatea cazurilor de RCC sunt puternic suspicionate
pe baza investigaţiilor imagistice. De regulă, diagnosticul
este sugerat de ecografie şi confirmat prin tomografie
computerizată, care permite evaluarea caracterului invaziv
local, a afectării ganglionilor limfatici sau a prezenţei
altor metastaze. Examenul RMN poate furniza informaţii
suplimentare utile pentru investigarea extensiei locale, a
eventualelor tromboze venoase tumorale şi în cazurile în
care nu poate fi utilizată substanţa intravenoasă de contrast.
Pentru stadializarea corectă a RCC, sunt obligatorii
examenul CT abdominal şi toracic sau examenul
RMN [III, A]. Examenul CT toracic este cea mai sensibilă
abordare pentru stadializarea bolii la nivel toracic [III, A].
Dacă nu există indicaţii bazate pe semne sau simptome
clinice sau paraclinice, utilizarea scintigrafiei osoase sau
a examinării CT (sau RMN) cerebrale nu se recomandă
în practica clinică de rutină [III, A]. Tomografia cu emisie
de pozitroni nu este o investigaţie standard în demersul de
diagnosticare şi stadializare a RCC [I, B].
O puncţie biopsie a tumorii renale poate confirma din
punct de vedere histopatologic prezenţa afecţiunii maligne,
acest test având o sensibilitate şi specificitate înalte.
Confirmarea diagnosticului prin biopsie trebuie efectuată
în special înaintea tratamentului cu terapii de ablaţie
[III, B]. De asemenea, biopsia este indicată la pacienţii cu
boală metastatică înainte de iniţierea tratamentului sistemic
[III, B]. Diagnosticul histopatologic final, clasificarea,
gradarea şi evaluarea factorilor de prognostic se bazează
pe examinarea piesei de nefrectomie, dacă aceasta este
disponibilă.
Tabelul 1. Clasificarea Vancouver a RCC
Carcinom renal cu celule clare
Neoplasm renal multilocular cu celule clare cu potenţial malign redus
Carcinom renal papilar
Carcinom renal cromofob
Tumoră hibrid cromofobă oncocitică
Carcinom al ductului colector Bellini
Carinom renal medular
Carcinom renal cu translocaţii ale familiei MiT • Un tip hibrid de oncocitom/RCC cromofob poate fi
Carcinom renal cu translocaţie Xp11
Carcinom renal t(6;11)
Carcinom asociat cu neuroblastom
Carcinom mucinos tubular cu celule fusiforme
Carcinom renal tubulochistic
Carcinom renal cu boală chistică dobândită asociată
Carcinom renal papilar cu celule clare (tubulopapilar)
Carcinom renal asociat cu leiomiomatoză ereditară
Carcinom renal neclasificat
Reprodus după American Journal of Surgical Pathology [2]. Drepturi
de autor © 2013, cu permisiunea Lippincott Williams şi Wilkins/Wolters
Kluwer Health.
2
Evaluarea anatomo-patologică
Datorită unei mai bune înţelegeri a corelaţiilor dintre
alterările cromozomiale, subtipurile histologice şi anomaliile
căilor moleculare, cercetătorii recunosc în prezent noi
variante morfologice ale RCC. Anomaliile distincte ale
căilor moleculare identificate în cazul acestor variante noi
pot furniza noi ţinte terapeutice.
Pentru clasificarea acestor variante noi de RCC,
Societatea Internaţională de Anatomo-Patologie Urologică
(International Society of Urological Patrhology, ISUP)
a coordonat în anul 2012 o conferinţă de obţinere a
consensului; în cadrul acestei conferinţe a fost propusă
clasificarea Vancouver [2] (Tabelul 1).
Cele mai importante concluzii ale conferinţei de obţinere
a consensului sunt următoarele:
Clarificări ale clasificării OMS existente (2004)
• RCC cu celule clare este cel mai frecvent subtip de RCC
sporadic al adulţilor (70% - 85%) [3], fiind asociat cu
pierderea 3p şi cu aspectul clasic clar al celulelor, cauzat
de glicogenul şi de lipidele din citoplasma acestora.
• RCC chistic multilocular, alcătuit în întregime din
chisturi numeroase căptuşite cu celule clare, fără arii
tumorale solide, este considerat un neoplasm cu potenţial
redus de malignitate.
• RCC papilar (7% - 15%) [3] prezintă o distribuţie a
celulelor maligne în jurul unor regiuni centrale capilare
(papile) în 50%-70% din tumoră, precum şi trisomie 7,
12, 16, 17, 20, pierderea cromozomului Y fără pierderea
3p [4]. În 73% dintre cazuri, aceste tumori sunt de tip I
(celulele au citoplasmă redusă), iar în 42% dintre cazuri
sunt de tip II (citoplasmă eozinofilică). Unii anatomo-
patologi preferă să clasifice mai departe tumorile papilare
în funcţie de dimensiunea nucleolară [5].
• RCC cromofob (5%-10%) este alcătuit din celule
tipice poligonale cu o delimitare clară între membrana
citoplasmatică şi citoplasma reticulară. La nivelul
tumorii sunt prezente deleţii pe cromozomii 1, 2, 6, 10,
13, 17 şi 21.
prezent în sindromul Birt-Hogg-Dubé şi în cazuri
sporadice.
• RCC al ductului colector (tumori Bellini) constituie
mai puţin de 1% dintre RCC şi se dezvoltă din nefronul
distal medular sau ductele Bellini. Morfologia tipică
a celulelor este caracterizată prin nuclearitate cu grad
înalt, citoplasmă eozinofilică cu dispunere predominant
tubulară. Prezenţa desmoplaziei în lipsa altui subtip de
RCC sau a carcinomului urotelial este obligatorie.
• RCC medular se caracterizează prin pierderea INI1 şi a
genelor implicate în calea factorului indus de hipoxie
(HIF)1α.
3 Annals of Oncology

• RCC familial cu translocaţie însoţit de transcripţia

Tabelul 2. Stadializarea RCC (Clasificarea UICC TNM a tumorilor
maligne [8])
T Tumoră primară
TX Tumora primară nu poate fi evaluată
T0 Fără dovezi ale tumorii primare
T1 Tumoră cu cel mai mare diametru ≤ 7 cm,
limitată la rinichi
T1a Tumoră ≤ 4,0 cm
T1b Tumoră > 4,0 cm, dar ≤ 7,0 cm
T2 Tumoră cu cel mai mare diametru > 7,0 cm,
limitată la rinichi
T2a Tumoră > 7 cm, dar ≤ 10 cm
T2b Tumoră cu cel mai mare diametru > 10 cm,
limitată la rinichi
T3 Tumoră cu invazie a venelor majore sau
a ţesuturilor perirenale, dar fără afectarea
glandei suprarenale ipsilaterale şi care nu
depăşeşte fascia Gerota
T3a Tumoră cu extensie macroscopică la nivelul
venei renale sau în ramurile segmentare (cu
tunică musculară) ale acesteia sau tumoră
care invadează grăsimea perirenală şi/sau
din sinusul renal (peripelvină), dar care nu
depăşeşte fascia Gerota
T3b Tumoră cu extensie macroscopică la nivelul
venei cave subdiafragmatice
T3c Tumoră cu extensie macroscopică la nivelul
venei cave supradiafragmatice sau care
invadează peretele venei cave
T4 Invazie tumorală ce depăşeşte fascia Gerota
(inclusiv extensia prin contiguitate la
nivelul glandei suprarenale ipsilaterale)
N Ganglioni limfatici regionali
NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi
evaluaţi
N0 Fără metastaze la nivelul ganglionilor
limfatici regionali
N1 Cu metastaze la nivelul ganglionilor
limfatici regionali
asociată cu microftalmie (MiT) include translocaţia
Xp11.2 cu fuziunea genei TFE3 şi translocaţia t(6;11)
(p21;q12) cu fuziunea genei TFEB [6].
• Carcinomul tubular mucinos şi cu celule fusiforme este o
tumoră de grad redus cu evoluţie lentă care metastazează
în ganglionii limfatici numai în mod excepţional.
Neoplasme epiteliale noi propuse
• RCC tubulochistic este o tumoră cu evoluţie lentă
alcătuită din tubuli compacţi şi chisturi căptuşite de celule
cuboidale sau în cocardă, cu citoplasmă eozinofilică
abundentă şi nuclei mari cu nucleoli proeminenţi.
• Boala chistică dobândită asociată cu RCC este
diagnosticată adesea într-un stadiu incipient şi se
caracterizează prin prezenţa celulelor eozinofilice cu
arhitectură cribriformă şi cristale intratumorale de oxalat.
• RCC (tubulo) papilar cu celule clare nu prezintă
pierderea 3p şi nu se înrudeşte cu RCC cu celule clare.
Modelul de creştere papilară, expresia CK7 şi a CAIX şi
lipsa expresiei AMACR sunt criterii diagnostice. Datele
publicate până în prezent indică o evoluţie lentă.
• RCC cu leiomiomatoză ereditară este un RCC papilar
cu nucleoli pseudo-virali cu un aspect specific. Această
entitate nu este încă universal acceptată.
Alte entităţi propuse recent, care nu sunt încă acceptate
în mod formal, sunt reprezentate de RCC cu foliculi de tip
tiroidian, RCC asociat cu mutaţia succinat-dehidrogenazei B
şi RCC asociat cu translocaţia ALK. Desigur, unele tipuri de
RCC rămân neclasificate.
Fiecare dintre aceste subtipuri morfologice şi genetice
ale RCC se poate corela cu diverse mecanisme patologice,
de exemplu:

M Metastaze la distanţă • Mecanismul indus de hipoxie (RCC cu celule clare, RCC

papilar de tip II prin intermediul genei fumaratului).
cM0 Fără metastaze la distanţă identificate clinic • Calea de semnalizare prin mTOR (RCC cu celule clare şi
cM1 Cu metastaze la distanţă identificate clinic RCC papilar de tip II).
pM1 Cu metastaze la distanţă confirmate
anatomo-patologic, ex. prin biopsie cu ac
• Calea c Met-RAF-MEK-ERK (RCC papilar de tip I şi
subţire RCC cu translocaţie).

Stadializare
Noul sistem de gradare (ISUP)
Stadiul I T1 N0 M0
Stadiul II T2 N0 M0
Conferinţa ISUP de obţinere a consensului din anul
T3 Orice N M0 2012 a propus o clasificare nouă a gradelor tumorale, bazată
Stadiul III T1-3 N1 M0 pe dimensiunea nucleolului [7], care se corelează bine cu
T4 Orice N M0 prognosticul şi poate fi reprodusă cu uşurinţă de mai mulţi
Stadiul IV Orice T Orice N M1 observatori. Au fost formulate următoarele recomandări:
Folosit cu permisiunea American Joint Committee on Cancer (AJCC), • Sistemul de gradare în funcţie de nucleoli va fi folosit
Chicago, Illinois. Sursa originală a acestui material este AJCC Cancer
Staging Handbook, Seventh Edition (2010) publicat de Springer Science şi pentru RCC cu celule clare şi pentru RCC papilar.
Business Media LLC, www.springerlink.com. • Pentru RCC cromofob, este suficientă raportarea
caracteristicilor sarcomatoide sau a prezenţei unui
doi:10.1093/annonc/mdu259 4

element anaplazic. • Nivelul corectat al calciului peste limita superioară a

• Deşi unele dintre variantele noi de RCC prezintă atipii
nucleolare marcate, sistemul de gradare în funcţie de
nucleoli este recomandat numai pentru evaluarea ariilor
anaplazice.
Stadializare şi evaluarea riscului
Stadializare
normalului
• Numărul de trombocite mai mare decât limita superioară
a normalului.
• Numărul de neutrofile mai mare decât limita superioară
a normalului.
Factorii de risc prezenţi sunt adunaţi şi riscul este
stratificat în funcţie de numărul acestora, după cum urmează:

Se recomandă utilizarea sistemului de stadializare UICC

(Union for International Cancer Control) TNM (tumour- Numărul de Grup de risc Supravieţuire Supravieţuire
factori de risc generală generală la 2
mode-metastasis) 2009 (Tabelul 2). mediană (luni) ani (%)
0 Favorabil 43 75
Evaluarea riscului 1-2 Intermediar 27 53
3-6 Nefavorabil 8,8 7
Se ştie că RCC are un istoric natural extrem de variabil.
Au fost create modele de evaluare a riscului pentru ca
pacienţii să poată primi informaţii despre prognostic şi Acest model de prognostic a fost validat recent şi în
pentru a defini criteriile de eligibilitate şi design-urile de linia a doua de tratament. Trebuie precizat că se lucrează
stratificare a riscului folosite în cadrul studiilor clinice. în continuare pentru îmbunătăţirea modelelor de calcul al
scorului de risc.
Boala localizată. Pentru evaluarea riscului de progresie
asociat cu tumorile localizate pot fi utilizate două sisteme: Biomarkeri. Deşi există mulţi biomarkeri potenţiali în
scorul stadiu-dimensiuni-grad-necroză (SSIGN, stage size curs de investigare, niciunul nu a fost încă validat pentru
grade and necrosis) [9] şi sistemul de stadializare UCLA uzul general în evaluarea prognostică sau predictivă a RCC.
Integrated Staging System (UISS) [10]. Aceste sisteme sunt Este de remarcat că mai multe serii au sugerat că prezenţa
descrise în Tabelele 3 şi 4. În SSIGN, punctele de risc se mutaţiilor PBRM1 conferă un prognostic favorabil, în
acumulează conform criteriilor din tabelul de mai jos şi se timp ce mutaţiile BAP1 conferă un prognostic nefavorabil.
face suma acestora, pentru obţinerea unui scor de risc. Procentul mic de pacienţi ale căror tumori au prezentat atât
Comparaţia dintre acurateţea de predicţie a scorul Tabelul 3. Scorul SSIGN pentru RCC localizat
SSIGN şi a scorului UISS, efectuată pe o serie de pacienţi
Caracteristică Scor
care suferiseră rezecţia chirurgicală a unui RCC cu celule
clare, a fost în favoarea primului scor. În schimb, scorul Categoria T anatomo- pT1a 0
UISS furnizează evaluări ale prognosticului pentru boala patologică a tumorii primare pT1b 2
(TNM 2002)
localizată, dar şi pentru cea metastatică. În viitor vor fi pT2 3
disponibile date prospective suplimentare provenite din pT3a-4 4
studiile cu terapii adjuvante aflate în curs de desfăşurare, ce Statusul ganglionilor limfatici pNx sau pN0 0
regionali (TNM 2002) pN1 sau pN2 2
includ pacienţi cu RCC având risc înalt şi intermediar.
Dimensiunea tumorii (cm) < 10 cm 0
≥ 10 cm 1
Boala avansată. Primele modele de prognostic au Grad nuclear 1 sau 2 0
3 1
fost alcătuite în perioada în care imunoterapia reprezenta
4 3
standardul terapeutic. Scorul Memorial Sloan-Kettering
Necroză tumorală demonstrată Nu 0 histologic
Cancer Center (MSKCC) sau Motzer a fost sistemul standard. Da 1
În prezent, scorul MSKCC a fost validat şi actualizat pentru
a putea fi utilizat în epoca actuală a terapiilor ţintite, sub Scoruri Grup Supravieţuirea fără
metastaze la 5 ani
denumirea de criterii Heng sau criteriile IMDC (International (%)
Metastatic RCC Database Consortium) [11]. Pacienţii sunt
stratificaţi în funcţie de prezenţa a şase factori de risc: 0-2 Risc redus 97,1
3-5 Risc 73,8
intermediar
Scorul de performanţă (SP) Karnovsky < 80%
≥6 Risc înalt 31,2
• Nivelul hemoglobinei mai mic de limita inferioară a
normalului Republicat după [9] cu permisiunea John Wiley & Sons, Inc.
• Intervalul dintre diagnosticare şi tratament < 1 an
5 Annals of Oncology

mutaţii BAP1, cât şi mutaţii PBRM1, a avut cea mai redusă Tumorile T2 (> 7 cm)
supravieţuire [12].
Nefrectomia laparoscopică radicală este opţiunea
terapeutică de elecţie.
Managementul bolii locale/loco-regionale
Tumori T1 (< 7 cm) RCC avansat la nivel local (T3 şi T4)

Nefrectomia parţială este tratamentul de elecţie al
tumorilor limitate la rinichi cu dimensiuni de maximum
7 cm (indicaţie electivă). Nefrectomia parţială poate fi
efectuată prin abordare deschisă, laparoscopică sau prin
celioscopie asistată de robotică. La pacienţii cu funcţie
renală compromisă, cu tumori bilaterale sau cu rinichi
unic, tot nefrectomia parţială este standardul terapeutic,
fără limitări impuse de dimensiunile tumorii (indicaţie
imperativă). Nefrectomia laparoscopică radicală este
indicată dacă nefrectomia parţială nu este fezabilă din punct
de vedere tehnic [13].
Tratamentele cu radio-frecvenţă sau crioablative
reprezintă opţiuni terapeutice pentru apcienţii cu tumori
corticale mici (≤ 3 cm), în special la cei cu stare generală
precară, la cei cu risc chirurgical ridicat şi la cei cu rinichi
unic, cu funcţie renală compromisă, RCC ereditar sau tumori
bilaterale multiple. În prezent sunt disponibile rezultatele
oncologice obţinute pe termen lung: ratele de recidivă sunt
reduse şi supravieţuirea specifică cancerului este excelentă
[14].
Monitorizarea activă este o alternativă pentru pacienţii
vârstnici, cu afecţiuni concomitente importante, sau la cei cu
o speranţă de viaţă limitată şi cu tumori renale solide < 4 cm,
fiind disponibile date noi despre rata creşterii tumorale [15].
Nefrectomia radicală deschisă rămâne tratamentul
standard, deşi pot fi luate în considerare şi abordările
laparoscopice. Nu se recomandă adrenalectomia sistematică
sau disecţia extinsă a ganglionilor limfatici dacă examenul
CT abdominal nu identifică semne de invazie suprarenală
sau ganglionară.
Nu există un tratament adjuvant recomandat, deşi
până în prezent au fost finalizate cel puţin patru studii clinice
cu terapii adjuvante pe bază de inhibitori tirozin-kinazici
(TKI). Rezultatele acestor studii nu vor fi disponibile înainte
de anul 2015.
Terapiile neo-adjuvante sunt încă experimentale, sunt
aplicabile în special în cazul tumorilor rezecabile şi nu
trebuie recomandate în afara studiilor clinice. Multe studii
au demonstrat că astfel de terapii sunt relativ sigure, dar
reducerea mediană a dimensiunilor tumorale este modestă
şi nu a fost demonstrată eficacitatea acestora în privinţa
supravieţuirii în absenţa bolii. Vezi Tabelul 5.
Managementul bolii metastatice
Rolul tratamentului chirurgical
În epoca imunoterapiei, nefrectomia de citoreducţie
era recomandată la pacienţii cu SP bun [I,A] [16]. Două
studii clinice prospective evaluează în prezent dacă această
recomandare se va menține după introducerea noilor

Tabelul 4. Grupurile de risc UISS (UCLA Integrated Staging System) şi supravieţuirea specifică bolii la 5 ani

Grup de pacienţi Grup de prognostic

Stadiu T Grad Fuhrman Scor ECOG Supravieţuirea specifică bolii la 5 ani (%)

Boală localizată (N0, M0) Risc redus 1 1-2 0 91,1

Risc intermediar 1 1-2 Cel puţin 1 80,4
1 3-4 Oricare
2 Oricare Oricare
3 1 Oricare
3 2-4 Oricare
Risc înalt 3 2-4 Cel puţin 1 54,7
4 Oricare Oricare
Boală metastatică Risc redus N1M0 Oricare Oricare 32
N2M0/M1 1-2 0
Risc intermediar N2M0/M1 1-2 Cel puţin 1 19,5
3 0, 1 sau mai mare
4 0
Risc înalt N2M0/M1 4 Cel puţin 1 0

Aceste date sunt preluate din Renal Cancer de Tim Eisen [2010], Capitolul 3 “Evaluarea opţiunilor terapeutice în cancerul renal” de Martin Gore şi Sheeba Irshad,
p. 19-35, Tabelul 3.1 de la p. 22. Cu permisiunea Oxford University Press.
doi:10.1093/annonc/mdu259 6

Tabelul 5. Rezumatul recomandărilor pentru tratamentul RCC localizat şi avansat local

Recomandare Nivelul şi gradul recomandării

Nefrectomia parţială este recomandată pentru tratamentul tuturor tumorilor T1 dacă se pot obţine margini negative de III, C
rezecţie şi dacă riscul de morbidităţi este acceptabil
Nefrectomia radicală laparoscopică reprezintă tratamentul de elecţie pentru RCC limitat la rinichi (stadiile T1T2N0NxM0) II, B
dacă nefrectomia parţială nu este fezabilă.
Adrenalectomia de rutină şi disecţia ganglionilor limfatici nu sunt obligatorii în toate nefrectomiile radicale. III, D
Nefrectomia radicală deschisă cu scopul de a obţine margini negative de rezecţie rămâne tratamentul standard pentru RCC III, C
avansat local.
Tratamentele ablative reprezintă opţiuni posibile pentru: pacienţi cu tumori corticale de mici dimensiuni (≤ 3 cm) şi vârstă III, C
> 70 ani, risc chirurgical înalt, rinichi unic, funcţie renală compromisă, RCC ereditar sau tumori bilaterale multiple.
Monitorizarea activă este o opţiune pentru pacienţii cu vârste ≥ 75 ani, cu afecţiuni concomitente semnificative şi cu tumori III, C
renale solide cu dimensiuni mai mici de 4 cm.

terapii ţintite. În practica clinică de rutină, nefrectomia
de citoreducţie este recomandată la pacienţii cu SP bun şi
cu tumori primare de mari dimensiuni şi volume limitate
ale bolii metastatice, precum şi la pacienţii cu o leziune
primară simptomatică. Nefrectomia de citoreducţie nu este
recomandată pacienților cu SP nefavorabil.
Metastazectomia poate fi avută în vedere şi poate fi
efectuată după evaluarea multidisciplinară la pacienţi
selecţionaţi cu metastaze pulmonare solitare sau uşor
accesibile, metastaze intra-abdominale solitare rezecabile,
cu un interval lung liber de boală după nefrectomie sau cu
răspuns parţial al metastazelor la imunoterapie sau la terapia
ţintită. Studii recente retrospective şi nerandomizate care au
inclus pacienţi cu RCC metastatic (mRCC) au demonstrat
prelungirea supravieţuirii mediane la pacienţii cu metastaze
pulmonare metacrone, apărute la un interval de cel puţin 2
ani [17]. Metastazectomia ar putea prelungi supravieţuirea
la un grup de pacienţi selecţionaţi cu metastaze exclusiv
pulmonare, cu un interval metacron lung liber de boală şi
cu răspuns la imunoterapie/terapia ţintită înainte de rezecţie.
Nu există un tratament sistemic care să fie recomandat după
metastazectomie.
Tratamentul sistemic
Recomandările se referă în principal la forma histologică
cu celule clare, deoarece majoritatea studiilor clinice pilot
au investigat acest subtip histologic comun (Tabelul 6). În
plus, recomandările vor fi diferite în funcţie de stratificarea
riscului (vezi mai sus). Trebuie subliniat că multe dintre
studiile clinice pilot (de exemplu studiul de fază 3 cu
temsirolimus, RECORD-1 sau COMPARZ) au deficienţe şi
au ridicat întrebări, dar pot genera recomandări acceptate.
Tratamentul de linia întâi la pacienţii cu prognostic bun
sau intermediar. Deoarece anumite RCC au o evoluţie foarte
insidioasă, trebuie luată în considerare o perioadă de urmărire
înainte de iniţierea tratamentului, în special la pacienţii
cu încărcătură tumorală limitată şi paucisimptomatici.
Într-adevăr, evoluţia pacienţilor care au trecut la un agent

Tabelul 6. Algoritmul de tratament sistemic în mRCC

Aspect histologic şi linie de tratament Grup de risc Standard Opţiuni

Cu celule clare, linia întâi Risc redus sau intermediar Sunitinib[I, A] IL2 în doze mari [III, C]
Bevacizumab + IFN α [I, A] Sorafenib [II, B]
Pazopanib [I, A] Bevacizumab + IFN α în doză mică [III, A]
Prognostic nefavorabil Temsirolimus [II, A] Sunitinib [II, B]
Sorafenib [III, B]
Cu celule clare, linia a doua După citokine Axitinib [I, A] Sunitinib [III, A]
Sorafenib [I, A]
Pazopanib [II, A]
După ITK Axitinib [I, A] Sorafenib [II, A]
Everolimus [II, A]
Cu celule clare, linia a treia După 2 ITK Everolimus [II, A]
După ITK şi mTOR Sorafenib [I, B] Alte ITK [IV, B], reluarea tratamentului
anterior [IV, B]
Aspect histologic fără celule clare Temsirolimus [III, B]
Sunitinib [III, B]
Sorafenib [III, B]
7 Annals of Oncology
activ după o perioadă scurtă de tratament cu palcebo, în
cadrul studiilor clinice de faza 3 controlate cu placebo,
susţine în mod indirect această opţiune [II, C].
Trei terapii şi-au demonstrat eficacitatea în studiile
pilot de fază 3: bevacizumab (asociat cu interferon alfa),
sunitinib şi pazopanib [18-20]. Toate cele trei medicamente
au fost aprobate pe baza ameliorării supravieţuirii fără
progresia bolii (PFS, progression-free survival) comparativ
cu interferon alfa sau placebo. Mai recent, pazopanib şi-a
demonstrat noninferioritatea faţă de sunitinib într-un studiu
de fază III de mari dimensiuni [21].
Dacă se iau în considerare toate studiile clinice publicate,
nivelul de recomandare pentru aceste trei opţiuni este [I, A]
pentru toate cele trei regimuri terapeutice.
Sorafenib [II, B], interleukina-2 în doze mari [III, C]
şi interferonul alfa în doze mici combinat cu bevacizumab
[III, A] reprezintă opţiuni terapeutice. Monoterapia cu
interferon alfa, care a constituit braţul inferior în toate cele
trei studii randomizate şi controlate, nu trebuie să mai fie
considerată o opţiune standard [I, D].
Tratamentul de linia întâi la pacienţii cu prognostic
nefavorabil. Temsirolimus este în prezent singurul
medicament pentru care există dovezi de nivel I legate
de activitatea la această populaţie de pacienţi [II, A] [22].
Studiul pivot a demonstrat ameliorarea supravieţuirii
generale comparativ cu interferonul alfa sau cu asocierea
dintre temsirolimus şi interferon alfa.
Pornind de la datele furnizate de analiza de subgrup
din acest studiu pilot, precum şi de programul de acces
extins, sunitinib s-a dovedit a fi o altă variantă rezonabilă
pentru această categorie de pacienţi [II, B]. Pe baza datelor
din programul de acces lărgit, sorafenib reprezintă un alt
tratament posibil [III, B].
Este cert că cea mai bună terapie de susţinere reprezintă
singura opţiune adecvată pentru mulţi pacienţi cu prognostic
nefavorabil.
Tratamentul de linia a doua.
• Au fost identificate dovezi ale activităţii inhibitorilor
tirozin-kinazici (ITK) după administrarea citokinelor
în cazul sorafenib [I, A], pazopanib [II, A] şi, recent,
al axitinib [I, A] [20, 23, 24]. De asemenea, a fost
demonstrată activitatea sunitinib în aceste cazuri
[III, A]. Totuşi, deoarece în prezent terapia standard
de linia întâi constă în terapie ţintită împotriva VEGF,
numărul pacienţilor trataţi cu citokine este în scădere.
• După tratamentul de linia întâi cu terapie ţintită împotriva
VEGF,
○○ everolimus [II, A] şi axitinib [I, B] sunt
agenţi activi [24, 25]. Ambele medicamente
au îmbunătăţit substanţial PFS comparativ cu
placebo (everolimus) sau sorafenib (axitinib), dar
nu şi supravieţuirea generală.
○○ Pe baza rezultatelor unui studiu clinic recent de
fază III [26], sorafenib poate reprezenta o opţiune
[II, A].
Tratamentul de linia a treia. După a doua linie
terapeutică, se recomandă înrolarea în studii clinice în
măsura posibilităţilor. Totuşi, au fost raportate rezultatele
unor studii clinice recente, putând fi definite două scenarii
diferite:
• La pacienţii trataţi deja cu doi ITK (sau un ITK şi
bevacizumab), se recomandă everolimus [II, A].
• La pacienţii trataţi anterior cu terapie ţintită împotriva
VEGF şi un inhibitor mTOR, sorafenib a fost activ
[I, B] [27]. Alte variante sunt utilizarea unui alt ITK sau
readministrarea aceluiaşi ITK [IV, B].
Tratamentul medical al bolii metastatice cu alt aspect
histologic în afară de celule clare. În prezent nu sunt
disponibile date prospective randomizate (în afara analizelor
de subgrup) pentru pacienţii cu cancer renal cu celule non-
clare. Pentru aceşti pacienţi, se recomandă înscrierea în
studii clinice cu design specific. Totuşi, în lipsa unor astfel
de studii, recomandările se pot baza numai pe rezultatele
programelor de acces extins la sunitinib şi sorafenib, ale unor
studii retrospective de mici dimensiuni şi ale analizelor de
subgrup din cadrul studiului de înregistrare a temsirolimus.
Aceste studii sugerează că pacienţii cu tumori cu celule
non-clare pot obţine beneficii în urma tratamentului cu
sunitinib, sorafenib sau temsirolimus [III, B]. Totuşi, în cele
mai multe dintre aceste studii, au fost înrolaţi numai pacienţi
cu tumori papilare şi cromofobe.
În lipsa datelor prospective, aspectele genetice pot
influenţa deciziile terapeutice: în tumorile papilare de tip
I, activarea căii c-MET a fost raportată frecvent. Agenţi
noi care inhibă receptorul c-MET sunt în prezent în curs de
investigare. Totuşi, deoarece s-a demonstrat că receptorul
c-MET şi receptorul VEGF conlucrează, agenţii care inhibă
VEGF pot fi o alegere rezonabilă. În mod asemănător, nu
există date care să susţină un tratament optim pentru RCC
papilar de tip II, care se caracterizează prin inactivarea genei
fumarat-hidratazei, acumularea fumaratului şi stimularea
expresiei HIF1α. Din nou, inhibitorii VEGF pot fi luaţi în
considerare în acest context. Pacienţii cu RCC cromofob
pot obţine beneficii prin utilizarea inhibitorilor mTOR,
deoarece s-a demonstrat că mutaţia cromozomului 7 duce
la pierderea genei pentru foliculină şi stimularea expresiei
mTOR. În cele din urmă, tumorile ductului colector (dar şi
carcinoamele medulare) au un comportament raportat mai
apropiat de cel al tumorilor uroepiteliale decât de cel al RCC
şi, astfel, ar putea fi tratate cu chimioterapie. Niciuna dintre
aceste reomandări nu poate avea un grad alocat.
doi:10.1093/annonc/mdu259
Rolul radioterapiei şi al bifosfonaţilor
Radioterapia are un rol limitat în managementul primar
al cancerului renal [28]. Totuşi, aceasta este utilizată în multe
situaţii clinice diferite, în special pentru recidivele locale
nerezecabile şi boala metastatică.
• Radioterapia nu are niciun rol în tratamentul adjuvant
sau neo-adjuvant. Această recomandare a fost formulată
pornind de la patru studii negative, două cu tratament
preoperator şi două cu terapie adjuvantă. Deşi aceste
studii clinice au fost randomizate, au avut mai multe
limitări majore legate de design şi metodologie, inclusiv
selecţie inadecvată a cazurilor, regimuri radioterapice
subterapeutice şi număr necorespunzător de pacienţi.
Mai mult, morbiditatea asociată cu tratamentul a fost
accentuată şi tehnicile de radioterapie utilizate au fost
depăşite de metode moderne de tipul radioterapiei
conformaţionale tridimensionale şi cu intensitate
modulată [II, D].
• Radioterapia poate fi utilizată pentru tratamentul
bolii localizate nerezecabile sau recidivate, pentru
ameliorarea controlului local. La pacienţii la care
intervenţia chirurgicală nu este posibilă din cauza
unui SP nefavorabil sau a unei stări clinice inadecvate,
radioterapia poate fi utilizată ca alternativă dacă nu se
pot folosi alte terapii, de tipul radio-ablaţiei. Există
argumente biologice noi care au la bază calea ceramidei,
care demonstrează că radiorezistenţa aparentă a
cancerelor renale poate fi depăşită prin utilizarea unor
doze fracţionate mari, care să fie administrate prin
radioterapie stereotactică extracraniană [IV, B] [29].
• Radioterapia este un tratament paliativ eficace al bolii
locale şi metastatice simptomatice, sau în prevenţia
progresiei bolii metastatice în localizări critice: osoasă,
cerebrală [I, A]. Pentru metastazele osoase simptomatice,
radioterapia locală cu o singură fracţie sau într-un
regim fracţionat poate asigura ameliorarea simptomelor
în până la două treimi dintre cazuri, iar în până la
20-25% dintre cazuri se obţin răspunsuri simptomatice
complete [I, A].
• Pentru managementul compresiei medulare,
posibilitatea mobilizării la momentul diagnosticului şi
boala metastatică limitată reprezintă factori favorabili.
În cazul pacienţilor care pot fi trataţi chirurgical,
s-a raportat că utilizarea chirurgiei şi a radioterapiei
ameliorează supravieţuirea şi menţinerea mersului
comparativ cu utilizarea exclusivă a iradierii [I, A].
• În managementul pacienţilor cu metastaze cerebrale,
utilizarea corticosteroizilor poate fi eficace în ameliorarea
temporară a simptomelor cerebrale. Radioterapia
cerebrală cu doze între 20 şi 30 de Gy divizate în 4-10
fracţii este eficace pentru controlul local şi poate fi
amplificată prin radioterapie craniană stereotactică
8
în special la subgrupul de pacienţi cu o leziune unică
nerezecabilă [II, B].
S-a demonstrat că terapia cu bifosfonaţi, şi anume cu
acid zoledronic, reduce evenimentele asociate sistemului
osos la pacienţii cu metastaze osoase cauzate de mRCC [30];
aceşti pacienţi trebuie avuţi în vedere pentru tratamentul
cu acid zoledronic după cântărirea beneficiilor potenţiale
are tratamentului (prelungire presupusă a supravieţuirii
generale) comparativ cu efectele nocive potenţiale (risc
de osteonecroză mandibulară [II, A] [31]. În prezent sunt
disponibili (sau vor fi în viitorul apropiat) şi alţi agenţi noi
în afara bifosfonaţilor (ex. alfaradin şi denosumab), dar
utilizarea specifică a acestora în cancerul renal este încă în
curs de investigare.
Evaluarea răspunsului şi urmărire
Nu există dovezi conform cărora un anumit protocol de
urmărire ar influenţa rezultatele în RCC incipient. În plus,
nu pot fi formulate recomandări standard pentru urmărirea
RCC avansat.
Schema de urmărire a RCC localizat după intervenţia
chirurgicală ar trebui să depindă de posibilităţile terapeutice
disponibile în cazul recidivei. Examinările CT ale toracelui
şi abdomenului se efectuează de rutină, la intervale de timp
Tabelul 7. Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare (adaptat după
sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America-United States
Public Health Servicea)
Niveluri de evidenţă
I. Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat
şi controlat, efectuat cu o metodologie bună (risc redus de erori
sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate,
desfăşurate în condiţii bune, fără heterogenitate
II. Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate
ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate
metodologică mai redusă) sau meta-analize ale unor astfel de
studii, cu heterogenitate demonstrată
III. Studii prospective de cohortă
IV. Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-control
V. Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile
experţilor
Grade de recomandare
A. Dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic
substanţial, recomandare fermă
B. Dovezi puternice sau moderate care susţin eficacitatea, dar cu un
beneficiu clinic limitat, în general recomandat
C. Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacităţii sau beneficiile
nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii adverse, costuri
etc.), opţional
D. Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau în favoarea unor rezultate
adverse, în general nerecomandat
E. Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau în favoarea rezultatelor
adverse, niciodată recomandat
a
Cu permisiunea Infectious Disease Society of America [32].
9 Annals of Oncology
stabilite în funcţie de factorii de risc. În unele instituţii este
folosită urmărirea pe termen lung din cauza posibilităţii
apariţiei recidivelor tardive, dar beneficiile acestei abordări
nu au fost demonstrate niciodată.
În timpul terapiei sistemice administrate la pacienţi cu
mRCC se recomandă scheme de urmărire cu efectuarea
tomografiei computerizate o dată la 2-4 luni, pentru
evaluarea răspunsului şi a rezistenţei. Deşi nu sunt perfecte,
criteriile RECIST rămân cea mai bună metodă de evaluare a
eficacităţii medicamentelor.
Medicina personalizată
În această boală, sunt necesare cercetări suplimentare
pentru identificarea markerilor moleculari care ar putea
genera progrese ale medicinei personalizate.
Notă
Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost
utilizate în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 7.
Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica
clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.
Conflicte de interes
MS a raportat: onorarii de consultanţă şi prelegeri
din partea Roche, Bayer, Astellas, AVEO, Pfizer,
GlaxoSmithKline şi Novartis; desfăşoară crecetări
sponsorizate de Pfizer şi GlaxoSmithKline. JJP a raportat
onorarii de consultanţă din partea Pfizer şi GlaxoSmithKline;
a raportate calitatea de investigator principal într-un studiu
finanţat de Pfizer. TE a raportat: deţinere de acţiuni la
AstraZeneca; va deveni vice-preşedinte al Clinical Discovery
la AstraZeneca în septembrie 2014; a primit onorarii pentru
consultanţă/ prelegeri din partea Pfizer, GlaxoSmithKline,
Novartis, Astellas/Aveo, Bayer Schering, Boehringer
Ingelheim; şi suport pentru cercetare sau studii clinice din
partea Pfizer, Bayer, AstraZeneca. BE a raportat: onorarii
de consultanţă şi prelegeri din partea Bayer, Novartis, Pfizer,
GlaxoSmithKline, Astellas. CP a raportat: onorarii de
consultanţă şi prelegeri din partea Pfizer, GlaxoSmithKline,
Novartis, Astellas/Aveo, Bayer Schering, Boehringer
Ingelheim, Pierre Fabre; şi suport pentru cercetare sau
studii clinice din partea Pfizer. AH, FA şi VK nu au raportat
conflicte potenţiale de interes.
Bibliografie
1. Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet 2009;
373:1119–1132.
2. Srigley JR, Delahunt B, Eble JN et al. The International Society
of Urological Pathology (ISUP) Vancouver classification of renal
neoplasia. Am J Surg Pathol 2013; 37: 1469–1489.
3. Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N et al. Prognostic value of
histologic subtypes in renal cell carcinomas: a multicenter experience. J
Clin Oncol 2005; 23:2763–2771.
4. Delahunt B, Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic
and immunohistochemical study of 105 tumors. Mod Pathol 1997; 10:
537–544.
5. Sika-Paotonu D, Bethwaite PB, McCredie MR et al. Nucleolar grade but
not Fuhrman grade is applicable to papillary renal cell carcinoma. Am J
Surg Pathol 2006; 30: 1091–1096.
6. Argani P, Lal P, Hutchinson B et al. Aberrant nuclear immunoreactivity
for TFE3 in neoplasms with TFE3 gene fusions: a sensitive and specific
immunohistochemical assay. Am J Surg Pathol 2003; 27: 750–761.
7. Delahunt B, Cheville JC, Martignoni G et al. The International Society
of Urological Pathology (ISUP) grading system for renal cell carcinoma
and other prognostic parameters. Am J Surg Pathol 2013; 37: 1490–
1504.
8. Edge SB, Byrd DR, Compton CC (eds). AJCC Cancer Staging
Handbook, 7th edition. New York, NY: Springer 2010.
9. Leibovich BC, Blute M, Cheville JC et al. Prediction of progression after
radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a
stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003; 97: 1663–
1671.
10. Patard JJ, Kim HL, Lam JS et al. Use of the University of California
Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell
carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22:
3316–3322.
11. Heng DY, Xie W, Regan MM et al. Prognostic factors for overall
survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with
vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large,
multicenter study. J Clin Oncol 2009;27: 5794–5799.
12. Kapur P, Peña-Llopis S, Christie A et al. Effects on survival of BAP1
and PBRM1 mutations in sporadic clear-cell renal-cell carcinoma: a
retrospective analysis with independent validation. Lancet Oncol 2013;
14: 159–167.
13. MacLennan S, Imamura M, Lapitan MC et al. UCAN Systematic Review
Reference Group; EAU Renal Cancer Guideline Panel. Systematic
review of oncological outcomes following surgical management of
localised renal cancer. Eur Urol 2012; 61: 972–993.
14. Psutka SP, Feldman AS, McDougal WS et al. Long-term oncologic
outcomes after radiofrequency ablation for T1 renal cell carcinoma. Eur
Urol 2013; 63: 486–492.
15. Jewett MA, Mattar K, Basiuk J et al. Active surveillance of small renal
masses: progression patterns of early stage kidney cancer. Eur Urol
2011; 60: 39–44.
16. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R et al. Cytoreductive nephrectomy
in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol
2004; 171: 1071–1076.
17. Karam JA, Rini BI, Varella L et al. Metastasectomy after targeted
therapy in patients with advanced renal cell carcinoma. J Urol 2011;
185: 439–444.
18. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus
interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a
randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103–2111.
19. Motzer R, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa
in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115–124.
20. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced
or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III
trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061–1068.
21. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D et al. Pazopanib versus sunitinib in
metastatic renalcell carcinoma. N Engl J Med 2013; 369: 722–731.
22. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa,
or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:
2271–2281.
23. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell
renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125–134.
24. Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative effectiveness of
axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a
randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1931–1939.
25. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Efficacy of everolimus in
doi:10.1093/annonc/mdu259
advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-
controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449–456.
26. Hutson TE, Escudier B, Esteban E et al. Randomized phase III trial of
temsirolimus versus sorafenib as second-line therapy after sunitinib in
patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2014; 32:
760–767.
27. Motzer RJ, Porta C, Vogelzang NJ et al. Dovitinib versus sorafenib
for third-line targeted treatment of patients with metastatic renal cell
carcinoma: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;
15: 286–296.
28. Khoo VS, Pyle L. Radiotherapy and supportive care. In: Eisen T,
Christmas T (eds), Clinical Progress in Renal Cancer. Oxford: Informa
10
UK Ltd 2007; 191–201.
29. De Meerleer G, Khoo V, Escudier B et al. Radiotherapy for renal-cell
carcinoma. Lancet Oncol 2014; 15: e170–e177.
30. Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid delays the onset of
skeletal-related events and progression of skeletal disease in patients
with advanced renal cell carcinoma. Cancer 2003; 98: 962–969.
31. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ et al. Guidance on the use of
bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international
expert panel. Ann Oncol 2008; 19: 420–432.
32. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic
infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin
Infect Dis 2001; 33: 139–144.