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abundaban en la interpretación de los

fenómenos de la inmunidad celular y


BOLSA DE
humoral, la tolerancia, la autoinmunidad
FABRICIO: Y SU
PAPEL EN LA y el descubierto papel del timo. No es
INMUNIDAD de extrañar que la mayoría de los
científicos básicos eran reacios a

INTRODUCCION reconocer la inmunología como una


ciencia y considera inmunólogos a ser
La inmunología estaba claramente en un
fenomenólogos. En 1956, Bruce Glick y
período fermentativo a principios de los
Tinothy Chang rescato que la BFcumple
años sesenta, independientemente del
una función primordial en la creación
portal de visión. La revolución de la
y/o producción de anticuerpos. Su
biología molecular estaba en su
demostración de que las respuestas de
infancia, pero los biólogos moleculares
anticuerpos se suprimen en la mayoría
reduccionistas comenzaban a ser
de las aves bursectomizadas se convirtió
atraídos por la inmunología debido al
en la piedra angular de la inmunología
rompecabezas planteado por la enorme
moderna. Las investigaciones acerca de
diversidad de anticuerpos, que se
la Bursa (bolsa) aumentaron en la
consideraba la clave para entender la
década de 1970.1 Muchas veces los
diversidad clonal. Unos pocos biólogos
mayores avances en ciencia, ocurren de
de desarrollo fueron atraídos a estudiar
forma casual, debido a que muchas
los linfocitos como un interesante
veces a la hora de realizar los
modelo de diferenciación celular.
experimentos, como resultado de los
Muchos inmunólogos con antecedentes
mismos no sale lo que se estaba
médicos, veterinarios o biomédicos
buscando pero se obtienen otros
relacionados fueron atraídos hacia el
resultados, y por otra parte, en otros
campo de la inmunología por motivos
casos, simplemente por errores al
relacionados con la enfermedad. Los
momento de emprender el/los
estudios del sistema inmune se
experimentos, se logra llegar a un fin.
realizaron principalmente en modelos
animales completos, debido a que los La BF como un sitio de la síntesis de

sistemas de cultivo celular no estaban anticuerpos, fue investigada por Glick y

todavía bien desarrollados. Las teorías sus compañeros de trabajo, Dos


experimentos dieron resultados por su carácter difuso es más difícil de
contradictorios. En el año 1956 los estudiar que la Bolsa.
inmunólogos, Bruce Glick y Timoty
El experimento clave
Chang, demostraron que la extirpación
de la Bolsa de Fabricio (BF) daba lugar Se plantea que Cooper fue uno de los

a aves adultas incapaces de producir primeros inmunólogos en encontrar

anticuerpos. En las primeras células, indicios de esta paradoja en el

faisán Bursa producidos anticuerpos a año1956.4Para entonces, se consideró

las inmunoglobulinas de la especie “accidental” encontrar la existencia de

bovina, mientras que en el segundo el la BF, un órgano único para las aves.

BF fue incapaz de producir células Autores inmunólogos como Bruce y sus

formadoras de placas a glóbulos rojos colegas se atrevieron entonces a escribir

de oveja.2 La médula de los folículos acerca de su “sospecha” en relación con

linfoides en la bolsa de aves de la importancia de la Bursa para la

Fabricius contiene poblaciones de creación de anticuerpos. Para esto, en

células heterogéneas, incluyendo primera instancia se utilizaron pollos

linfocitos, macrófagos, células que habían sometido a una extirpación

secretoras secretoras y células de sus Bolsas, experimento que dio

epiteliales reticulares medulares (REC).3 como resultado una creación de

Todos probablemente participan en la anticuerpos muy pobre. Se decidió

regulación del microambiente bursátil y, entonces, volver a examinar el papel de

por tanto, en la diferenciación y la bursa y el timo en el pollo. Hasta el

maduración de los linfocitos en rama momento los resultados habían sido

(Glick, 1985, 1995; Weill y Reynaud, contradictorios. Cooper razonó que

1987). En lo adultos mamíferos, la estas diferencias podrían haber

medula osea que actua como un órgano aparecido debido a que algunos pollos

secundario importante para la secrecion podrían haber desarrollado células

de anticuerpos es el equivalente inmunitarias antes de la extirpación

"disperso" de la Bolsa de Fabricio. La realizada.4 La solución que se llevó a

porción implicada en la maduración de cabo fue irradiar a las crias un día

los linfocitos B está constituida por islas después de la eliminación de los

de tejido hematopoyético. Precisamente órganos, que elimino todas las células


generadas por el timo o la Bursa antes El sistema inmune aviar parecía el
de la eclosión. modelo animal más prometedor para
examinar la posibilidad de un linaje
De esta manera se reveló la función que
linfocitario alternativo, aunque un
estos órganos ejercen en el desarrollo
nuevo diseño experimental se
inmunológico. No mucho tiempo
requeriría. Se sabía que la timectomía
después, un resultado publicado en la
neonatal perjudicaba la respuesta
La naturaleza, fue espectacular.5 Se
inmune más en los ratones que en los
demostró que pollos irradiados sin
conejos, que son más
Bursas no produjeron anticuerpos al ser
inmunológicamente maduros al nacer.
inyectados ya sea con la bacteria
Esta observación sugirió que las
Brucella abortus o con albumina de
diferencias dependientes de la cepa en
suero de bovino. El suero de las aves
la madurez inmunológica de pollos
entonces, carecía completamente de las
podrían explicar las diferencias que se
principales clases de anticuerpos. No
habían observado en los efectos de
obstante, la región de la pulpa del bazo
timectomía en el momento de la
dependiente del timo, se encontraba
eclosión. Dicha interpretación implicó
intacta.
que la eliminación anterior del timo o
Un año después, Cooper y sus colegas bursa era necesario para aclarar sus
desplegaron su estudio pionero en un respectivos papeles en el desarrollo del
importante artículo publicado en sistema inmune, pero no podía pensar
6
Journal of experimental Medicine. en una forma de inhibir selectivamente
Entonces, utilizaron sus pollos sin timo estos órganos antes de la eclosión. Se
y bursa para lograr esclarecer las planteó entonces que si los linfocitos
diferentes funciones de las células generados durante la vida embrionaria
inmunitarias producidas por estos pudieran ser destruidos después de la
órganos y se halló que los linfocitos B eclosión, la eliminación del timo o la
requieren células derivados de la bursa Bursa darían una visión más clara de
para secretar anticuerpos, en tanto que sus respectivos papeles. Aunque una
los linfocitos T, median las reacciones solución bastante drástica, parecía la
de hipersensibilidad de tipo retardado. forma más factible de lograr el

En la actualidad agotamiento necesario de los linfocitos.


Después de determinar una dosis casi tracto digestivo.8 Se pensó que la
letal de irradiación para pollitos recién proliferación extensa necesaria para la
nacidos, se quitó el timo, Bursa, ambos, generación de una población clonal de
o ninguno antes de irradiarlos. El plan linfocitos B sería reflejada por una
era comparar el estado inmunológico de estructura linfoide folicular. Se
los diferentes grupos experimentales consideró a las amígdalas como primer
después de recuperarse de los efectos de candidato equivalente de la Bursa. Pero
la cirugía y la irradiación. Durante el su eliminación en conejos recién
curso del experimento, se dudó de la nacidos no tuvo ningún efecto sobre la
validez de este plan, especialmente producción de anticuerpos. Los parches
cuando algunas de las aves intestinales de Peyer y el apéndice eran
timectomizadas se convirtieron en candidatos más prometedores en vista
anémicas y murieron. Los primeros de su similitud morfológica con la
resultados obtenidos en estos Bursa aviar.7 Ambos tejidos linfoides
experimentos indicaron una ausencia asociados con intestinos contenían una
completa de inmunoglobulinas 19S y abundancia de folículos linfoides en
7S, como se denominaba entonces IgM estrecha aposición con las células
e IgG, en cada ave bursectomizada e epiteliales intestinales superpuestas.
irradiada. Los otros resultados fueron Sutherland, Había demostrado que la
igualmente claros.7-8Ninguna de las aves apendicetomía neonatal alteraba las
bursectomizadas e irradiadas tenía respuestas de anticuerpos en conejos.
centros germinales, células plasmáticas Los conejos tienen sólo ocho parches de
o la capacidad de producir anticuerpos Peyer, pero no era factible eliminarlos
en respuesta a la inmunización, a pesar todos al nacer; El parche terminal se
de que tuvieran un desarrollo normal del solapa con la unión íleo-cecal, lo que
timo y una abundancia de linfocitos en hace necesaria la disección intestinal y
otras partes del cuerpo.7 la reanastomosis. Se decidió sobre la
apendicetomía neonatal seguida más
Búsqueda del equivalente a la Bursa
tarde por la eliminación del parche de
en mamíferos.
Peyer en combinación con la irradiación
La búsqueda de la bursa-equivalente de de todo el cuerpo para destruir los
mamíferos se centró inicialmente en los linfocitos preexistentes. Esta difícil
tejidos linfoepiteliales a lo largo del
cirugía se realizó en más de 90 conejos, conocido por su descripción de la bolsa
de los cuales sólo seis sobrevivieron a la que lleva su nombre. Los instrumentos
cirugía. Después de su recuperación, se de la inmunidad adquirida en las aves,
encontró que estos conejos presentaban se encuentran conformados por un
déficits inmunológicos comparables a sistema que depende del timo. Este es el
los observados en pollos más viejos sistema bolso dependiente/ Bolsa de
sometidos a bursectomía e Fabricio, centros germinales y células

Cuadro 1
La prueba más estricta de la hipótesis de que los tejidos linfoides intestinales representan el
equivalente de bursa fue determinar si la eliminación de los intestinos en el desarrollo fetal
temprano impediría el desarrollo de células B. Este experimento se realizó en corderos con
el grupo de fisiología fetal de Geoffrey Dawes en Oxford durante mi año sabático con el
grupo de Av Mitchison en el University College London en 1973-1974. Para estos
experimentos, Bill Gathings y yo hicimos anticuerpos contra Ig de oveja y usamos estos
para demostrar que las células B aparecieron alrededor de 65 a 70 días de vida fetal. Por lo
tanto, los intestinos fueron retirados a los 60 días de un gemelo fetal antes de su reemplazo
en el útero, mientras que el otro gemelo fue examinado para confirmar la ausencia de células
B. Dos semanas más tarde, encontramos que el desarrollo de células B procedió
normalmente en fetos sin intestino. Mientras tanto, en Londres, John Owen, Martin Raff y
yo realizamos experimentos para probar la hipótesis alternativa de que las células B se
producían en tejidos hematopoyéticos. John había ideado un sistema de cultivo de órganos
que podría utilizarse para determinar si se producían o no células B en el hígado fetal
hematopoyético. Cuando el hígado fetal de ratón se colocó en el cultivo antes de la aparición
de las células B, se encontró que las células B de hecho se generó. Los experimentos
simultáneos de otros investigadores indicaron la derivación de células B portadoras de Ig de
células Ig negativas residentes en médula ósea de ratón
irradiación.cuadro 1 plasmáticas de varios tejidos, como
bazo, tonsilas cecales, acumules
El BF juega un papel importante en el
linfoides y glándulas de Harder, es
desarrollo de la inmunidad mediada
responsable de la inmunidad mediada
por anticuerpos
por anticuerpos. El sistema
Frabricius ab Aquapente era el alumno y timodependiente, esto es el timo y
sucesor de Andreas Vesalius y Gabriel linfocitos dispersos en el organismo, es
Fabrici, practicado y enseñado anatomía el responsable de la inmunidad celular.
en Padova durante más de 50 años. Al tejido linfoide se lo divide en central
Harvey fue uno de sus alumnos. y periférico (primario y secundario
Además de su demostración de las respectivamente).9 los organos linfáticos
válvulas de la vena, Fabriciuos es mejor secundarios son los que transforman por
primera vez el tejido linfoide en la vida los linfocitos B, los cuales son enviados
del aver y a su vez los primeros que a los tejidos linfoides periféricos donde
presentan poblaciones de linfocitos. producirán inmunoglobulinas
Dichos órganos tienen su origen al específicas, además de eso, la BF sirve
inicio de la vida embrionaria a partir de de órgano linfático secundario, teniendo
uniones ectodérmicas y que resultan la capacidad de capturar antígenos y
esenciales para el desarrollo de los efectuar cierta síntesis de anticuerpos.
tejidos linfoides periféricos y sus
En la última mitad del siglo XIX, con
funciones asociadas a la respuesta
las investigaciones histológicas de
inmune (Clawson y col., 1967). La
algunos personajes como Louis Antoine
evolución del tejido linfoide comienza
Ranvier, comenzó el estudio de los
al llegar las aves a la pubertad (Bickford
corpúsculos linfáticos que se encuentran
y col., 1985). Por otra parte los órganos
en la sangre, principalmente en la linfa
linfoides periféricos se originan del
y en los órganos linfáticos. Un tiempo
mesodermo al final de la vida
después Paul Ehrlich adapto y llevo a
embrionaria y persisten durante toda la
cabo en el estudio de las muestras de
vida del ave para responder frente a los
sangre los métodos de tensión utilizados
estímulos antigénicos. Mientras el tejido
por Robert Koch para cultivos
linfoide central está conformado por la
bacterianos. De esta forma, consiguió
Bolsa de Fabricio y el timo.
caracterizar morfológicamente los
La BF es un órgano linfoepitelial propio distintos tipos de leucocitos para los que
de las aves, redondeado-oval, con forma emitió términos basados en su analogía
de saco, de ubicación dorsal al cromática, como son, neutrófilo,
proctodeo de la cloaca. eosinófilo y basófilo, que hoy en día se
siguen utilizando y caracterizo también
Dentro de la bolsa, la mucosa posee 12
a los enigmáticos “corpúsculos
a 14 grandes pliegues longitudinales.
linfáticos” de antaño, que Ehrlich
Cada uno de los cuales contiene
considero ya con mayor claridad como
numerosos folículos linfoides separados
otro tipo de linfocito, bautizándolos con
por tejido fibroso.10
el nombre de linfocitos o células
Se plantea que la función principal de la linfáticas11. En base a las cuales se han
BF es la maduración y diferenciación de realizado en la actualidad ya diferentes
tipos de experimentos, que permiten 7. Cooper (2010). A life of
adventure in inmunoniology.
conocer sus características, funciones,
Vol. 28:1-19
reconocimientos, y más. 8. Sutherland DER, Archer
OK, Good RA. Role of the
Conclusiones appendix in development of
immunological capacity. Proc.
El descubrimiento de Cooper también Soc. Exp. Biol. Med. 115:673–76
sentó las bases para responder a la 9. TRIBUTO, U., WRIGHT, D. H.,
& ISAACSON, P. G. (2007).
pregunta fundamental de la teoría de la Linfoma de células B de la zona
selección clonal. Las células B se marginal extraganglionar del
tejido linfoide asociado a
reúnen un conjunto diverso de
mucosas (linfoma MALT).
anticuerpos mediante la combinación de Evolución histórica y conceptos
un conjunto de tres tipos de segmento actuales. Gac Méd Méx, 143(3).
10. BURK Rafin (2007). El selenio
de gen a partir de un gran número de en el sistema inmune. Editorial
segmentos potenciales.12 Camrish, Primera Edicion.
Chile. P 35.
Referencias bibliográficas 11. Ribatti, D, E Crivellato, y A
Vacca. “La contribución de
1. Smith SB, Macchi V, Parenti A, Bruce Glick a la definición del
De Caro R. Hieronymus papel desempeñado por la bolsa
Fabricius ab Acquapendente de Fabricio en el desarrollo del
(1533-1619) Clin linaje de células B.” Clinical
Anat. 2004; 17: 540-3. and Experimental
2. Kerstetter TH, Jr, Buss IO, fue Immunology 145,1 (2006): 1-
HA. Función de la bolsa de 4. PMC. Web. 15 de junio 2017.
Fabricio del faisán de collar 12. Glick, B., Chang, TS y Jaap, RG
productora de anticuerpos. J Exp Poultry Sci. 35, 224 - 225(1956).
Zool. 1962; 149: 233-7. 13. Hozumi, N. y Tonegawa, S. Proc.
3. Janela y Jeurissen, 1991; Olah et Natl Acad. Sci. EE.UU. 73, 3628 - °
al., 1992a, b. 3632
4. Cooper, MDA Ann. Rev.
Immunol. 28 , 1 - 19 de ( 2010
5. Cooper, MD, Peterson,
RDA y Bueno,
RA Naturaleza 205, 143 - 146 (
1965).
6. Cooper, MD, Raymond,
DA, Peterson, RD, del Sur,
MA y Bueno, RA J.
Exp. Medicina. 123, 75 - 102 (1
966).

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