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Farmacoquímica II

PSICOFÁRMACOS: Hipnóticos y
sedantes

Q.F Maite Rodríguez-Díaz


UNAB 2018
Psicofármacos
Definición:
• Agentes químicos que afectan el SNC de diversas formas,
alterando las emociones, los sentimientos y la conciencia.
• Fármacos cuya acción principal se ejerce sobre los procesos
mentales o emocionales, modificando la actividad psíquica
patológica para llevarla a la normalidad mediante
estimulación o inhibición según sea necesario.
Aminoácidos neurotransmisores
Aminoácidos inhibitorios (GABA)
Moduladores pre sinápticos del GABA

Promueve liberación GABA


Relajante muscular central

Antiepiléptico Activación de receptores


Inhiben recaptación de GABA
obtenido por GABA-B presinápticos
Estudios farmacológicos
farmacomodulación
Moduladores post sinápticos del
GABA-A

Amanita muscaria
isoxazolopiperidina

Progabida
Análogo sintético del GABA
Modulación alostérica del receptor
GABA
Clasificación de hipnóticos

A) Barbitúricos B) No barbitúricos

Agonistas de receptores
Zolpidem
de melatonina
BDZ hipnóticas Zopiclona
Antihistmínicos
Zaleplon
Anticolinérgicos
Algo de Historia…
1853: 1ª sustancia sedante e hipnótico: el bromuro
1863: se sintetiza primer barbitúrico
1888: se descubre el barbital
1903: barbifonal
1912: fenobarbital

tratamiento de elección para la ansiedad y el insomnio


barbitúricos

efectos secundarios
potencial de adicción
estrecho rango terapéutico de
dosis
Estructura de los barbitúricos
• Derivados de ácido barbitúrico (1864)

2,4,6-1H,3H,5H-pirimidintriona
Tautomería ácido barbitúrico
Equilibrio tautomérico de los
derivados 5,5-disustituidos

No es posible la formación de la trilactima

Pueden presentar características lipófilas idóneas


para ejercer la actividad farmacológica
Relación estructura – actividad

- Ácido barbitúrico es inactivo, por sustitución de H en C-5 = propiedades sedantes e


hipnóticas.
-Cadena alifática en posición 5: Puede ser entre 6 a 10 el número de átomos C (óptimo 8)
- Grupos polares en cadena lateral: ↓ liposolubilidad y actividad farmacológica.
-Presencia de grupo fenilo: Propiedades anticonvulsivantes.
- Tiobarbitúricos: ↑ lipofilia, atraviesan rápidamente BHE, comienzo de acción rápida,
↑metabolización disminuye duración de acción).
-Aumento de ramificaciones e instauraciones en cadenas laterales: Aumentan la
metabolización y disminuye la duración de acción.
Derivados inactivos
Ejemplos de fármacos barbitúricos

Acción prolongada: Fenobarbital. (> 6 hs)


Acción intermedia: Amobarbital (3 – 6 hs)
Acción corta: pentobarbital, secobarbital (<3 hs)
Acción Ultracorta: tiopental (<1 h)
Metabolitos de barbituratos
Mecanismo de acción de barbitúricos

Depresores no
selectivos

Activan Canal
receptores
GABA-A cerrado

Inhiben
receptores
AMPA
(receptores de
glutamato)
Desuso de barbitúricos

Índice terapéutico Efectos sedantes


reducido. durante el día.

Tolerancia y Alteración del


dependencia. patrón del sueño.

Inductores
metabólicos.
Fármacos relacionados
Fármacos hipnóticos y sedantes no
barbitúricos
BENZODIACEPINAS

ANTICONVULSIVANTES ANSIOLÍTICOS

RELAJANTES HIPNÓTICOS –
MUSCULARES SEDANTES
Grado de depresión del SNC
Barbitúricos v.s BZD
BARBITÚRICOS BZD
MEPROBAMATO
eficacia terapéutica  

efectos adversos  

seguridad en sobredosis  


Benzodiacepinas
Derivados
3,1,4-benzodioxazepina

Derivados
quinazolina 3-óxido

1,4 - benzodiazepina
Transposición de C a 1,4-benzodiazepinas
TR
Características químico-estructurales
de BDZ
ANILLO A
• Unión a sitios aromáticos.
• Grupo X=atractor en posición 7 acción ansiolítica.
• Otras sust en 6,8 o 9 prop. ansiolíticas.
• Anillos heterocíclicos prop. ansiolíticas.

ANILLO B
• Carbonilo necesario para interactuar con el
receptor.
• O por S mantiene actividad ansiolítica, aunque
puede afectar unión al receptor.
• Sust en 3 con OH, no afectan su actividad.
• Ni N1 o su sust es requerida para la unión al
Sistema anular heterocíclico receptor.
formado por la fusión de un
benceno con un anillo heptagonal ANILLO C
que contiene dos átomos de N • No contribuye en la unión al receptor.
Relación estructura-actividad
Ejemplos de fármacos
Clasificación de benzodiazepinas
según vida media
Corta ( vida media: 2-4 horas): Bentazepam;
brotizolam; oxazolam; triazolam

Media (vida media: 12 + 2 horas) : Alprazolam ;


bromazepam; flunitrazepam; ketazolam; loprazolam;
lorazepam; lormetazepam; oxazepam; quazepam;
temazepam
Larga (vida media: 23 + 5 horas) : Clobazam;
clonazepam; clorazepato; clordiazepoxido; diazepam;
flurazepam; halazepam; medazepam; nitrazepam;
prazepam
Mecanismo de hidrólisis metabólica
de clorodiacepóxido
Bioactivación metabólica de
flurazepam
Metabolismo de BZD
Actúan como moduladores post
sinápticos del GABA-A
Benzodiazepinas
Mecanismo de acción
• Receptor GABAA:
 Pentámero de subunidades homologas
 Se han identificados subunidades , ,  con
secuencias de AA diferentes
 Requisito mínimo para fijación de BDZ es que el
receptor GABA-A tenga presente la subunidad
gamma 
 Es sitio de acción de los barbitúricos, de las
benzodiazepinas y de ciertos metabolitos de los
esteroides
Benzodiazepinas
Mecanismo de acción
• Receptor GABAA:
 La fijación de 2 moléculas de GABA permite la apertura del
canal, la penetración de iones Cl- y una hiperpolarización
celular y como resultado un efecto inhibitorio
 Otros actúan como antagonistas competitivos, sin acción
intrínseca: flumazenil
 Existen moléculas que se fijan y que producen efectos
opuestos a BDZ, son los agonistas inversos (-carbolinas)
Farmacodinamia
• Las BZD son los fármacos más eficaces y de acción
más rápida como ansiolíticos
• Mecanismo de acción: agonistas puros del receptor
de BDZ que forma parte del receptor GABA-A
Acciones farmacológicas
Ansiolítica

Hipnótica

Anticonvulsivante

Relajadora de la musculatura estriada

Amnésica anterógrada
Fármacos hipnóticos y sedantes no
barbitúricos
• No benzodiacepínicos
Mecanismo de acción
• Igual que las BDZ, estos fármacos potencian la
acción del GABA
• (NT inhibitorio) a nivel del SNC.
Fármacos hipnóticos y sedantes no
barbitúricos
• No benzodiacepínicos
Fármacos hipnóticos y sedantes no
barbitúricos
• No benzodiacepínicos

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