36.

Cancerul pielii

- epidemiologie
- istorie naturala
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluţie
- indicaţie terapeutică
- principalele asocieri de chimioterapie.

Pielea este cel mai mare organ al corpului uman. Embriologic, pielea derivă din
neuroectoderm şi mezoderm, şi este formată din 3 straturi: epiderm, derm şi hipoderm.
Cancerele pielii (CP) pot proveni din diverse tipuri celulare şi structuri ale acestor straturi.
Expunerea pielii la factorii de mediu prezintă o importanţă particulară deoarece o mare
varietate de carcinogeni interferă direct cu componentele genetice ale structurilor pielii,
conducând la un număr crescut de cancere cutanate.
CP se clasifică în neoplazii cutanate non-melanice (NCNM) şi melanoame (MMC) [1].

Neoplaziile cutanate non-melanice

EPIDEMIOLOGIE
Cancerele pielii (CP) reprezintă cele mai frecvente neoplazii umane (9-13%), frecvenţa şi
prognosticul depinzând de forma histologică.
Incidenţa acestora se află în creştere constantă, dar decesele prin CP reprezintă < 0,1% din
totalitatea deceselor prin cancer. NCNM reprezintă 96% din CP (restul de 4% fiind
reprezentate de MMC), dar numai 25% din decesele prin CP [2].

ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariţia NCNM sunt:
• expunere la radiaţii solare, arsenic (boala Bowen)
• iradiere terapeutică (pentru acnee sau hirsutism)
• imunosupresie
• infecţii: virusul papiloma uman (HPV)
 tipurile 5 şi 8 – carcinoame spinocelulare (CSC) cutanate in situ şi invazive
 tipurile 16 şi 18 (transmitere sexuală) – CSC genitale şi anale
• inflamaţii cronice
 fistule, dermatită de stază, cicatrici cheloide/ postvaccinare, leziuni atrofice
• factori ereditari: xeroderma pigmentosum, sindromul nevilor bazali (CBC nevoid)
• oncogene amplificate şi mutate: H-ras, K-ras, M-ras, C-myc etc.; gene supresoare: p53 (50-
100%) [3].

DIAGNOSTIC
Diagnosticul este clinic, implică examinarea pielii în totalitate, inclusiv a:
− scalpului, urechilor palmelor, plantelor, pielii interdigitale
− leziunilor solare, cicatricilor, zonelor de eritem cronic, telangiectaziilor
Biopsia cutanată a leziunilor suspecte este obligatorie:
− excizională (tumori mici)
− incizională (tumori mari)
Biopsia superficială (scalpel) se poate utiliza în leziuni ulcero-nodulare, chistice.
Caracteristici generale
− diagnostic precoce (clinic) posibil, examen histologic simplu
− aspect clinic: papulă sau placard neregulat, nodul cutanat, polip sau papilom.
− ulceraţie şi hemoragie posibilă
− frecvent în ariile de expunere solară cronică
− evoluţie lentă, progresivă, cu simptomatologie absentă sau modestă
− metastazare: rară în formele bazocelulare (CBC), mai frecventă în cele spinocelulare (CSC) [4].

Există două tipuri principale de NCNM:

− carcinoamele bazocelulare (CBC)
 80% din totalul CP
− carcinoamele spinocelulare (CSC)
 16% din totalul CP

Carcinoamele bazo-celulare
• tumora malignă cea mai frecventă a pielii (75-84%)
• la vârstele avansate, cu istoric de expunere solară, la radiaţii, arsenic, ulcer cronic,
osteomielită; pot surveni şi la tineri.
• în faza iniţială: mică papulă translucidă, aparent denivelată, cu telangiectazii fine, cu
creştere lentă şi progresivă
• în fazele avansate se pot distinge unele subtipuri clinice [5]:
− forma nodular-ulcerată (45%)
 uzual localizată în aria capului şi gâtului
 piele lucioasă, de culoare roz, papulă translucidă cu margini perlate rotunjite, telangiectazii; unele leziuni sunt pigmentate ca
melanoamele
 invadează în suprafaţă şi profunzime osul şi cartilajul; ulceraţie frecventă („ulcus rodens”)
 varianta nodulară: nodozitate deprimată central şi cu margini rotunjite, sângerânde
− forma infiltrativă (8-10%)
− forma superficială (35%)
 uneori multifocală, afectează frecvent trunchiul
 leziuni solzoase cu arii de culoare maronie/neagră, eventual cu noduli tumorali
 se extinde în suprafaţă şi plan cicatricial tip pagetoid sau bowenoid
− forma morfeică sau sclerodermiformă (9%)
 obişnuit afectează faţa
 mimează aspectul cicatricial (pete gălbui, infiltrative, cu margini ivorii, rău delimitate)
 histologic: arii de fibroză densă morphea-like
 prezintă rata de recidivă cea mai crescută după tratament
− alte forme:
 tipul keratozic (cap, gât), sesil (trunchi inferior), exofitic (uneori gigant), chistic (nodul de culoare albastră-verzuie localizat pe
faţă)

Carcinoamele spino-celulare (epidermoid, scuamocelular)

• mai frecvent la vârstnici
• leziuni precursoare:
− keratoză solară
− keratoză arsenicală
− radiodermită cronică
− leziuni papulare premaligne viral-induse (HPV)
• sedii frecvent afectate: spatele, faţa, gâtul; leziuni unice / multiple
• faza iniţială: leziune papuloasă / nodulară de culoare roşie-roz, fermă, neregulată, cu
margini ridicate, keratoză superficială, uneori ulcerată; aspect de nodul cutanat ferm,
indurat sau infiltrativ
• fazele avansate: placard sau nodul de diametru variabil, frecvent neregulat, cu crustă
keratozică sau ulcerat, asociat cu adenopatii regionale
• boala Bowen este o formă de CSC care constă din placarde mici eczematoide (histologic:
carcinoame in situ) [6].
 STADIALIZARE
Stadiul bolii la prezentare reprezintă un element important de prognostic.
Clasificarea clinică TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a VI-a) a cancerelor cutanate nu a suferit
modificări faţă de ediţia a V-a (1997) [7].

TABEL 1. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a NCNM

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi determinată
Tis carcinom preinvaziv (carcinom in situ)
To fără existenţa tumorii primare
T1 tumoră ≤ 2cm în diametrul maxim
T2 tumoră > 2 cm dar < 5 cm în dimensiunile maxime
T3 tumoră > 5 cm în dimensiunile maxime
T4 tumoră ce invadează structurile profunde (cartilaj, schelet, muşchi, os)

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx interesarea ganglionilor regionali nu poate fi evidenţiată
No fără prezenţa invaziei ganglionare regionale
N1 metastaze în ganglionii limfatici regionali

pTNM Clasificarea patologică

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M
No - Examinarea histologică trebuie să includă minim 6 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiu 0 Tis No Mo
Stadiu I T1 No Mo
Stadiu II T4 No Mo
Stadiu III Orice T N1 Mo
Stadiu IV Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC
Carcinoamele cutanate sunt neoplaziile cu prognosticul cel mai bun, datorită evoluţiei lente şi
posibilităţilor precoce de diagnostic.
În leziunile limitate, primul tratament poate obţine vindecarea definitivă în 80-90% din cazuri;
tratarea recidivelor determină un nivel de vindecare de 92-96%.
Pentru formele avansate supravieţuirea la 5 ani este de 55-60%, nu numai datorită recidivelor
locale, dar şi prin metastaze regionale [8].

PRINCIPII DE TRATAMENT
Scopul tratamentului este eliminarea completă a tumorii, cu consecinţe funcţionale şi
cosmetice cât mai reduse posibil.
Chirurgia reprezintă principala modalitate terapeutică, atât pentru CBC, cât şi pentru CSC in
situ / invazive.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
• Excizia chirurgicală (sub anestezie locală) oferă şanse crescute de vindecare atât pentru
CBC cât şi pentru CSC (potenţial metastatic mai mare!), asigurând margini de excizie
adecvate şi obţinerea de prelevate ce pot fi analizate histologic complet.
• Majoritatea NCNM pot fi excizate conservator cu limite de siguranţă mai înguste decât
melanoamele maligne; margini de excizie de 0,5-1 cm în ţesut sănătos sunt suficiente în
majoritatea cazurilor pentru a reduce nivelul recidivei locale sub 5%.
• Chirurgia plastică poate fi necesară pentru a acoperi defectul postoperator.
• Trebuie examinaţi ganglionii de drenaj regional; limfadenectomia se va practica când sunt
identificate adenopatii.
• Când există dovada unei excizii largi (cu margini de rezecţie probate ca histologic-
negative) se recomandă supravegherea periodică riguroasă, fără tratament adjuvant.
• Excizia chirurgicală a tumorii primare în CBC determină o rată de recidivă de 4,8% la 5 ani
(2,9% dacă dimensiunea leziunii este < 5 mm).
• Procedura Mohs este o tehnică chirurgicală progresivă ce permite excizia treptată a tumorii
până ce sunt obţinute margini de rezecţie negative [9]:
− excizia cu margini foarte înguste a tumorii şi procesarea prin examene extemporanee la gheaţă succesive, cu control
teoretic total (100%) asupra marginilor de rezecţie
− tehnică cu durată mai redusă decât chirurgia clasică, dar foarte laborioasă
− standard actual în SUA pentru leziunile cu risc crescut şi recidivele NCNM.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) este un tratament eficace şi relativ uşor de suportat al NCNM, care
determină rate de vindecare de peste 90% (apropiate de cele obţinute prin intervenţia
chirurgicală).
Se recomandă în leziunile cu risc scăzut / mediu, localizate în sedii critice, în care excizia
chirurgicală ar determina mutilări şi desfigurare.
Se utilizează energii variabile, de la ortovoltaj până la fascicule de electroni.
Modalităţi terapeutice:
− radioterapia de contact
 4-10 şedinţe; puţin utilizată actual datorită limitelor tehnice (radiaţii puţin penetrante)
− electrono-radioterapia externă
 doze totale (DT) 20-30 Gy fracţionate în 6-8 săptămâni; penetranţă >2-5 mm (CBC infiltrative)
− curieterapia interstiţială cu Iridium192
 3-4 şedinţe; în mod special adaptată la grosimea şi sensibilitatea ţesutului iradiat
• Pentru leziunile mici, sunt suficiente DT de 40 Gy în 10 fracţii. DT şi dozele zilnice se
cresc cu 10-15% dacă se utilizează electroni şi se adaugă boost pentru electronii cu energii
scăzute.
• RT profilactică a ariilor ganglionare regionale nu este necesară, datorită riscului redus de
diseminare locală. RT postoperatorie este indicată dacă sunt afectaţi mai mulţi ganglioni
sau dacă există extensie extracapsulară / perineurală.
• Răspunsul nefavorabil după RT este foarte probabil în leziunile infiltrative ale osului sau
cartilajului.

TABEL 2. Radioterapia în NCNM

Doza şi mărimea câmpului
Mărimea tumorii Margini Doze şi fracţionare
< 20 mm 5-10 mm 40-50 Gy, 250-300 cGy/fr
≥ 20 mm 15-20 mm 60-66 Gy, 200 cGy/fr

Contraindicaţiile RT
• genodermatozele care predispun la CP (sindromul de CBC nevoid, xeroderma
pigmentosum)
• bolile de colagen (lupus eritematos diseminat, sclerodermia) [10].
Tratamentul loco-regional: Metode dermatologice
Sunt reprezentate în special de electrocoagulare şi criochirurgie.
Electrodesicaţia şi chiuretajul lezional (EDC)
Iniţial, se practică chiuretarea largă a leziunii, repetată cu chiurete mari şi mici, pentru citoreducţia ţesutului moale, urmată de
electrodesicaţia de la bază spre periferie pentru a distruge celulele reziduale. Se aplică 2 până la 4 cicluri, în funcţie de
localizarea şi profunzimea leziunii. Rezultatul este vindecarea plăgii în al doilea timp, cu cicatrice atrofică hipopigmentată. În
cazul în care chiuretajul trebuie extins spre ţesutul subcutanat, sau aspectul este sclerotic, se recomandă excizia largă a
leziunii. Dezavantajul EDC este absenţa mostrei chirurgicale care să permită examinarea marginilor şi obţinerea datelor
privind profunzimea histologică a invaziei. EDC este o metodă terapeutică puţin documentată; unele studii mici atestă rate de
recidivă de 3,7%. Rezultatele acestei tehnici sunt dependente de experienţa operatorului. Procedura este uşor de practicat şi în
ambulatoriu, cu morbiditate minimă, dar cu dezavantajele sus menţionate.
• EDC este un tratament primar eficient în CBC cu risc scăzut, carcinoamele in situ de mici
dimensiuni sau în CSC minim-invazive în localizări de risc redus (tumorile superficiale
[profunzime 3-4 mm]. ale trunchiului) sau în boala Bowen [11].
Criochirurgia
Utilizează aplicarea de nitrogen lichid cu dispozitive de spray ce permit atingerea de temperaturi de îngheţ profund (–
195.5°C), rezultând distrucţie şi necroză tisulară, cu vindecare în al doilea timp. Se utilizează cicluri de câte 2 aplicaţii. Cele
mai frecvente efecte secundare sunt edemul tranzitoriu, durerea şi eritemul; pot surveni necroză şi condrită. Rezultatele
cosmetice sunt similare cu cele obţinute prin EDC.
• Criochirurgia reprezintă un tratament relativ eficace în CBC de risc scăzut ca şi în unele
CSC. Se poate recomanda la pacienţii care refuză sau nu sunt candidaţi la chirurgia clasică
(tumori de mici dimensiuni ale pleoapelor, nasului, spatelui sau în CBC de tip morfeic);
este contraindicată în carcinoamele sclerozante [12].
Tratamentul topic şi intralezional
Ocazional, pacienţii se prezintă cu numeroase cancere cutanate, ce nu pot fi rezecate complet
(particular frecvente la cei imunosupresaţi).
• Chimioterapia topică cu 5-fluorouracil (5-FU) (cremă 1% sau 5% x 2/zi, ≥ 6-8 săptămâni)
poate determina rezultate mai ales în keratozele solare şi CBC
Este de dorit a se obţine un efect inflamator, iar dacă acesta nu survine, concentraţia
medicamentului, frecvenţa aplicării sau durata tratamentului trebuie crescute. Dezavantajele
terapiei sunt fotosensibilizarea, reacţii alergice şi risc de cancer cutanat. Permite progresia în
profunzime a leziunii, în timp ce la suprafaţă aceasta lasă impresia unei regresii clinice.
Asocierea 5-FU cu 2,4-dinitroclorobenzen se recomandă în anumite cazuri de boală Bowen şi
de carcinom epidermoid in situ.
Datele actuale (studii puţine, număr mic de pacienţi) nu susţin utilizarea 5-FU topic ca
tratament primar pentru CBC, CSC in situ sau CSC invazive !
• Injectarea directă intralezională de interferon-α (IFN-α) 1,5 U x 3/săptămână a determinat
rezultate bune în CBC, dar determină o rată crescută de recidive precoce (tratamentul
chirurgical este de preferat). Tehnica poate fi utilă în formele recidivate local după
chirurgie şi/sau RT [13].
Evidenţele actuale nu susţin utilizarea IFN intralezional ca tratament primar în NCNM!

Terapia cu laser şi fotodinamică

Laserul cu dioxid de carbon (CO 2 ) este o metodă distructivă, ca şi electrodesicaţia şi
chiuretajul. Terapia fotodinamică implică administrarea unui drog (sistemic sau topic) şi
activarea sa ulterioară prin lumină (diode laser şi non-laser: lămpi cu halogen, xenon,
fluorescente etc.) pentru a produce radicali liberi de oxigen electronofili care distrug selectiv
celulele ţintă.
• Terapia cu laser şi fotodinamică se asociază cu un risc crescut după orice expunere solară,
mai ales la persoanele care trăiesc în climate calde. În unele studii se notează o rată crescută
de eşec comparativ cu chirurgia, criochirurgia şi RT.
Datele actuale de eficacitate nu susţin utilizarea terapiei fotodinamice în tratamentul CBC sau CSC in situ şi
invazive, în absenţa unor studii suplimentare ! [14].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) adjuvantă în CBC şi CSC nu are un rol confirmat. Totuşi, unele
citostatice (cisplatin, 5-fluorouracil, metotrexat, bleomicin) prezintă activitate semnificativă;
nu există însă date din studii clinice mari [15].
Tratamentul bolii metastatice
Metastazele la distanţă pot apare la circa 2% din pacienţii CSC şi la 0,1% din pacienţii cu
CBC. Nu există terapii standard eficace în formele metastatice de NCNM, iar studiile din
literatură sunt puţine.
• Asocierea C-DDP cu 5-FU/doxorubicin este recomandată în tratamentul NCNM
metastatice, când chirurgia nu mai este curativă, cu rate de răspuns >70%. Au fost raportate
unele rezultate în urma asocierii de IFN-α sau acid 13-cis-retinoic (isotretinoin) [16].

TABEL 3. Chimioterapia în NCNM metastatice

Cisplatin 75 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) ziua 1

5-Fluorouracil 350 mg/m² I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4
Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni

Cisplatin 75 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) ziua 1

Doxorubicin 50 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni

Tratamentul bolii recidivate

În situaţia tumorilor recidivate, tratamentul local poate determina vindecări în 80% din cazuri.
Metastazele ganglionare regionale survin la 5% din pacienţii cu CSC şi la mai puţin de 1%
din pacienţii cu CBC; sunt mai frecvente în cancerele celulelor Merkel, dar sunt neobişnuite
în sarcoamele pielii.
• Marea majoritate a NCNM sunt tratate cu succes prin chirurgie sau RT primară, cu mai
puţin de 5% recidive locale.
• Nu există un rol esenţial pentru disecţia ganglionară regională profilactică [17].

URMĂRIRE
Pacienţii cu NCNM necesită o urmărire periodică de lungă durată de către oncolog.
• Măsurile de protecţie solară (haine, creme-ecran) sunt eficace în prevenirea keratozelor
actinice.
• Pacienţii trebuie instruiţi să practice lunar autoexaminarea şi să se prezinte la medic în
cazul suspiciunii de recidivă.
• Examenul clinic periodic (la 3 luni în primii 2 ani, ulterior la fiecare 6 luni) va include
examinarea ariilor ganglionare regionale.
• Recidivele pot apare mai ales în primii 2 ani de la tratament, mai ales pe pielea expusă la
soare. Circa 36% dintre pacienţi prezintă riscul de a dezvolta un al doilea CBC în primii 5
ani de la diagnostic. CSC prezintă un potenţial clar de metastazare, pacienţii trebuind
evaluaţi periodic, un interval de timp nedefinit.
• Tratamentul în stadii precoce determină vindecarea cu morbiditate minimă [18].

Bibliografie
1. Aasi SZ, Leffell DJ. Cancers of the skin. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology.
7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1717-1744.
2. Gloster HM Jr, Brodland DG. The epidemiology of skin cancer. Dermatol Surg 1996; 22:217.
3. Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. În: Pollock RE, ed. UICC Manual of oncology. 7th ed. New
York: Wiley & Sons, 1999:325-340.
4. Gillard M, Wang TS, Johnson TM. Nonmelanoma cutaneous malignancies. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:1093-1110.
5. Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical oncology.
2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307.
6. Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. În: Bonadonna G, ed. Oncologia medica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:741-750.
7. UICC/AJCC – Cancerele pielii. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura
Ministerului Sănătăţii, 2005:123-130.
8. Milligan KS, Quan WDY Jr. Melanoma and other skin malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia:
Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 391-408.
9. Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 2003:256-261.
10. Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed, CMP Medica Oncology 2007:523-554.
11. Terando A, Sobel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat Opt Oncol 2003;4(3):187-199.
12. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2004:355-358.
13. Wood GS, Bagberi M, Gbaria M, et al. Nonmelanoma skin cancers: basal cell and squamous carcinomas. În: Abeloff MD, Armitage JO,
Lichter AS, eds. Clinical oncology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2005:1589-1610.
14. Thissen MR, Neumann MHA, Schouten LJ. A systematic review of treatment modalities for primary basal cell carcinomas. Arch
Dermatol 1999;135:1177.
15. Pfeiffer P, Hansen O, Rose C. Systemic cytotoxic therapy of basal cell carcinoma. A review of the literature. Eur J Cancer 1990;26:73.
16. Wolf DJ, Zitelli JA. Surgical margins for basal cell carcinoma. Arch Dermatol 1987;123:340.
17. Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr. Mohs surgery is the treatment of choice for recurrent (previously treated) basal cell carcinoma. J
Dermatol Surg Oncol 1989;15:424.
18. Knox JM. Treatment of skin cancer. J Am Acad Dermatol 1985;12:589.