01 Bipolar Psicofarmacologia

Tapa Janicak arg fasc4.
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primera paginas Fasc IV.qxd 20/4/12 16:43 Página 1
Principios y práctica de
psicofarmacoterapia
QUINTA EDICIÓN
Philip G. Janicak, M.D.

Professor of Psychiatry
Medical Director, Psychiatric Clinical Research Center
Rush University
Chicago, Illinois
Stephen R. Marder, M.D.

Professor, Semel Institute for Neuroscience at UCLA
Director, Veterans Affairs Desert Pacific Mental Illness Research,
Education, and Clinical Center
Los Angeles, California
Mani N. Pavuluri, M.D., Ph.D.

Associate Professor of Psychiatry
Director of Brain Research and Intervention Center
University of Illinois at Chicago
Chicago, Illinois
Editor de adquisiciones: Charles Mitchell

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Impreso en Argentina
Datos de catalogación en la publicación de la Biblioteca del Congreso de Norteamérica

Janicak, Philip G.
Principles and practice of psychopharmacotherapy / Philip G. Janicak,
Stephen R. Marder, Mani N. Pavuluri.—5th ed.
p. ; cm.
Edición revisada de: Principles and practice of psychopharmacotherapy / Philip G.Janicak . . . [et al.].
4th ed. c2006.
Incluye referencias bibliográficas e índice.
Resumen: “Esta quinta edición completamente actualizada de Principios y Práctica de Psicofarmacoterapia resume
los últimos datos sobre cientos de fármacos y terapias basadas en dispositivos y ofrece lineamientos prácticos basados
en evidencia y estrategias de tratamiento para virtualmente todas las alteraciones psiquiátricas. Las partes relevantes
de esta edición incluyen una cobertura ampliada de farmacogenómica, actualizaciones sobre el tratamiento de
pacientes mayores y debates sobre los mecanismos de acción de fármacos que se utilizan en afecciones del sueño,
especialmente narcolepsia” – Suministrado por el editor.
ISBN-13: 978-1-60547-565-3
ISBN-10: 1-60547-565-3
1. Enfermedades mentales—quimioterapia. 2. Psicofarmacología. I. Marder, Stephen R., 1945 –
II. Pavuluri, Mani N. III. Principio y práctica de psicofarmacología. IV. Título.
[DNLM: 1. Alteraciones mentales—tratamiento farmacológico. 2. Fármacos psicotrópicos—clasificación.
3. Fármacos psicotrópicos—uso terapéutico. WM 402]
RC483.P74 2011
616.89’18—dc22
2010028332
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generalmente aceptadas. Sin embargo, los autores, redactores y editores no son responsables de los errores u omisiones o
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Los autores, redactores y editores hicieron el mayor esfuerzo posible para asegurar que la selección y dosis de fárma-
cos que se establecen en este texto están de acuerdo con las recomendaciones y práctica actual al momento de la publi-
cación. Sin embargo, en vista de la continua investigación, los cambios en las regulaciones gubernamentales y el flujo
constante de información en relación con el tratamiento farmacológico y reacciones a los fármacos, se urge al lector a
verificar el prospecto de cada fármaco para observar cualquier modificación en las indicaciones y dosis y agregados en las
advertencias y precauciones. Esto es particularmente importante cuando el agente que se recomienda es un fármaco
nuevo o de uso infrecuente.
Algunos fármacos y dispositivos médicos que se presentan en la publicación tienen la aceptación de la Food and Drug
Administration (FDA) de Norteamérica para un uso limitado en un escenario restringido a la investigación. Es responsa-
bilidad del prestador de servicios de salud asegurar el estado en la FDA de cada fármaco o dispositivo que se prevea uti-
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Prefacio
Transcurrieron casi 20 años desde que se conci- del desempeño y en última instancia una
bió por primera vez la idea de este libro y llegara mejor calidad de vida para nuestros pacientes.
a feliz término. Como muchos de tales proyec- • El reconocimiento del cerebro como un órga-
tos, el personal original de contribuyentes y edi- no electroquímico, la nueva emergencia de la
tores se modificó y se unieron nuevos miembros. neuromodulación terapéutica, como compañe-
Tristemente, desde la última edición, el Dr. ro crítico en las intervenciones fármaco-tera-
Frank J. Ayd, Jr. falleció y su pérdida nos deja un péuticas.
vacío en un rol de influencia muy importante. • La continua evolución de la farmacogenética,
Afortunadamente, aprendí mucho de él en las que agrega cada vez más precisión y rigor en
últimas dos décadas y creo que la sabiduría que nuestra elección de la farmacoterapia para un
impartió continúa viviendo en este libro. paciente en particular.
Brindando más apoyo, el Dr Stephen R. Marder y • Las complicadas interacciones entre academia
el Dr Mani N. Pavuluri nuevamente contribuye- e industria como en la medida en que se aso-
ron generosamente en esta edición con su amplia cian para desarrollar nuevas terapias.
experiencia en investigación y asistencia clínica.
Aunque la cantidad de datos para revisar Todos estos temas se incluyen en debates rele-
continúa expandiéndose, también se considera- vantes a través del libro.
ron varios temas nuevos de moderación. Estos Por último, nos gustaría reconocer las contri-
incluyen buciones de Tom Gibbons de Lippincott
Williams & Wilkins por su paciente guía super-
• El reconocimiento creciente de la necesidad visando esta edición hasta su finalización; la
de asistencia no solamente basada en evidencia invalorable asistencia editorial de Sandra Stugis
sino también basada en mediciones. (con un poco de ayuda de Shirley Congenie
• El importante rol complementario de los estu- mientras Sandra se encontraba de licencia fami-
dios de eficacia, que nos brindan perspectiva y liar); Kiran Pullagurla, MD, y la claridad y suge-
un mayor equilibrio en la interpretación de los rencias de Mary Kay Sheehan, MSN.
datos de estudios controlados aleatorizados.
• El creciente énfasis en trasladar los resultados Philip G. Janicak, MD
de los estudios de eficacia en agudo en estra- Stephen R. Marder, MD
tegias efectivas de mantenimiento, mejoría Mani N. Pavuluri, MD, PhD
Contenidos
Prefacio ..................................................................................................................iv
01 Principios generales
02 Farmacodinamia y farmacocinética
03 Evaluación de la eficacia de los fármacos y cuestiones clínicas relevantes
04 Indicaciones de los antipsicóticos
05 Tratamiento con antipsicóticos
06 Indicaciones de los antidepresivos
07 Tratamiento con antidepresivos
08 Neuromodulación terapéutica
09 Indicaciones de los estabilizadores de humor........................................................377
10 Tratamiento con los estabilizadores del humor ....................................................395
11 Indicaciones de los agentes para la ansiedad y sedantes-hipnóticos
12 Tratamiento con agentes para la ansiedad y sedantes-hipnóticos
13 Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad
14 Psicofarmacoterapia en edad temprana
15 Psicofarmacoterapia en la edad avanzada
16 Psicofarmacoterapia en poblaciones especiales
capitulo 9 (pp377-394).qxd 20/4/12 16:45 Página 377
CAPÍTULO 9
Indicaciones para los estabilizadores
del estado de ánimo
nos del espectro bipolar es del 2,4% a lo largo de
Trastorno bipolar la vida y del 1,4% durante 12 meses (5).
Habitualmente el comienzo se produce en la
El trastorno bipolar (TBP) (antiguamente deno- tercera década de la vida, pero puede desarrollar-
minado enfermedad maníaco-depresiva) repre- se más tarde (6). Los datos indican que el TBP es
senta una de las presentaciones más drásticas de más prevalente en los adolescentes y en los niños
toda la medicina y plantea, en forma simultánea, de lo que se creía (7,8). En este grupo etario, la
uno de los desafíos terapéuticos más difíciles. Su duración de los episodios a menudo es más pro-
característica central es la inestabilidad del longada; los síntomas pueden ser más crónicos y
estado de ánimo caracterizada por manía o la enfermedad puede ser difícil de distinguir de la
hipomanía, que alterna en forma irregular o esquizofrenia, debido a que la psicosis a menudo
intermitente con episodios de depresión. complica el comienzo temprano del TBP (7–10).
También, la gravedad de la manía o de la depre- Esto está respaldado por los informes del estudio
sión puede fluctuar. Un pequeño grupo solo Systematic Treatment Enhancement Program for
puede experimentar episodios maníacos recu- Bipolar Disorder (STEP-BD) auspiciado por el
rrentes (es decir, manía unipolar) (1). Si bien hay National Institute of Mental Health (NIMH), que
pocos factores de riesgo conocidos, una historia indica que el TBP de comienzo temprano o muy
familiar de trastornos psicóticos y edad paterna temprano predice un curso más crónico y tasas
avanzada (especialmente para el TBP de comien- mayores de comorbilidad (por ej., trastornos de
zo temprano) parece incrementar la susceptibili- ansiedad y abuso de sustancias). Además, el TBP
dad (2,3). de comienzo temprano o muy temprano puede
El riesgo estimado de desarrollar TBP es del asociarse con (11,12):
0,5% al 1%, y la incidencia de casos nuevos por
año está en el rango de 0,01% para los hombres y • Más recurrencias
de 0,01% a 0,03% para las mujeres (4). En los • Períodos más cortos de eutimia
Estados Unidos la prevalencia a lo largo de la • Mayor probabilidad de intentos de suicidio y
vida está estimada en el 1,2% al 1,6%. El espectro violencia
bipolar está concebido como un continuum de
presentaciones clínicas que van desde las más Además, el estudio STEP-BD encontró que el
graves a las menos graves, e incluye: comienzo de los síntomas del estado de ánimo
antes de los 13 años de edad predijo una recurren-
• Trastorno bipolar I cia de los episodios del estado de ánimo más tem-
• Trastorno bipolar II prana luego de la remisión inicial, menor canti-
• Trastorno ciclotímico dad de días de eutimia y mayor deterioro en el
• TBP no especificado de otra manera (por ej., funcionamiento y la calidad de vida en compara-
trastornos del estado de ánimo subclínicos o sub- ción con el comienzo de los síntomas después de
sindrómicos) los 18 años de edad. (13) Aquellos pacientes con
un comienzo entre los 13 y los 18 años de edad
Los datos provenientes de la National Comorbidity siguieron un curso intermedio (véase Capítulo 10
Survey indican que la prevalencia de los trastor- para más detalles del estudio STEP-BD).
377
378 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
Debido a que el TBP consiste en episodios complican además por el enfoque del tratamien-
maníacos y depresivos, así como del entremezcla- to de larga duración sobre la fase maníaca, con
do de estos estados de ánimo, presenta un pro- menor información disponible en relación con el
blema organizacional para cualquier texto. Este tratamiento de los síntomas depresivos en el
problema se produce, en parte, porque la fase contexto del TBP.
depresiva es clínicamente similar al trastorno Estas circunstancias tienen implicancias
depresivo mayor (TDM) y en parte porque la dis- importantes para el manejo del tratamiento con
cusión de su tratamiento es más complicada. drogas de la fase depresiva que puede precipitar
Además, los pacientes con trastorno bipolar a una elevación del estado de ánimo, acelerar la
menudo presentan primero uno o más episodios frecuencia de los ciclos, inducir el ciclado rápi-
depresivos antes de experimentar un episodio do (es decir, ≥4 ciclos en 12 meses) o producir
maníaco o mixto. En efecto, los episodios depre- un curso más virulento de la enfermedad. En
sivos iniciales en un adulto joven no necesaria- términos de elevaciones del estado de ánimo
mente obligan al diagnóstico de TDM, especial- inducidas por los antidepresivos, esto más a
mente en aquellos sujetos con antecedentes fami- menudo se produce en el trastorno bipolar I
liares de trastornos del estado de ánimo. (hipomanía y manía que se producen en tasas
Nosotros ponemos énfasis en que el manejo del similares) (16). La incidencia es intermedia con
TBP requiere de un abordaje diferente que lo que el trastorno bipolar II y, a menudo, mínima con
requiere el TDM. Su tratamiento exitoso, que el TDM. En los dos últimos, las elevaciones del
incluye la prevención de las fases, se logra mejor estado de ánimo son casi exclusivamente hipo-
con estabilizadores del ánimo. manía. El estudio STEP-BD también consideró
La comprensión del interjuego entre las fases los antecedentes autoinformados de viraje de la
maníacas y depresivas es integral para la com- depresión a la manía o hipomanía en 338
prensión del TBP. En efecto, la depresión puede: pacientes bipolares que recibían antidepresivos
(17). En esta cohorte, el 44% comunicó por lo
• Preceder a un episodio de hipomanía o manía menos una aparición. La duración breve de la
• Entremezclarse con síntomas hipomaníacos o enfermedad, múltiples ensayos previos con anti-
maníacos durante una exacerbación aguda depresivos e historia previa de viraje con, por lo
(por ej., episodios mixtos) menos, un antidepresivo parecen aumentar el
• Suceder a una fase maníaca o hipomaníaca riesgo.
• Ocurrir como episodios distintos, que pueden Por lo tanto, si se sabe o si se sospecha de TBP,
variar en gravedad, en un patrón de alternan- con un estabilizador del ánimo se maneja mejor
cia intermitente e irregular con hipomanía o a los pacientes en forma aguda, así como para la
manía profilaxis/mantenimiento. Si bien a menudo se
• Existir de una forma subsindrómica más cró- añaden antidepresivos al estabilizador de ánimo
nica principal, la evidencia de sus beneficios no queda
clara (18,19).
Los pacientes bipolares podrán experimentar la Otra consideración importante es la elevada
mayoría de su enfermedad como síntomas comorbilidad que se asocia con el TBP, que
depresivos. Así, mientras que la manía o hipo- incluye:
manía son las características que definen a esta
entidad, la depresión y su riesgo asociado de sui- • Trastornos de ansiedad
cidio deben ser reconocidos y enfocados en • Abuso o dependencia de sustancias
forma adecuada (14). Además, los síntomas • Trastorno por déficit de atención con hiperac-
maníacos subsindrómicos suelen producirse en tividad (TDAH)
el contexto de la depresión bipolar. Por ejemplo, • Trastorno oposicionista desafiante o trastorno
el estudio STEP-BD informó que las dos terceras de conducta
partes de 1.380 pacientes con trastorno bipolar I
o II, en una fase depresiva también demostraron Además, los síntomas asociados con los trastor-
síntomas maníacos (en la mayoría de los casos nos por uso de sustancias (por ej., abuso de
distracción, fuga de ideas, aceleración del pensa- cocaína) a menudo se superponen con caracte-
miento y agitación psicomotora) y estos episo- rísticas maníacas, hipomaníacas o depresivas;
dios eran más graves en comparación con los simulan estas características; las exacerban y/o
síndromes depresivos (15). Estos problemas se atenúan la respuesta a las intervenciones tera-
Capítulo 9 / INDICACIONES PARA LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO 379
péuticas. Esto puede conducir a un sobrediag- TABLA 9-1 ETAPAS DE LA MANÍA

nóstico del TBP en los pacientes con inestabili- Etapas D i a g n ó s t i c o d i f e re n c i a l
dad del estado de ánimo inducida por drogas Hipomanía
(20). Como otro ejemplo, Wilens et al encontra- Energética Norma idealizada
ron que la mayoría de los adultos con TDAH Extrovertida Abuso de sustancias
también sufren de TBP (habitualmente del tipo Asertiva Trastorno límite de la
II) (21). Además, ellos manifiestan los síntomas personalidad
típicos de cada entidad, lo que sugiere una TDAH
comorbilidad más elevada y un aumento de la Entidad médica general
dificultad para distinguir cada entidad a nivel Manía
clínico. Los trastornos de ansiedad comórbidos a Eufórica-grandiosa Esquizofrenia
lo largo de la vida estuvieron presentes en más Paranoide Abuso de sustancias
Irritable Desarreglo metabólico
del 50% de los primeros 500 pacientes bipolares
Hiperactiva TDAH
incluidos en el estudio STEP-BD (22). Además, Entidad médica general
hubo una asociación independiente de comorbi-
Manía psicótica
lidad con ansiedad con la gravedad de la enfer-
Paranoide Esquizofrenia
medad y el nivel de deterioro. Estas comorbilida- Delirante Abuso de sustancias
des, en forma conjunta con el error diagnóstico Confusa Desarreglo metabólico
común del TBP (habitualmente como TDM), Entidad médica general
explican por qué la evaluación precisa y la inter-
TDAH, trastorno por déficit de atención con hiperactividad
vención terapéutica adecuada a menudo se retra-
Adaptado de Carlson GA, Goodwin FK. The stages of manía: a
san por varios años (23). longitudinal analysis of the manic episode. Arch Gen
Dado que los pacientes bipolares a menudo Psychiatry. 1973;28:228.
son mal diagnosticados con un TDM, ellos debe-
rían ser evaluados en forma cuidadosa en busca
de síntomas de manía, hipomanía o antecedentes
familiares positivos. El Mood Disorder trastornos que involucra la disrupción del estado
Questionnaire (MDQ) es una herramienta de de ánimo, conducta y pensamiento. Otras mani-
selección que ayuda a realizar un diagnóstico festaciones clínicas incluyen:
adecuado (24). El MDQ consiste en 13 preguntas
que requieren de una respuesta sí/no, una pre- • Hiperactividad
gunta en relación con la ocurrencia simultánea • Necesidad de hablar
de síntomas y una pregunta en relación con la • Fuga de ideas
gravedad del deterioro funcional. Un MDQ posi- • Autoestima sobredimensionada
tivo requiere de: • Disminución de la necesidad de dormir
• Distracción
• La presencia de por lo menos siete síntomas • Excesivo compromiso en actividades que tienen
• La aparición simultánea de dos o más sínto- un elevado potencial de consecuencias peli-
mas durante el mismo período grosas
• Un deterioro moderado a severo en áreas de
trabajo, familia, situación económica o legales La duración promedio de un episodio agudo no
tratado es de 4 a 13 meses, con un rango desde
Si bien una detección positiva no confirma el tan breve como de 1 día hasta tan largo como de
diagnóstico, debe impulsar a una evaluación varios años (26).
completa por un posible TBP. La hipomanía es una forma menos severa de su
contrapartida maníaca, típicamente sin muchas
MANÍA BIPOLAR de las consecuencias que se experimentan duran-
te un episodio agudo completo.
La característica esencial de la manía es un perí- Los indicadores sutiles de hipomanía pueden
odo diferente de un estado de ánimo elevado, incluir:
expansivo o irritable acompañado por otros
numerosos síntomas (25). La manía no es sinó- • Aumento de la productividad
nimo de euforia o júbilo, pero es un síndrome • Percepciones exacerbadas
que puede producirse en una amplia variedad de • Imagen alterada del conyuge, amigos y otros
Algunos autores han postulado un continuum que Nosotros notamos que los síntomas depresivos se
va desde una leve desorganización cognitiva, per- producen en alrededor del 70% de estos pacien-
ceptual y conductual hasta presentaciones más tes, subrayando una vez más la presencia común
severas, con un rango desde la hipomanía hasta de depresión y el interjuego entre los dos estados
la manía aguda y hasta el delirium maníaco, que de ánimo en el TBP.
raramente culmina en un estado maníaco cróni- La aceleración psicomotora a menudo acom-
co. Carlson y Goodwin (27) describieron las dife- paña la alteración del estado de ánimo y se
rentes etapas de la manía utilizando este modelo manifiesta por un incremento de la sociabilidad,
y presentaron consideraciones diagnósticas dife- que incluye esfuerzos para renovar viejas adqui-
renciales importantes en cada etapa (Tabla 9-1). siciones, cambios rápidos de una actividad a
Este modelo ayuda a caracterizar la gravedad de otra y/o aumento inadecuado de la actividad
un episodio así como a orientar sobre el nivel de sexual. Dado que la autoestima está sobredi-
intervención terapéutica. mensionada, optimismo injustificado y juicio
errado, el paciente se puede involucrar en com-
Síntomas principales de manía pras excesivas, imprudencia para conducir o
inversiones en negocios descabellados. En tales
El estado de ánimo elevado puede ser experimen- conductas pueden tener una cualidad desorga-
tado en forma inicial como un sentimiento no nizada, llamativa o incluso bizarra (por ej., ves-
habitualmente bueno, feliz o jovial y más tarde tirse con ropa muy coloreada brillante o con
como eufórico o de júbilo. A menudo tiene una adornos extraños o excesivos, maquillaje des-
cualidad expansiva, caracterizada por el compro- agradable). Sin embargo, muchos pacientes
miso indiscriminado con las personas y el demuestran una tendencia marcada a descuidar-
ambiente. En este período temprano, los pacien- se a sí mismos.
tes maníacos pueden ser juguetones y no ser La palabra puede ser elevada, rápida y a
conscientes de su cambio del estado de ánimo, menudo difícil de interrumpir. A menudo está
pero estos síntomas a menudo son reconocidos matizada por chistes, retruécanos, juegos de
como excesivos por aquellos que conocen bien al palabras, rimas e irrelevancias graciosas, subidas
sujeto. En los episodios más severos, el pensa- de tono o cómicas. La euforia a menudo conduce
miento puede desarrollar ideas delirantes acerca a hablar con un aire teatral o dramático. A medi-
del poder de uno mismo y de la autoimportancia. da que el nivel de actividad se incrementa, las
Si bien un estado de ánimo elevado es proto- asociaciones pueden perderse y el discurso
típico, la alteración predominante puede ser la puede hacerse totalmente incoherente, virtual-
irritabilidad, que es más evidente cuando la mente indistinguible de una exacerbación
conducta del individuo dirigida a un objetivo se esquizofrénica aguda. Cuando el estado de
distorsiona. En efecto, el cuadro clínico puede ánimo es predominantemente irritable, las verba-
cambiar súbitamente, con un estado de ánimo lizaciones pueden presentarse como quejas,
eufórico que rápidamente es reemplazado por comentarios hostiles y con ira.
irritabilidad e ira. Dado que estos pacientes son Goodwin y Jamison (26) calcularon la inci-
agudamente sensibles a las críticas, a menudo se dencia de síntomas conductuales por episodio y
tornan contenciosos y se enojan fácilmente, encontraron lo siguiente:
incluso frente a señalamientos que parecen poco
peligrosos. Es común el abuso verbal, siendo la • Discurso acelerado (98%)
violencia física algo que ocurre con menor fre- • Excesiva locuacidad (89%)
cuencia. • Hiperactividad (87%)
Goodwin y Jamison (26) resumieron la inci- • Reducción del sueño (81%)
dencia de los síntomas del estado de ánimo típicos • Hipersexualidad (57%)
durante una fase maníaca a partir de 14 estudios • Gastos excesivos (55%)
(n = 751 pacientes) como sigue:
Habitualmente, los pacientes llegan a la evalua-
• Irritabilidad (80%) ción y tratamiento cuando sus conductas crean
• Depresión (72%) consecuencias potencialmente más graves (por
• Euforia (71%) ej., conductas de autolesiones, conducta
• Labilidad (69%) sexual atípica e indiscreciones financieras sig-
• Expansividad (60%) nificativas).
Síntomas asociados de la manía La excesiva autoestima puede tener un rango

desde una autoconfianza no crítica hasta una
La fuga de ideas es un flujo casi continuo de dis- grandiosidad marcada, que a menudo alcanza
curso acelerado con cambios abruptos de un proporciones delirantes. Los pacientes pueden
tema a otro, a veces tan pronunciados que se con- dar consejos sobre temas sobre los cuales ellos no
vierte en incomprensible. Estas ideas habitual- están entrenados o acerca de los que no tienen un
mente están basadas en asociaciones comprensi- conocimiento especial. A pesar de que tienen un
bles, estímulos distractores o juegos de palabras. talento promedio, pueden hacer alarde en forma
La distraibilidad es común y se caracteriza por no realista de capacidades extraordinarias (por
los cambios rápidos en el discurso o en la activi- ej., que pueden componer música, escribir poe-
dad que se producen por una tendencia a respon- sía, publicar libros o diseñar nuevos inventos).
der a los estímulos externos irrelevantes, tales La labilidad de los afectos está caracterizada por
como ruidos ambientales u objetos. los cambios rápidos desde la euforia hasta la ira o
TABLA 9-2 COMPARACIÓN DE LOS CRITERIOS PARA MANIA DEL DSM-IV-TR Y DEL RDC
DSM-IV-TRa (2000) RDC, 3rd Ed. (1989 Update)
A. Un período distinto de estado de ánimo expansivo, A. Un periodo distinto de estado de ánimo expansivo,
irritable/elevado que dura una semana a menos irritable/elevado
que sea hospitalizado
B. Por lo menos tres de los siguientes para el ánimo B. Por lo menos tres de los siguientes para el ánimo
expansivo elevado, cuatro para el ánimo irritable expansivo elevado, cuatro para el ánimo irritable:
1. Autoestima sobredimensionada/grandiosidad 1. Más actividad que lo habitual
2. Disminución de la necesidad de dormir 2. Más locuaz o impulsado a hablar
3. Más locuaz o impulsado a hablar 3. Fuga de ideas o aceleración del pensamiento
4. Fuga de ideas o aceleración del pensamiento 4. Autoestima sobredimensionada/grandiosidad
5. Distraibilidad 5. Disminución de la necesidad de dormir
6. Incremento de la actividad dirigida a un objetivo/ 6. Distraibilidad
agitación 7. Excesivo compromiso en actividades
7. Excesivo compromiso en actividades placenteras
C. Marcado deterioro en el funcionamiento social/ C. Por lo menos uno de los siguientes:
ocupacional o internación 1. Imposible mantener una conversación
significativa
2. Deterioro importante con la familia en la casa, en el
colegio, en el trabajo o la vida social
3. Internación (en ausencia de 1 o 2)
D. No debido al efecto fisiológico directo de una D. Duración de las características maníacas de por lo
sustancia o entidad médica general menos 1 semana
E. Ninguno de los siguientes está presente:
1. Delirios de control, inserción, interrupción o
transmisión del pensamiento
2. Alucinaciones no afectivas a lo largo del día o en
forma intermitente durante 1 semana
3. Alucinaciones auditivas sobre personas que
comentan el pensamiento/acciones o dos o más
voces que conversan entre sí
4. Tuvo delirios/alucinaciones durante 1 semana en
ausencia de síntomas depresivos/maníacos
5. Tuvo un trastorno del pensamiento marcado ya sea
con aplanamiento/afecto inadecuado,
delirios/alucinaciones, o conducta fuertemente
desorganizada durante por lo menos 1 semana en
ausencia de síntomas maníacos
DSM-IV-TR, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., Text Revision; RDC, Research Diagnostic Criteria.
a
El DSM-IV-TR también distingue entre características psicóticas que son congruentes con el estado de ánimo o incongruentes con el
estado de ánimo.
Adaptado de Altman E, Janicak PG, Davis JM. Mania, clinical manifestations and assessment. In: Howells JG, ed. Modern
Perspectives in the Psychiatry of Affective Disorders. New York, NY: Brunner/Mazel; 1989:292–302.
TABLA 9-3 TRASTORNOS BIPOLARES PRINCIPALES

TIPO CARACTERÍSTICAS QUE LO DEFINEN DIAGNÓSTICO DEL DSM-IV-TR
Bipolar I Manía y depresión Trastorno bipolar I
Bipolar II Hipomanía y depresión Trastorno bipolar II
Bipolar III Personalidad ciclotímica Trastorno ciclotímico
Bipolar IV Hipomanía o manía precipitada Trastorno del estado de ánimo
por drogas antidepresivas inducido por sustancias
Bipolar V Antecedentes familiares de trastorno bipolar Trastorno depresivo mayor
Bipolar VI Manía sin depresión Trastorno del estado de ánimo, NE
DSM-IV-TR, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., Text Revision; NE, no especificado de otra manera.
Adaptado de Klerman G. The classification of bipolar disorders. Psychiatr Ann. 1987;17:13–17.
la depresión. Los síntomas depresivos (por ej., Los efectos secundarios del TBP pueden
tendencia al llanto, amenazas suicidas e insom- incluir:
nio) pueden durar momentos, horas o, más rara-
mente, días, entremezclados en forma ocasional • Frecuentes cambios de trabajo, mudanzas,
o que alternan rápidamente con manía (por ej., matrimonios y divorcios
episodio mixto o manía disfórica). • Quiebras
A menudo, la disrupción del sueño es un sínto- • Hipersexualidad
ma prodrómico temprano y puede tener una rela- • Alteración del concepto de sí mismo (por ej.,
ción bidireccional con la regulación afectiva grandiosidad y autoestima baja)
(28,29). A menudo está caracterizada por un des-
pertar temprano (a veces de varias horas), una Criterios para un episodio maníaco
reducción significativa del tiempo total de sueño agudo
y, cuando es grave, puede haber insomnio duran-
te días consecutivos sin fatiga aparente. También En los Estados Unidos, los Research Diagnostic
se puede producir hipersomnia. Los resultados Criteria, (RDC; 32) y el Diagnostic and Statistical
del estudio STEP-BD indican que en compara- Manual of Mental Disorders, 4th ed., Text
ción con la duración del sueño normal, la corta Revision (DSM-IV-TR; 33) ambos brindan crite-
duración del sueño estuvo asociada con una pre- rios de inclusión y exclusión claros para el episo-
sentación con síntomas más graves, mientras que dio actual (Tabla 9-2). La evaluación de episo-
la duración del sueño corta y larga estuvo asocia- dios pasados se cumple con el Schedule for
da con un peor funcionamiento y calidad de vida Affective Disorders and Schizophrenia—Lifetime
(30). Version (SADS-L; 34) o la Structured Clinical
Los síntomas psicóticos, tales como delirios y Interview for DSM (35). En otros países, la utili-
alucinaciones, pueden estar presentes en los epi- zación del Present State Exam (PSE; 36) también
sodios más graves tanto en las fases maníacas distingue de manera confiable la manía de otros
como depresivas y a menudo (aunque no siem- trastornos. En la Tabla 9-3 se revisan los diferen-
pre) son congruentes con el estado de ánimo. Los tes tipos de TBP primario según fueron categori-
delirios que se observan en la manía a menudo zados por Klerman (37) y sus diagnósticos rela-
tienen un tema religioso, sexual o persecutorio. cionados con el DSM-IV-TR.
Los delirios de grandiosidad pueden conducir a
convicciones acerca de tener una relación espe- DEPRESIÓN BIPOLAR
cial con Dios o con alguna figura muy conocida
del mundo político, religioso o del entreteni- Los resultados del NIMH Collaborative Depression
miento. Los delirios persecutorios pueden incor- Study indican que la depresión es el trastorno del
porar la idea de que el individuo es elegido debi- estado de ánimo más común en el trastorno bipo-
do a cierta relación o atributo especial (31). Las lar I. Además, los pacientes con trastorno bipolar
alucinaciones pueden ser auditivas o visuales II pasan alrededor de la mitad de su tiempo
(por ej., estar viendo o escuchando a Dios) y son deprimidos (versus sólo el 1,3% del tiempo hipo-
habitualmente compatibles con el estado de maníacos) (14,38). En este contexto, los episo-
ánimo del paciente (27). dios caracterizados por la labilidad del estado de
ánimo, cambios en los niveles de energía y de de la población general. En los pacientes no tra-
actividad, y ensoñación diurna a menudo son tados, puede ser tan elevada como del 20%
predictivos de cumplir eventualmente los crite- (44,45). Los pacientes están en un mayor riesgo
rios para el trastorno bipolar II (39). En resumen, durante un episodio depresivo, mixto o psicótico
la depresión es el síntoma del estado de ánimo del trastorno. Lamentablemente, el suicidio con-
experimentado con mayor frecuencia en los sumado comúnmente se produce tempranamen-
pacientes bipolares, produce mayor deterioro te en el curso de la enfermedad antes de que se
funcional (incluso con los síntomas depresivos haya hecho un diagnóstico definitivo. Otros
subsindrómicos) y está asociado con un riesgo correlatos importantes incluyen la edad tempra-
más elevado de propensión al suicidio (40). na de comienzo, una cantidad elevada de episo-
Además, los datos provenientes del estudio dios depresivos, antecedentes de manía inducida
STEP-BD indican que esta fase de la enfermedad por antidepresivos, abuso de sustancias o alcohol
está asociada con la mayor sobrecarga objetiva y en forma concurrente, conductas suicidas en el
subjetiva del cuidador (41). pasado y desesperanza (46-49).
Como se señaló previamente, esta fase de la
enfermedad se presenta en una forma similar y a TIPOS DE TRASTORNO BIPOLAR
menudo es diagnosticada en forma errónea
como TDM. Los síntomas principales, síntomas El trastorno bipolar I está caracterizado por el
asociados y los criterios del DSM-IV-TR para el antecedente de uno o más episodios maníacos y
trastorno depresivo mayor se discuten en el uno o más episodios mixtos o episodios depresi-
Capítulo 6. Los indicadores clínicos potenciales vos mayores. Además, esta categoría está subcla-
que pueden ayudar a distinguir el TBP del TDM sificada de acuerdo con su presentación en maní-
incluyen (42): aco, hipomaníaco y depresivo o mixto.
El trastorno bipolar II está definido por la pre-
• Antecedentes familiares de TBP sencia o antecedentes de por lo menos un episo-
• Edad de comienzo más precoz dio hipomaníaco y por lo menos un episodio
• Cantidad más elevada de episodios depresivos depresivo mayor, pero nunca un episodio manía-
• Antecedentes de depresión posparto co o mixto completos. Existen numerosos estu-
• Síntomas neurovegetativos inversos (por ej., dios familiares que indican que en la población
hipersomnia, aumento de peso o no pérdida de EE.UU. puede haber un mayor riesgo para la
de peso) manía entre los familiares de los pacientes con
• Respuesta “errática” a los antidepresivos trastorno bipolar II. Lo que es más importante es
que, el riesgo de morbilidad más elevado para la
Lo que complica el diagnóstico además es el enfermedad bipolar II se puede producir en fami-
menor informe de los síntomas maníacos/hipo- liares de pacientes con enfermedad bipolar II en
maníacos cuando un paciente se presenta con lugar de en pacientes con enfermedad bipolar I o
depresión. En este contexto, puede ser crucial pacientes con TDM, lo que sugiere que esta
utilizar fuentes colaterales y el MDQ para realizar enfermedad verdaderamente se propaga en algu-
un diagnóstico adecuado. nas familias (50). Coryell respalda esta postura,
En forma paralela al continuum de gravedad afirmando que la enfermedad parece ser fenome-
en la fase maníaca, la depresión puede tener un nológicamente estable en el tiempo y a través de
rango desde una forma no psicótica hasta una las generaciones, a pesar de su escasa confiabili-
forma psicótica, hasta delirante hasta el estu- dad diagnóstica (51).
por depresivo. Si bien los episodios mixtos se Los cicladores rápidos representan un subgru-
producen cuando ocurren en forma conjunta po más grave, resistente al tratamiento, caracte-
síndromes hipomaníacos/maníacos y depresi- rizado por un mínimo de 4 episodios (hipomaní-
vos completos, los mismos pueden ser confun- aco, maníaco, depresivo o mixto) dentro de un
didos con una depresión agitada en el contex- período de 12 meses. El NIMH Collaborative
to del TBP (43). Depression Study indica que estos pacientes pue-
den experimentar una morbilidad sustancial por
Suicidio depresión y tienen un alto riesgo de intentos de
suicidio graves (52). El estudio STEP-BD infor-
La tasa de suicidio en el trastorno bipolar se ma que sobre los primeros 500 pacientes con
estima en alrededor del 10%, o 30 veces, que la trastorno bipolar I y II se encontró que el 20%
demostraron ser cicladores rápidos (53). En de un episodio y una mayor necesidad de inter-
resonancia con los resultados del NIMH nación, especialmente en las pacientes mujeres.
Collaborative Depression Study, también observa- Las concentraciones de noradrenalina en el líqui-
ron una mayor gravedad de la enfermedad en do cefalorraquídeo se correlacionan en forma
este grupo en comparación con los pacientes que positiva con las calificaciones de ira, depresión y
no son cicladores rápidos. Un informe subsi- ansiedad durante el episodio. Esta elevación tam-
guiente del STEP-BD encontró que el 5% de los bién fue observada en otras entidades diagnósti-
pacientes que habían demostrado ser cicladores cas en las que la ansiedad era el componente
rápidos en el año previo al estudio fueron clasi- principal. Los estados maníacos mixtos implican la
ficados como cicladores rápidos en el año presencia simultánea de un episodio maníaco y
siguiente de ingreso posestudio (54). Esto ha un episodio mixto, cumpliendo los criterios
sugerido que el ciclado se produce en un conti- completos para ambos síndromes del estado de
nuum y la prevención de los episodios puede ánimo (excepto por la duración) casi cada día
requerir una intervención más rápida y menos durante por lo menos una semana. Esto es de
uso de antidepresivos. La edad más temprana de aparición relativamente común, como se señaló
comienzo, el hecho de tener un trastorno bipo- previamente en los datos de Goodwin y Jamison
lar II y ser del género femenino, puede predispo- (26; es decir, el 71% se presentan con euforia y el
ner a los pacientes a un curso de la enfermedad 72% se presentan con depresión) así como otros
con ciclado rápido y esto impacta sobre la res- (60). Krasuski y Janicak (61,62) realizaron dife-
puesta al tratamiento (55-57). rentes modelos para explicar la interacción entre
Bauer et al (58) evaluaron como un factor de la manía o hipomanía y la depresión, y notaron
riesgo, el hipotiroidismo y encontraron que de 30 que además de la disforia, para la definición de
pacientes cicladores rápidos, un 23% tenía un estados mixtos son componentes importantes la
hipotiroidismo de grado 1, el 27% de grado ll y el agresión y la ansiedad.
10% de grado lll. Si bien aproximadamente el El trastorno ciclotímico es una versión más leve
63% de esta cohorte estaba recibiendo carbonato del TBP clásico, que se caracteriza por un curso
de litio o carbamazepina, el porcentaje de hipoti- crónico (es decir, 2 años o más), con cambios
roidismo de grado l fue significativamente mayor entre los síntomas depresivos leves e hipomanía-
entre los pacientes cicladores rápidos que el co que nunca alcanzan la gravedad de un episo-
comunicado en los estudios de pacientes no dio maníaco o depresivo completos. Una hipóte-
seleccionados que estaban recibiendo tratamien- sis interesante planteada por Akiskal (63) es el
to con litio a largo plazo. Estos hallazgos indican concepto de trastornos del estado de ánimo subclí-
que el hipotiroidismo en el trastorno bipolar nicos o subsindrómicos. A menudo estas entidades
puede ser un factor de riesgo para el desarrollo son pasadas por alto en los diagnósticos transver-
de cicladores rápidos y brinda soporte a la hipó- sales y están caracterizadas por síntomas bipola-
tesis de que una relativa deficiencia hormonal res más leves, a menudo con cambios bifásicos
tiroidea a nivel central predispone a este curso. abruptos, a veces precipitados por la introduc-
Por lo tanto, en cualquier evaluación debe ser ción de un antidepresivo. Estos pacientes tienen
un aspecto de rutina la atención estrecha a los relaciones interpersonales muy tormentosas, y a
primeros síntomas y signos de disregulación de menudo están diagnosticados en forma equivoca-
la función tiroidea. da como teniendo trastornos caracterológicos del
La manía disfórica (no enumerada en el DSM- eje II y se les recomienda psicoterapia a largo
IV-TR) está caracterizada por “sentirse desequili- plazo, que habitualmente es ineficaz. Sin embar-
brado” y está asociada con quejas de malestar y go, si estos pacientes son diagnosticados en
un mayor énfasis en los sentimientos durante el forma adecuada y tratados con estabilizadores del
estado depresivo en lugar de en el estado manía- ánimo, se puede alcanzar una mejoría significati-
co. Post et al (59) encontraron que una elevada va en su funcionamiento global.
proporción de pacientes maníacos (46%) se pre-
sentaron con una disforia moderada a marcada, Diagnóstico diferencial de trastorno
así como ira y ansiedad. También encontraron bipolar
una correlación positiva entre la manía disfórica
y el ciclado rápido. Una cantidad sustancial de El TBP puede dividirse en tipos primario y secun-
estos episodios estuvieron en correlación con dos dario siendo el desarrollo del último una conse-
mediciones de gravedad: la intensidad máxima cuencia de diferentes entidades médicas o de sus-
TABLA 9-4 CARACTERÍSTICAS QUE DIFERENCIAN LA ESQUIZOFRENIA Y EL TRASTORNO BIPOLAR

PEDIÁTRICOS
CARACTERÍSTICAS ESQUIZOFRENIA PEDIÁTRICA TRASTORNO BIPOLAR PEDIÁTRICO
Delirios Incongruentes con el estado de ánimo Congruentes con el estado de ánimo
Delirios de grandiosidad 11% 50%
Alucinaciones 80% 23%
Tr a s t o rn o d e l p e n s a m i e n t o Pérdida de las asociaciones Aceleración del discurso
No psicóticos 7% 25%
Síntomas del estado Depresión en los pródromos Irritabilidad prominente, estado de
de ánimo y fases residuales ánimo exaltado de depresión
y mixtas
A n t e c e d e n t e s f a m i l i a re s Menos homotípico Más homotípico
D e t e r i o ro crónico >90% 25%–40%
Episódico No episódico Trastorno bipolar de comienzo en la
adolescencia: 20%–50%
Trastorno bipolar de comienzo en la
adolescencia temprana y prepuberal:
0%–16%
Adaptado de Pavuluri MN, Janicak PG, Naylor MW, et al. Early recognition and differentiation of pediatric schizophrenia and bipolar
disorder. In: Flaherty LT, ed. Adolescent Psychiatry: Developmental and Clinical Studies. Vol 27. Hillsdale, NJ: The Analytic Press;
2003:129.
tancias que pueden alterar el funcionamiento o la cas previas, un comienzo más precoz de la enfer-
estructura cerebrales. Esta categorización pone medad y antecedentes de intentos de suicidio
en evidencia la mirada de la manía y la depresión, previos. Esto contrasta con el agrupamiento médi-
como síndromes subsiguientes a diferentes fisio- co, que tiene una edad de comienzo más tardía,
patologías. ausencia de antecedentes previos de intentos de
En un paciente sin antecedentes previos de suicidio, más características orgánicas y más
trastornos del estado de ánimo es importante muertes durante el período de seguimiento.
considerar los precipitantes explicativos. En un estudio retrospectivo, de revisión de
Claramente, el diagnóstico de TBP no debe reali- registros, de casos y controles, de 57 pacientes
zarse si el síndrome puede ser explicado por fac- maníacos asignados a uno de cuatro grupos de
tores biológicos conocidos, que varían amplia- tratamiento (es decir, terapia electroconvulsiva,
mente y que pueden incluir: tratamiento con litio adecuado o inadecuado o
ningún tratamiento), Black et al. (64) observaron
• Accidente cerebrovascular que los sujetos maníacos complicados respondie-
• Neoplasias ron escasamente en comparación con sus contra-
• Epilepsia partidas no complicadas. Estos autores concluye-
• Infecciones (por ej., virus de la inmunodefi- ron que el tratamiento adecuado estuvo asociado
ciencia humana [HIV]) con recuperación en el último grupo, pero el
• Alteraciones endocrinas y metabólicas resultado fue menos claro para los sujetos maní-
• Abuso de sustancias acos complicados. Si bien siempre existen incon-
venientes con cualquier estudio de revisión de
Por lo tanto, es sumamente importante realizar registros y la cantidad pequeña de pacientes por
una evaluación médica cuidadosa y es obligatoria grupo de tratamiento en este estudio, sugiere la
la derivación adecuada para la consulta si se sos- consideración de estrategias alternativas para
pecha de un proceso orgánico subyacente. este subgrupo (véase también “Estrategias de tra-
La manía complicada es una elaboración sobre tamiento alternativo” en el Capítulo 10).
el tema del tipo secundario y está definida como Debido a que la coexistencia de trastornos
“la presencia de trastornos psiquiátricos no afec- por abuso de alcohol y/o de sustancias es
tivos y/o trastornos médicos graves que antece- mucho más elevada en los pacientes bipolares
den o coexisten” (64). Estos pacientes están reu- que en la población general, su importancia
nidos en agrupamientos psiquiátricos y médicos. como factores de comorbilidad ha sido recono-
Los pacientes del agrupamiento psiquiátrico tie- cida en forma creciente (65,66). En efecto, se
nen menos cantidad de internaciones psiquiátri- hace necesario decidir si lo siguiente es cierto:
TABLA 9-5 PUNTAJES DEL MIIS TOTAL Y PROMEDIO POR ITEM ANTES Y DESPUÉS DE LA REMISIÓN
CLÍNICA
ITEM AGUDAMENTE ENFERMO REMITIÓ SIGNIFICACIÓN
Prueba los límites 8 1 p <0,0001
Proyección de la responsabilidad 5 1 p <0,02
Sensibilidad a los puntos débiles de los otros 5 1 p <0,01
Intentos de dividir al equipo 2 1 p <0,02
Conducta halagadora 3 1 p <0,002
Capacidad para evocar la ira 6 1 p <0,002
Puntaje total del MIIS 29 6 p < 0,002
MIIS, Manic Interpersonal Interaction Scale (escala de interacción interpersonal en la manía).
a
Pruebas de t de Student, de una cola (n = 5; todas las cifras están redondeadas).
Adaptado de Janowsky DS, El-Yousef M, Davis JM. Interpersonal maneuvers of manic patients. Am J Psychiatry. 1974;131:250–255.
• Un episodio de manía o depresión es inducido de ánimo. Sin embargo, un diagnóstico definitivo

por alcohol o drogas. puede no ser posible hasta que el curso de la
• El uso concurrente de alcohol o drogas es un enfermedad sea seguido durante un período. Los
intento de automedicarse. elementos clínicos claves incluyen la propensión
• Tales actividades no están relacionadas con la de los pacientes bipolares (en contraste con los
exacerbación actual. pacientes esquizofrénicos) a mostrar la acelera-
ción del discurso, fuga de ideas, grandiosidad y
Además, el abuso de sustancias en forma con- pensamiento excesivamente inclusivo. Las aluci-
currente puede: naciones son menos comunes que los delirios
tanto en la manía como en la depresión, siendo
• Complicar la interpretación de los síntomas de habitualmente los delirios de cualidad de expan-
presentación sividad, hiperreligiosidad o grandiosidad. Los
• Socavar los efectos beneficiosos del tratamien- delirios también son relativamente menos fijos
to que en la esquizofrenia.
• Afectar en forma adversa el curso a largo plazo El trastorno esquizoafectivo, caracterizado por
• Incrementar el riesgo de viraje (switch) hacia síntomas concurrentes tanto de esquizofrenia
estados maníacos, mixtos o hipomaníacos como criterios completos para un trastorno del
(67). estado de ánimo, también pueden plantear un
dilema diagnóstico difícil. Otros criterios inclu-
Por último, como ya se señaló, el abuso de yen un período de psicosis (por lo menos de 2
sustancias en comorbilidad, particularmente en semanas) en ausencia de síntomas significativos
los pacientes hombres bipolares, es un fuerte del estado de ánimo y los síntomas del estado de
predictor de letalidad relacionada con el suici- ánimo deben estar presentes durante una propor-
dio. Es sumamente importante reconocer estos ción sustancial de un episodio.
trastornos que complican y que intervienen en Los probandos esquizoafectivos a menudo tie-
forma agresiva con las estrategias clínicas ade- nen miembros de la familia con ambos trastor-
cuadas. La derivación a alcohólicos anónimos nos, afectivos y esquizofrénicos.
(AA), narcóticos anónimos (NA) y otros progra- Un estudio familiar indicó que el tipo bipo-
mas de asesoramiento y apoyo relacionados, así lar/esquizoafectivo tendió a agregarse con el TBP
como el uso de la naltrexona, disulfiram o acam- clásico, mientras que el tipo depresivo/esquizoa-
prosato en los pacientes adecuados, puede ayu- fectivo pareció estar más estrechamente relacio-
dar a disminuir el riesgo de morbilidad grave y nado con la esquizofrenia (69).
mejorar el funcionamiento global (68; véase tam- Si bien el DSM-IV-TR distingue entre las
bién “El paciente alcohólico” en el Capítulo 16). características psicóticas que son congruentes
La esquizofrenia y los trastornos relacionados con el estado de ánimo o incongruentes con el
pueden simular una exacerbación aguda más estado de ánimo, la utilidad de esta distinción
grave de la manía. La atención a los antecedentes continúa siendo controvertida. Pope y Lipinski
personales y familiares premórbidos puede ayu- (70) encontraron que síntomas esquizofrénicos
dar a diferenciarlos de los trastornos del estado estaban presentes en el 20% al 50% de los pacien-
tes maníacos y que muchos de los delirios eran Janowsky et al. (73) demostraron que los
incongruentes con el estado de ánimo (por ej., de pacientes maníacos pueden tener un estilo de
delirios de persecución, síntomas catatónicos, interacción característico que los distingue cla-
trastorno formal del pensamiento y alucinaciones ramente de los pacientes esquizoafectivos y
auditivas no compatibles con el estado de esquizofrénicos. Utilizando la escala de interac-
ánimo). Además, los síntomas de primer rango ción interpersonal en la manía (Manic
de Schneider, considerados como patognomóni- Interpersonal Interaction Scale, MIIS) para eva-
cos de la esquizofrenia, también han sido comu- luar cambios en el estilo interpersonal, los auto-
nicados en una proporción significativa de episo- res encontraron en los pacientes maníacos
dios maníacos. mayor probabilidad de:
Lamentablemente, los pacientes bipolares
jóvenes que presentan síntomas psicóticos a • Evocar ira en el tratamiento personal
menudo son diagnosticados erróneamente como • Proyectar responsabilidades sobre otras perso-
esquizofrénicos. Para distinguir clínicamente nas
estas entidades, Pavuluri et al. (9) revisaron y • Intentar dividir el personal terapéutico a través
resumieron la literatura que enumera diferentes de conductas manipulativas
características de la esquizofrenia pediátrica y del • Probar los límites
TBP pediátrico (véase Tabla 9-4). • Explotar o atacar las vulnerabilidades de los
Otras consideraciones diferenciales incluyen otros
el TDAH, trastorno de conducta, trastorno oposi-
cionista desafiante y trastornos caracterológicos En la Tabla 9-5, los puntajes sobre cada ítem
más severos (o del eje II). Por ejemplo, numerosos están presentados durante la fase maníaca y nue-
de los criterios para el trastorno de la personali- vamente después de la recuperación con el trata-
dad limítrofe en el DSM-IV-TR se superponen miento con litio. Janowsky et al. (73) concluye-
con síntomas de la hipomanía que incluyen: ron que tales conductas no son atribuibles a la
personalidad premórbida sino en cambio son
• Impulsividad características de un episodio maníaco como los
• Inestabilidad afectiva cambios de síntomas clásicos (por ej., euforia,
• Ira o irritabilidad inadecuadas fuga de ideas, locuacidad excesiva y grandiosi-
• Relaciones interpersonales inestables dad). Además, el patrón de interacciones inter-
personales se produjo sólo cuando un paciente
Algunos pacientes son inicialmente diagnostica- estaba en una fase maníaca y mejorado con el tra-
dos con un trastorno límite de la personalidad y tamiento con litio.
seguidos longitudinalmente desarrollan exacer-
baciones periódicas en sus relaciones interperso- CURSO DE LA ENFERMEDAD
nales. A veces, incluso pueden ser reclasificados
como teniendo ya sea un TBP clásico, una Comienzo
variante subsindrómica o una presentación atí-
pica. Peselow et al. (71) estudiaron 66 pacientes Las observaciones longitudinales indican que,
bipolares ambulatorios y encontraron que la tempranamente en el curso de la enfermedad,
hipomanía exacerba los rasgos de personalidad se pueden asociar diferentes fases (es decir,
maladaptativos, lo que puede mejorar con el tra- depresiva, hipomaníaca, maníaca) con estreso-
tamiento; sin embargo, el 50% continuó demos- res externos identificables. Sin embargo, con el
trando por lo menos un trastorno de la persona- tiempo, los pacientes pueden comenzar a mos-
lidad, lo que sugiere un elevado grado de comor- trar fluctuaciones del estado de ánimo espontá-
bilidad entre la enfermedad bipolar y los rasgos neas, así como un aumento de frecuencia y gra-
o trastornos de personalidad maladaptativos. La vedad de los episodios.
presencia simultánea de trastornos de la perso- Los métodos para evaluar en forma precisa el
nalidad también se asocia con peores resultados curso longitudinal de los trastornos del estado de
después del alta del hospital por un episodio ánimo fueron descriptos por primera vez por
maníaco agudo (72). Meyer en 1951 (74). Post et al. (75) estimularon
A la inversa, los pacientes pueden mostrar la realización de la graficación retrospectiva y
ciertos estilos interpersonales que fluctúan con prospectiva histórica como una orientación inva-
el curso de su enfermedad. Por ejemplo, lorable de la progresión del trastorno y su res-
puesta al tratamiento. Los autores recomendaron Estos datos indican que el funcionamiento
graduar los episodios en tres niveles de gravedad: interepisódico está comprometido en forma sus-
tancial y que la depresión y el abuso de sustan-
• No funcional, lo que indica depresión o manía cias juegan un papel significativo en la discapaci-
severas dad en curso que se asocia con el TBP. La alta tasa
• De gravedad moderada, que se refleja como un de abuso de alcohol y de sustancias (cercana al
deterioro en el funcionamiento laboral o 60% en algunos informes) es una comorbilidad
social importante, que predice un curso más grave en
• De gravedad leve, lo que indica que no hay los pacientes bipolar (79).
deterioro, pero la presencia de alteraciones Las diferencias de género en la edad de comien-
reconocidas del estado de ánimo o de la con- zo del TBP fueron evaluadas por Sibisi (80), que
ducta utilizó la UK Inpatient Statistics from the Mental
Health Inquiry en forma anual. La tasa acumula-
El gráfico también debe incluir eventos impor- tiva de comienzo era casi igual para los hombres
tantes de la vida, estado de ánimo y conductas, y las mujeres, lo que indica que el riesgo es
así como las medicaciones u otros tratamientos. similar entre los géneros. Los resultados de este
Estos métodos ayudan al médico a: tipo implican que el exceso observado de muje-
res bipolares de edad mediana puede ser atribui-
• Aportar datos para un diagnóstico adecuado ble a las experiencias de vida, un deseo mayor
• Graficar los estresores psicológicos de buscar tratamiento u otros factores demográ-
• Formular recomendaciones terapéuticas ficos. Además, los datos provenientes del estu-
• Monitorear el efecto de intervenciones psicoló- dio STEP-BD indican que la mujer en edad de la
gicas y farmacológicas menopausia tiene una tasa más elevada de visi-
tas a los médicos con síntomas depresivos en
Utilizando este abordaje, Post et al. (76) informa- comparación con los hombres de la misma
ron sobre 258 pacientes que ingresaron en la red edad, así como las mujeres más jóvenes y los
de bipolares de la fundación Stanley (Stanley hombres con TBP (81). Esta observación señala
Foundation Bipolar Network) y tenían las califica- la necesidad de evaluar más cuidadosamente el
ciones médicas diarias prospectivas de un año papel de las hormonas de reproducción sobre el
utilizando el NIMH Life Chart Method. Los estado de ánimo.
pacientes recibieron tratamiento naturalista con
un promedio de 4,1 psicotrópicos durante este Fase de recuperación
período de 1 año. Es de hacer notar que el tiem-
po promedio en estado depresivo, (es decir, Parece que una cantidad de complicaciones
33,2% del año) fue tres veces mayor que el esperan al paciente bipolar en recuperación.
tiempo promedio en manía (es decir, 10,8% del Por ejemplo, Lucas et al. (82) informaron en un
año). Un antecedente personal o familiar de análisis discriminativo lineal retrospectivo de
abuso de sustancias, 10 o más episodios depresi- 100 episodios maníacos (1981 a 1985) durante
vos previos y un funcionamiento ocupacional la fase de recuperación y encontraron que la
limitado predijeron los peores resultados (77). incidencia de depresión subsiguiente era del 30%
Los autores concluyeron que dirigirse a la fase en el primer mes. Sin embargo, numerosos epi-
depresiva es una prioridad importante. sodios fueron transitorios y no necesariamente
Otro grupo identificó 3.059 sujetos seleccio- requirieron tratamiento. Este fenómeno puede
nados por tener trastorno bipolar I o trastorno ser predecible en forma exitosa en el 81% de los
bipolar II utilizando el MDQ (78). Luego se casos en los que existen antecedentes premór-
administraron la Sheehan Disability Scale y Social bidos de ciclotimia ya sea con un antecedente
Adjustment Scale—Self Report). La información familiar o personal de depresión. La asociación
sobre las enfermedades comórbidas también se altamente significativa entre antecedentes fami-
obtuvo durante un período de tres meses en el liares y depresión post maníaca una vez más
año 2001. Aquellos que tenían un diagnóstico respaldan la hipótesis de una base genética para
positivo para TBP sobre la base del MDQ tuvie- el TBP.
ron significativamente más dificultades con el Tohen et al. (83) siguieron en forma pros-
rendimiento laboral, las actividades sociales/de pectiva 166 pacientes bipolares durante un
placer y las interacciones sociales/familiares. período de 2 a 4 años luego de la hospitaliza-
ción por su primer episodio de manía. Si bien el ticos y concluyeron que los pacientes mixtos o
98% alcanzó la recuperación sindrómica (50% en cicladores tienen un curso más pernicioso, que
5.4 semanas), el 28% se mantuvo con síntomas requiere tratamientos más eficaces (85).
y solamente el 43% alcanzó una recuperación Además, los investigadores encontraron que,
funcional. para alcanzar una remisión más precoz, los
Keller y colaboradores (84,85) comunicaron médicos deben comenzar un tratamiento agresi-
la tasa de recuperación en 155 pacientes bipola- vo en las etapas sintomáticas iniciales dado que
res en un estudio de seguimiento naturalista los grupos puramente maníacos y depresivos
no controlado. Los pacientes estaban en la también tuvieron episodios severos a pesar del
comunidad y recibieron diferentes tipos de tra- tratamiento adecuado (véase Capítulo 10 para
tamiento luego de su episodio índice. Ellos una mayor discusión).
definieron la recuperación ya sea como estar
asintomático o manifestar sólo uno o dos sínto- Curso a largo plazo y pronóstico
mas de severidad mínima durante 8 semanas
consecutivas. Los diferentes tipos de episodios Si bien los factores genéticos y biológicos son
índice (es decir, puramente maníaco, puramen- sin duda alguna importantes, estos pueden no
te depresivo, mixto o ciclador) proporcionaron explicar toda la variación en el curso y pronós-
tasas significativamente diferentes de recupera- tico del trastorno bipolar. Los resultados prove-
ción en 8 semanas como del 61% en los pacien- nientes de los estudios de eventos vitales y de
tes puramente maníacos que se recuperaron, en curso a largo plazo son mixtos. Utilizando un
comparación con el 44% de los pacientes pura- diseño longitudinal prospectivo de 2 años,
mente depresivos y sólo el 33% de los pacientes Ellicott et al. estudiaron el efecto del estrés vital
mixtos o que ciclan (p = 0,05). Con un segui- sobre el curso de la enfermedad en 61 pacientes
miento promedio de 1.5 años, estos autores con trastorno bipolar de tipo I o de tipo II ambu-
estimaron que la probabilidad de permanecer latorios, estables (86). En un análisis de sobrevi-
enfermo para los pacientes puramente manía- da, encontraron una asociación significativa (es
cos era de alrededor del 7%, en comparación decir, un riesgo 4,53 veces más alto en los pacien-
con el 32% en los pacientes que tenían sínto- tes con los niveles más altos de estrés) entre los
mas mixtos o que ciclan en el momento del eventos vitales y la recaída o recurrencia.
episodio índice. Los pacientes bipolares pura- Además, esta observación no se explicó a través
mente depresivos caen cerca de la zona media, de otras variables potenciales de moderación
con alrededor de una probabilidad del 22% de tales como niveles de medicación o adherencia al
mantenerse enfermos. Los autores concluye- tratamiento. Las mejorías de diseño por sobre los
ron que la subtipificación de los episodios estudios previos que no encontraron asociación
puede ser útil en términos de la clasificación entre los eventos vitales y los episodios de enfer-
del curso longitudinal de los trastornos bipo- medad incluyeron:
lares (85).
Otros predictores de recuperación tardía de • Un período de tiempo suficiente
acuerdo con el subtipo incluyeron: • Métodos sistemáticos, prospectivos adecuados
para la evaluación de síntomas y estresores
• Puramente maníaco — Una duración prolon- vitales
gada de pocos episodios afectivos importantes • Cuidadosa atención a la adecuación de la
previos y de admisión del centro de investiga- medicación y la adherencia
ción • La utilización de modelos estadísticos sofistica-
• Puramente depresivos — Episodios previos más dos para evaluar la asociación entre probabili-
prolongados y trastornos psiquiátricos no dad de recaída y eventos vitales.
afectivos más precoces
• Mixtos o ciclantes — La presencia de psicosis y Estos resultados afirman el impacto importan-
características endógenas te de los factores psicosociales sobre el curso
de un trastorno multifactorial, pero que se
Estos investigadores también se sorprendieron al presume biológicamente basado en el que
encontrar que el 75% de los pacientes que no se pueden tener un papel una variedad de fuer-
recuperaron habían sido tratados con altos nive- zas. En efecto, los eventos vitales estresantes
les sostenidos de drogas y/o tratamientos somá- pueden incluso alterar la biología de un tras-
torno del estado de ánimo. Clínicamente, esto momento del primer tratamiento y duración de
implica que una atención cuidadosa y la la enfermedad). De manera global, el grupo
reducción de los eventos vitales estresantes maníaco psicótico tuvo un resultado significati-
pueden ayudar a atenuar o prevenir episodios vamente peor en términos de funcionamiento
subsiguientes. social.
Harrow et al. (91) estudiaron el curso longi-
Rol de los síntomas psicóticos. Blumenthal tudinal del trastorno de pensamiento en 34
et al. (87) informaron que las características psi- pacientes maníacos y los comparó con 30
cóticas en el TBP como en el trastorno unipolar pacientes esquizofrénicos, 30 pacientes no psi-
fueron indicadoras de una edad de comienzo cóticos y 34 sujetos controles normales.
más temprana y de una primera hospitalización Durante la hospitalización aguda, ambos
en comparación con sus contrapartidas no psi- pacientes maníacos y esquizofrénicos demos-
cóticas. La edad de comienzo del primer episo- traron un trastorno severo del pensamiento,
dio es más temprana en el grupo bipolar inde- que todavía era evidente a 1 año tanto en los
pendientemente de la categorización psicótica. pacientes esquizofrénicos y en la submuestra
Además, los autores plantean la hipótesis de que de pacientes maníacos, aunque estaba significa-
las depresiones delirantes pueden estar relacio- tivamente reducido en ambos grupos. Si bien
nadas con el TBP, dada una prevalencia más ele- ellos encontraron menos patología del pensa-
vada de este último en los familiares y postulan miento en ambos trastornos, la tendencia favo-
una relación predictiva entre el psicoticismo y la reció a los pacientes maníacos que tuvieron una
bipolaridad. reducción más estable en los síntomas. En un
Una vez que se confirma que un trastorno del estudio de seguimiento naturalista subsiguien-
estado de ánimo se complica con psicosis, existe, Harrow et al. (92) observaron que la psico-
ten significativas implicaciones para la recupe- sis no predice un resultado global peor cuando
ración y el retorno funcional. Por ejemplo, se la compara con pacientes sin psicosis en el
Tohen et al. (88) estudiaron 219 pacientes con momento índice de la internación.
un primer episodio de trastornos afectivos con Coryell et al. (93) también llevaron a cabo
psicosis. De estos pacientes, 159 fueron diag- un estudio longitudinal en pacientes con síndro-
nosticados como episodios bipolares maníacos mes maníacos psicóticos. Catorce pacientes con
(74,2%) o mixtos (25,8%). Si bien se alcanzó la manía esquizoafectiva y 56 pacientes con manía
recuperación sindrómica en el 97,5% en dos psicótica completaron un estudio de cinco
años, la recuperación funcional se produjo sólo años. El tiempo promedio hasta la recuperación
en el 37,6% durante ese período. Los autores del episodio índice para el primer grupo fue de
concluyeron que el pronóstico en el primer epi- 58.6 semanas, en comparación con sólo 36.2
sodio de trastornos afectivos psicóticos fue semanas para el último grupo. Los maníacos
mucho más grave que lo que se creyó general- esquizoafectivos también recayeron más rápi-
mente. damente que el grupo psicótico, con promedios
Goldberg et al. (89) comunicaron los resulta- respectivos de 44.5 versus 61.8 semanas; sin
dos de un estudio prospectivo de 15 años de embargo, las diferencias para otros grupos no
duración realizado inicialmente en 74 pacientes persistieron en el segundo episodio. Los
internados con un diagnóstico de TDM. El obje- pacientes esquizoafectivos experimentaron una
tivo fue evaluar el riesgo de manía o hipomanía mayor morbilidad acumulativa durante el
subsiguientes. Ellos observaron que aquellos seguimiento, con un tiempo de internación
pacientes con características psicóticas en el epi- acumulativo promedio del doble que para los
sodio índice de depresión era significativamente pacientes con manía psicótica. Los puntajes
más probable que desarrollaran manía o hipoma- promedios en la Global Assessment Scale (GAS)
nía en el seguimiento que aquellos sin caracterís- fueron significativamente peores para los
ticas psicóticas. pacientes esquizoafectivos, quienes tuvieron
Rosen et al. (90) administraron una entrevis- una probabilidad de cuatro veces de tener
ta estructurada sobre la base del SADS a 89 resultados psicóticos sostenidos. Aquellos con
pacientes con trastorno bipolar I para comparar subtipos crónicos de manía esquizoafectiva fue-
pacientes maníacos psicóticos y no psicóticos ron internados cinco veces tan a menudo como
en una serie de variables demográficas y de sus contrapartidas no crónicas, tuvieron punta-
resultados clínicos (es decir, edad, edad en el jes de GAS más bajos, delirios más persistentes
y un deterioro mayor en las relaciones interper- • Síntomas de depresión durante el episodio

sonales. maníaco índice (manía mixta)
Cuando se combinaron pacientes provenien- • Género masculino
tes de este estudio y de un estudio previo, • Síntomas afectivos interepisódicos (quizás un
Coryell et al. (94) encontraron que las variables reflejo de la remisión incompleta) en el segui-
basales siguientes predijeron en forma significa- miento a 6 meses
tiva e independiente un resultado delirante sos-
tenido: Las intervenciones que pueden mejorar el pro-
nóstico incluyen la derivación a estudios voca-
• Una mayor duración del episodio cionales y entrenamiento, asesoramiento sobre
• La disociación temporal entre características abuso de alcohol y sustancias, y tratamiento
psicóticas y síndromes afectivos agresivo de los síntomas depresivos apenas se
• Alteración de los patrones amistosos en la ado- producen.
lescencia
Síntomas afectivos subsindrómicos. Conclusión

Fichtner et al. (95) siguieron a 38 pacientes uni-
polares, 27 pacientes bipolares, 35 esquizofréni- Es importante poner énfasis en que el TBP tiene
cos y 27 pacientes con otras patologías psiquiá- síntomas que pueden superponerse con los de
tricas durante cuatro años luego del alta hospita- otras enfermedades, que incluyen el TDM, tras-
laria, así como a 153 sujetos de control normales, tornos psicóticos, TDAH y trastorno por uso de
para evaluar los cambios del estado de ánimo ciclo- sustancias. La depresión juega un papel impor-
tímicos y el ajuste psicosocial. Los pacientes eran tante, planteando implicancias significativas
significativamente más ciclotímicos en el segui- para el diagnóstico, tratamiento y pronóstico.
miento que los sujetos controles normales y Habitualmente, el diagnóstico de TBP se realiza
aquellos que mostraron cambios del estado de con los criterios de inclusión y exclusión exis-
ánimo tendieron a tener peores resultados poste- tentes junto con antecedentes familiares y per-
riores al hospital que los de sus contrapartidas no sonales distintivos. A medida que el concepto
cicladores. Si bien los autores comentaron que la de lo que constituye este trastorno evoluciona,
presencia de inestabilidad del estado de ánimo la elaboración y refinamiento deberían ayudar a
puede reflejar una vulnerabilidad a psicopatolo- mejorar el diagnóstico, así como la evaluación
gía persistente, no pudieron determinar diferen- de la respuesta a los tratamientos presentes y
cias significativas entre los grupos diagnósticos. futuros. Los estudios del curso longitudinal
El monitoreo de un incremento en la labilidad o deben clarificar su presentación clínica así
reactividad afectivas puede ser útil para mane- como los factores psicosociales que pueden
jar los trastornos del estado de ánimo mayores alertar al médico para realizar intervenciones
y para predecir las exacerbaciones inminentes tempranas, agresivas, para minimizar el impac-
en los trastornos psicóticos no afectivos. to de este trastorno.
Para subrayar la importancia del tratamien-
Riesgo de mortalidad. Tohen et al. (96) a través to adecuado, se ha estimado que uno de cada
de un estudio de seguimiento de cuatro años cinco pacientes no tratados o tratados en
investigaron los resultados de 75 pacientes bipo- forma inadecuada cometen suicidio durante el
lares que se habían recuperado de un episodio de curso de su enfermedad, en particular, duran-
manía y encontraron que el riesgo de mortalidad te los episodios depresivos o mixtos. Además,
durante ese período era del 4%. Los autores seña- el aumento en las muertes secundario a acciden-
laron que los predictores de resultados no favora- tes o a enfermedades intercurrentes contribuye
bles incluyeron: a la mayor tasa de mortalidad observada en este
trastorno en comparación con la población
• Pobre estatus ocupacional antes del episodio general (97). Lamentablemente, los estudios
índice epidemiológicos indican que sólo la tercera
• Antecedentes de episodios previos parte de los pacientes bipolares están en trata-
• Antecedentes de alcoholismo miento activo a pesar de la disponibilidad de
• Características psicóticas tratamientos eficaces.
Ejemplo de caso
Una mujer de 29 años de edad se presenta a la consulta por la derivación de un psiquiatra que
la había visto en psicoterapia orientada psicodinámicamente durante aproximadamente diez
años. La principal dificultad fue la rivalidad/conflictos interpersonales intermitentes con los com-
pañeros de trabajo y supervisores. En efecto, aunque bastante competente, ella había cambiado
de lugar de trabajo a menudo debido a estas dificultades. Sus antecedentes indicaron que ella
nunca había experimentado un episodio depresivo, hipomaníaco o maníaco completo, pero
estos problemas parecían coincidir con períodos intermitentes de irritabilidad. Como resultado,
ella fue ubicada en un estudio de litio, con control de niveles en sangre terapéuticos. Luego de
varias semanas de comenzado el tratamiento, sus dificultades con los compañeros de trabajo y
supervisores desaparecieron y durante un año de seguimiento la paciente no tuvo recurrencia de
estos problemas.
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CAPÍTULO 10
Tratamiento con estabilizadores
del estado de ánimo
El litio fue utilizado a mediados del siglo XIX fondo su uso seguro, Cade prohibió el litio en su
para trastornos tan variados como la gota, dia- propio hospital, viéndolo como demasiado peli-
betes y reumatismo. Con las comunicaciones groso para los seres humanos.
originales de Cade (1) y Schou et al. (2) casi un El litio se volvió a introducir en los Estados
siglo más tarde, apareció como el estándar de Unidos por Gershon hacia fines de los años
tratamiento para el trastorno bipolar. John sesenta, y a partir de allí se constituyó en el tra-
Cade, un médico australiano, descubrió de tamiento estándar para el trastorno bipolar (9).
manera casual las propiedades antimaníacas de Sin embargo, una significativa proporción de
este catión monovalente cuando le inyectó pacientes no se benefician con el litio en la medi-
urato de litio a cobayos. Con una toxicidad da suficiente o no pueden tolerarlo. Este recono-
equivocada para la sedación en animales, luego cimiento condujo a volver a examinar y clarificar
lo utilizó con éxito en un estudio abierto con la monoterapia alternativa y las estrategias de
pacientes maníacos (3). Mogens Schou, siguió cofarmacia (10).
el informe de Cade y fue el primer europeo en Una segunda estrategia es la utilización de
emplear litio en una serie de estudios que utili- anticonvulsivos como estabilizadores del estado
zaron grados crecientes de rigor metodológico de ánimo (11). Esto incluye agentes tales como el
(4–7). El término normotímico fue propuesto valproato (VPA), lamotrigina (LTG), carbamazepi-
por Schou para describir la acción del litio fren- na (CBZ) y quizás otros anticonvulsivos (por ej.,
te a ambas fases de trastorno bipolar así como a oxcarbazepina, levetiracetam, zonisamida). Es
su capacidad para prevenir las recurrencias del interesante señalar que algunos de estos trata-
trastorno depresivo unipolar (4). mientos también tienen antecedentes que datan
En otro hallazgo totalmente casual, Cade de antes de 1960. Por ejemplo, la primera inves-
observó que el primer paciente tratado con litio tigación empírica de CBZ fue realizada por
tuvo una recaída cuando se le suspendió la Dehing en 1968 (12). Aunque estaban estudian-
medicación (3). A partir de esto, él pudo inferir do los efectos a nivel de la conducta de este anti-
que el litio también puede ser eficaz para el tra- convulsivante en pacientes epilépticos, los auto-
tamiento de mantenimiento. Baastrup, un cola- res notaron que tenía propiedades antiagresivas.
borador de Schou, llevó a cabo el primer estudio Lo que es interesante es que el litio también tiene
definitivo sobre las propiedades profilácticas del propiedades antiagresivas, pero su efecto antima-
litio (5–7). La capacidad del litio para disminuir níaco fue descubierto primero. Lo inverso es cier-
la tasa de recurrencia tanto en los trastornos to para la CBZ, que luego fue utilizada para el tra-
bipolares como en el trastorno unipolar luego tamiento de la manía por investigadores en el
fue confirmada en una serie de estudios llevados Japón (13,14). Así como Schou en Europa y
a cabo por Hartigan y Baastrup (6–8). Gershon en los Estados Unidos tuvieron recono-
Lamentablemente, dado que el litio fue tóxi- cimiento con la introducción de litio, Ballenger y
co cuando se lo utilizó como un sustituto de la Post (15) fueron dignos de reconocimientos por
sal en los pacientes cardíacos, esto también la introducción de la CBZ en los Estados Unidos.
causó problemas cuando se lo utilizó para la El VPA fue primero utilizado como un estabili-
manía. En efecto, hasta que se logró conocer a zador del ánimo por Lambert et al. (16) en 1966.
395
TABLA 10-1 ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO PARA EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO BIPOLAR
P o s o l o g í a ( R a n g o p ro m e d i o ,
C l a s e / M a rca N o m b re g e n é r i c o ( I n d i c a c i ó n ) vía oral, por día)
Cationes
Lithonate, otros Litio (MA, M) 600–2.700 mg
Anticonvulsivos
Depakote Divalproato (MA) 750–2.500 mg
Lamictal Lamotrigina (M) 50–400 mg
Equetro Carbamazepina (MA) 400–1.600 mg
Antipsicóticos
Thorazine Clorpromazina (MA) 300–900 mg
Zyprexa Olanzapina (MA, M, ADJ) 10–20 mg
Risperdal Risperidona (MA, ADJ) 2–6 mg
Seroquel Quetiapina (MA, AD, ADJ) 300–800 mg
Abilify Aripiprazol (MA, M) 10–30 mg
Geodon Ziprasidona (MA, M) 80–160 mg
Saphris Asenapina (MA) 10–20 mg
Antipsicótico más
A n t i d e p re s i v o
Symbyax OLZ/FLU (AD) 6 ó 12 mg (OLZ)/25
ó 50 mg (FLU)
AD, depresión aguda; ADJ, aditivo; FLU, fluoxetina; M, tratamiento de mantenimiento; MA, manía aguda; OLZ, olanzapina.
Su experiencia favorable en una población hetero- terapéutico, efectos adversos numerosos y relativa
génea de pacientes psiquiátricos fue seguida por ineficacia en una amplia proporción de pacientes
varios estudios abiertos y estudios controlados. El bipolares condujo a la expansión de una cantidad
éxito de este agente generó una serie de estudios de abordajes alternativos que incluyen
con otros anticonvulsivos, algunos de los cuales
también recibieron la aprobación de la Food and • Anticonvulsivos (por ej., VPA, LTG, CBZ)
Drug Administration (FDA) de los EE.UU (es • ASG (por ej., OLZ, RISP, QTP)
decir, la LTG para el tratamiento de mantenimien- • Neuromodulación terapéutica (por ej., trata-
to del trastorno bipolar y la formulación de libe- miento electroconvulsivo [TEC], estimula-
ración extendida de la CBZ para la manía aguda). ción del nervio vago [ENV], estimulación
Una tercera estrategia es la utilización de magnética transcraneal [EMT])
antipsicóticos de segunda generación (ASG) para la • Tratamientos en investigación (19–27) (véase
estabilización del estado de ánimo (17,18). En sección más adelante)
respaldo de esto, una serie de estudios controla-
dos de clase I, diseñados en forma similar, encon- La Tabla 10-1 enumera las drogas aprobadas en la
traron que la olanzapina (OLZ), risperidona actualidad por la FDA para el tratamiento de las
(RISP), quetiapina (QTP), aripiprazol (ARIP), diferentes fases del trastorno bipolar, basadas
ziprasidona (ZPD) y asenapina (ASEN) poseen sobre todo en los resultados de los estudios con-
efectos antimaníacos. También existen datos que trolados aleatorizados auspiciados por la industria.
indican que algunos de estos agentes son benefi- El programa de intensificación de tratamiento
ciosos en la depresión bipolar (por ej., OLZ más sistemático para el trastorno bipolar auspiciado
fluoxetina; monoterapia con QTP) y disminuyen por los NIH (Systematic Treatment Enhancement
las tasas de recaída en los pacientes bipolares Program for Bipolar Disorder) (STEP-BD) brinda
(por ej., OLZ, ARIP, QTP, ZPD). Estas propieda- una perspectiva adicional sobre estos datos. Este
des parecen estar separadas de sus efectos antip- estudio clínico “pragmático” evaluó una amplia
sicóticos, lo que indica que también los califican cohorte (n = 4.360) de pacientes (bipolar I, II,
como estabilizadores del ánimo. NE, ciclotímico) durante un período de hasta 5
En resumen, si bien el litio revolucionó el tra- años (28). El objetivo fue evaluar la eficacia de
tamiento del trastorno bipolar, su estrecho índice los abordajes terapéuticos recomendados aplica-
Capítulo 10 / Tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo 397
dos de una manera uniforme y óptima. Estas cos de los diferentes estabilizadores del estado de
estrategias están basadas en los estudios contro- ánimo, los estudios se concentraron en:
lados de la literatura, pautas publicadas y expe-
riencia clínica. Además, el STEP-BD brinda infor- • Los neurotransmisores clásicos (por ej., NE,
mación sobre recaída/recurrencia, comorbilida- dopamina [DA] 5-HT, acetilcolina [ACh])
des así como los tratamientos farmacológicos y implicados en los trastornos afectivos
psicosociales (29). En efecto, incluimos datos • Los procesos celulares que involucran la inter-
provenientes de este estudio en las siguientes acción clásica receptor-ligando y más allá (por
secciones cuando es adecuado. ej., proteínas–G, sistemas de segundos mensa-
jeros)
• Los eventos intracelulares subsiguientes (por
Farmacodinamia ej., actividad de la proteína quinasa C [PKC],
efectos neurotróficos)
La hipótesis monoaminérgica de los trastornos • Los procesos interactivos de modulación entre
del estado de ánimo fue desarrollada a mediados diferentes sistemas de neurotransmisores,
de la década de 1960 (30,31). Luego, se generó neurohormonas e influencias genéticas
una enorme profusión de datos para probar esta • El papel de los ritmos circadianos
teoría (véase también Capítulo 7). Dado que el
desarrollo de los agentes psicotrópicos está basa- Los estabilizadores del estado de ánimo interac-
do en el concepto de la alteración de neurotrans- túan con varios neurotransmisores, que inclu-
misores tales como la noradrenalina (NE) o la yen los sistemas catecolaminérgico, indolami-
serotonina (5-HT) que beneficia tanto a la depre- nérgico, colinérgico, del ácido γ-aminobutírico
sión como a la manía, no es sorprendente que la y glutamatérgico. Todavía continúan siendo
acción de estas drogas respalde el concepto origi- poco claros los mecanismos exactos a través de
nal. También se ha reconocido que los cambios a los cuales los estabilizadores del estado de ánimo
nivel de receptor modulados por la alteración en impactan los sustratos biológicos que promueven
la expresión genética se producen más lentamen- los trastornos del estado de ánimo.
te y en forma más sostenida, y pueden ser más
consistentes con el paso del tiempo sobre la Sistema de las catecolaminas
mejoría del estado de ánimo. Los modelos para
clarificar aún más la fisiopatología subyacente El litio disminuye la cantidad de receptores β-adre-
del trastorno bipolar también incorporan factores nérgicos, compatible con una hipótesis de regu-
tales como la vulnerabilidad genética y la ciclici- lación hacia abajo (downregulation) noradrenér-
dad (32,33). gica. El litio también bloquea la supersensibilidad
Si bien la historia de la psiquiatría contiene de los receptores DA, compatible con el postulado
numerosos hallazgos preliminares de anormali- de que la manía está asociada con un incremen-
dades biológicas atribuidas a una determinada to de la sensibilidad de los receptores de cateco-
entidad diagnóstica, la gran mayoría no pudo ser laminas.
replicada. La tecnología para registrar el flujo de El litio tiene efectos antitiroideos, que inclu-
sangre, la actividad biológica y los cambios yen el bloqueo de la liberación de hormonas tiroi-
estructurales y celulares a través de las imágenes deas, que potencian la sensibilidad de los receptores
de resonancia magnética funcional (RMf), tomo- β-noradrenérgicos. Esto conduce a la especula-
grafía por emisión de positrones (PET), tomogra- ción de que la excesiva actividad tiroidea puede
fía computada por emisión de fotón único contribuir a la manía en pacientes susceptibles y
(SPECT) y resonancia magnética espectroscópica que el efecto antimaníaco del litio es, por lo
(RME), así como los estudios genéticos y mole- menos en parte, debido a su acción antitiroidea
culares, todos brindan el potencial para “locali- (34). En este contexto, la CBZ también afecta la
zar” mejor los procesos fisiopatológicos. función tiroidea.
Otro abordaje es la investigación de agentes
NEUROTRANSMISORES E tales como el antihipertensivo, clonidina, que
HIPÓTESIS RELACIONADAS estimula los receptores presinápticos α2-nor-
adrenérgicos, que pone en movimiento un pro-
Si bien se desconocen los mecanismos terapéuti- ceso de retroalimentación negativa de asa corta.
Esto culmina en un apagado de la tirosina hidro- to temprano que administró una dosis intraveno-
xilasa, la enzima limitante de la velocidad de la sa única de fisostigmina produjo un viraje de un
producción de las catecolaminas, enlenteciendo estado maníaco a la depresión durante alrededor
su síntesis y liberación. Además, esta droga de 1 hora (39). Hallazgos como éste conducen al
actúa en una forma rápida y es altamente especí- estudio de drogas con efectos colinomiméticos
fica del locus coeruleus, ubicado en el sistema para tratar la manía aguda. En respaldo de esta
nervioso central (SNC) con la concentración hipótesis, un estudio piloto realizado por Burt et
más rica de neuronas que contienen NA. Como al. encontró que el inhibidor de la colinesterasa,
resultado, apaga rápida y efectivamente la pro- donepecilo, era eficaz en 9 de 11 pacientes bipola-
ducción de NA. res resistentes al tratamiento (40). Sin embargo,
El sistema DA también está invocado con fre- un estudio subsiguiente controlado con placebo,
cuencia en las teorías de desregulación del estado no encontró que este agente fuera útil como un
de ánimo. El papel de este neurotransmisor en el aditivo en el trastorno bipolar resistente al trata-
circuito de recompensa y la eficacia de los anti- miento (41).
psicóticos para tratar el trastorno bipolar son dos
líneas de evidencias que respaldan diferentes Sistema del ácido γ-aminobutírico
hipótesis relacionadas (35).
El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el principal
Sistemas de las indolaminas neurotransmisor inhibitorio del SNC y puede
atenuar los sistemas catecolaminérgicos. El VPA,
El litio facilita a la 5-HT, quizás a través del incre- CBZ, gabapentin, topiramato, zonisamida y el
mento de la captación del triptofano, aumentan- litio incrementan la actividad del GABA a través
do su liberación a través de la actividad a nivel de de diferentes mecanismos (42,43).
los autorreceptores presinápticos y/o a través de
incrementar la actividad a nivel de los receptores Sistema glutamatérgico
postsinápticos. Sin embargo, algunos datos
ponen en cuestión el efecto a largo plazo del litio Los agentes que actúan en parte a través del sis-
sobre el incremento de la 5-HT cuando se lo estu- tema glutamatérgico (GLU) también pueden ser
dia en pacientes en oposición a los sujetos sanos beneficiosos en el trastorno bipolar. Por ejemplo,
de control (36). Pandey et al. (37) encontraron el litio modera la señalización del calcio mediada
un incremento en la densidad de los receptores por GLU y regula los niveles de calcio y la trans-
plaquetarios de 5-HT2A en los sujetos bipolares y misión en las neuronas del hipocampo (44). La
esquizoafectivos tratados con litio. Se requieren LTG puede alterar el estado de ánimo a través del
más estudios para reconciliar este fenómeno con bloqueo de los canales de Na+ activados por vol-
el mecanismo terapéutico de litio y determinar si taje que modula el sistema GLU (42,45).
éste es un marcador de rasgo o de estado.
El impacto sobre los receptors 5-HT a través Efectos intraneuronales
de diferentes antipsicóticos también es una con-
sideración importante en nuestra comprensión Las interacciones del litio con los sistemas de
de sus efectos sobre la regulación del estado de segundos mensajeros, en particular el ciclo de fos-
ánimo. foinositido, puede deplecionar el inositol libre y
alterar la movilización del calcio intracelular (es
Sistema colinérgico decir, hipótesis de la depleción del inositol) (46).
Los antagonistas, tales como el verapamilo, redu-
El litio puede incrementar los niveles de colina cen la actividad de los canales de calcio, disminu-
en los glóbulos rojos (GR), pero la significación yendo las concentraciones intracelulares de Ca2+.
de este hallazgo no queda clara (38). Esta activi- Las proteínas de unión del nucleótido de guani-
dad es compatible con la hipótesis del balance na (proteínas-G), adenilato ciclasa, PKC y glucó-
adrenérgico-colinérgico de los trastornos del esta- geno sintetasa quinasa-3 (GSK-3) son compo-
do de ánimo, que propone una falta de actividad nentes de las vías de transducción de señal afecta-
colinérgica en relación con la actividad noradre- das por los estabilizadores del ánimo tales como
nérgica en el estado maníaco y la inversa en la el litio y el VPA (47). En particular, la capacidad
fase depresiva (39). Por ejemplo, un experimen- de estos agentes, así como el tamoxifeno, para
disminuir la actividad relacionada con la PKC, les. Meltzer (52) postuló un complejo macromo-
representa una vía común que puede explicar los lecular específico compuesto de, por lo menos,
efectos de regulación del estado de ánimo de bombas de sodio, potasio y calcio; los canales
estos agentes aparentemente diferentes (23). El iónicos relacionados y ankirina, que puede estar
efecto del litio sobre la regulación de la expresión normalmente constituida en la enfermedad bipo-
genética en el SNC también puede tener un papel lar. Dilucidar aún más estas hipótesis puede ayu-
importante en la estabilidad del estado de ánimo dar a identificar un defecto específico de mem-
a largo plazo (48–50). brana en el trastorno bipolar así como tratamien-
tos farmacológicos más específicos. Por ejemplo,
HIPÓTESIS DE CATIONES los ácidos grasos omega-3 posiblemente puedan
Y DE MEMBRANA regular la estabilización del estado de ánimo en
los pacientes bipolares a través de la inhibición
Las alteraciones de los electrolitos, tales como una de los mecanismos de transdución de señal en las
disrupción en la actividad del calcio y del sodio, membranas neuronales (21).
son las aberraciones más comunicadas en forma
consistente en los trastornos del estado de HIPÓTESIS NEUROANATÓMICAS
ánimo. En una serie de estudios, Dubovsky et al. Y NEUROFISIOLÓGICAS
(51) midieron las concentraciones del ion calcio
intracelular en los pacientes bipolares maníacos y Antes del desarrollo de las técnicas de imágenes
depresivos. Ellos comunicaron disminuciones en cerebrales funcionales, los correlatos neuroanató-
las concentraciones promedio en cuatro pacien- micos estaban relacionados principalmente con
tes bipolares maníacos y en cinco pacientes bipo- lesiones estructurales del SNC.
lares depresivos, en comparación con siete suje- Jeste et al. (53) realizaron los estudios neuro-
tos con normotimia sin antecedentes de trastor- anatómicos de los principales trastornos del esta-
nos psiquiátricos personales o en familiares de do de ánimo, destacando que en varios no se
primer grado. Sus hallazgos fueron compatibles encuentran diferencias en las anormalidades
con una anormalidad difusa en los mecanismos entre la esquizofrenia y los trastornos del estado
que modulan la homeostasis del calcio intracelu- de ánimo. Swayze et al. (54), utilizando imágenes
lar. Además, la presencia de este fenómeno tanto de resonancia magnética (RM), encontraron una
en las plaquetas como en los linfocitos da crédi- tendencia no significativa hacia el agrandamien-
to a una disrupción en la membrana celular, la to ventricular en los hombres bipolares, mientras
proteína G u otros mecanismos involucrados en que las mujeres bipolares no diferían en forma
la homeostasis de las concentraciones del ión cal- significativa de los sujetos controles normales.
cio a nivel intracelular. Esto también puede res- Utilizando RM, Dupont et al. (55) comunicaron
paldar una extensión de sus hallazgos desde el anormalidades subcorticales (es decir, hiperin-
tejido periférico al tejido neuronal. tensidades en la sustancia blanca) en algunos
Los antagonistas del calcio (por ej., verapami- pacientes bipolares. Más recientemente, Moore et
lo, nimodipina) también pueden bloquear la al. (56) comunicaron un incremento significativo
actividad DA, 5-HT y de endorfinas; alterar la en el volumen de la sustancia gris prefrontal y
actividad del sodio a través de un contrainter- prefrontal subgenual en 28 pacientes bipolares
cambio calcio–sodio; y actuar como anticonvul- depresivos luego de 4 semanas de tratamiento
sivos. Alguna o todas estas acciones pueden con litio.
estar involucradas en sus efectos antimaníacos Inicialmente, uno de los hallazgos más con-
putativos (19). sistentes fue una asociación aparente entre la
Los mecanismos de transporte iónico a nivel manía secundaria y las lesiones frontal–tempo-
celular constituyen otra línea de investigación en ral derechas o parietal–occipital izquierdas.
la función de los neurotransmisores amínicos y la Estos datos también fueron compatibles con
función neuroendócrina en los trastornos afecti- estudios neuropsicológicos que señalan una alte-
vos. El litio y los antagonistas del calcio bloquean ración del lóbulo frontal derecho en estos síndro-
el influjo de Ca2+, así como alteran la moviliza- mes. Bearden et al. (57) especulan que el hipo-
ción del calcio intracelular, modulando de ese metabolismo frontal subcortical puede ser subya-
modo la actividad neuroeléctrica e incrementan- cente al trastorno bipolar. Lyoo et al. (58) comu-
do la estabilización de las membranas neurona- nicaron una disminución de la densidad en la
sustancia gris en la corteza prefrontal izquierda y larmente interesante y se ha realizado una analo-
el girus precentral y frontal inferior derecho utili- gía con el kindling en las estructuras mesolímbi-
zando morfometría basada en voxel. Dager et al. cas y el curso de algunos trastorno bipolares. Por
(59) cuantificaron el metabolismo cerebral regio- ejemplo, Post et al. (63) observaron similitudes
nal en 32 sujetos bipolares libres de drogas utili- entre la intensidad creciente de la respuesta a los
zando una espectroscopia ecoplanar de protones estímulos subumbrales y la actividad convulsiva
bidimensionales. Ellos encontraron evidencias de espontánea eventual y el curso natural de algu-
un metabolismo de la energía celular alterado, nos pacientes bipolares cuya enfermedad empeo-
que sugiere un cambio redox hacia la glucólisis. ra en forma progresiva, culminando en una cre-
Esto podría representar un metabolismo mito- ciente vulnerabilidad a los episodios no induci-
condrial comprometido que puede beneficiarse dos por estrés más frecuentes (por ej., sensibili-
de las acciones neuroprotectoras potenciales del zación conductual). En este contexto, Post and
litio. Estos hallazgos están respaldados aún más Weiss (64) sostienen una farmacosensibilidad
por un estudio que encontró una disminución diferente en función de la etapa de la enferme-
significativa en el ARN mensajero nuclear que dad. A través de la implicación, diferentes trata-
codifica para las proteínas mitocondriales en el mientos (por ej., litio, antipsicóticos, anticonvul-
hipocampo de los sujetos bipolares versus los sivos) pueden interrumpir el curso natural de la
sujetos con esquizofrenia (60). Estos resultados enfermedad en diferentes fases, alterando su pro-
sugieren orígenes fisiopatológicos múltiples de gresión de manera favorable. Ghaemi et al. (65)
las anormalidades estructurales cerebrales que plantearon que las interacciones entre los segun-
subyacen al trastorno bipolar. Si se confirman y dos mensajeros, regulación de genes y síntesis de
no se deben simplemente a epifenómenos tales factores tróficos de larga duración en el contexto
como el tratamiento con drogas, abuso de sustan- del kindling pueden explicar de qué manera el
cias o entidades médicas asociadas (por ej., estrés ambiental acoplado con una vulnerabili-
hipertensión) estos hallazgos pueden servir dad genética puede conducir a trastorno bipolar
como una vía importante para diferenciar los con el tiempo.
mecanismos neuroanatómicos y neurofisiológi- Otros abordajes neuromodulatorios, tales
cos que promueven el trastorno bipolar. como ENV y EMT, también pueden ser terapéu-
Las mediciones electrofisiológicas centrales tam- ticos para diferentes fases del trastorno bipolar
bién respaldan en forma parcial, ya que la res- (véase sección más adelante y Capítulo 8).
puesta evocada y el mapeo electroencefalográfico
(EEG) indican diferencias bipolar-unipolar, con HIPÓTESIS DE LOS RITMOS
las anormalidades del lado derecho más comunes BIOLÓGICOS
en los pacientes bipolares. Además, se informa-
ron diferencias topográficas P300 y déficits de Los factores cronobiológicos son importantes para
activación sensoriomotora en la esquizofrenia y tener en cuenta, dado el patrón cíclico de las alte-
en otros episodios psicóticos, incluso en la manía raciones en el trastorno bipolar. Goodwin y
psicótica aguda (61,62). Jamison (66) observaron que el núcleo supra-
La eficacia de la TEC para la manía es curiosa, quiasmático del hipotálamo funciona como un
vis-a-vis la estrategia de los anticonvulsivos esta- marcapaso endógeno, ordenando en el tiempo las
bilizadores del estado de ánimo, porque la TEC diferentes funciones del SNC. Además, los auto-
tiene numerosos efectos semejantes a los de los res postularon que la función de organización de
anticonvulsivos, como el VPA, LTG y CBZ. En este “reloj biológico” puede estar desregulada en
efecto, durante un curso de TEC, el umbral con- el trastorno bipolar. Sin embargo, los estudios
vulsivo habitualmente está aumentado, disminu- están dificultados, por una escasez de datos lon-
ye la duración de un episodio convulsivo deter- gitudinales y el enmascaramiento de los ritmos
minado, la respuesta neurometabólica a un epi- conducidos por el oscilador interno y externo
sodio convulsivo determinado está disminuida y que pueden alterar la fase o la amplitud rítmica.
el fenómeno kindling de la amígdala está atenua- En el contexto de esta hipótesis, uno de los
do. El fenómeno kindling se produce en los ani- hallazgos más consistentes es que las alteraciones
males que están expuestos a un estímulo eléctri- del sueño a menudo preceden o desencadenan
co subumbral repetido y eventualmente desarro- una fase maníaca (67). Los estudios sobre los rit-
llan convulsiones espontáneas. Esto es particu- mos circadianos demuestran que numerosos
aspectos de los ciclos del sueño tienen un avance • También están implicados la hiperfunción de la
de fase en la manía (es decir, se producen más hormona liberadora de corticotrofina, la desre-
temprano que lo normal). A menudo, estos gulación arginina/vasopresina y la disfunción de
patrones se parecen a los ritmos de curso libre los receptores de los glucocorticoides
observados en individuos normales apartados de • Los agentes que se dirigen a este eje resultan
todos los indicadores de tiempo. Además, existe una promesa terapéutica
un aplanamiento de la amplitud y una duplica-
ción del ciclo vigilia sueño de hasta 48 horas. El Se han comunicado fenómenos similares para la
litio retrasa el ciclo vigilia sueño y a menudo enlen- depresión mayor y pueden brindar un marcador
tece estos ritmos de corrida libre, que a su vez importante para identificar la susceptibilidad de
están modulados parcialmente por neurotrans- los pacientes a las fluctuaciones del estado de
misores tales como la NA, 5-HT y la ACh. ánimo clínicamente relevantes.
Además, la manipulación del ciclo vigilia-sueño El litio tiene numerosos efectos sobre el sistema
puede prevenir un episodio maníaco o tratar la endocrino. Por ejemplo, interfiere con la síntesis y
fase depresiva (por ej., tratamiento de depriva- liberación de testosterona, lo que conduce a un
ción del sueño; véase también Capítulo 7). incremento de los niveles de hormona luteinizan-
La variación estacional es otro ritmo cronobio- te. El sistema tiroideo está implicado en las teorías
lógico manifestado por un incremento en la neuroendocrinas de los efectos antimaníacos del
depresión y el suicidio en primavera (con picos litio. En particular, las hormonas tiroideas poten-
más pequeños en otoño), en oposición a la manía, cian la actividad β-NA y la capacidad del litio de
que aumenta en los meses de verano. Estas obser- bloquear su liberación puede subvertir sus propie-
vaciones condujeron a los estudios preliminares dades estabilizadoras del estado de ánimo (es decir,
sobre la alteración de la luz y la temperatura como la hipótesis de los receptores catecolaminas–tiroides)
tratamientos potenciales para los dos patrones (72). También existen datos que implican la hipo-
estacionales de alteraciones afectivas. El fenóme- función latente del sistema hipotálamo-hipófisis-
no de la variación estacional se discutió en “tras- tiroides (HPT) y los efectos antitiroideos del litio
torno afectivo estacional” y “fototerapia con luz en el desarrollo del ciclado rápido (73).
brillante” en los Capítulos 6 y 7.
HIPÓTESIS INMUNOLÓGICAS
HIPÓTESIS NEUROENDÓCRINAS
Esta línea de investigación está basada en la evi-
Dinan et al. (68) encontraron un aplanamiento dencia de una interacción estrecha entre el siste-
significativo de la estimulación de la hormona de ma inmune y el SNC. Por ejemplo, se han comu-
crecimiento inducida por la desipramina en siete nicado anormalidades inmunológicas en rela-
pacientes bipolares libres de drogas cuando fue- ción con el estrés psicológico en los pacientes
ron comparados con siete sujetos de control, y con trastornos tales como la depresión mayor.
sugirieron que este fenómeno es compatible con Kronfol y House (74) estudiaron diferentes
una regulación hacia abajo de los receptores α2- variables inmunes en sujetos maníacos, esquizo-
noradrenérgicos. Linkowski et al. (69) encontra- frénicos y en sujetos normales de control. En
ron elevaciones en los niveles nocturnos de cor- general, los autores no encontraron diferencias
tisol y un nadir temprano de esta variación circa- significativas en la mayoría de las mediciones.
diana. Otro estudio que utilizó la prueba de Los resultados de los ensayos de la estimulación
supresión de la dexametasona (DST) comunicó con mitógenos, sin embargo, revelaron reduccio-
que los cambios en la actividad del cortisol pue- nes significativas en la capacidad de respuesta de
den ser dependientes del estado (70). Watson y los linfocitos a los mitógenos de fitohemagluti-
Young (71) revisaron la evidencia de la disfun- nina-P y concanavalina-A en los pacientes bipo-
ción del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y lares en comparación con los pacientes con
concluyeron que: esquizofrenia y con los sujetos normales de con-
trol. Estos autores especulan que esto puede
• Está presente en numerosos pacientes bipolares, representar un deterioro en la respuesta inmune
incluso cuando están estables mediada por células debido a que los mitógenos
• Los estresores vitales tempranos y la predisposi- en cuestión estimulan principalmente a las célu-
ción genética son factores importantes las T. Los elementos de confusión potenciales
del estudio incluyen el pequeño tamaño de la Otros trastornos comunicados como transmi-
muestra y los efectos del tratamiento con drogas tidos en forma conjunta con el trastorno bipolar
psicotrópicas en curso. Tsai et al (75) informa- y, en una menor medida, con trastornos unipola-
ron que la activación de la inmunidad mediada res incluyen:
por células en los pacientes maníacos parece
producirse a través de una respuesta inmune • Trastorno esquizoafectivo
específica dependiente del estado. Una revisión • Personalidad ciclotímica
reciente concluyó que el trastorno bipolar y la • Hipomanía (sin depresión)
inflamación están relacionados a través de poli-
morfismos genéticos compartidos y de la expre- Otro abordaje es el estudio de la concentración de
sión genética además del cambio de los niveles litio en plasma/GR, que expresa la relación entre
de citoquinas durante los períodos sintomáticos los niveles intracelulares y extracelulares. El
y asintomáticos (75a). mecanismo de contratransporte litio–sodio (un
proceso de intercambio por difusión) está ubica-
HIPÓTESIS GENÉTICAS do en la membrana celular y determina la con-
centración relativa de estos iones (78). En efecto,
En forma compatible con el modo de transmi- una anormalidad en la función de transporte
sión dominante, parece que los familiares de pri- podría representar un marcador hereditario de
mer grado de pacientes con trastorno bipolar tie- la susceptibilidad para el desarrollo del trastor-
nen un 15% a un 35% de riesgo de morbilidad no bipolar (79). Los estudios clínicos de la admi-
para el desarrollo de una alteración afectiva. Las nistración del litio encuentran que la relación de
tasas de concordancia para los trastornos del esta- litio en plasma/GR varía desde 0,15 a 0,60 (pro-
do de ánimo en los estudios con gemelos demos- medio = 0,30) y se mantiene constante para los
traron una incidencia llamativamente más eleva- individuos independientemente del cambio en
da en lo gemelos monocigotas que en los gemelos síntomas (80). También existen evidencias de
los dicigotas (Tabla 10-2) (76). Tanto los trastor- que los pacientes bipolares tienen una relación
nos bipolar como unipolar se producen con promedio más elevada que los sujetos normales
mayor frecuencia en familias con antecedentes de control o aquellos con otros diagnósticos psi-
de estas enfermedades. Por lo tanto, estas varian- quiátricos, y que una proporción mayor de sus
tes de la enfermedad afectiva parecen ser familia- familiares de primer grado demostraron esta ele-
res. Además, los pacientes bipolares parecen vación (81).
tener una carga genética mayor para los trastor- Los estudios de análisis de asociación son parti-
nos del estado de ánimo que sus contrapartidas cularmente útiles para resolver estos problemas
unipolares (77). En efecto, la tasa de esta enfer- en relación con la miríada de presentaciones clí-
medad en los familiares de probandos bipolares nicas, al mismo tiempo que contribuyen a un
es de 4 a 10 veces más elevada que en los fami- aumento de la compresión de la base para la vul-
liares de los probandos unipolares. Además, nerabilidad para los diferentes trastornos del
aunque una gran proporción de familiares de estado de ánimo. Sin embargo, en la investiga-
probandos bipolares desarrollan solamente sín- ción en esta área ha establecido en forma inequí-
tomas unipolares, los familiares de probandos voca una heredabilidad genética específica para
unipolares desarrollan en forma predominante las enfermedades bipolares. Por ejemplo, la aso-
síntomas unipolares. ciación de marcadores genéticos de ceguera a los
TABLA 10-2 CONCORDANCIA (+) Y DISCORDANCIA (-) DE LOS TRASTORNOS DEL ESTADO DE
ÁNIMO EN PARES DE GEMELOS
Monocigotas Dicigotas
8 estudios (+) (-) (+) (-)
To t a l 103 (62%) 63 (38%) 55 (18%) 258 (82%)
χ2 = 98,7; p <0,0001 (Mantel–Haenszel).

De Davis JM, Noll KM, Sharma R. Differential diagnosis and treatment of mania. In: Swann AC, ed. Mania: New Research Treatment.
Washington, DC: American Psychiatric Press; 1986:1–58, con autorización.
colores, en asociación con una región del cromo- dad que se asocia con el litio. Si se confirman,
soma X, está comunicada en algunos pero no en estos abordajes pueden ayudar a los médicos a
todos los pedigrís (82). Se sugirió que la asocia- predecir la respuesta a la medicación y/o la sensi-
ción de trastorno bipolar con el cromosoma 11 se bilidad a los efectos adversos en los pacientes
produce en el pedigrí de los Amish y no se repli- bipolares.
có con una muestra más amplia (83). Un corola-
rio de la historia del cromosoma 11 es cercano a CONCLUSIÓN
la ubicación de los genes involucrados en la pro-
ducción de tirosina hidroxilasa así como un gen Aún no queda claro si alguno o todos estos facto-
receptor colinérgico muscarínico. Los datos de res se relacionan con eficacia de los estabilizado-
asociación genética subsiguientes identifican los res del estado de ánimo, pero la vía final común
loci de la susceptibilidad bipolar en múltiples bien puede ser la modulación de los procesos de
regiones (es decir, herencia poligénica del geno- transducción de señales mediados por neuro-
ma humano) e incluyen 4p16, 12q24, 13q31, transmisores y neurorreceptores que afectan la
18p11.2, 18q22, 22q11 y Xq26 (84–88). Es inte- neuroplasticidad (es decir, como el cerebro perci-
resante señalar que los estudios de asociación be, se adapta y responde a los estímulos) (95). Lo
indican una superposición a nivel de los loci que no queda claro es cómo estas drogas alteran
8p22, 10p14, 18p11 y 22q11 compara la suscep- la función o las interacciones neuronales, condu-
tibilidad para el trastorno bipolar y la esquizofre- ciendo en definitiva a sus efectos normotímicos.
nia, lo que sugiere una vulnerabilidad genética Una complicación adicional nace de las propie-
compartida y quizás una menor distinción entre dades antimaníacas y antidepresivas combinadas
estos dos trastornos que lo que indica nuestro de por lo menos algunos de estos tratamientos
sistema diagnóstico actual (89,90). Además, (por ej., ECT, litio, QTP), lo que sugiere que los
Faraone et al (91) también asociaron tres regio- efectos clínicos opuestos pueden estar mediados
nes (es decir, 12p, 14q y 15q) con la edad de por cambios bioquímicos en diferentes direccio-
comienzo del trastorno bipolar. nes basados en estados que varían dentro del
Otro abordaje es la aplicación de las técnicas SNC. La Tabla 10-3 resume diferentes mecanis-
de farmacogenética para predecir la posibilidad mos de acción, existentes y putativos, para los
de respuesta o la proclividad para los efectos estabilizadores del estado de ánimo. Se describe
adversos de los tratamientos específicos. Por la multiplicidad de efectos y la superposición
ejemplo, un estudio de asociación de genoma entre los agentes, lo que indica la complejidad de
ampliado (GWAS) identificó múltiples loci nue- sus acciones al mismo tiempo que brinda futuros
vos que pueden estar asociados con la respuesta objetivos para la terapia con drogas.
al litio, incluyendo el gen GR1A2 cuya expresión
está regulada por este estabilizador del estado de
ánimo (92). Otro ejemplo involucra la identifica- Farmacocinética
ción de polimorfismos genéticos relevantes. En
este contexto, Mundo et al (93) llevaron a cabo La Tabla 10-4 enumera las propiedades farmaco-
un ensayo preliminar en 27 sujetos bipolares I y cinéticas de los estabilizadores del estado de
II, por lo menos un episodio maníaco o hipoma- ánimo más comúnmente utilizados, mientras que
níaco, inducido por antidepresivos serotoninérgi- en el Capítulo 5 se discuten las propiedades far-
cos. Los pacientes fueron comparados con 29 macocinéticas de los ASG. La relevancia de sus
sujetos bipolares I o II apareados que no experi- diferencias farmacocinéticas se discute en la sec-
mentaron manía/hipomanía cuando estuvieron ción de cada agente.
expuestos a un antidepresivo serotoninérgico. El
grupo que experimentó un viraje (switch) tenía
un exceso del alelo corto del gen transportador de Tratamiento del trastorno bipolar
serotonina (5-HTT) en comparación con aquellos
que no lo tuvieron. En un tercer ejemplo, Kasuya El trastorno bipolar plantea un desafío diagnósti-
et al (94) utilizaron la mosca de la fruta co y terapéutico incluso para los médicos más
(Drosophila melanogaster) para identificar un capacitados (96). Aunque aproximadamente 3
transportador del aminoácido SLC6 inducible millones de individuos en los Estados Unidos
por el litio (LIST) que parece mediar en la toxici- están actualmente tratados por este trastorno, se
TABLA 10-3 MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO EXISTENTES Y PUTATIVOS
404
Anticonvulsivos Antipsicóticos
Cation Litio V PA CBZ LTG TOP CLZ RISP OLZ QTP ZPD ARIP ASEN
N e u ro t r a n s m i s o re s
NA √(↓) √(↓)
DA √(↑) √ (↑) √(↑) √ √ √ √ √ √a √
5-HT √(↑) √(↑) √ √ √ √ √ √ √
capitulo 10 (pp395-500).qxd
GABA √(↑) √(↑) √(↑) √(?) √

GLU √(↓) √
ACh √(↑) √ √
Tr a n s d u c c i ó n d e s e ñ a l
20/4/12
Proteína G √(↓)
Inositol √(↓) √(↓) √(↓)
GMPc √(↓) √(↓)
16:47
PKC (α, ε)-marcas √(↓) √(↓)

GSK-3β √(↓)
AP-1 (fos, jun) unión con ADN √(↑) √(↑)
Canales iónicos
Ca2+ √ √ √ √
Na2+
Página 404
√ √ √ √
Cl+ √
K+ √ √ √
O t ro s
Tiroideos √(↓) √(↓)
Ritmos circadianos √
Inhibición de la anhidrasa √ √
carbónica
Neurotrófico/neuroprotector √(?) √(?) √(?)
(por ej., BDNF)
ACh, acetilcolina; AP, apoproteína; ARIP, aripiprazol; BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro; CBZ, carbamazepina; CLZ, clozapina; DA, dopamina; GABA, ácido γ aminobutírico; GBN, gabapentin; GKC,
glucógeno sintetasa quinasa; GMPc, monofosfato de guanosina cíclico; GLU, glutamato; LTG, lamotrigina; NA, noradrenalina; OLZ, olanzapina; PKC, proteína quinasa C; QTP, quetiapina; RISP, risperidona; TOP,
topiramato; VPA, valproato; ZPD, ziprasidona; (↓), disminución; (↑), aumento.
a
Agonista parcial DA2
TABLA 10-4 PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE

ÁNIMO ESTÁNDAR
E s t a b i l i z a d o re s d e l e s t a d o d e á n i m o
P ro p i e d a d e s
f a rm a c o c i n é t i c a s Litio Va l p r o a t o Carbamazepina Lamotrigina
Tiempo hasta alcanzar la 1–12 horas 3–5 horas 1–5 horas 1–4 horas
concentración máxima
Metabolismo Excreción renal Oxidación y Oxidación microsomal Glucuronidación
conjugación hepáticas hepática (P450 2D6) hepática;
excreción renal
Vi d a m e d i a 20–27 horas 6–16 horas Inicial 15–30 horas; 24 horas
10–15 horas
mantenimiento
Tiempo hasta alcanzar el 4–7 días 1–3 días Inicial 2–4 días; 3–15 días
estado de equilibrio 4–5 días después de
alcanzar el cambio
posológico
U n i ó n a p ro t e í n a s 0 90%–95% 70%–80% 55%
Rango terapéutico 0,8–1,5 mEq/l 45–150 µg/ml 4–15 µg/ml 2–20 µg/ml
(putativo) (putativo) (desconocido para
el trastorno bipolar)
estima que muchos más siguen sin estar diagnos- • ASG

ticados, mal diagnosticados o inadecuadamente • La combinación de estrategias de drogas
tratados. • La neuromodulación terapéutica (por ej., TEC,
Lamentablemente, esta entidad también está ENV, EMT)
caracterizada por las recaídas y la recurrencia. Por • Estrategias psicosociales (es decir, terapia indi-
ejemplo, dentro de un año de recuperación, los vidual, de pareja, familiar, de grupo y terapia
datos indican que la mitad experimentó síntomas cognitivo conductual [TCC]; diferentes pro-
de hipomanía, manía o depresión (97). Los facto- gramas de rehabilitación) (98,99)
res que pueden poner a los pacientes en un mayor
riesgo de recaída o recurrencia incluyen: En lo que concierne al último punto, Miklowitz
(100) informó que la psicoterapia aditiva enfati-
• La cantidad de episodios previos za la adherencia a la medicación y el reconoci-
• La presentación clínica (es decir, estados mix- miento temprano de los síntomas del estado de
tos, bipolar II) ánimo y parece impactar más directamente en la
• Los trastornos de la personalidad en comorbili- manía, mientras que las estrategias de adaptación
dad (es decir, borderline (límite), narcisista, cognitivas e interpersonales benefician más a la
histriónico) depresión. Además, Frank et al. (101) informan
• El trastorno por uso de sustancias o abuso de que la terapia de ritmos interpersonal y social
alcohol parece mejorar el funcionamiento ocupacional
de manera más eficaz que los abordajes psicoso-
Si bien nosotros ponemos foco en la evidencia ciales y de apoyo.
de los diferentes tratamientos farmacológicos y En este contexto, la farmacoterapia del tras-
la neuromodulación, ponemos énfasis en que torno bipolar está en continua evolución. Los
sin una estrategia psicosocial bien concebida el estudios de eficacia de diferentes estabilizadores
resultado último habitualmente está compro- del estado de ánimo para el trastorno bipolar se
metido. En efecto, existen numerosos abordajes centran en:
importantes para tratar en forma eficaz el trastor-
no bipolar. Los mismos incluyen: • El tratamiento de una exacerbación aguda de
episodios maníacos, hipomaníacos, mixtos o
• Estabilizadores del estado de ánimo estándar depresivos
• Litio • Controlar la prevención de la recaída después
• Anticonvulsivos (por ej., VPA, CBZ, LTG) de un episodio
• La prevención de futuros episodios STEP-BD no observó una relación entre el uso

• La atenuación de las conductas suicidas del litio y los intentos de suicidio o el suicidio
consumado (106). Las posibles explicaciones
Revisamos la literatura existente, que pone énfa- para estos hallazgos discrepantes surgen de la
sis en los estudios controlados de clase I, que pequeña cantidad de pacientes que tuvieron con-
comparan estos agentes con placebo o con trata- ductas suicidas, la escasez de sujetos no blancos
miento de comparación estándar para los objeti- y el uso de un diseño prospectivo longitudinal en
vos profilácticos, de mantenimiento o agudo. el estudio STEP-BD.
Como se señaló antes, también comentamos los Durante la fase depresiva, a menudo los
hallazgos del estudio STEP-BD que complemen- pacientes recibieron antidepresivos. Esto puede
tan los datos provenientes de los estudios con- complicar aún más su manejo, sin embargo, debi-
trolados. do a que la monoterapia con antidepresivos
puede llevar a los pacientes hacia un episodio
maníaco, aceleración de los ciclos, un curso de
Manejo de un episodio maníaco agudo ciclado rápido o una fase de su enfermedad más
resistente al tratamiento (107). En este contexto,
LITIO el litio puede beneficiar la fase depresiva como
una monoterapia, como estrategia de aumento de
Por casi medio siglo, el litio fue la droga estándar los antidepresivos o en combinación con los anti-
como estrategia terapéutica para el trastorno convulsivos o los ASG para aquellos cursos más
bipolar. En gran parte, esto se debe a la cantidad resistentes al tratamiento. Además, la estrategia
y la calidad de la evidencia que respaldan su de emplear el litio solo o en combinación con un
papel como eficaz para el tratamiento profiláctico antidepresivo puede minimizar el riesgo de des-
y de mantenimiento, en especial para prevenir la estabilización del estado de ánimo.
manía (102,103). La eficacia profiláctica es una
consideración crítica dada la naturaleza recurren- Litio versus placebo u otros
te de este trastorno. En efecto, los médicos deben psicotrópicos
elegir la estrategia óptima para el tratamiento
agudo sabiendo que la mayoría de los pacientes Litio versus placebo. Schou et al (2) grafican
van a necesitar continuar el tratamiento farmaco- la historia natural de varios pacientes bipolares y
lógico en forma indefinida. Además, existe res- encontraron que la introducción de las remisio-
paldo para el impacto beneficioso a largo plazo nes inducidas por el litio, alteraron drásticamen-
del litio sobre la tasa de suicidio en pacientes te el curso del trastorno. Si bien algunos pacien-
bipolares (104,105). Los autores de estos infor- tes también recibieron placebo, los datos no
mes señalan que el riesgo más bajo de suicidio están presentados en forma sistemática y, por lo
que se asocia con el tratamiento con litio puede tanto, no están incluidos en el metaanálisis.
deberse a: Bunney et al. (108) informaron sobre un pacien-
te tratado con litio o placebo en un diseño lon-
• Sus propiedades estabilizadoras del estado de gitudinal ABA que fracasó en responder al place-
ánimo bo, mejoró cuando lo cambiaron al litio y luego
• Un riesgo de suicidio más bajo per se en los recayó cuando se interrumpió el litio. Un infor-
pacientes que se mantienen en tratamiento me subsiguiente registrado por Goodwin et al
• Un efecto antisuicida específico (109) describió dos casos adicionales con una
respuesta inequívoca al litio, otros cuatro con
Por el contrario, en un análisis de control de una respuesta probable, uno con una respuesta
casos de 106 pacientes bipolares, el estudio confusa y 3 que se deterioraron con el litio; sin
TABLA 10-5 LITIO VERSUS PLACEBO PARA LA MANÍA AGUDA

R e s p o n d e d o res (%)
N ú m e ro d e s u j e t o s Litio (%) Placebo (%) D i f e rencia (%) χ2 Va l o r d e p
107 54 31 23 6,0 0,01

embargo, no hubo un grupo control. Si bien no Disorders and Schizophrenia–Change) (SADS-C),

son tan definitivos como los diseños de estudio en el 49% del grupo de litio vs. el 25% del grupo
de clase I o II, estos informes naturalísticos res- de placebo (p <0,025).
paldan fuertemente la eficacia del litio (véase
“Evaluación de los diseños de estudios de dro- Litio versus antipsicóticos de primera
gas” en el Capítulo 3). generación. Los antipsicóticos de primera
Los estudios subsiguientes incluyeron 107 generación (APG) eran el tratamiento de elec-
pacientes que fueron evaluados en forma pros- ción para la manía aguda antes de la reintroduc-
pectiva, con diseños en doble ciego, con asigna- ción del litio. La experiencia clínica encontró
ción al azar, y encontraron al litio superior al pla- que, en algunos casos, estos agentes eran el
cebo para el tratamiento de los episodios manía- único tratamiento eficaz, así como el único tra-
cos (110–112) (Tabla 10-5). Maggs (110) llevó a tamiento práctico (es suficientemente de larga
cabo un estudio en doble ciego, con asignación al duración) en los pacientes no adherentes al tra-
azar, controlado con placebo, paralelo de litio sin tamiento o farmacocinéticamente idiosincráti-
medicaciones concomitantes. Si bien se encontró cos. El litio, tempranamente en su historia, fue
que el litio era claramente superior al placebo, el comparado en forma sistemática con los APG
autor probablemente subestimó la verdadera para el manejo de la manía aguda. La mayoría
diferencia entre droga–placebo debido a que no cree que producen una mejor respuesta cualita-
incluyó los abandonos no respondedores al pla- tiva, pero esta observación es difícil de sustan-
cebo, ni incluyó datos que puedan ser utilizados ciar con estudios controlados. Un paciente hizo
en el metaanálisis. Stokes et al. (111) también una analogía de esta diferencia con la mecánica
llevó a cabo un estudio con asignación al azar, de un automóvil fuera de control, describiendo
controlado con placebo, en doble ciego, de 10 el efecto de los APG como similar a la aplicación
días utilizando sólo una cantidad modesta de de los frenos, mientras que el litio es similar a
antipsicóticos en forma aditiva. Los no responde- ajustar el carburador (114).
dores fueron cruzados y luego de cada período Cookson et al. (115), en un estudio con dise-
subsiguiente de diez días a la rama opuesta, por ño con asignación al azar, encontraron que 10 de
un total de cuatro cambios, encontró que el litio 12 pacientes maníacos respondieron a la pimozi-
era superior al placebo a lo largo de todo este da y 11 de 12 pacientes a la clorpromazina
estudio. Una vez más, sin embargo, se pudo (CPZ). Esto es consistente con la observación de
haber subestimado la verdadera diferencia droga- Post et al. (116) quienes, luego de un período de
placebo debido a que un período de 10 días suele inclusión con placebo, encontraron que el curso
ser insuficiente para alcanzar un beneficio com- de tiempo de mejoría con la pimozida (n = 8) era
pleto con litio y a que los pacientes recibieron similar al tiempo con el litio (n = 8) o con una
antipsicóticos. En 1976, Stokes et al (112) utili- fenotiazina (n = 9). Dado que la pimozida es un
zaron el mismo diseño cruzado, esta vez asignan- antagonista D2 más específico que la CPZ, este
do los pacientes a dosis altas o bajas de litio. La resultado brinda un respaldo adicional para el
combinación de los datos de sus dos estudios les papel beneficioso del bloqueo de los D2 en el tra-
permitió demostrar una relación dosis (y nivel tamiento de la manía.
plasmático) – respuesta para la remisión. Rifkin et al. (117) compararon tres dosis de
Bowden et al. (113) llevaron a cabo el primer haloperidol (HPDL) durante un período de hasta
estudio controlado con placebo de clase I, multi- seis semanas como el único tratamiento en 47
céntrico de una formulación de valproato de pacientes maníacos agudos. Ellos encontraron
sodio (DVPX). También se incluyó una rama con que el 72% de los sujetos respondieron, exclu-
litio, aumentando en forma significativa la canti- yendo los abandonos (la mayoría ocurrieron en
dad de pacientes tratados con litio evaluados en las dos primeras semanas y estuvieron igualmen-
condiciones controladas bajo placebo (es decir, te distribuidos a través de todos los grupos).
110 pacientes: 74 con placebo, 36 con litio). Se Además, las dosis de HPDL de 10, 30 u 80 mg/día
produjo una marcada mejoría, definida como por fueron equieficaces (es decir, el análisis de sobre-
lo menos una reducción del 50% en el puntaje de vida no mostró diferencias entre los tres regíme-
las subescalas de síndrome maníaco del progra- nes posológicos). Esto es particularmente digno
ma para trastornos afectivos y de mención y comparable con el hallazgo de
esquizofrenia–cambio (Schedule for Affective que las dosis bajas de HPDL para tratar los
TABLA 10-6 LITIO VERSUS CLORPROMAZINA PARA LA MANÍA AGUDA

Litio Antipsicóticos de primera generación
R e s p o n d e d o re s N o re s p o n d e d o re s R e s p o n d e d o re s N o re s p o n d e d o re s
To t a l 64 (89%) 10 (11%) 38 (54%) 33 (46%)
χ2 (Mantel–Haenszel) = 13,1; df = 1, p = 0,0003.
Adaptado de Janicak PG, Newman RH, Davis JM. Advances in the treatment of mania and related disorders: a reappraisal.
Psychiatr Ann. 1992;22(2):94.
pacientes con esquizofrenia y esquizoafectivos grupos fueron similares. Un análisis de covarian-

a menudo son tan eficaces como las dosis mode- za encontró que los resultados para los que com-
radas a elevadas (118). pletaron el tratamiento con litio no difirieron de
El litio principalmente beneficia a los pacien- los que completaron el tratamiento con CBZ. Sin
tes con trastorno bipolar y es relativamente inefi- embargo, un análisis de objetivos encontró que la
caz para la esquizofrenia. Dado su espectro de CBZ fue superior al litio en el grupo de pacientes
eficacia estrecho, la inclusión de pacientes con altamente activos en las mediciones tales como
trastorno esquizoafectivo y esquizofrenia en los desorganización conceptual, psicoticismo, gran-
estudios que comparan litio con los antipsicóti- diosidad y suspicacia. No hubo diferencias signi-
cos puede tener un sesgo en los resultados en ficativas entre las dos drogas en el grupo leve-
contra. También, debido a que habitualmente los mente activo. Cuando los pacientes esquizoafec-
antipsicóticos tienen un comienzo de acción más tivos y muchos de los pacientes gravemente per-
rápido, un diseño que permite a los pacientes turbados que no recibieron litio por una dura-
abandonar rápidamente puede subestimar la efi- ción suficiente fueron incluidos, se encontró que
cacia relativa del litio. Por ejemplo, Prien et al. los antipsicóticos eran superiores.
(119) estudiaron 255 sujetos de la administra- Garfinkel et al. (120) compararon el HPDL,
ción de veteranos (VA) con diagnóstico de tras- litio y su combinación para el tratamiento de la
torno bipolar, maníaco o esquizoafectivo y los manía. Inicialmente, hubo siete pacientes en
asignaron a litio o CBZ. Estos investigadores sub- cada grupo. Hacia el día 15, tres en el grupo de
dividieron a los pacientes en las categorías de litio, dos en el grupo de HPDL y uno en el grupo
levemente agitados vs. altamente agitados sobre combinado abandonaran el tratamiento. Si bien
la base de la escala psiquiátrica multidimensional los dos grupos de HPDL mejoraron levemente
de pacientes internados (Inpatient Multidimen- más que el grupo de monoterapia con litio, al
sional Psychiatric Scale), que describe a los considerar el pequeño tamaño de la muestra y la
pacientes extremadamente agitados como “que alta tasa de abandonos, nosotros especulamos
exhiben una actividad excesiva, inquietud y/o que estos pacientes estaban altamente perturba-
movimientos corporales acelerados”. También, dos y no recibieron litio solamente por un perío-
los pacientes fueron categorizadas por la escala do suficiente.
de evaluación psiquiátrica breve (Brief Braden et al. (121) hicieron un estudio similar
Psychiatric Rating Scale) (BPRS) para los niveles al de Prien et al. (119) en pacientes principal-
basales de excitación, falta de cooperación, gran- mente esquizofrénicos o esquizoafectivos, pero la
diosidad, manierismos, tensión y desorganiza- muestra también incluyó algunos casos de enfer-
ción conceptual. El 22% de los pacientes tratados mos afectivos (es decir, el 21% cumplían los cri-
con litio y el 14% de los pacientes tratados con terios de Feighner para trastorno del estado de
CBZ abandonaron, estando aproximadamente 60 ánimo). De los 43 pacientes con litio, 15 abando-
en cada uno de los cuatro grupos: pacientes alta- naron debido a que no mejoraron, empeoraron o
mente activos, tratados con litio o CBZ y pacien- eran inmanejables o estaban confusos. En com-
tes levemente activos, tratados con litio o CBZ. paración, solamente uno de los 35 pacientes tra-
Hubo sustancialmente más abandonos en el tados con CBZ abandonó en los primeros diez
grupo de altamente activos que recibieron litio, días. La CBZ produjo mejores resultados en el
habitualmente debido a la escasa respuesta o a la grupo hiperactivo, mientras que las drogas fue-
falta de cooperación, las diferencias entre los ron comparables en el grupo menos activo.
valores basales y postratamiento para todos los Como en el estudio con los VA, los resultados
escasos con el litio en el grupo hiperactivo pue- estabilizador del ánimo para esta generación de
den ser un artificio de la duración insuficiente antipsicóticos y será discutido en más detalle en
debido a la alta tasa de abandonos o debido a la la sección de ASG.
inclusión de pacientes con un núcleo de enfer-
medad esquizofrénico. Litio más otros psicotrópicos
Johnstone et al. (122) realizaron un estudio,
con asignación al azar, en doble ciego, que com- Desde la perspectiva de la metodología de los
para la pimozida, litio, una combinación de los estudios clínicos, las medicaciones concurrentes
dos y placebo en 120 pacientes con una variedad pueden complicar la interpretación de los resul-
de trastornos psicóticos (es decir, manía psicóti- tados. Las medicaciones de rescate intermedias a
ca, depresión psicótica, trastorno esquizoafecti- menudo son requeridas debido a que los estabili-
vo, trastorno esquizofreniforme, esquizofrenia). zadores del estado de ánimo estándar son relati-
Los pacientes se caracterizaron por tener un tras- vamente lentos en su comienzo de acción.
torno del estado de ánimo depresivo o elevado y Además, si se evitan las medicaciones de rescate,
ausencia de cambio consistente en el estado de esto habitualmente introduce el factor de confu-
ánimo. La pimozida tuvo un efecto importante sión de los abandonos antes de que la droga en
sobre los síntomas positivos a través de todos los experimentación pueda ser completamente efi-
grupos, mientras que el litio tuvo sólo un efecto caz. Cuando es posible, algo razonable es el uso
beneficioso modesto (p = 0,07) en los pacientes de cantidades modestas de una benzodiazepina
con alteración afectiva con un estado de ánimo (BDZ) por un tiempo limitado (es decir, 7 a 10
elevado. Nuevamente, la heterogeneidad en las días) en la fase activa del tratamiento. Esto puede
categorías diagnósticas modera la interpretación reducir la cantidad de pacientes muy agitados
de estos resultados. que no responden que pueden, por otra parte,
La Tabla 10-6 resume los resultados de cuatro abandonar el tratamiento y en un estudio de
de cinco estudios bien diseñados, aunque peque- varias semanas, el efecto inicial de una BDZ
ños, que comparan el litio con la CBZ en los puede disiparse para las evaluaciones finales.
pacientes maníacos clásicos (123–128). Cada Varios estudios combinaron litio con otros
estudio encontró que el litio fue superior a la tratamientos tales como APG, ASG, BDZ, anti-
CBZ y los metaanálisis de los estudios combina- convulsivos y suplementos de tiroides (131). En
dos demostraron que esta diferencia fue esta- general, en los respondedores parciales la adi-
dísticamente significativa. ción de estas medicaciones fue beneficiosa y
bien tolerada.
Litio versus anticonvulsivos. Algunos estu-
dios tempranos compararon el litio con diferen- Litio más antipsicóticos. Numerosos pacien-
tes anticonvulsivos estabilizadores del estado de tes maníacos agudos se presentan en una forma
ánimo (por ej., VPA, CBZ y LTG) (113,129,130). sumamente explosiva, beligerante y agitada, y no
Los resultados se discuten con más detalle en las es factible esperar varios días o semanas para
secciones sobre estos agentes específicos. En obtener el control de un episodio. En efecto, a
general, el litio fue comparable, pero algunos menudo se requieren antipsicóticos en las prime-
datos respaldan una mejor eficacia con agentes ras fases del tratamiento, en particular con las
tales como el VAP y la CBZ en algunos subgrupos exacerbaciones moderadas a graves, que a menu-
(es decir, estados mixtos, cicladores rápidos) y do se asocian con características psicóticas.
una mejor profilaxis con LTG para prevenir las Además, numerosos pacientes requieren antipsi-
recaídas depresivas. Sin embargo, no queda claro cóticos de mantenimiento para prevenir las reca-
si estos agentes tienen el mismo impacto sobre el ídas frecuentes. Estos agentes habitualmente se
suicidio que el litio. inician en forma conjunta con el litio debido a su
impacto más rápido, y luego son cuidadosamen-
Litio versus antipsicóticos de segunda te disminuidos en forma gradual e interrumpidos
generación. Algunos estudios de ASG para la cuando es posible después de haber alcanzado el
manía bipolar incluyeron el litio como un agente efecto completo del litio.
de comparación estándar y en general encontra- Lamentablemente, los pacientes maníacos
ron que estos agentes tuvieron efectos antimaní- pueden estar expuestos a dosis de antipsicóti-
acos similares. Estos resultados indican un efecto cos más elevadas que lo que es necesario en
agudo, quizás debido a la característica explosi- decir, aproximadamente 1,0 mEq/l) eran adecua-
va que a menudo se asocia con una exacerba- dos y casi idénticos en ambos grupos. No se uti-
ción. Por ejemplo, Baldessarini et al. (132) lleva- lizaron otras medicaciones concomitantes. En
ron a cabo una encuesta epidemiológica en el efecto, las dosis relativamente bajas a moderadas
área de Boston y encontraron que los programas de un APG de alta o de baja potencia fueron sufi-
de posología de potencia más elevada entre los cientes para controlar la manía aguda con carac-
APG (es decir, HPDL, flufenazina) eran tres a terísticas psicóticas asociadas y en esas dosis, los
cinco veces mayores que las dosis equivalentes efectos adversos se mantuvieron tolerables.
de CPZ de los APG de potencia más baja (es Lamentablemente, dos revisiones de registros
decir, CPZ, tioridazina).Esto fue consistente a lo retrospectivas realizadas en el Connecticut Mental
largo de una cantidad de categorías diagnósticas Health Center encontraron que una cantidad sus-
diferentes e incluso en pacientes alterados afecti- tancial de pacientes maníacos que comenzaron
vamente. Los autores postularon que el perfil de con un antipsicótico mientras estaban internados
efectos adversos diferentes (por lo menos percibi- todavía estaban con estos agentes seis meses des-
do como más benigno) que el de las drogas de pués del alta y que el tratamiento crónico con
potencia más alta estimuló los incrementos agre- APG fue común en el grupo de pacientes bipola-
sivos en las dosis para controlar las exacerbacio- res ambulatorios (134,135). Estos autores con-
nes psicóticas agudas, graves. cluyeron que los antipsicóticos en forma con-
Para enfocar este problema en los pacientes junta con el litio deben ser reconsiderados a
maníacos agudos internados, Janicak et al (133) menudo y reducidos o interrumpidos siempre
llevaron a cabo un estudio de dos semanas de que sea posible.
litio más la asignación al azar de dosis equivalen- Cada vez los antipsicóticos más preferidos son
tes de CPZ o tiotixeno. La relación de equivalen- los ASG. Su papel en expansión tanto en mono-
cia de dosis utilizada fue de 5 mg de tiotixeno terapia como en una estrategia de aumento de los
cada 100 mg de CPZ (es decir, 1:20). Durante las estabilizadores del estado de ánimo estándar para
horas de vigilia, las dosis de antipsicóticos de los el trastorno bipolar se discute en una sección
pacientes fueron tituladas sobre una base de dos subsiguiente.
horas de manera tal que la respuesta y los efectos
adversos a la dosis previa fueran los determinan- Litio más de benzodiazepinas. La utilización
tes para la administración o el mantenimiento de de agentes antiansiedad en forma aditiva para los
la próxima dosis. El objetivo fue comparar la efi- pacientes maníacos agudos puede evitar la nece-
cacia, los perfiles de efectos adversos, y la dosis sidad de los antipsicóticos concomitantes por lo
óptima requerida para uno u otro antipsicótico. menos minimizar su cantidad total (136). Si bien
Hacia el final de las dos semanas del estudio, la la literatura es generalmente anecdótica y en
dosis promedio en el grupo tratado con tiotixeno paralelo con la literatura similar para el trata-
fue de 36 mg y la dosis promedio de CPZ fue de mientos de las psicosis agudas, hay algunos estu-
480 mg (es decir, una relación de 1:13). Estas dios controlados (véase “manejo de las psicosis
cantidades caen dentro del rango de dosis baja a agudas” en el Capítulo 5). Las BDZ más utiliza-
medida de la curva dosis-respuesta previamente das son el lorazepam y el clonazepam, debido a su
comunicada. En segundo lugar, la mejoría global rapidez de comienzo y duración de acción.
fue estadísticamente significativa para toda la Además, cuando el lorazepam se administra por
muestra cuando se compararon los valores basa- vía intramuscular, tiene una absorción adecuada
les con el día 14 y la respuesta no difirió entre los en contraste con otras BDZ. El alprazolam y el
dos grupos de antipsicóticos. Por último, debido diazepam también han sido estudiados.
a las dosis relativamente más bajas que fueron El principal beneficio de las BDZ es disminuir
utilizadas, los perfiles de efectos adversos, aun- en parte los síntomas secundarios de una exacer-
que típicos y en la dirección esperada (es decir, bación aguda (por ej., insomnio, agitación, páni-
levemente más síntomas extrapiramidales [EPS] co y otros síntomas de ansiedad general) que no
para aquellos pacientes que recibieron tiotixeno son necesariamente rápida y específicamente
y levemente más sedación e hipotensión en aque- afectados por el litio o los antipsicóticos. Con
llos que recibieron CPZ) permitió regímenes este abordaje, la exposición a los antipsicóticos
posológicos óptimos y tolerables. Hacia el final se evita en algunas situaciones o se mantiene en
de la semana 1 los niveles sanguíneos de litio (es un mínimo en otras, evitando de ese modo el
potencial para efectos adversos más graves rela- período razonable de estabilización, nosotros
cionados con los antipsicóticos. De manera adi- recomendamos una disminución muy gradual
cional, dada la elevada comorbilidad de la manía del agente original para determinar si el último
bipolar aguda con el abuso o dependencia de estabilizador del ánimo solamente es suficiente
alcohol, los síntomas de abstinencia concurren- para mantener los efectos beneficiosos. Además,
tes también pueden manejarse con la administra- dado que existe un riesgo de efectos adversos adi-
ción de BDZ a corto plazo. Las contraindicaciones tivos, las dosis de comienzo de los agentes aditi-
relativas para el uso de BDZ incluyen: vos deben ser bajas y se deben incrementar lenta-
mente según la necesidad.
• Respuesta paradójica previa a las BDZ (es decir,
desinhibición conductual) Litio más suplemento tiroideo. Algunos
• Sensibilidad conocida a estos agentes pacientes resistentes al tratamiento y pacientes
• Glaucoma agudo de ángulo estrecho bipolares cicladores rápidos pueden tener una
• Embarazo disfunción tiroidea (es decir, hipotiroidismo sub-
clínico) que mejora con la adición de suplemen-
Lorazepam. Lenox et al. (137) encontraron que el to tiroideo. En este contexto, numerosos infor-
lorazepam y el HPDL son comparables en efica- mes de casos que involucran a esta población
cia cuando se los utiliza como aditivos del litio en encontraron que altas dosis de hormona tiroidea,
un estudio en doble ciego de 20 pacientes maní- levotiroxina sódica, eran clínicamente beneficio-
acos agudos. Otro informe que compara el lora- sas (143,144). En respaldo de esto, Kusalic (145)
zepam con el clonazepam encontró un mejor encontró que 6 de 10 cicladores rápidos tenían
resultado con el lorazepam, utilizando dosis pro- hipotiroidismo, sobre la base de las pruebas de
medio de 12 a 13 mg (138). estimulación de la hormona liberadora de tirotro-
fina. Además, la cantidad promedio de episodios
Clonazepam. El clonazepam está aprobado para del estado de ánimo por año disminuyó en más
las convulsiones de la variante del petit mal, mio- del 75% (es decir, de 9,7 a 2,2) después de que se
clónicas y aquinéticas. También goza de amplias añadió tiroxina al esquema terapéutico.
aplicaciones psiquiátricas fuera de registro, que Bauer y Whybrow (146) incluyeron 11
incluyen el tratamiento de la manía aguda u otras pacientes cicladores rápidos, pacientes refracta-
entidades agitadas como un tratamiento aditivo rios al tratamiento, en un estudio abierto de dosis
con los estabilizadores del estado de ánimo altas de levotiroxina sódica, que fue añadida a su
estándar o los antipsicóticos. esquema de medicación previamente estable. La
levotiroxina se incrementó en 0,05 a 0, 1 mg/día
Las dosis típicas del clonazepam están en el cada 1 a 2 semanas, de acuerdo con la tolerancia,
rango de 2 a 16 mg/día administradas en un hasta que los síntomas mejoraron o los efectos
esquema de una o dos veces por día dada su vida adversos impidieran un incremento mayor. Los
media más prolongada. Una ventaja principal de puntajes tanto en las escalas de evaluación de
este anticonvulsivo es su falta relativa de efectos síntomas depresivos como de los síntomas maní-
adversos y el hecho de estar libre de monitoreo acos disminuyeron en forma significativa en
de laboratorio en comparación con la CBZ o el comparación con los valores basales. Estos datos
VPA. En este contexto, es visto como un supresor indican que la levotiroxina en dosis suficientes
conductual en lugar de como un verdadero esta- para producir niveles de hormona circulante
bilizador del estado de ánimo (139). supranormales puede inducir la remisión de los
síntomas maníacos y síntomas depresivos en un
Litio más anticonvulsivos. Existen datos con- grupo por otra parte refractario. Estos resultados
trolados limitados que respaldan la combinación fueron respaldados por un informe subsiguiente,
de dos o más estabilizadores del estado de ánimo que sugiere que los sujetos no respondedores al
(es decir, litio más VPA) en pacientes que respon- tratamiento, cicladores rápidos, pueden benefi-
dieron parcialmente pero en forma insuficiente ciarse de la adición de levotiroxina (147). Dado
así como para un tratamiento profiláctico más que estos son informes de casos abiertos con
eficaz (140–142). Una pregunta es si el segundo tamaños de la muestra pequeños, los resultados
o el tercer agente produjeron el beneficio o fue positivos preliminares requieren su confirmación
un efecto aditivo de la combinación. Luego de un en estudios controlados.
En resumen, la monoterapia con litio de nivel de otros psicotrópicos, no se une a proteínas y los
y duración suficiente es el abordaje ideal en las niveles en estado de equilibrio habitualmente se
presentaciones clásicas, más leves de la manía. alcanzan después de 4 a 6 días con una dosis fija
Los antipsicóticos aditivos (especialmente los (148). La eficacia del litio se establece dentro de
ASG) a menudo se requieren en los episodios un rango de nivel plasmático terapéutico bien
más severos (por ej., manía con psicosis o tras- definido para obtener un beneficio óptimo y
torno esquizoafectivo) debido a su más rápido mínimas reacciones adversas o tóxicas. Las prepa-
comienzo del efecto y un espectro de actividad raciones de litio incluyen el carbonato de litio; pre-
más amplio (véase “estrategias de tratamiento paraciones de liberación sostenida; y la forma líqui-
alternativo” más adelante en este capítulo). Las da, citrato de litio. Las preparaciones de libera-
estrategias de combinación con otros psicotrópicos ción sostenida permiten una absorción más gra-
son comúnmente utilizadas pero no tan bien dual de la droga, lo que conduce a niveles plasmá-
estudiadas. ticos máximos aplanados. Dado que el litio tiene
un lento comienzo de acción, lleva de días a
Administración del litio semanas, y ocasionalmente más tiempo, obtener
una respuesta clínica óptima. En efecto es impor-
El litio es un catión monovalente que se excreta a tante evitar el abandono prematuro en aquellos
través de los riñones. Es un metal alcalino del sujetos que son respondedores más lentos.
grupo IA y comparte muchas propiedades con Se requiere, como parte de un chequeo están-
elementos similares, tales como el sodio y el pota- dar previo al litio, realizar una evaluación médi-
sio. Es rápidamente absorbido y alcanza los nive- ca minuciosa. La Tabla 10-7 enumera las diferen-
les máximos en sangre en aproximadamente 1 a 3 tes pruebas de laboratorio recomendadas para
horas (6 a 8 horas con las preparaciones de libe- evaluar el estado físico global, especialmente la
ración sostenida), con una absorción que se com- función renal, tiroidea, hematológica y cardíaca,
pleta en aproximadamente 8 horas. A diferencia antes de la iniciación del tratamiento (véase tam-
TABLA 10-7 EVALUACIONES DE LABORATORIO DEL LITIO

Antes del comienzo del tratamiento
Pruebas de la función renal
Detección general–creatinina sérica; urea; análisis de orina
Si se requieren pruebas adicionales:
Volumen urinario de 24-horas
Depuración de creatinina
Prueba de la capacidad de la concentración renal
Función tiroidea
T3, T3 RU y T4
TSH
Cardíacas
ECG (si es un anciano o tiene riesgo de enfermedad cardíaca)
General (si está indicado)
HC y fórmula
Electrolitos séricos
Bioquímica general
Durante el tratamiento
Función renal
Análisis de orina; urea (cada 6–12 meses)
Creatinina sérica (cada 6–12 meses cuando está indicado clínicamente)
Pruebas de la capacidad de la concentración renal (cuando está indicado clínicamente)
Función tiroidea
TSH (cada 6–12 meses)
Si la TSH está elevada y/o existen signos/síntomas clínicos repetir la batería completa
ECG, electrocardiograma; HC, hemograma completo; TSH, hormona estimulante del tiroides; U, urea.
bién Capítulo 1). En particular, los sistemas renal Siempre que sea posible, lo ideal es tratar con
y tiroideo requieren una evaluación basal y una un único estabilizador del estado de ánimo,
reevaluación periódica con el tratamiento perma- como el litio, debido a su especificidad para el
nente con litio. trastorno bipolar y para minimizar los efectos
Dado que el litio tiene una vida media de adversos. Esto es particularmente cierto en los
aproximadamente 24 horas y para alcanzar el episodios leves a moderadamente severos.
estado de equilibrio con una dosis fija lleva cua- Además, si el paciente se puede beneficiar de la
tro a cinco vidas medias, los niveles plasmáticos monoterapia durante el episodio agudo, esto
se deben solicitar cada cinco días hasta alcanzar podría respaldar su beneficio para los propósitos
una concentración terapéutica adecuada o que de mantenimiento y profilácticos. Además, la
los efectos adversos impidan un aumento ulte- monoterapia mejora la adherencia, disminuye la
rior. Los intentos para desarrollar una fórmula probabilidad de efectos adversos, como interac-
de predicción de la dosis para obtener concen- ciones medicamentosas potencialmente significa-
traciones terapéuticas más rápidamente no tivas, y reduce los costos. Lamentablemente, la
gozan de una utilización amplia. Si bien el moni- mayoría de los pacientes bipolares requieren
toreo prematuro puede conducir a una posología estrategias de combinación de drogas para alcan-
más alta de lo necesario, las mediciones más fre- zar el beneficio óptimo.
cuentes de los niveles se pueden justificar en los Sin embargo, el índice terapéutico estrecho y
pacientes con sensibilidad conocida al litio o si los numerosos efectos adversos del litio pueden
se producen reacciones adversas inesperadas. limitar su utilidad, especialmente en el contexto
Una vez que ha comenzado el tratamiento ini- del tratamiento a largo plazo. En efecto, el 75%
cial, nosotros recomendamos mantener los nive- de los pacientes que reciben este agente experi-
les sanguíneos en el rango de 0,8 a 1,2 mEq/l mentan efectos adversos, habitualmente involu-
para una eficacia óptima. Algunos pacientes que cran los sistemas renal, gastrointestinal, tiroideo
no se benefician con estos niveles pueden res- y/o nervioso (149). Debido a la proporción signifi-
ponder a concentraciones levemente más eleva- cativa de pacientes que no son respondedores, res-
das (por ej., 1,3 a 1,5 mEq/l). A la inversa, una ponden de manera insuficiente o son intolerantes
pequeña proporción de pacientes que no pueden a sus efectos adversos, y dada la tasa alarmante-
tolerar los niveles en el extremo más bajo del mente elevada de suicidio en los pacientes bipola-
rango terapéutico habitual, pueden aclimatarse y res no tratados o tratados en forma inadecuada, es
beneficiarse de concentraciones tan bajas como clara la necesidad de otros tratamientos eficaces.
0,3 a 0,7 mEq/l. Las muestras de sangre para
obtener niveles de litio deben extraerse 10 a 12 Resumen
horas después de la última dosis para medir la
concentración en su punto más bajo. Se han pro- Ventajas potenciales del litio:
movido las concentraciones del litio en la saliva
y en los glóbulos rojos como mediciones más • Experiencia clínica extensa
accesibles o más precisas, respectivamente, pero • Eficaz para la manía eufórica y la hipomanía
no tienen aceptación general. • Eficaz como estrategia profiláctica/de mante-
Las dosis de comienzo típicas de litio son de nimiento
300 a 900 mg/día. La dosis final puede variar de • Reduce la tasa de mortalidad, en parte por la
una dosis baja de 300 mg/día hasta una dosis ele- disminución de la tendencia de suicidio
vada como de 3000 mg/día, con un rango típico • Indicación registrada por la FDA
entre 900 a 1800 mg/día. Los factores determi- • No es caro
nantes importantes que se asocian con una dosis
ideal son la edad del individuo, la función renal Desventajas potenciales del litio:
y la condición física general.
Inicialmente, los esquemas posológicos eran • Índice terapéutico estrecho
en base a tres a cuatro veces por día, pero los • Lento comienzo de acción
datos subsiguientes indicaron que los regíme- • Numerosos efectos adversos
nes de una o dos veces por día pueden incre- • Posiblemente menos eficaz para determinados
mentar la adherencia y minimizar algunos efec- subtipos
tos adversos, sin comprometer la eficacia. • Tasas de no adherencia elevadas
VALPROATO La formulación de divalproato de sodio

(DVPX) fue la primera droga desde el litio en
Desde comienzos de los años 1990, una estrate- ser aprobada por la FDA para el tratamiento del
gia farmacológica importante para el trastorno trastorno bipolar. Este agente también puede ser
bipolar involucra a diferentes anticonvulsivos. beneficioso en algunos de los subtipos más resis-
Esta era fue introducida por la aprobación de la tentes al litio descriptos previamente (véase tam-
FDA de una formulación específica de VPA (es bién Capítulo 9). Sin embargo, no pareció ser tan
decir, DVPX) para el tratamiento de la manía beneficioso para la fase depresiva aguda de la
aguda. En los Estados Unidos, también se aprobó enfermedad. El DVPX está contraindicado en los
una formulación de CBZ de liberación prolonga- pacientes con enfermedad hepática o pancreática
da para esta indicación. significativa, durante el embarazo, y en aquellos
Los informes sobre el beneficio del valproato sujetos con una hipersensibilidad conocida a este
(VPA) para los trastornos del estado de ánimo agente. También se debe utilizar con precaución
datan de mediados de 1960. Lambert et al (16) en las mujeres más jóvenes debido al posible
investigaron primero el VPA en una serie de estu- aumento de riesgo de síndrome de ovario poli-
dios clínicos que incluyeron una amplia variedad quístico (PCOS) (158) (véase sección sobre
de pacientes. Luego dos estudios subsiguientes “efectos adversos”).
con diseño abierto, que representaban a 297
pacientes con enfermedad aguda, encontraron una Valproato versus placebo
tasa de respuesta global moderada a marcada del u otros psicotrópicos
56%. Sin embargo, una cantidad de problemas
metodológicos complicaron la interpretación de Valproato versus placebo. Si bien los primeros
estos resultados, ya que la mayoría de los pacien- estudios sugirieron eficacia para la manía aguda,
tes incluidos fueron estudiados en condiciones no los estudios clínicos controlados confirmaron en
ciegas. El VPA a menudo fue utilizado en combina- forma subsiguiente estos hallazgos.
ción con otros psicotrópicos, habitualmente las Dos estudios de clase I examinaron la efica-
concentraciones plasmáticas no fueron controladas, cia de la formulación de DVPX en comparación
y los criterios diagnósticos formales derivados de las con el placebo para la manía aguda. En primer
evaluaciones clínicas estándar típicamente no se lugar, Pope et al (159) trataron a 36 pacientes
utilizaron. En la temprana experiencia europea, se previamente resistentes al litio (es decir, no res-
puso foco en el tratamiento de mantenimiento de pondedores y/o no tolerantes) durante tres sema-
la enfermedad maníaco-depresiva con pacientes nas con DVPX o placebo en un estudio en doble
estabilizados con VPA o valpromide durante un ciego con asignación al azar. El DVPX fue signi-
período de hasta 10 años utilizando la droga como ficativamente más eficaz que el placebo, con 12
monoterapia o en conjunción con otros psicotró- de 17 pacientes que respondieron a este agente
picos. Algunos investigadores también emplearon vs. sólo 6 de 19 al placebo. Un nivel plasmático
el VPA en la manía aguda, habitualmente en com- elevado temprano de DVPX (es decir, días 2 a 6)
binación con antipsicóticos y comunicaron bene- predijo respuesta, mientras que los cicladores
ficios, que a menudo permitieron reducciones sus- rápidos, los pacientes con euforia o disforia pre-
tanciales en la dosis de antipsicóticos (150). dominante, antecedentes familiares de trastornos
Los estudios preliminares indican que el VPA del estado de ánimo, aumento de la gravedad de
también es útil en el manejo de otras entidades la manía y anormalidades en el EEG, no lo predi-
psiquiátricas, tales como: jeron (160).
En segundo lugar, Bowden et al. (113) brinda-
• Trastorno de pánico (151) ron evidencia clara de la eficacia de DVPX en la
• Trastorno por estrés postraumático (152) manía aguda en un estudio multicéntrico, en
• Trastornos de la personalidad con agresión doble ciego, con asignación al azar, con diseño en
(153) paralelo, que comparó DVPX con placebo utili-
• Demencia con agitación (154) zando litio como un control activo. Se produjo
una marcada mejoría en los síntomas maníacos
Sin embargo, los estudios que utilizan VPA en en el:
forma aditiva para tratar la esquizofrenia en gene-
ral fueron negativos (155–157). • 48% del grupo de DVPX (n = 69)
TABLA 10-8 DIVALPROATO VERSUS PLACEBO PARA LA MANÍA AGUDAa

P o rc e n t a j e d e re s p o n d e d o re s
Estudio N ú m e ro D i v a l p ro a t o Placebo D i f e re n c i a
Pope et al., 1991 36 71 29 42
Bowden et al., 1994 139 64 32 32
To t a l 175 65 32 33
χ = 18,3; df = 1; p = 0,00002.
a 2
• 49% del grupo de litio (n = 36) ato de liberación extendida era superior al place-
• 25% del grupo de placebo (n = 74) bo en 377 pacientes bipolares que experimenta-
ron un episodio maníaco o mixto (161).
En efecto, ambos grupos tratados con drogas Otros informes también sugieren que este
experimentaron un beneficio significativamente agente es útil en un subgrupo a menudo resisten-
mayor que el alcanzado con el placebo (p = 0,004 te al litio. Calabrese et al. (162) utilizaron un
para el DVPX; p = 0,025 para el litio). Los pacien- diseño abierto naturalista longitudinal para exa-
tes tratados con DVPX demostraron una mejoría minar 101 pacientes bipolares cicladores rápidos
significativamente mayor en el ánimo elevado, tratados con VPA y encontraron que los predicto-
disminución de la necesidad de dormir, actividad res de una buena respuesta antimaníaca incluían
excesiva e hiperactividad motora en comparación la disminución o la estabilización de la frecuen-
con los pacientes tratados con placebo, mientras cia de los episodios y episodios no psicóticos.
que los pacientes tratados con litio mostraron Papatheodorou et al. (163) llevaron a cabo en
una mayor mejoría en la actividad excesiva y la estudio abierto preliminar de seis adolescentes
hiperactividad motora en comparación con el bipolares tratados con DVPX y encontraron que
placebo. Notablemente, el DVPX fue eficaz en con DVPX cinco tuvieron una mejoría marcada y
forma similar en los pacientes maníacos con un uno, una cierta mejoría. Deltito et al.(164) comu-
curso de ciclado rápido o sin éste, y la respues- nicaron que el tratamiento abierto con monotera-
ta a este agente fue equivalente en aquellos que pia con DVPX o en cofarmacia produjo una
previamente habían respondido o no habían mejoría marcada en la psicopatología en un
respondido al litio. Durante los primeros diez grupo de 31 adolescentes (de 13 a 18 años de
días se utilizó el lorazepam o hidrato de cloral; edad) que sufrían de trastorno bipolar con pre-
por otra parte, no hubo medicaciones de rescate sentación mixta (n = 16), depresión mayor (n =
adicionales. La evaluación definitiva de la mayo- 7), manía (n = 4) o psicosis no especificada de
ría de los pacientes se produjo a la segunda y ter- otra manera (n = 4) (véase también Capítulo 14).
cera semanas cuando no se utilizó una medica- También, los estudios abiertos indicaron que este
ción en forma aditiva. Por último, sólo el grupo agente fue eficaz y bien tolerado en los pacientes
de litio tuvo una tasa de abandono significativa- ancianos, aquellos con abuso de alcohol o de sus-
mente más elevada debida a efectos adversos en tancias concurrentes y aquellos sujetos con tras-
comparación con los sujetos del grupo placebo. tornos del estado de ánimo orgánicos (165–167).
Los resultados de un metaanálisis realizado
sobre estos dos estudios controlados con placebo Valproato versus litio. El estudio previamente
se muestran en la Tabla 10-8. Para definir la res- discutido de Bowden et al. (113) encontró que el
puesta se utilizó una disminución de 7 o más DVPX-DR (delayed release) fue similar en eficacia
puntos en la Mania Rating Scale (MRS). El 65% al litio, que fue utilizado como un comparador
de los pacientes que recibieron DVPX cumplie- activo. Freeman et al. (129) llevaron a cabo un
ron este criterio, en comparación con el 32% con estudio en doble ciego, de tres semanas de dura-
placebo (χ2 = 18,3; p = 0,00002). Utilizando un ción, en grupos paralelos de comparación de
método continuo, la probabilidad de que el DVPX y litio para la manía aguda. Ambas drogas
DVPX sea estadísticamente superior al placebo es demostraron eficacia clínicamente significativa (es
de 0,0004, con un tamaño de efecto acumulativo decir, 9 de 14 respondieron al DVPX y 12 de 13 al
de 0,55 (IC = 0,25 a 0,86). litio), y no hubo diferencias en la necesidad de la
Un estudio subsiguiente que utilizó un diseño utilización de medicaciones de rescate (es decir,
similar encontró que la formulación de divalpro- lorazepam o hidrato de cloral) entre los grupos. La
respuesta al DVPX estuvo asociada con puntajes ción oral y la vida media tiene un rango que va de
de depresión elevados previos al tratamiento. 6 a 16 horas. Se metaboliza principalmente a tra-
vés del hígado y se elimina en orina. El VPA se
Valproato versus antipsicóticos de segunda une a las proteínas en forma elevada y habitual-
generación. En tres estudios controlados de mente los sitios de unión no se saturan con nive-
clase I, se comparó VPA con OLZ. Los resultados les séricos menores de 45 a 50 µg/ml. En efecto,
se discuten en la sección “antipsicóticos de este nivel es el que tiene que ser esperado como
segunda generación”. umbral mínimo para sus efectos psicotrópicos.
La formulación más comúnmente usada del
Valproato más otros psicotrópicos VPA es el DVPX-DR, que habitualmente se
comienza con una dosis de 750 a 1000 mg/día.
Valproato más antipsicóticos. Muller- Las dosis son tituladas cada unos pocos días
Oerlinghausen et al. (168) compararon la mono- hasta alcanzar los niveles plasmáticos en el rango
terapia con APG con BDZ más un APG en un estu- de 50 a 125 µg/ml o hasta que los efectos colate-
dio multicéntrico, prospectivo de tres semanas de rales prohíban un aumento mayor (169). Wassef
duración, en doble ciego, controlado con place- et al. (170) y Davis et al. (171), sin embargo,
bo. Un total de 136 pacientes maníacos agudos comunicaron que pueden requerirse dosis más
recibieron una dosis fija de 20 mg/kg/día de VPA elevadas, especialmente con la formulación de
o placebo, además de un antipsicótico. Los auto- liberación prolongada (DVPX-ER) para alcanzar
res encontraron que las dosis promedio de antip- niveles plasmáticos terapéuticos óptimos. Para la
sicótico (en equivalentes de HPDL) declinaron mayoría de los pacientes, un ensayo típicamen-
durante el estudio en aquellos sujetos que tam- te adecuado requiere dosis totales con un rango
bién estaban recibiendo VPA. Sobre la base de desde 1000 a 2500 mg/día.
una reducción en el 50% en los valores basales de El DVPX también se administra en forma segu-
la Young Mania Rating Scale (YMRS), un 70% en ra utilizando una estrategia de dosis de carga
el tratamiento combinado vs. un 46% con el (172,173). Por ejemplo, Keck et al. (172) encon-
antipsicótico solamente alcanzaron este nivel de traron que la dosis de 20 mg/kg/día conduce a
mejoría (p = 0,005). Los eventos adversos no difi- niveles plasmáticos terapéuticos dentro de los
rieron en forma significativa entre los dos gru- cinco días. Esto es importante, dada la evidencia
pos. Los autores concluyeron que en compara- de que la actividad antimaníaca de DVPX es más
ción con un antipsicótico solamente, el trata- probable que se produzca después de alcanzar
miento combinado concentraciones séricas adecuadas. En este estu-
dio, los pacientes toleraron dosis de 20 mg/kg/día
• Permitió cantidades menores de APG en dosis divididas durante cinco días, con un rápi-
• Produjo una remisión más rápida de los sínto- do comienzo de la respuesta antimaníaca. Con la
mas creciente presión para limitar la duración de las
• Produjo una mejoría significativamente mayor estadías hospitalarias, una tasa de respuesta acele-
en los síntomas rada de este tipo podría representar una ventaja
significativa. Los informes preliminares con la
Numerosos estudios subsiguientes consideraron administración intravenosa de VPA, sin embargo,
la combinación de diferentes ASG con DVPX, y generaron resultados conflictivos (174,175).
éstos están discutidos en la sección
“Antipsicóticos de segunda generación”. Resumen
Administración de valproato Ventajas potenciales del VPA:
El VPA está disponible en diferentes formulacio- • Rápido comienzo de acción antimaníaca

nes que incluyen el DVPX (un compuesto de • Se puede utilizar una estrategia de dosis de
ácido valproico y VPA sódico); ácido dipropilacé- carga
tico y una forma estrechamente relacionada, val- • Puede ser eficaz en algunos subtipos de tras-
promide o dipropilacetamida. Debido a su absor- torno bipolar (es decir, episodios mixtos,
ción rápida, los niveles sanguíneos alcanzan el cicladores rápidos)
máximo luego de 1 a 4 horas de la administra- • Indicación aprobada por la FDA
Desventajas potenciales del VPA: en los pacientes epilépticos. Comunicó que los
hace más activos y comunicativos, menos ego-
• Datos a largo plazo limitados céntricos y tercos; mejora la disforia, la labilidad
• Efectos adversos emocional, la agresividad y los brotes de ira; y
• Pancreatitis tiene un efecto positivo sobre la apatía, la depre-
• Hepatotoxicidad sión, ansiedad y la hipocondría. Luego estudia-
• Teratogenicidad ron sus efectos en una población psiquiátrica
• PCO; PCOS crónica, la mayoría no epiléptica, que sufría de
• Aumento de peso trastornos variados como demencia, psicosis,
• Temblores déficit mental y psicopatía, pero no en el trastor-
• Hiperamoniemia no bipolar. En un diseño en doble ciego, con
asignación al azar los autores trataron a la mayo-
CARBAMAZEPINA ría de estos pacientes durante un mes con place-
bo o CBZ. Los autores continuaron la investiga-
La principal aplicación psiquiátrica de la CBZ es ción después de la fase en doble ciego en los
el trastorno bipolar, sobre la base de los trabajos pacientes inicialmente asignados al placebo y
iniciales de dos grupos japoneses a comienzos de añadieron otros al estudio, para una muestra
los años 1970 (13,14). Lo que es interesante es total de 58. Aquellos sujetos que recibieron CBZ
que la CBZ tiene una estructura química que se mostraron una mejoría marcada en contraste con
parece a la imipramina y originalmente fue sinte- los que recibieron placebo, pero dos pacientes
tizada como un posible agente antidepresivo. La desarrollaron un agravamiento leve o marcado de
FDA aprobó una formulación de liberación su trastorno.
extendida de CBZ para el tratamiento de la manía Dehing (12) identificó en forma cualitativa la
bipolar aguda. agresividad y los brotes de ira como los síntomas
Nuestro análisis de la eficacia de la CBZ en para los que era más favorable la CBZ. Es intere-
la manía aguda y para el tratamiento de mante- sante que además de sus efectos estabilizadores
nimiento la encuentra comparable al litio, VPA del estado de ánimo, existe evidencia de que el
o los ASG. El espectro de eficacia de la CBZ VPA y el litio también ejercen un efecto antiagre-
parece ser similar al del litio; sin embargo, como sivo (176). Esto dio origen a la pregunta de si
ya se señaló, puede ser más eficaz para la manía estos agentes actúan a un nivel más fundamental
disfórica, los cicladores rápidos y los episodios que un trastorno específico. En efecto, como los
más graves. agentes antiinflamatorios, los mismos pueden
Dehing (12) llevó a cabo el primer estudio beneficiar diferentes trastornos que comparten
controlado de los efectos conductuales de la CBZ similitudes fenomenológicas y fisiopatológicas.
Ejemplo de caso
Un hombre de 34 años de edad fue internado recibiendo CBZ, CPZ, litio y lorazepam por una
exacerbación aguda de manía. A pesar de los antecedentes de ciclado rápido, el paciente res-
pondió a una prueba inicial de litio, tiotixeno y lorazepam, pero luego tuvo una recaída. El
aumento del tiotixeno (hasta una dosis de 120 mg/día) no fue exitoso y fue mal tolerado. El
paciente luego mejoró con un régimen de loxapina (hasta 250 mg/día) y clonazepam (hasta 20
mg/día), pero estas dosis de cada uno tuvieron que ser reducidas debido a los efectos adversos
intolerables (es decir, sedación excesiva, babeo, pseudoparkinsonismo) y el paciente sufrió otra
recaída. Nuevamente recibió CPZ (hasta 900 mg/día) y DVPX (nivel plasmático estabilizado en 80
µg/ml), mientras que el clonazepam fue disminuido gradualmente en forma lenta y luego dis-
continuado. El paciente gradualmente se puso eutímico y pudo dejar el hospital después de una
estadía de cuatro meses solamente estabilizado con CPZ (600 mg/día) y DVPX (1250 mg/día).
Carbamazepina versus placebo u CBZ-ERC y el 22% que recibió placebo cumplie-

otros psicotrópicos ron los criterios para la respuesta (es decir, ≥50%
disminuyeron el puntaje basal de YMRS). En el
Carbamazepina versus placebo. Post y Uhde grupo con tratamiento activo los mareos, náuse-
(177) estudiaron nueve pacientes maníacos utili- as y somnolencia fueron más frecuentes que con
zando un diseño ABA. En tres pacientes hubo el placebo.
una buena respuesta a la CBZ y tuvieron recaída El segundo estudio involucró a 293 sujetos
cuando cambiaron al placebo; uno tuvo una res- estudiados en un diseño similar. El 60% comple-
puesta confusa pero tuvo una recaída cuando se taron el estudio de tres semanas de duración, con
interrumpió la CBZ; uno respondió a la CBZ pero una cantidad significativamente mayor de sujetos
no tuvo recaída con placebo; y tres no demostra- que recibían placebo que interrumpieron el estu-
ron una clara respuesta a la CBZ ni recayeron dio debido a la falta de eficacia (p = 0,001). Como
cuando más tarde se administró el placebo. En en el estudio previo, la CBZ-ERC fue significati-
alguna medida, el período de inclusión con pla- vamente mejor que el placebo después de una
cebo en el diseño ABA controla el efecto placebo, semana sobre la base de los puntajes promedio de
pero sin un verdadero grupo de control, la mejo- mejoría de la YMRS (p = 0,05). Los efectos adver-
ría podría deberse al ciclado, la remisión espontá- sos fueron similares a los del primer estudio.
nea, a efectos inespecíficos de la internación o a Además, los sujetos tratados con CBZ tuvieron
un efecto remanente no reconocido posterior a la un aumento significativo en los niveles de coles-
medicación. terol total.
Goncalves y Stoll (178) estudiaron seis Los resultados de estos dos estudios llegaron a
pacientes que recibieron CBZ y 6 recibieron pla- la indicación aprobada por la FDA para la manía
cebo; sin embargo, se utilizaron cantidades sus- bipolar aguda.
tanciales de potenciación con antipsicóticos.
Virtualmente, cada paciente con placebo tenía Carbamazepina versus litio. Lerer et al. (181)
HPDL adicional, y dos de tres también recibieron compararon la CBZ con el litio sin medicación
otros antipsicóticos en forma suplementaria. En concomitante. Se asignaron al azar 14 pacientes a
el grupo de CBZ 4 de 6 recibieron HPDL en litio y 14 a CBZ. El litio pareció ser superior, con
forma suplementaria, no habiendo ninguno que 11 pacientes que mejoraron, en contraste con
necesitara otros antipsicóticos. A pesar del mayor sólo cuatro pacientes que mejoraron con la CBZ.
uso de antipsicóticos en el grupo placebo, el En un segundo estudio, Small et al. (130) encon-
grupo de CBZ fue estadísticamente superior. traron que la CBZ y el litio fueron comparables
Debido a las cantidades significativas de antipsi- en eficacia en un grupo de 52 pacientes maníacos
cóticos concomitantes que fueron utilizadas, es refractarios al tratamiento e internados. Este fue
difícil extraer alguna conclusión firme, pero los un estudio con un diseño en doble ciego, aleato-
resultados sugieren la necesidad del suplemento rizado que siguió a los pacientes durante la fase
con antipsicóticos con la CBZ. aguda (es decir, 8 semanas) y de mantenimiento
Se publicaron dos estudios amplios, multicén- (hasta dos años). Es para remarcar que hubo una
tricos, de clase I, en grupos paralelos, controla- tendencia en favor del grupo de litio en el análi-
dos con placebo con asignación al azar con CBZ sis de sobrevida (p <0,14).
de liberación extendida (CBZ-ERC) (179,180).
En el primer estudio, los sujetos con trastorno Carbamazepina versus antipsicóticos. Dado
bipolar I con un episodio maníaco o mixto fue- que existen evidencias de que el litio es superior
ron asignados a la droga activa (n = 101) o place- a los ASG en los episodios agudos de manía clá-
bo (n = 103) durante un período de tres semanas. sica, es relevante revisar los datos que comparan
Todos los sujetos fueron internados durante por la CBZ con los antipsicóticos. Cuatro estudios
lo menos siete días. La dosis final promedio de investigaron manía aguda (dos estudios en con-
CBZ-ERC fue de 756 (±413) mg/día. Sobre la diciones de asignación al azar, en doble ciego y
base de las mediciones principales de resultados sin drogas concomitantes) (182-185). Si bien los
(es decir, YMRS), el tratamiento activo fue signi- dos estudios de clase I no encontraron diferen-
ficativamente mejor que el placebo (p = 0,032, cias estadísticas entre la CBZ y la CPZ, uno
análisis de LOCF) comenzando en la segunda encontró una tendencia en favor de la CBZ y el
semana. Al final del estudio, el 42% que recibió otro en favor de la CPZ. Cuando se combinaron
estos dos estudios en un metaanálisis, los datos te. Específicamente, Mueller y Stoll (189) encon-
reunidos mostraron que los resultados relativos traron que se necesitó menos medicación suple-
eran virtualmente iguales (es decir, tamaño del mentaria cuando se añadió CBZ y Goncalves y
efecto = 0,05; Z = 0,2). Observamos que cuatro Stoll (178) encontraron que la CBZ fue superior
estudios bien controlados que comparan litio con al placebo como suplemento de HPDL.
antipsicóticos encontraron que el litio era signifi- Lenzi et al. (190) compararon pacientes asig-
cativamente superior. nados al azar a litio o CBZ intensificada a través de
CPZ. Durante la primera semana, todos los
Carbamazepina más otros pacientes requirieron CPZ; la segunda semana,
psicotrópicos 14 de 15 pacientes la requirieron; y en la tercera
semana, la requirieron 11 de 15 pacientes en cada
Carbamazepina más litio. Okuma et al. grupo. El resultado terapéutico de la combina-
(185) añadieron CBZ al tratamiento previo de ción CPZ–CBZ fue igual a la combinación
107 pacientes afectivos, 54 pacientes esquizo- CPZ–litio, y la única diferencia fue que los
frénicos y 26 esquizoafectivos. Se comunicó pacientes con CBZ requirieron menos CPZ en la
mejoría en el 73%, 56% y 62%, respectivamen- primera semana. Lusznat et al. (191) también
te. En un diseño abierto, Nolen (186) añadió encontraron que la combinación CBZ–antipsicó-
CBZ al litio (y, cuando era necesario, un antipsi- ticos igualaba a la combinación de litio con
cótico y/o un antidepresivo) en un pequeño antipsicóticos. En los estudios en los cuales la
grupo de pacientes maníacos resistentes al trata- mayoría de, pero no todos, los pacientes recibie-
miento, que luego mostraron una mejoría adi- ron dos drogas activas, el diseño empaña la efica-
cional. Kramlinger y Post (187) añadieron litio cia de las drogas solas versus una estrategia de
a la CBZ en siete pacientes con diferentes gra- aumento. Cuando cada paciente recibe una droga
dos de manía, señalando que seis mejoraron y básica a una dosis constante que luego es suple-
uno empeoró. Debido a que no hubo un grupo mentada, es más fácil determinar si la segunda
control, nosotros no sabemos si los pacientes droga es útil.
podrían haber mostrado una mejoría similar, de
haber continuado con la CBZ solamente por un Administración de carbamazepina
período más largo. En efecto, un respondedor
había recibido CBZ durante dos semanas y otro La CBZ también está indicada para el tratamien-
durante tres semanas, pero los otros cuatro res- to de la epilepsia del lóbulo temporal y trastornos
pondedores habían estado en tratamiento cerca dolorosos paroxísticos. Sus acciones anticonvul-
de un mes, lo que es tiempo suficiente para sivas están asociadas aparentemente con la capa-
alcanzar los efectos máximos de la CBZ. En cidad para reducir la respuesta postsináptica y
efecto, si bien los datos son sugestivos de que el bloquear la potenciación post-tetánica. Los ran-
litio puede aumentar los efectos de la CBZ, la gos de la vida media inicial van desde 25 a 65
ausencia de un grupo control y el tamaño horas, pero debido a la capacidad de la CBZ de
pequeño de las muestras no permiten una con- inducir su propio metabolismo (es decir, autoin-
clusión definitiva. ducción), esto puede reducirse a 12 a 17 horas
después de varias semanas de tratamiento.
Carbamazepina más antipsicóticos. Klein et El chequeo de rutina previo al tratamiento
al. (188) potenciaron el HPDL con CBZ en un incluye la evaluación de las funciones hematoló-
grupo de pacientes psicóticos altamente destruc- gicas y hepática basales debido a que estos dos
tivos, recientemente internados (con trastornos sistemas pueden verse afectados en forma adver-
afectivos o esquizofrenia) y encontraron que 19 sa. Una vez que se estableció el estado clínico del
de 23 pacientes que potenciaron con CBZ mejo- paciente, las dosis típicas de comienzo son de
raron, en contraste con 11 de 20 pacientes que 400 a 600 mg/día, administrados en dos dosis
potenciaron con placebo. Mueller y Stoll (189) y divididas. Es de notar que, Weisler et al (192)
Goncalves y Stoll (178), utilizando un diseño en comunicaron que la eficacia era comparable
doble ciego, con asignación al azar en muestras cuando se administraba CBZ-ERC en un esque-
pequeñas de 6 a 10 pacientes por grupo, encon- ma BID o QHS. Se pueden realizar incrementos
traron que la adición de CBZ al HPDL también de 200 mg/día cada tres a cinco días hasta que los
produjo beneficio sobre el antipsicótico solamen- efectos adversos impidan una posología más ele-
vada o se alcance la respuesta clínica deseada. Al • Indicación autorizada por la FDA

comienzo del tratamiento se puede requerir una
titulación menos agresiva e incluso una reduc- Desventajas potenciales de la CBZ:
ción de la dosis hasta que el paciente desarrolla
tolerancia a los efectos adversos. En términos de • Interacciones medicamentosas complejas
niveles sanguíneos adecuados se considera un • Efectos adversos
rango terapéutico aceptado para la CBZ de 4 a 12 • Hiponatremia
µg/ml cuando se la utiliza como anticonvulsivo, • Toxicidad hematológica
pero el nivel sanguíneo ideal de la CBZ como • Síndrome de Stevens–Johnson (SJS)
antimaníaco se desconoce. Sin embargo, los • Teratogenicidad
datos preliminares encontraron una relación con
los niveles en el líquido cefalorraquídeo del prin-
cipal metabolito epóxido de la CBZ y la respues- ANTIPSICÓTICOS
ta clínica. Por lo tanto, es deseable titular las
dosis sobre la base de la respuesta clínica y de los Los antipsicóticos representan una estrategia
efectos adversos en lugar de basarse rígidamente terapéutica farmacológica importante para el
en los niveles plasmáticos. Como se discute más trastorno bipolar. Si bien los ASG (es decir,
adelante, el monitoreo farmacoterapéutico HPDL) frecuentemente se utilizan para manejar
(MFT) de la CBZ, especialmente durante las diferentes síntomas del trastorno bipolar, los
primeras semanas de tratamiento, es crucial estudios más recientes y la experiencia clínica se
debido al fenómeno de autoinducción y al centran en los ASG que demuestran propiedades
potencial de interacciones medicamentosas clí- estabilizadoras del estado de ánimo separadas y
nicamente significativas. distintas de sus efectos antipsicóticos (193–195).
La menor incidencia de EPS agudos (y probable-
Resumen mente disquinesia tardía) con los ASG habitual-
mente favorece a estos agentes por sobre los APG
Ventajas potenciales de la CBZ: para los trastornos del estado de ánimo. Sin
embargo, las complicaciones metabólicas y de
• Eficaz contra la manía aguda aumento de peso siguen siendo una considera-
• Puede ser útil en el abuso de sustancias ción importante. Los estudios consideran a los
comórbido ASG desde diferentes perspectivas como una
• Aumento de peso relativamente menor estrategia terapéutica para el trastorno bipolar,
• Puede ser eficaz para la depresión que incluyen:
Ejemplo de caso
Una mujer de 23 años de edad con una larga historia de trastorno bipolar resistente a la mono-
terapia con litio y caracterizada por episodios mixtos y ciclado rápido fue internada en una fase
maníaca. La paciente está recibiendo litio, CBZ y trifluoperazina, con un nivel de litio terapéuti-
co pero un nivel de CBZ de sólo 5 µg/ml. La paciente fue sometida a un período de lavado de su
medicación, durante el cual se deterioró y luego se le administró DVPX. Debido a la creciente
confusión, náuseas y vómitos con niveles terapéuticos, se la cambió nuevamente a CBZ más una
dosis baja de trifluoperazina. La paciente tuvo una respuesta mínima a los niveles sanguíneos de
CBZ en el rango de 6 a 10 µg/ml pero cuando los niveles fueron titulados hasta 12 a 14 µg/ml,
la paciente demostró una estabilización marcada del estado de ánimo, con mínimos efectos
adversos. El antipsicótico se interrumpió, y la paciente continuó bien y fue dada de alta para dar
seguimiento ambulatorio.
Si bien la secuencia es fuertemente sugestiva de un efecto beneficioso de niveles más eleva-
dos de CBZ, no podemos descartar la posibilidad de una mejoría espontánea debida a sus ante-
cedentes de ciclos rápidos.
• Monoterapia aguda un período de 3 a 5 años. En forma subsiguiente,

• Manía numerosos estudios confirmaron la eficacia de
• Depresión otros ASG como monoterapia o terapia de
• Tratamiento de potenciación agudo aumento para la manía aguda, así como para los
• Manía episodios psicóticos más severos y/o trastornos
• Depresión del estado de ánimo refractarios (17,18) (Tabla
• Monoterapia de mantenimiento 10-9). Sobre la base de esta evidencia, la FDA
• Tratamiento de potenciación en el manteni- aprobó a la OLZ, RISP, QTP, ZPD, ARIP y ASEN
miento para el tratamiento de la manía aguda. Además,
• Reducción de la tendencia al suicidio la OLZ, ARIP, QTP y ZPD actualmente están
aprobados para el tratamiento de mantenimiento;
En este contexto, un metaanálisis realizado OLZ, RISP y QTP como aditivos de estabilizado-
por Scherk et al (196) concluyó que en el trata- res del estado de ánimo estándar; y la QTP en
miento de la manía aguda, el argumento más monoterapia o la OLZ más fluoxetina para la
convincente para su utilización es en combina- depresión bipolar aguda. Es de destacar que la
ción con los estabilizadores del estado de ánimo monoterapia con ARIP no se diferencia del place-
estándar (es decir, litio, VPA). Una consideración bo en dos estudios controlados para la depresión
importante es que la mayoría de estos estudios bipolar (200).
fueron subsidiados por la industria y para los El papel de los diferentes ASG, ya sea como
propósitos regulatorios involucraron poblaciones tratamiento principal o aditivo para los trastor-
y requerimientos de diseño que pueden no tras- nos del estado de ánimo, continúa siendo explo-
ladarse fácilmente a la práctica general. rado. Las teorías en relación con su mecanismo
Las propiedades farmacocinéticas de los antide acción incluyen efectos diferenciales sobre los
psicóticos se discuten en el Capítulo 5. subtipos de los receptores DA (es decir, impacto
sobre los receptores D4 preexistentes en alta den-
Antipsicóticos de primera sidad en el sistema límbico con la clozapina
generación (201); agonista parcial DA con el ARIP); el mayor
antagonismo 5-HT2 con respecto a D2 de los ASG
La CPZ y el HPDL son los APG mejor estudiados en comparación con los ASG; modulación de la
para el manejo agudo de la manía. En efecto, la actividad de los 5-HT2A y 5-HT1A (por ej., ARIP)
CPZ fue el primer antipsicótico en recibir la e inhibición de la recaptación a nivel de los trans-
aprobación del FDA para esta indicación. Más portadores de NA y 5-HT (por ej., ZPD) (202).
recientemente, la monoterapia con HPDL se En este contexto, Swerdlow (203) señala que la
comparó con el placebo y diferentes ASG. disfunción del sistema DA subcortical contribuye
También se consideró como tratamiento aditivo con los síntomas de los trastornos del estado de
combinado con los estabilizadores del estado de ánimo, en particular el aumento o la disminución
ánimo estándar (es decir, litio). Los resultados de de las conductas dirigidas a un objetivo y los
estos estudios en general respaldan los efectos cambios percibidos en el reforzamiento. Aún, el
antimaníacos y posiblemente un comienzo de autor comenta que no es suficiente la mirada de
acción más rápido en comparación con otros esta patología en el contexto de demasiado poca
agentes (195,197). o demasiado mucha DA subcortical. En efecto,
dadas las alteraciones complejas motoras, cogni-
Antipsicóticos de segunda tivas y afectivas en la depresión, el papel de la
generación disfunción de la DA cortical y la acción antide-
presiva deben ser contempladas dentro del con-
Los informes previos encontraron que la clozapi- texto de un circuito integrado, córtico estriado
na en forma aditiva benefició a los pacientes con pálido tálamico.
trastornos del estado de ánimo previamente En relación con el sistema 5-HT, Keck et al.
refractarios (por ej., bipolar, esquizoafectivos) (204) citan varias líneas de evidencia para respal-
que mejoraron rápidamente y significativamente dar que los efectos timolíticos de la clozapina (y
con la adición de este agente (198,199). Además, quizás de otros agentes con propiedades simila-
numerosos pacientes mantuvieron sus mejoras res) están mediados por el antagonismo de los
previas en el funcionamiento psicosocial durante receptores 5-HT2, que incluyen:
TABLA 10-9 ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA MANÍA AGUDA
422
Tipo de estudio Autor (Año) Muestra Resultados Comentarios
Olanzapina
Monoterapia OLZ vs. PLAC Tohen et al. (1999) N = 139 OLZ produjo una mejoría promedio Dosis de comienzo = 10 mg/día;
Aleatorizado DC–PC Manía bipolar significativamente mayor en YMRS rango de dosis = 5–20 mg/día
3 semanas y tasas de respuesta vs. PLAC La somnolencia, mareos, boca seca
(49% vs. 24%) y aumento de peso fueron
OLZ = PLAC para EPS significativamente mayores con OLZ
OLZ vs. PLAC Tohen et al. (2000) N = 115 OLZ produjo una mejoría Dosis de comienzo = 15 mg/día rango
Aleatorizado DC–PC Bipolar significativamente mayor en YMRS de dosis = 5–20 mg/día. OLZ causó
4 semanas maníaco/mixto y tasas de respuesta: (65% vs. 43%) un aumento de peso
20/4/12
OLZ = PLAC para EPS significativamente mayor
OLZ vs. DVPX Tohen et al. (2002) N = 248 Sobre la base de YMRS, las tasas de OLZ = 2–20 mg/día
Aleatorizado DC (2008) Bipolar remisión fueron significativamente DVPX = 500–2.500 mg/día
16:47
3 semana agudo maníaco/mixto mayores con OLZ al final del estudio, OLZ causó un aumento de peso
9 semanas extensión independientemente de la significativamente mayor, boca
presencia de psicosis seca y somnolencia que el DVPX
Mejoría en los síntomas depresivos DVPX causó más náuseas
sobre la base de HDRS con que la OLZ
OLZ = DVPX
Página 422
Tasas de recaída más elevadas y

tiempo hasta la recaída más corto
con DVPX durante el período de
extensión de 9-semanas
OLZ vs. DVPX Zajecka et al. (2002) N = 120 OLZ = DVPX en términos de DVPX comunicó tener un perfil de EA
Aleatorizado DC Manía bipolar variables de eficacia mejor, lo que incluye
12 semanas (MRS) significativamente menos aumento
de peso que la OLZ
Una muerte debido a CAD con OLZ
OLZ vs. Li+ Berk et al. (1999) N = 30 OLZ por lo menos tan eficaz como OLZ no difirió del Li + en los
Aleatorizado DC Manía bipolar el Li+ para manía EPS emergentes
4 semanas Ninguna diferencia en BPRS,
CGI o BMRS
OLZ vs. Li+ Niufan et al. (2008) N = 140 OLZ > Li+ Más EA con OLZ vs. Li+
Aleatorizado DC Bipolar Basado en CCG-BP puntajes
4 semanas maníaco/mixto de cambio
OLZ vs. HPDL Shi et al. (2002) N = 453 Tasas de remisión: OLZ = Posología flexible: OLZ = 5–20 mg/día
Aleatorizado DC Manía bipolar HPDL (n = 234); HPDL = 3–15 mg/día
Fase aguda de 6 semanas Calidad de vida y estatus laboral (n = 219)
Fase de continuación de 6 semanas OLZ > HPDL
(Continúa)
( )
TABLA 10-9 (CONTINÚA)

OLZ vs. RISP Perlis et al. (2006) N = 329 YMRS cambio en el puntaje de la Resultados comparables en varias
Aleatorizado DC Bipolar I medición primaria de resultados mediciones del ánimo/funcionales
3 semanas maníaco/mixto OLZ = RISP
OLZ vs. Lorazepam Meehan et al. N = 201 PANSS-CE medición primaria OLZ (10 mg x 2, luego 5 mg sn)
Aleatorizado DC–PC (2001) Manía bipolar de resultados Lorazepam (2 mg x 2, luego
Parenteral agudo agitada OLZ > lorazepam y PLAC 1 mg sn)
24 horas a 2 horas PLAC (x 2, luego OLZ 10 mg sn)

OLZ > PLAC a 24 horas No hubo diferencia entre los grupos
para los EA
Tratamiento de OLZ más EEA Tohen et al. N = 344 OLZ co-terapia redujo YMRS Los pacientes fueron aleatorizados
20/4/12
aumento Aleatorizado DC–PC (2002) Bipolar y HDRS significativamente más después de 2 semanas de no
Añadido a un EEA Maníaco/mixto que la monoterapia con un EEA respuesta a la monoterapia con
2 semanas con EEA Parcialmente (p < 0,003) un EEA. OLZ causó más
16:47
solo 6 semanas no respondedor OLZ > PLAC para la manía somnolencia, boca seca, aumento
en combinación OLZ > PLAC para tasas de de peso, temblor
respuesta (68% vs. 45%)
OLZ más DVPX Houston N = 200 OLZ > PLAC para producir una Los aumentos en el peso y en los
Aleatorizado DC-PC (2009) Bipolar I mejoría mayor y más temprana niveles de glucosa en ayunas fueron
Página 423
Añadido a un EEA episodio mixto en los síntomas maníacos mayores con OLZ versus PLAC
después de 2 semanas y depresivos
Risperidona
Monoterapia RISP vs. PLAC Hirschfield et al. N = 259 YMRS era la medición RISP dosis modal media = 4,1 mg/día
Aleatorizado DC–PC (2004) Manía bipolar primaria de resultados RISP > PLAC para somnolencia
3 semanas RISP superior al PLAC y EPS
Rápido comienzo de acción que se ve
tan pronto como en el día 3
RISP vs. PLAC Khanna et al. N = 290 YMRS era la medición primaria RISP dosis modal media= 5,6 mg/día
Aleatorizado DC–PC (2005) Bipolar de resultados EPS más comunes en el grupo RISP
3 semanas maníaco/mixto Eficacia importante de RISP vs. PLAC
sobre el PLAC
Comienzo de acción tan pronto
como a la semana 1
RISP vs. PLAC Smulevich et al. N = 438 YMRS, el puntaje de cambio era la RISP dosis media = 4,2 mg/día
Aleatorizado DC ramas (2005) Manía bipolar medición primaria de resultados HPDL dosis media = 8,0 mg/día
PLAC/HPDL RISP superior al PLAC HPDL > PLAC en puntaje de ESRS
423
3 semanas 9 semanas las 3 semanas y 9 semanas
424
de continuación abierta RISP = HPDL
RISP vs. Li y HPDL Segal et al. N = 45 Los tres grupos mostraron una mejoría No hubo diferencia en los EPS entre
Aleatorizado DC (1998) Manía bipolar similar en los puntajes totales RISP y HPDL
4 semanas de MRS y BPRS
RISP vs. HPDL Janicak et al. N = 62 RISP = HPDL para reducir EPS: HPDL > RISP
DC (2001) Subtipos manía/psicosis
6 semanas bipolar RISP > HPDL para

esquizoafectivo reducir depresión
y depresivo Disminución significativa
Tratamiento RISP vs. HPDL Sachs et al. N = 156 en puntajes YMRS con Dosis media modal: RISP = 3,2 mg/día;
20/4/12
de aumento Aleatorizado DC–PC (2003) Bipolar maníaco/ RISP y HPDL (con o sin psicosis) HPDL = 6,2 mg/día. EPS: HPDL > RISP
Añadido a un EEA mixto
3 semanas
16:47
RISP más MS Yatham et al. N = 151 YMRS: RISP vs. PLAC tendencia Dosis media = 3,7 mg/día
Aleatorizado DC–PC (2003) Manía bipolar a favor de RISP RISP eficaz en sujetos psicóticos y
3 semanas RISP > PLAC cuando se excluyeron los no psicóticos
sujetos tratados con CBZ EA similares en ambos grupos, excepto
CGI: RISP > PLAC los EPS mayores con RISP
Quetiapina
Página 424
Monoterapia QTP vs. PLAC McIntyre et al. N = 302 QTP superior al PLAC y QTP dosis media de la última semana
Aleatorizado DC PC (2005) Manía bipolar comparable al HPDL en los puntajes en los respondedores = 559 mg/día
Ramas HPDL de cambio en la YMRS en los días (día 21); 84% de los respondedores
12 semanas 21 y 84 recibieron 400–800 mg/día
HPDL pero no QTP separada de PLAC HPDL dosis media de la última semana
en el día 21 para las en los respondedores = 5,2 mg/día
tasas de respuesta (día 21)
QTP = PLAC para los EA
QTP vs. PLAC Bowden et al. N = 302 QTP superior al PLAC y QTP dosis media de la última semana
Aleatorizado (2005) Manía bipolar comparable a Li en los puntajes en los respondedores = 586 mg/día
DC–PLAC/Li ramas de cambio en la YMRS en los (día 21)
12 semanas días 7, 21 y 84 Li concentración sérica objetivo
= 0,6–1,4 mEq/l
Tratamiento QTP más DVPX DelBello et al. N = 30 QTP más DVPX superior a QTP QTP dosis media = 432 mg/día
de aumento Aleatorizado DC–PC (2002) Bipolar más PLAC en la reducción del puntaje Los síntomas maníacos mejoraron más
6 semanas maníaco/mixto de YMRS desde el basal y rápidamente con QTP más DVPX
Adolescentes tasa de respuesta La somnolencia fue mayor con QTP
más DVPX vs. PLAC
(Continúa)
( )

QTP más EEA Sachs et al. N = 402 QTP más EEA superior a un EEA más QTP, dosis final media = 580 mg/día
Aleatorizado DC (2004) Manía bipolar I PLAC en la reducción de puntajes de en respondedores
3 semanas o 6 semanas Yatham et al. Pacientes manía y las tasas de respuesta La somnolencia, boca seca, astenia e
(2004) internados hipotensión fue mayor con el
aumento de QTP
Ziprasidona
Monoterapia ZPD vs. PLAC Keck et al. N = 210 ZPD > PLAC ZPD dosis media = 130 mg/día
Aleatorizado DC–PC (2003) Bipolar I Mejoría rápida, sostenida en la Rápido comienzo de acción
3 semanas maníaco/mixto SADS-C, PANSS, CGI-S ZPD = PLAC en términos de
20/4/12
tolerabilidad
ZPD vs. PLAC Potkin et al. N = 202 ZPD > PLAC ZPD rango de dosis = 80–160 mg/día
Aleatorizado DC–PC (2004) Bipolar I Rápido comienzo de acción
16:47
3 semanas Maníaco/mixto Bien tolerada

ZPD vs. PLAC Vieta et al. N = 438 ZPD/HPDL > PLAC
Ramas DC-PC/HPDL (2008) Manía bipolar I ZPD = HPDL a 12 semanas
3 semanas agudo
4 semanas continuación
ZPD (20 mg) vs. ZPD (2 mg) Daniel et al. N = 79 ZPD (20 mg) > ZPD (2 mg) Rápido comienzo de acción
Página 425
Aleatorizado DC (2004) Bipolar I Basado en: BARS; CGI-S; Bien tolerado

Parenteral agudo EZA, tipo PANSS–subescala de agitación Ausencia de sedación excesiva
Dosis fija bipolar
24 horas
Aripiprazol
Monoterapia ARIP vs. PLAC Keck et al. N = 262 ARIP > PLAC en día 4 ARIP dosis de comienzo = 30 mg/día
Aleatorizado DC–PC (2003) Bipolar I Tasa de respuesta basada en la reducción (Dosis media = 28 mg/día)
Pacientes internados maníaco/mixto ≥50% en la YMRS en semana 3: Bien tolerado
3 semanas ARIP = 40% PLAC = 19%
ARIP vs. PLAC Sachs et al. N = 268 ARIP > PLAC en día 4 ARIP dosis de comienzo = 30 mg/día
Aleatorizado DC–PC (2006) Bipolar I Tasa de respuesta basada en la reducción (Dosis media = 27,7 mg/día)
Pacientes internados Maníaco/mixto ≥50% en la YMRS en semana 3: Bien tolerado
3 semanas ARIP = 53% PLAC = 32%
ARIP vs. PLAC Datos en archivo N = 386 ARIP = PLAC Tasas de respuesta: ARIP dosis fija = 15 ó 30 mg
Aleatorizado DC–PC en Otsuka Bipolar I ARIP (15 mg) = 41% ARIP (30 mg) Alta tasa de respuesta al PLAC
Pacientes internados American maníaco/mixto = 45% PLAC = 38%
3 semanas Pharmaceuticals Basada en la reducción ≥50%
425
(2004) en YMRS en la semana 3
426
ARIP vs. HPDL Vieta et al. N = 338 ARIP = HPDL basado en los puntajes de Dosis de comienzo:
Aleatorizado DC (2005) Bipolar I cambio en YMRS ARIP = 15 mg/día
Pacientes ambulatorios maníaco/mixto ARIP > HPDL (Dosis media = 21,6 mg/día)
/internados 12 semanas Tasa de respuesta en la semana HPDL = 10 mg/día
12: (basada en la reducción ≥50% (Dosis media = 11,1 mg/día)

en la YMRS) ARIP superior al HPDL en el tiempo
ARIP = 48% hasta la interrupción por todas las
HPDL = 32% causas
20/4/12
ARIP vs. PLAC Young et al. N = 485 ARIP y HPDL > PLAC a las ARIP > PLAC luego de 3 semanas
Aleatorizado DC–PC (2009) Bipolar I 3 semanas ARIP = HPDL luego (9 semanas)
HPDL controlado maníaco/mixto Tasas de respuesta:
16:47
3 semanas agudo ARIP = 47%

9 semanas mantenimiento PLAC = 38%
ARIP vs. HPDL HPDL = 50%
ARIP vs. PLAC Keck et al. N = 480 ARIP y litio > PLAC ARIP > PLAC después de 3 semanas
Aleatorizado (2009) Bipolar I a las 3 semanas ARIP = litio durante 12 semanas
Página 426
DC–PC y litio maníaco/mixto ARIP, dosis 15–30 mg/día

controlado
ARIP vs. litio
ARIP vs. PLAC Zimbroff et al. N = 301 PANSS-CE puntaje de cambio Sedación excesiva menos frecuente
Aleatorizado DC (2007) Bipolar I ARIP (9,75 mg) > PLAC con ARIP 9,75 mg vs. ARIP 15 mg
PLAC/Lorazepam vs. ARIP maníaco/mixto ARIP (15 mg) > PLAC o lorazepam 2 mg
Agudo parenteral con agitación Lorazepam (2 mg) > PLAC
2 horas aguda
ARIP vs. PLAC más Vieta et al. N = 384 ARIP > PLAC ARIP más Li+ tuvieron más
EEA (Li; VPA) (2008) Bipolar Principalmente debido a la acatisia/temblor vs. ARIP más VPA
DC–PC No respondedores combinación con VPA
6 semanas a EEA
(Continúa)
Asenapina
Monoterapia ASEN vs. PLAC McIntyre et al. N = 488 ASEN > PLAC ASEN dosificada flexiblemente a 5–10
Aleatorizado DC–PC (2009) Bipolar Basado en el puntaje de cambio mg SL BID (dosis media = 18,2
Inicialmente pacientes maníaco/mixto en YMRS mg/día)
internados Tasas de respuesta basadas en una OLZ (dosis media = 15,8 mg/día)
3 semanas reducción ≥50% en la YMRS en la ASEN tuvo tasas bajas de EPS y un

OLZ para prueba semana 3: cambio de peso/metabólico modesto
de sensibilidad ASEN = 43%
PLAC = 34%
20/4/12
ASEN vs. PLAC McIntyre et al. N = 480 (ITT) ASEN > PLAC ASEN dosificada flexiblemente a 5–10 mg
Aleatorizado DC–PC, (2007) Bipolar Basado en el puntaje de cambio SL BID (dosis media 18,4 mg/día)
Inicialmente pacientes maníaco/mixto en YMRS
internados 3 semanas Tasas de respuesta basadas en una
16:47
OLZ para prueba reducción ≥50% en la YMRS

de sensibilidad en la semana 3:
ASEN = 42%
PLAC = 25%
ARIP, aripiprazol; ASEN, asenapina; BARS, Behavioral Activity Rating Scale; BPRS, Brief Psychiatric Rating Scale; CAD, cetoacidosis diabética; CBZ, carbamazepina; CE, componente de excitación; CGI,
Página 427
Clinical Global Impression; CGI-S, Clinical Global Impression–Severity; DC, estudio en doble ciego; DVP, divalproato de sodio; EA, evento adverso; EEA, estabilizador del estado de ánimo; EPS, síntomas
extrapiramidales; ESRS, Extrapyramidal Symptom Rating Scale; EZA, esquizoafectivo; HDRS, Hamilton Depression Rating Scale; HPDL, haloperidol; Li, litio; MRS, Mania Rating Scale; OLZ, olanzapina;
PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale; PC, estudio controlado con placebo; PLAC, placebo; QTP, quetiapina; RISP, risperidona; SADS-C, Schedule for Affective Disorders and
Schizophrenia–Change; sn, según necesidad; YMRS, Young Mania Rating Scale; ZPD, ziprasidona.
Adaptado de Nour H, Baslet G, Janicak PG. The role of second-generation antipsychotics in the treatment of mood disorders. Part I: Acute bipolar mania. Janicak PG, Pavuluri M, eds. Contemporary
Psychiatry. 2003;2(6):1–10.
427
• Estos receptores están implicados en la acción Suppes et al. (198) trataron en forma exitosa 7
de los antidepresivos estándar pacientes maníacos disfóricos psicóticos refracta-
• La mayoría, pero no todos, estudios de radioli- rios al tratamiento, con clozapina en un estudio
gandos con plaquetas en pacientes libres de abierto, aleatorizado, prospectivo. Los autores
medicación con trastorno depresivo mayor comunicaron que durante un seguimiento de tres
encontraron un incremento significativo en la a cinco años, la mayoría mantuvo una mejoría
cantidad de sitios de unión de este receptor en sustancial en la función psicosocial y que los 6
comparación con los sujetos control que se mantuvieron con este agente no fueron
• Los estudios de unión con radioligandos de vueltos a internar. Luego, estos mismos autores
cerebros posmortem de pacientes con trastorno comunicaron la respuesta en tres pacientes bipola-
depresivo mayor que no recibieron antidepre- res, no psicóticos, cicladores rápidos, que se bene-
sivos mostraron incrementos significativos en la ficiaron de la clozapina que condujo a los autores
cantidad de estos receptores en comparación a opinar que esta droga puede tener propiedades
con los pacientes que habían recibido antide- estabilizadoras del estado de ánimo diferentes de
presivos y los sujetos normales de control. sus efectos antipsicóticos (199).
Otros informes sugieren que la combinación
En resumen, los autores creen que estas eviden- de clozapina más VPA puede resultar de mayor
cias respaldan la teoría de hipersensibilidad post eficacia y mejor tolerabilidad en la mayoría de los
sináptica del receptor serotoninérgico propuesta en pacientes (214). En este contexto, nosotros pre-
un comienzo por Aprison et al. (205). ferimos evitar la utilización de clozapina más
CBZ debido a la posibilidad de una mayor dismi-
Clozapina más otros psicotrópicos nución en el recuento de los glóbulos blancos
(GB) así como la clozapina más una BDZ, debido
Estudios abiertos. Owen et al. (206) llevaron a al potencial de compromiso respiratorio (215).
cabo un protocolo abierto de tratamiento con el
uso compasivo de clozapina en 37 pacientes psi- Olanzapina versus placebo u otros
cóticos crónicos (25 con esquizofrenia, 12 esqui- psicotrópicos
zoafectivos). La clozapina produjo una mejoría
altamente significativa en la psicopatología como Olanzapina versus placebo. Tohen et al.
se midió a través del BPRS. Lo que es interesante (216,217) publicaron los resultados de dos estu-
es que, los pacientes esquizoafectivos tuvieron dios controlados con placebo, en doble ciego de
puntajes totales significativamente más bajos que OLZ para el tratamiento de la manía aguda
sus contrapartidas esquizofrénicas al final de la (véanse Tablas 10-9 y 10-10). Los resultados de
evaluación. estos estudios marcaron el comienzo del rápido
McElroy et al. (207) encuestaron la respuesta desarrollo de los ASG como estabilizadores del
de 85 pacientes consecutivos, incluyendo 14 estado de ánimo potenciales.
pacientes bipolares con características psicóticas, El primer estudio tuvo tres semanas de dura-
que recibieron clozapina durante seis semanas. ción e incluyó 139 pacientes internados por un
Las tasas de respuesta de los pacientes esquizoa- episodio bipolar agudo maníaco o mixto (216).
fectivos (subtipos bipolar depresivo), así como La dosis de comienzo de la OLZ fue de 10
aquellos con trastorno bipolar con características mg/día, y la dosis promedio fue de 14,9 mg/día.
psicóticas eran excelentes (es decir, casi el 90%) El tratamiento con la droga activa produjo una
y tuvieron una tasa de respuesta sustancialmente mejoría promedio significativamente mayor que
mejor que el grupo puro de esquizofrenia (es con placebo en los puntajes de la YMRS hubiera
decir, 46%). presencia de psicosis o no. Además, el 49% del
Cuatro estudios abiertos de monoterapia con grupo tratado con OLZ (n = 70) cumplió los cri-
clozapina encontraron un sustancial efecto esta- terios a priori para la respuesta (es decir, una
bilizador del ánimo para este agente en los reducción de ≥50% de los puntajes basales de la
pacientes bipolares o esquizoafectivos maníacos YMRS) versus sólo el 24% en el grupo tratado con
o mixtos (208–211). Las series de casos también placebo (n = 69).
comunicaron que este agente es útil como un El segundo estudio tuvo un diseño similar.
aditivo para los pacientes cicladores rápidos Involucró a 115 pacientes, utilizaron una dosis
resistentes al tratamiento (212,213). de comienzo más elevada de OLZ (es decir, 15
TABLA 10-10 ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN VERSUS PLACEBO PARA LA MANÍA

AGUDA
R e s p o n d e d o res (%)
Estudio N ASG Placebo D i f e rencia (%)
Olanzapina Placebo
Tohen et al., 1999 136 49 24 25
Tohen et al., 2000 115 65 43 22
To t a l 251 56 33 23
Estudio N Risperidona Placebo
Hirschfeld et al., 2004 243 43 24 19
Khanna et al., 2005 203 73 36 37
Smulevich et al., 2005 294 48 33 15
To t a l 740 54 31 23
Estudio N Quetiapina Placebo
Brecher et al., 2003 302 61 39 22
Bowden et al., 2005 302 53 27 26
To t a l 604 57 33 24
Estudio N Ziprasidona Placebo
Keck et al., 2003 (proporción de 2:1; 210 50 35 15
MRS no YMRS)
Potkin et al., 2004 (proporción de 2:1; 202 46 29 17
MRS no YMRS)
To t a l 412 48 32 16
Estudio N Aripiprazol Placebo
Keck et al., 2003 248 40 19 21
Sachs et al., 2006 268 53 32 21
Keck et al., 2009 320 47 34 13
To t a l 836 47 28 19
Estudio N Asenapina Placebo
McIntyre et al., 2010 283 42 25 17
McIntyre et al., 2009 298 43 34 10
To t a l 481 43 30 14
mg/día, dosis promedio de 16,4 mg día), utiliza- de duración, aleatorizado, en doble ciego, que
ron menos medicación de rescate y la duración comparó OLZ (5 a 20 mg/día) con DVPX (500 a
del tratamiento fue de cuatro semanas. Los resul- 2500 mg/día) para un episodio maníaco o mixto
tados fueron similares con la OLZ y estadística- (véase Tabla 10-9). La principal variable de resul-
mente superiores al placebo para los síntomas tados fue la mejoría desde el basal hasta el final
centrales maníacos o mixtos así como para la del estudio en el puntaje total promedio en la
depresión (217,218). YMRS. La OLZ produjo una mejoría promedio
Combinando estos dos estudios, hubo un significativamente mayor en comparación con el
total de 251 pacientes con una tasa de respuesta DVPX. Las tasas de respuesta (reducción de
de 56% para la OLZ versus una tasas de respues- ≥50% en los puntajes de la YMRS) y remisión
ta del 33% al placebo (véase Tabla 10-10). (objetivo de YMRS ≤12) fueron:
Ambos estudios encontraron que la OLZ fue
superior al placebo y también se replicaron a sí • Respondedores: 54,4% de los sujetos tratados
mismos en que el grado de superioridad fue el con OLZ versus 42,3% en los pacientes trata-
mismo. La sedación y el aumento de peso fueron dos con DVPX
significativamente mayores en el grupo de OLZ • Remitieron: 47,2% de los pacientes tratados
versus el grupo tratado con placebo y, sin embar- con OLZ versus 34,1% de los pacientes trata-
go, no hubo diferencias en la aparición de EPS dos con DVPX
entre los grupos.
La disminución en los puntajes de la Hamilton
Olanzapina versus divalproato. Tohen et al Depression Rating Scale (HDRS) y las tasas de ter-
(219) llevaron a cabo un estudio de tres semanas minación de las tres semanas del estudio fueron
similares en los dos grupos de tratamiento. De • El BPRS (litio 28,2; OLZ 28,0; p = 0,44)
manera significativa, se comunicó más aumento • La impresión clínica global-mejoría (Clinical
de peso, boca seca, aumento del apetito y somno- Global Impression–Improvement) (CGI-I; litio
lencia con OLZ, mientras que con DVPX se 2,75; OLZ 2,36; p = 0,163)
comunicaron más casos de náuseas. • El MRS (litio 13,2; OLZ 10,2; p = 0,32)
Un estudio subsiguiente controlado con place-
bo consideró la eficacia de OLZ versus DVPX en Sin embargo, la OLZ fue superior al litio sobre la
los respondedores a las tres semanas que ingresa- escala de impresión clínica global- gravedad
ron en un período de extensión en doble ciego de (Clinical Global Impression–Severity (CGI-S)
nueve semanas (220). La OLZ fue significativa- Scale) en la semana 4 (litio 2,83; OLZ 2,29; p =
mente más eficaz a las 12 semanas en compara- 0,03).
ción con el DVPX, pero produjo mayores incre- Un segundo estudio controlado, en doble
mentos en el peso así como en la glucosa, coles- ciego, llevado a cabo en China incluyó 140
terol, triglicéridos, ácido úrico y niveles de pro- pacientes bipolares con episodios agudos manía-
lactina. cos o mixtos (223). Durante las cuatro semanas,
Zajecka et al. (221) también compararon la la OLZ fue superior al litio sobre la base de los
eficacia, seguridad y tolerabilidad del DVPX y puntajes de cambio en la CGI-BP, que fue la prin-
la OLZ en un estudio multicéntrico, aleatoriza- cipal medición de resultados. Sin embargo, una
do, en doble ciego, en grupos paralelos, de 12 cantidad significativamente mayor de pacientes
semanas de duración que involucró 120 sujetos experimentaron, por lo menos, un evento adver-
bipolares maníacos (n = 63, DVPX; n = 57, OLZ; so con la OLZ versus el litio.
véase Tabla 10-9). La dosis máxima promedio
de DVPX fue de 2115 mg/día y de OLZ de 15 Olanzapina versus antipsicóticos de prime-
mg/día. Los cambios de los puntajes promedio ra generación. Shi et al. (224) llevaron a cabo
en el MRS desde los valores basales hasta el día un estudio de tratamiento de la manía aguda en
21 fueron de -14,8 para el VPA y de -17,2 para 453 sujetos (véase Tabla 10-9). Este fue un estu-
la OLZ (p = ns). Una proporción significativa- dio controlado, aleatorizado, en doble ciego, de
mente mayor de los sujetos tratados con OLZ seis semanas de duración que compara OLZ (5 a
experimentaron somnolencia, aumento de 20 mg/día; n = 234) con HPDL (3 a 15 mg/día; n
peso, edema, rinitis y palabra escandida. Se = 219), seguido por una fase de continuación de
produjo una muerte durante el estudio en el 6 semanas. Las tasas de remisión fueron similares
grupo de OLZ debido a una cetoacidosis diabé- para los pacientes tratados con OLZ y HPDL en
tica. En efecto, este estudio no encontró dife- las semanas 6 y 12. Sin embargo, en la semana 6,
rencia significativa en la eficacia entre los gru- hubo cambios significativos en cinco dimensio-
pos y comunicó que el DVPX estuvo asociado nes del Medical Outcomes Study 36-Item Short
con un perfil de EA más favorable. Los resulta- Form Health Survey que favorecieron a la OLZ
dos diferentes en el segundo estudio pueden por sobre el HPDL. Al final de la semana 12, la
deberse a: OLZ también produjo una mejoría significativa-
mente mayor que HPDL en los cambios favora-
• Una dosis de carga más agresiva de DVPX con bles en la calidad de vida relacionada con la salud
niveles plasmáticos globales más elevados (Health-Related Quality of Life) (HRQOL) activi-
• Una dosis de OLZ promedio más baja dades laborales, deterioro y actividades domésti-
• Duración del tratamiento más larga cas y en los puntajes de deterioro en las activida-
• Tamaño de la muestra más pequeño des en la Streamlined Longitudinal Interview
Clinical Evaluation de la Longitudinal Interval
Olanzapina versus litio. Berk et al (222) com- Follow-up Evaluation (SLICE/LIFE).
pararon la OLZ con el litio en 30 pacientes maní-
acos agudos en un estudio con diseño controla- Olanzapina versus antipsicóticos de segun-
do, aleatorizado, en doble ciego, de cuatro sema- da generación. Un estudio en doble ciego, ale-
nas de duración (véase Tabla 10-9). No hubo atorizado, de tres semanas de duración comparó
diferencias significativas entre los dos grupos en OLZ (5–20 mg/día; n = 165) con RISP (1–6
ninguna de las mediciones principales de resulta- mg/día; n = 164) en pacientes bipolares I que
dos que incluyeron experimentaron un episodio agudo no psicótico
maníaco o mixto (225). No hubo diferencias sig- forma insuficiente después de dos semanas de
nificativas entre los tratamientos al final del estu- monoterapia con DVPX, la adición de OLZ en
dio sobre la base del puntaje de cambio promedio forma aditiva alcanzó una mejoría mayor y más
en la YMRS (es decir, medición principal de temprana tanto de los síntomas maníacos como
resultados) u otras evaluaciones diferentes fun- depresivos en comparación con la continuación
cionales y del estado de ánimo. de la monoterapia con DVPX. Los efectos adver-
sos significativos con OLZ versus placebo inclu-
Olanzapina parenteral versus placebo o yeron aumento del peso y de la glucosa en sangre
lorazepam parenteral. Meehan et al. (226) en ayunas.
asignaron al azar a 201 pacientes maníacos agita-
dos para recibir hasta tres inyecciones parenterales Risperidona versus placebo
agudas de OLZ (10 mg, primeras dos inyeccio- u otros psicotrópicos
nes; 5 mg, tercera inyección), lorazepam (2 mg,
primeras dos inyecciones; 1 mg, tercera inyec- Risperidona versus placebo. Hirschfeld et al.
ción) o placebo (placebo, primeras dos inyeccio- (230) llevaron a cabo un estudio multicéntrico
nes; OLZ, 10 mg, tercera inyección) dentro de un que compara eficacia y tolerabilidad de RISP
período de 24 horas (véase Tabla 10-9). (dosis modal media = 4,1 mg/día) con el placebo
Veinticuatro horas después de la primera inyec- para la manía aguda (véanse Tablas 10-9 y 10-
ción, la OLZ fue superior al placebo para reducir 10). Las mejorías en los puntajes basales de
la agitación en los pacientes con manía aguda. YMRS fueron significativamente mayores en el
No hubo diferencias significativas entre los gru- grupo de RISP (n = 125) versus el grupo placebo
pos observados en las mediciones de seguridad, (n = 134). Tan pronto como a los tres días se
incluyendo los EPS emergentes del tratamiento, observaron diferencias significativas en los pun-
distonía aguda o cambios del intervalo QTc. tajes de cambio así como en las semanas 1, 2 y 3.
Las mejorías promedio en los puntajes de la CGI-
Olanzapina más estabilizadores del S también fueron significativamente mayores en
estado de ánimo estándar. el grupo RISP versus placebo. La somnolencia y
los EPS fueron mayores en el grupo de RISP ver-
Tohen et al (227) llevaron a cabo un estudio con- sus el grupo placebo. Además, un estudio de
trolado con placebo, aleatorizado, en doble ciego, extensión abierto, de nueve semanas de duración
y ocho semanas de duración de intensificación con RISP encontró una mejoría significativa y clí-
con OLZ de los estabilizadores del estado de nicamente importante en el funcionamiento glo-
ánimo estándar en 344 sujetos no respondedores bal sobre la base de los puntajes en la Global
con un episodio maníaco o mixto (véase Tabla Assessment Scale (GAS) (231).
10-9). La OLZ produjo una mejoría estadística- Khanna et al. (232) comunicaron los resulta-
mente superior en comparación con la intensifi- dos de un segundo estudio multicéntrico, aleato-
cación con placebo (p = 0,003). El 68% de los rizado, en doble ciego, controlado con placebo
pacientes tratados con OLZ y el 45% de los llevado a cabo en India (véanse Tablas 10-9 y 10-
pacientes tratados con placebo alcanzaron por lo 10). Los sujetos (n = 290) en que experimentaron
menos una disminución del 50% de sus puntajes un episodio agudo maníaco mixto recibieron una
basales en la YMRS. La OLZ produjo mejorías en dosis modal promedio de 5,6 mg/día de RISP. De
los sujetos con características psicóticas y sin los 290 sujetos, 146 fueron asignados para recibir
estas. Un análisis post hoc de estos datos también RISP y 144 a placebo. Si bien la RISP produjo
indicó una rápida mejoría en la tendencia al sui- mejoría significativamente mayores en los punta-
cidio en un subgrupo de 58 pacientes con episo- jes basales de YMRS versus placebo, los EPS se
dios mixtos (228). En el grupo de OLZ se produ- produjeron más a menudo con este agente.
jo aumento de peso y sedación más a menudo Smulevich et al. (233) llevaron a cabo un estu-
que con el placebo. dio controlado con placebo, en doble ciego, de
Un segundo estudio controlado evaluó el manía bipolar aguda. Los sujetos fueron asignados
beneficio de la OLZ más DVPX versus placebo al azar a RISP (4,2 ± 1,7 mg/día; n = 154), HPDL
más DVPX en el manejo de 200 pacientes bipola- (8,0 ± 3,6 mg/día; n = 144) o placebo (n = 140). A
res que experimentaron un episodio mixto agudo las tres semanas, los puntajes de cambio en la
(229). En los pacientes que se beneficiaron en YMRS fueron significativamente mayores con la
RISP versus placebo (p <0,001), sin diferencia paración con el placebo. Los puntajes totales de
entre RISP y HPDL. Además, la mejoría se produ- EPS hacia el final del estudio fueron significati-
jo durante las siguientes nueve semanas con los vamente más elevados en el grupo de HPDL ver-
tratamientos con drogas activas. Los EPS fueron sus el grupo placebo. El 8%, 17% y 38% de los
más frecuentes con HPDL versus el placebo. Los sujetos que recibieron placebo, RISP y HPDL,
autores también comunicaron que el beneficio respectivamente, recibieron medicaciones anti-
inicial con RISP se mantuvo por un período adi- parkinsonianas.
cional de nueve semanas. Yatham et al. (237) asignaron al azar a suje-
tos bipolares para recibir un estabilizador del
Risperidona versus litio y HPDL. Segal et al. estado de ánimo para un tratamiento aditivo de
(234) estudiaron 45 pacientes internados con tres semanas de duración con RISP (n = 75) o
manía bipolar en un estudio doble ciego, contro- placebo (n = 76; véase Tabla 10-9). La dosis pro-
lado, aleatorizado, de 28 días de duración de medio de RISP fue de 4 mg/día. Los puntajes
RISP (6 mg/día), HPDL (10 mg/día) o litio (800 basales de la YMRS mejoraron rápidamente con
a 1200 mg/día; véase Tabla 10-9). Los tres grupos reducciones significativamente mayores en la
mostraron mejoría similares en los puntajes de semana 1 en el grupo de RISP versus el grupo
BPRS, MRS, Global Assessment of Functioning placebo. En general, los puntajes de la YMRS
(GAF) y en los puntajes de CGI en el día 28. Los disminuyeron en 14,5 con RISP y 10,3 puntos
EPS con RISP y HPDL no difirieron en forma sig- con placebo. La incidencia de EA fue similar en
nificativa. ambos grupos con la excepción de más EPS en
Janicak et al. (235) comunicaron los resulta- el grupo de RISP.
dos de un estudio aleatorizado, en doble ciego,
de 6 semanas de RISP versus HPDL para contro- Quetiapina versus placebo
lar los síntomas psicóticos y del estado de ánimo u otros psicotrópicos
en 62 pacientes con trastorno esquizoafectivo
(subtipo bipolar o depresivo; véase Tabla 10-9). Quetiapina versus placebo. Un estudio inter-
En comparación con el HPDL, la RISP nacional, controlado con placebo, en doble ciego,
de 12 semanas de duración comparó la QTP con
• Fue igualmente eficaz para disminuir los sín- placebo con HPDL como comparador activo en
tomas maníacos y psicóticos 302 sujetos (238) (véanse Tablas 10-9 y 10-10).
• No empeoró la manía o un viraje hacia la manía La QTP y el HPDL fueron estadísticamente supe-
en los subtipos depresivos o mixtos riores al placebo en el día 21 (el punto de tiempo
• Fue más eficaz para la depresión significativa principal para la evaluación de eficacia) en los
• Causó menores EPS puntajes de cambio basales promedio de la
• Fue mejor tolerado a nivel global YMRS. Esta diferencia persistió hasta el día 84.
En general, la interrupción debida a EA con QTP
fue similar al placebo.
Risperidona más otros psicotrópicos Un segundo estudio (n = 302) fue similar en el
diseño y los resultados, pero utilizó litio como
Risperidona más estabilizadores del esta- comparador activo (239) (véanse Tablas 10-9 y
do de ánimo. Sachs et al. (236) evaluaron la 10-10). Sobre el estado de respuesta en estos dos
eficacia y seguridad de la RISP o HPDL como estudios, el rango de dosis recomendado para la
aditivos del litio o VPA (véase Tabla 10-9). Los QTP para la manía aguda es de 400 a 800 mg/día,
sujetos (n = 156) con un episodio maníaco o y las dosis objetivo parecen estar en alrededor de
mixto ingresaron en un estudio controlado con los 600 mg/día (240).
placebo, en doble ciego, aleatorizado, de tres
semanas de duración. Los pacientes recibieron Quetiapina versus risperidona. Estos dos
litio o VPA más placebo, RISP o HPDL. Las dosis ASG fueron comparados en un estudio controla-
modal promedio fueron de 3,8 mg/día (desvío do, aleatorizado, en doble ciego de 20 semanas
estándar [DE] = 1,8) de RISP y 6,2 mg/día (DE = de duración (241). La población del estudio
2,9) de HPDL. Se produjeron reducciones signi- incluyó 80 pacientes bipolares I o II, ambulato-
ficativas en los valores en los puntajes basales de rios, que también cumplían criterios de comorbi-
la YMRS en los grupos de RISP y HPDL en com- lidad con dependencia de cocaína o metanfetami-
na. En comparación con los valores basales, Ziprasidona versus placebo

ambos ASG redujeron significativamente los sín- u otros psicotrópicos
tomas del estado de ánimo y el deseo por la
droga. Si bien un estudio controlado con placebo Ziprasidona versus placebo. Keck et al. (245)
hubiera sido ideal, hay que destacar este hallazgo estudiaron 210 pacientes bipolares I con un epi-
dada las tasas elevadas de trastorno por uso de sodio maníaco o mixto que fueron asignados al
sustancias en esta población. azar en una relación 2:1 para un tratamiento en
doble ciego, de tres semanas de duración con
Quetiapina más estabilizadores del ZPD (40 a 80 mg dos veces por día) o placebo
estado de ánimo estándar (véanse Tablas 10-9 y 10-10). La eficacia fue eva-
luada con el Schedule for Affective Disorders and
DelBello et al. (242) llevaron a cabo un estudio Schizophrenia, Change version (que contiene el
controlado con placebo, en doble ciego, aleatori- MRS), PANSS, CGI-S, CGI-I y GAF. La ZPD pro-
zado, de 6 semanas de duración que compara la dujo una mejoría sostenida, rápida, en relación
QTP (titulada hasta 450 mg/día, [n = 15]) o pla- con los valores basales y el placebo sobre todas
cebo (n = 15) en combinación con VPA para la las mediciones primarias de eficacia y la mayoría
manía aguda en 30 adolescentes con trastorno de las secundarias. Además, fue bien tolerada con
bipolar I maníaco o mixto (véase Tabla 10-10). El una baja tasa de EPS. Un estudio abierto de
grupo de VPA más QTP demostró una reducción extensión de 52 semanas de duración de este
significativamente mayor en los valores basales estudio agudo demostró la mejoría continuada
de la YMRS que el grupo de VPA más placebo. en los respondedores iniciales a la ZPD (dosis
Además, las tasas de respuesta a la YMRS fueron promedio = 123 mg/día) (246).
significativamente mayores en el grupo de VPA Un segundo estudio en agudo controlado con
más QTP que en el grupo placebo (es decir, 87% placebo, de tres semanas de duración, realizado
versus 53%; p = 0,05). No se observaron diferen- por Potkin et al (247) (véanse Tablas 10-9 y 10-
cias significativas en los grupos en las medicio- 10) utilizó un diseño similar al del estudio comu-
nes de seguridad. nicado por Keck et al. (245) Los sujetos (n = 202)
Sachs et al. (243) y Yatham et al. (244) eva- experimentaron un episodio de trastorno bipolar
luaron la eficacia y seguridad de la QTP más el I maníaco o mixto. Se observó una mejoría signi-
litio o VPA en pacientes internados con trastor- ficativamente mayor en el grupo de ZPD hacia el
no bipolar I con un episodio maníaco. En dos día 2 del estudio que persistió durante las tres
estudios separados, los sujetos fueron asigna- semanas completadas. Se informó que la ZPD fue
dos al azar para recibir un tratamiento de tres bien tolerada.
semanas de duración con un estabilizador del
estado de ánimo más placebo (n = 205) o QTP Ziprasidona versus placebo y haloperidol.
(n = 197; véase Tabla 10-10). El estabilizador Vieta et al. (248) evaluaron la eficacia de la ZPD
del estado de ánimo fue titulado hasta niveles para la manía bipolar I aguda en un estudio en
terapéuticos (litio 0,7 a 1,0 mEq/l; DVPX 50 a doble ciego, controlado con placebo y HPDL.
100 µg/ml); la QTP fue titulada hasta una dosis Primero ingresaron 438 pacientes en un estudio
final promedio de 580 mg/día en los responde- agudo de tres semanas y luego en una fase de
dores. La QTP más el estabilizador de ánimo continuación de nueve semanas. La ZPD y el
produjeron una reducción significativamente HPDL demostraron un beneficio comparable a
mayor en los valores basales de la YMRS en 12 semanas.
comparación con el placebo más estabilizador
de ánimo. Además, significativamente más Ziprasidona parenteral versus placebo
pacientes tratados con QTP alcanzaron una parenteral. También existen datos disponibles
reducción ≥50% en los puntajes de la YMRS en que se dirigen a la eficacia de la ZPD parenteral
la evaluación final. Los efectos adversos más para la agitación en 79 pacientes psicóticos con
comunes (≥10%) observados en pacientes tra- episodios agudos maníacos o mixtos, algunos
tados con QTP fueron la somnolencia, boca con trastorno tipo bipolar o esquizoafectivos
seca, astenia e hipotensión postural, pero la (249) (véase Tabla 10-9). Se encontró que una
tasa de interrupción debida a estos EA fue simi- dosis de 20 mg fue más eficaz que una dosis de 2
lar en cada grupo. mg y fue bien tolerada.
Ziprasidona más estabilizadores co/mixto y generó resultados similares al primer

del estado de ánimo estándar estudio, con tasas de respuesta del 53% para el
ARIP versus el 32% para el placebo (253) (véan-
En una presentación en forma de poster, un estu- se Tablas 10-9 y 10-10).
dio en doble ciego, aleatorizado, de tres semanas
de duración comunicó que la combinación de Aripiprazol versus un APG. Un cuarto estu-
ZPD más litio no se diferenció de la del placebo dio controlado comparó ARIP con HPDL duran-
más litio en las variables primarias de eficacia en te un período de 12 semanas y encontró que los
el día 21 (250). dos agentes fueron comparables sobre la base de
los puntajes de cambio en la YMRS. Sin embargo,
Aripiprazol versus placebo el ARIP fue superior al HPDL en términos de
u otros psicotrópicos tasas de respuesta y tolerabilidad (254) (véase
Tabla 10-10).
La eficacia de este agente como monoterapia o Un quinto estudio comparó ARIP con placebo
tratamiento aditivo para las diferentes fases del y HPDL (255). Este estudio encontró que, nueva-
trastorno bipolar recientemente fue resumida en mente, los dos agentes fueron comparables entre
una revisión sistemática realizada por sí y superiores al placebo.
Fountoulakis y Vieta (251). Los autores conclu-
yeron que el ARIP fue eficaz para el tratamiento Aripiprazol versus placebo y litio. Este pri-
agudo y profiláctico de la manía, aunque los mer estudio comparó ARIP con placebo y litio
datos sobre depresión bipolar son negativos, los durante tres semanas y luego ARIP con litio
autores consideran que se justifican mayores durante un período adicional de nueve semanas.
estudios con dosis más bajas. Los efectos adver- Participaron 480 pacientes bipolares no ciclado-
sos más frecuentes fueron los relacionados con res rápidos con un episodio maníaco o mixto
EPS (en particular la acatisia). Hubo una notable (256). A las tres semanas, ambos tratamientos
ausencia de aumento de peso, niveles de prolac- activos fueron superiores al placebo y compara-
tina equilibrados o hallazgos de laboratorio anor- bles entre sí. En la semana doce, hubo una venta-
males. ja visible para el ARIP por encima del litio en tér-
minos de tasas de respuesta y remisión.
Aripiprazol versus placebo. Keck et al. (252)
compararon la eficacia y seguridad del ARIP en Aripiprazol parenteral versus placebo o
un estudio controlado con placebo, en doble lorazepam parenteral. Zimbroff et al. (257)
ciego, multicéntrico, de tres semanas de dura- estudiaron el efecto del ARIP intramuscular
ción en el que fueron asignados 262 pacientes agudo (9,75 ó 15 mg), lorazepam (2 mg) y place-
maníacos para recibir ARIP (30 mg) o placebo bo en 301 pacientes unipolares I con episodios
(véanse Tablas 10-9 y 10-10). Hacia el final del maníacos o mixtos y asociados con agitación.
estudio el ARIP produjo una mejoría estadística- Sobre la base de los puntajes de cambio en las
mente significativa en los puntajes totales desde mediciones primarias de resultados (es decir,
los valores basales de YMRS (-8,15 versus -3,35; Positive and Negative Syndrome Scale Excited
p <0,01) en comparación con placebo. La tasa de Component [PANSS-EC]), las tres ramas de trata-
respuesta también fue significativamente más miento activo fueron superiores al placebo dos
elevada en el grupo de ARIP que en el grupo pla- horas después de la primera inyección (p <0,05).
cebo (es decir, 40% versus 19%; p <0,01). Las La excesiva sedación fue menos frecuente con la
interrupciones debidas a EA no difirieron entre dosis de 9,75 mg de ARIP versus la dosis de 15
los grupos de ARIP o de placebo. Un segundo mg o la dosis de 2 mg de lorazepam.
estudio controlado con placebo tuvo tasas de
respuestas similares con dosis de 15 ó 30 mg/día Aripiprazol más estabilizadores
de ARIP, pero las tasas de respuesta al placebo del estado de ánimo
también fueron muy altas. El tratamiento activo
no se diferencia estadísticamente del placebo Vieta et al (258) llevaron a cabo un estudio con-
(251) (véase Tabla 10-10). trolado de seis semanas de duración que compa-
Un tercer estudio controlado con placebo ra ARIP aditivo al placebo en 384 pacientes que
involucró 272 pacientes con un episodio manía- respondieron de manera insuficiente a la mono-
terapia con litio o con VPA. Si bien el ARIP fue comparables desde los puntajes basales de la
superior al placebo sobre la base de los puntajes YMRS con un análisis estadístico preespecificado
de cambio en la YMRS, esto fue principalmente de no inferioridad que indica que no hubo dife-
debido a la combinación de ARIP más VPA. El rencias entre los grupos. La tasa de aumento de
grupo de ARIP más litio también demostró tasas peso clínicamente significativa con asenapina
más elevadas de acatisia y temblor que el grupo cayó entre la del placebo y de la OLZ.
de ARIP más VPA.
Resumen
Asenapina versus placebo
y otros psicotrópicos Los beneficios antimaníacos agudos de los antip-
sicóticos parecen ser un efecto de clase con
Asenapina versus placebo. Recientemente la varios APG y ASG (particularmente con HPDL)
ASEN recibió la aprobación de la FDA para el tra- que demuestran una superioridad significativa en
tamiento de la manía bipolar aguda. Esto se basó comparación con placebo (véanse Tablas 10-9 y
en los resultados de dos estudios controlados con 10-10). Cuando se los utiliza como monoterapia
placebo de tres semanas de duración (259,260). para la manía aguda, las dosis eficaces de HPDL
El primer estudio incluyó 488 pacientes bipo- pueden estar en el límite inferior de su rango,
lares I con un episodio agudo maníaco o mixto mientras que en general nuevos ASG se reco-
(259). La ASEN fue administrada en forma miendan en el extremo superior del rango para
sublingual (SL) y con una dosis flexible con un esquizofrenia (117). Los ASG demostraron una
programa de dos veces por día con un rango de eficacia comparable a los APG, los estabilizadores
dosis de 10 a 20 mg/día (dosis promedio = 18,2 del estado de ánimo estándar y aumentan los
mg/día). También se incluyó OLZ para evaluar la efectos de agentes tales como el litio o VPA. Los
sensibilidad del ensayo (dosis promedio = 15,8 datos que respaldan el papel de los antipsicóticos
mg/día). Los puntajes de cambio sobre la YMRS en la fase depresiva y como estrategias de mante-
total fueron significativamente mayores para la nimiento se discuten en la próxima sección.
ASEN y comenzaron en el día 2 cuando se com-
paró con el placebo. Estas diferencias fueron Ventajas potenciales de los antipsicóticos:
mantenidas hasta el día 21 para aquellos sujetos
con episodios maníacos pero no mixtos. Se pro- • Frecuentemente utilizados para tratar psicosis
dujeron resultados similares con la OLZ en com- • Algunos ASG pueden ser eficaces para la fase
paración con el placebo. La tasa de EA fue baja depresiva
con la manía dando cuenta de todos los informes • Los agentes de larga duración pueden ser un
como posiblemente relacionados con la ASEN. abordaje de mantenimiento válido (es decir,
Los EA se produjeron con ASEN por lo menos microesferas de RISP)
dos veces la frecuencia del placebo e incluyeron • Los ASG pueden ser más eficaces que los esta-
sedación/somnolencia/fatiga/mareos e hipoestesia bilizadores del estado de ánimo a nivel global
oral. La ASEN demostró tasas bajas de EPS y un y mejor tolerados que los APG
modesto aumento de peso y efectos metabólicos.
El segundo estudio fue comparable en diseño Desventajas potenciales de los antipsicóticos:
y resultados (260) (véase Tabla 10-9).
• Toxicidad neumotora
Asenapina versus olanzapina. Los pacientes • Aumento de peso/disregulación metabólica
que completaron uno de estos dos estudios en • Otros efectos adversos (véase Capítulo 5)
agudo fueron elegibles para continuar con su tra-
tamiento activo en ciego, aleatorizado (es decir, ESTRATEGIA TERAPÉUTICA PARA
ASEN u OLZ) por un período adicional de 9 LA MANÍA AGUDA
semanas (261). Los pacientes tratados con place-
bo representaron un tercer grupo y fueron cam- Los pacientes que presentan síntomas maníacos
biados en forma ciega a asenapina y también fue- o mixtos leves a moderados primero deben reci-
ron seguidos durante un período de nueve sema- bir un ensayo adecuado de litio, con un nivel
nas para evaluar seguridad y tolerabilidad sola- plasmático con un rango de 0,8 a 1,2 mEq/l; VPA,
mente. Ambas drogas produjeron disminuciones con un rango de nivel plasmático de 80 a 125
µg/ml o CBZ, con un rango de nivel en sangre de potenciadas con RISP oral durante las tres prime-
4 a 12 µg/ml, si se tolera. Las BDZ o los ASG (for- ras semanas) también pueden considerarse en los
mulaciones orales o parenterales) pueden ser pacientes no adherentes o en aquellos con pro-
beneficiosas si: blemas farmacocinéticos que impiden una ade-
cuada absorción por la vía oral.
• La presentación es complicada con una agita- El VPA o CBZ deben ser considerados como
ción, insomnio y ansiedad marcados continuos estabilizadores de ánimo iniciales si
• El paciente también experimenta síntomas de
abstinencia de alcohol u otras drogas • Los intentos previos de tratamiento con litio
• Existe preocupación acerca de los efectos no fueron exitosos
adversos con dosis más altas con los niveles • Los pacientes demostraron antecedentes de
sanguíneos de los estabilizadores del estado de ser cicladores rápidos
ánimo estándar • Existen síntomas de manía disfórica o mixta
• Se sospecha un síndrome del estado de ánimo
La discontinuación de antidepresivos concurrentes orgánico
y/o el uso de agentes tiroideos suplementarios en • Existen problemas médicos, tales como la pso-
los pacientes adecuados pueden beneficiar a riasis, que impiden la utilización de litio
aquellos que son resistentes al tratamiento, pre-
venir la aceleración de los ciclos o revertir una Las diferentes combinaciones de estabilizadores
deficiencia tiroidea. En este contexto, la inte- del estado de ánimo, BDZ y antipsicóticos tam-
rrupción de los antidepresivos raramente induce bién pueden considerarse, siempre que sea en
manía (262). una estrategia escalonada. Si bien la clozapina
La posología agresiva por un corto plazo con puede combinarse con el litio y/o el VPA, adver-
BDZ puede impedir la necesidad de los antipsicó- timos frente al uso combinado de clozapina más
ticos y/o aliviar los síntomas de abstinencia de CBZ, dada la propensión de la primera de produ-
alcohol o drogas. El lorazepam (1 a 2 mg), admi- cir agranulocitosis y la capacidad de la última de
nistrado cada 2 a 4 horas con dosis de hasta 12 suprimir la producción de la médula ósea.
mg/día, es eficaz; de manera alternativa, se puede Cuando existe una respuesta inadecuada a las
utilizar el clonazepam. drogas en pacientes con un delirium maníaco
que plantean un riesgo inmediato para sí mismo
Los antipsicóticos se justifican si los pacientes o para otros, consideramos la realización de TEC
(véase Capítulo 8). La colocación del estímulo de
• Demuestran síntomas psicóticos los electrodos en forma bilateral puede ser más
• Sufren de agitación grave eficaz que la ubicación unilateral. Por último la
• Tienen un diagnóstico de trastorno esquizoa- utilización combinada de TEC más un antipsicó-
fectivo, tipo bipolar tico puede beneficiar a la mayoría de los pacien-
• Sólo son parcialmente respondedores o refracta- tes resistentes al tratamiento y en general es bien
rios a un estabilizador del estado de ánimo tolerada (264–267).
estándar La Figura 10-1 muestra la estrategia de trata-
miento recomendada para la manía aguda (10).
Habitualmente, en los episodios moderados a Nuestro abordaje es compatible con otras pautas
severos, un estabilizador del estado de ánimo y algoritmos publicados (268,269).
solamente es insuficiente. El tratamiento inicial a
menudo requiere un antipsicótico en forma con-
currente, preferentemente un ASG. En estas Manejo de un episodio
situaciones, aconsejamos utilizar un esquema
con una dosis inicial más baja (es decir, RISP 1 a
depresivo agudo
4 mg/día; OLZ, 2,5 a 10 mg/día) (263). Si la dosis
de los estabilizadores del estado de ánimo están- Si bien el tratamiento de la depresión bipolar es
dar es ineficaz o no se tolera, la evidencia indica más complicado que el de la depresión unipolar
que la monoterapia con ASG puede ser eficaz (es o de la manía aguda, existen menos datos prove-
decir, ARIP 30 mg/día; QTP, 600 mg/día). En este nientes de estudios controlados para orientar a
contexto, las microesferas de RISP (inicialmente los médicos. Esto es particularmente problemáti-
PRESENTACIÓN CLÍNICA ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
Síntomas leve a comenzar Litio (0,8–1,2 mEq/l, si se tolera)

moderados o VPA (80-125 µg/ml)*
(respuesta insuficiente, agitación marcada)
BZD
Como aditivo
(por ej., lorazepam: 1–2 mg i.m.)
o
ASG parenteral agudo
(por ej., ZPD: 10-20 mg i.m.;
OLZ: 10-20 mg i.m.; ARIP 9,75 mg i.m.)
(respuesta insuficiente)
Interrumpir AD
si está presente
Suplemento tiroideo
si la TSH está elevada
Episodio moderado a severo comenzar Antipsicótico de segunda generación más

• Síntomas psicóticos EEA ± BZD
• Trastorno esquizoafectivo
o (respuesta insuficiente)
Estabilizador del estado de ánimo

Microesferas de RISP
principal insuficiente
o APG más EEA y/o BZD
(respuesta insuficiente o efectos colaterales intolerables)
Estabilizador del ánimo no tolerado Puede comenzar Monoterapia con ASG (± BZD)
Paciente embarazada
VPA/CBZ
Ausencia de respuesta previa al litio Puede comenzar
Con o sin
Ciclador rápido
AP/BZD
Estados mixtos
Trastorno afectivo orgánico (respuesta insuficiente)
Contraindicaciones médicas al litio
EEA Combinado
Con o sin
AP/BZD
Clozapina
Con o sin
VPA o litio
(N.B., no con CBZ)
Terapia electroconvulsiva
Peligro inmediato comenzar
BILAT-ECT puede ser más eficaz que
Buena respuesta previa a la TEC
UND-ECT
Contraindicación médica para la
farmacoterapia
TEC más ASG
*Considerar la estrategia de dosis de carga (es decir, 20 a 30 mg/kg/día)
Figura 10-1 Estrategia para el tratamiento de la manía aguda.

co dado el reconocimiento creciente de que la = 66); LTG (200 mg/día; n = 63) o placebo (n =
depresión (incluso en niveles subsindrómicos) es 66). Sobre la base de los puntajes de cambio en
más prevalente que la manía/hipomanía y está la HDRS-17 y la MADRS, la dosis de 200 mg de
asociada más estrechamente con la morbilidad y LTG fue superior al placebo en la semana 3 (p =
mortalidad relacionadas con el trastorno bipolar 0,05). La LTG no induce cambios hacia la manía
(270). Además, los resultados del estudio STEP- y, excepto por las cefaleas, en términos de efec-
BD indican que la presencia de trastornos por uso tos adversos fue similar al placebo. Por el con-
de sustancias comórbidos pueden aumentar el trario, otros dos estudios controlados con place-
riesgo de viraje (switch) de la depresión en esta- bo no pudieron diferenciar la LTG del placebo.
dos maníacos, mixtos o hipomaníacos con el tra- Además, una comparación en doble ciego de
tamiento estándar (271). Los abordajes para el siete semanas de duración de LTG versus la
tratamiento agudo y de mantenimiento de la combinación de OLZ fluoxetina (OFC) en 410
depresión incluyen: pacientes deprimidos bipolares encontró que la
OFC fue significativamente mejor que la LTG
• Monoterapia, tales como en términos de eficacia, pero produjo una
• Litio (agudo y/o de mantenimiento) mayor incidencia de EA (282). Un resultado
• QTP (agudo) similar se comunicó después de un período de
• LTG (mantenimiento) seis meses (283).
• Tratamiento combinado En efecto, la utilización de LTG para tratar la
• Estabilizadores del ánimo más antidepresi- depresión aguda no está apoyada en la mayoría
vos, ansiolíticos, o ASG de los estudios controlados. Por el contrario, la
• ASG más antidepresivos (por ej., OLZ más sección profilaxis de mantenimiento discute los
fluoxetina) dos, los estudios de recaída a los 18 meses que
• Dos o más estabilizadores el estado de ánimo condujeron a la FDA a aprobar la indicación de la
(por ej., litio más LTG) LTG como tratamiento de mantenimiento para
• Neuromodulación terapéutica prevenir recaídas, particularmente en la depre-
• TEC sión (véase sección más adelante). En los pacien-
• Terapia con luz brillante (BLT) tes incapaces de beneficiarse de un estabilizador
• VNS (272) del ánimo solamente, la combinación de estabili-
• TMS (273) zadores del ánimo (es decir, litio, LTG) puede
• Deprivación del sueño (274) mejorar la respuesta (284,285).
• Psicoterapia más medicación (275) En los episodios más severos (que incluyen
• Psicoeducación (276) aquellos con síntomas psicóticos), un antipsicó-
• Tratamiento enfocado en la familia (277) tico (preferiblemente un ASG) es adecuado para
• TCC (278) aquellos sujetos que no responden a los estabili-
zadores del ánimo descriptos más arriba. Los
datos recientes indican que la monoterapia con
MONOTERAPIA QTP u OFC es significativamente mejor que el
placebo para la depresión bipolar aguda. Como
En la depresión leve a moderada, una prueba de se señaló previamente, el ARIP fracasó en dife-
medicación con un estabilizador del estado de renciarse del placebo para la depresión bipolar
ánimo como el litio puede ser suficiente y evita la en dos estudios controlados (200). Se publica-
exposición de los pacientes a los efectos desesta- ron solamente datos preliminares que indican
bilizadores potenciales de un antidepresivo que la ZPD puede ser eficaz para la depresión
(279,280). Si es tolerado, los niveles de >0,8 bipolar II (286).
mEq/l pueden producir una eficacia máxima. Calabrese et al. (287) comunicaron datos pro-
La LTG también fue evaluada por sus efectos venientes de un estudio controlado con placebo,
antidepresivos agudos en la depresión bipolar. amplio (es decir, BOLDER I) que comparó la
Calabrese et al. (281) compararon a la LTG con monoterapia con QTP con el placebo para la depre-
el placebo en un estudio en doble ciego, de siete sión aguda bipolar I o II (n = 542; véase Tabla 10-
semanas de duración, de pacientes bipolares I 11). Fueron aleatorizados pacientes ambulatorios
agudamente deprimidos. Los pacientes fueron para recibir QTP (300 mg; n = 181), QTP (600
asignados al azar para recibir LTG (50 mg/día; n mg; n = 180) o placebo (n = 181) en un estudio
TABLA 10-11 ANTIPSICÓTICO DE SEGUNDA GENERACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN BIPOLAR
Tipo de estudio Autor (año) Muestra Resultados Comentarios
Olanzapina
OLZ vs. PLAC Baker et al. (2003) N = 68 HDRS, disminuyeron los puntajes Los pacientes tenían manía disfórica
Análisis post hoc 11,45 con OLZ vs. 6,83 moderada a severa (HDRS ≥20)
Aleatorizado DC–PC con placebo La eficacia se observó luego de 1
Monoterapia La subescala nuclear de estado de semana del comienzo del tratamiento
3 semanas ánimo no mostró diferencia
OLZ u OFC vs. PLAC Tohen et al. (2003) N = 833 Basado en los puntajes Previamente no habían respondido
Aleatorizado DC de cambio en la a la TEC o sólo habían tenido una
8 semanas—fase aguda MADRS OFC y OLZ > PLAC mejoría temporaria
20/4/12
6 semanas—abierto OFC > OLZ

Remisión al final del estudio
OFC = 56,3%
OLZ = 40,5%
16:47
PLAC = 29,1%
Risperidona
RISP más EEA Ghaemi et al. (1997) N = 2 (parte de un CGI-I mostró que los pacientes con La dosis promedio fue de 2,8 mg/día;
Abierto estudio más grande depresión estaban No está claro si los pacientes deprimidos
Añadido a un EEA de 14 pacientes) “muy mejorados” recibieron paroxetina
Página 439
y probablemente a un AD
6.4 semanas (duración
media)
RISP Vieta et al. (2001) N = 33 (parte de un HDRS, los puntajes disminuyeron Dosis media = 3,9 mg/día
Abierto estudio más grande) en forma significativa desde los Los EPS y el aumento del peso corporal
En su mayoría aditivo Bipolares depresivos valores basales en 6 semanas fueron los efectos colaterales
durante 6 meses y esquizoafectivos a través de las diferentes más comunes
bipolares depresivos categorías diagnósticas (que
incluyen episodios maníacos,
hipomaníacos y mixtos)
RISP vs. paroxetina Shelton et al. (2004) N = 30 En la semana 8, se observó una Las evaluaciones incluyeron MADRS,
vs. combinación BP I, II tendencia hacia la significación HDRS, BDI, CGI-I
Aleatorizado DC Depresivos en la BDI en favor de la Rango de dosis: RISP (1–4 mg/día)
Aditivo con un EEA combinación vs. paroxetina Paroxetina (10–40 mg/día)
12 semanas solamente
La combinación mostró una
respuesta más estable
No hubo diferencias en
439
otras mediciones
(Continúa)
440
Tipo de estudio Autor (año) Muestra Resultados Comentarios
Quetiapina
QTP vs. PLAC Calabrese et al. (2005) N = 542 Tasa de respuesta basada en la QTP = placebo para la
Aleatorizado DC–PC Pacientes ambulatorios disminución ≥50% en la MADRS: manía emergente del tratamiento
300 o 600 mg BP I, III QTP = 58%
8 semanas PLAC = 36%
20/4/12
Remisión:
QTP = 53%
PLAC = 28%
16:47
QTP vs. PLAC Thase et al. (2006) N = 509 Respuesta basada en la disminución QTP < PLAC para la manía emergente
Aleatorizado DC–PC Pacientes ambulatorios ≥ 50% en la MADRS: QTP del tratamiento
300 o 600 mg BP I, II = 58%
8 semanas PLAC = 45%
Remisión:
QTP = 52%
Página 440
PLAC = 39%
QTP o Li+ vs. PLAC Young et al. (2010) N = 802 MADRS, el puntaje de cambio fue Li+ no se diferenció del PLAC en la
Aleatorizado DC–PC BP I, II la medición principal de resultados MADRS; QTP y Li+ en general fueron
300 o 600 mg/día QTP > PLAC bien tolerados
8 semanas
QTP o Parox vs. PLAC McElroy et al. (2010) N = 740 MADRS, el puntaje de cambio fue PAROX no se diferenció del PLAC en
Aleatorizado DC–PC BP I, II la medición principal de resultados MADRS; QTP y Parox en general
300 o 600 mg/día QTP > PLAC fueron bien toleradas
8 semanas
RISP vs. QTP Sajatovic et al. (2002) N = 103 (parte de un HDRS, disminución de un 50,4% El estudio tuvo 729 pacientes, con una
Abierto estudio más amplio) en el grupo de QTP y del 33,2% disminución en la HDRS que favoreció al
Aditivo de Psicóticos BP I en el grupo de RISP grupo de QTP. Dosis media de QTP
4 meses 318 mg/día; RISP 4,4 mg/día
Incidencia más baja de EPS en el grupo
de QTP
Aripiprazol
ARIP vs. PLAC Thase et al. (2008) N = 374 MADRS, el puntaje de cambio fue la ARIP dosificado en forma flexible (5–30 mg/día)
Aleatorizado DC–PC Pacientes ambulatorios medición principal de resultados Diferencia significativa del PLAC en las
8 semanas No psicóticos BP I Tasas de respuesta: semanas 1–6 pero no en la semana 8
ARIP = 43% Efecto PLAC importante
PLAC = 39%
ARIP vs. PLAC Thase et al. (2008) N = 375 MADRS, el puntaje de cambio fue la ARIP dosificado en forma flexible (5–30 mg/día)
Aleatorizado DC–PC Pacientes ambulatorios medición principal de resultados semanas 1–6 pero no en la semana 8
8 semanas No psicóticos BP I Tasas de respuesta: Efecto PLAC importante

ARIP = 45%
PLAC = 44%
Diferencia significativa del PLAC en las
20/4/12
AD, antidepresivo; BDI, Beck Depression Inventory; BPD, trastorno bipolar; CGI-I, Clinical Global Impression–Improvement; DC, estudio en doble ciego; ECT, terapia electroconvulsiva; EEA, estabilizadores
16:47
del estado de ánimo; EPS, síntomas extrapiramidales; HDRS, Hamilton Depression Rating Scale; MADRS, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale; OFC, combinación olanzapina - fluoxetina; OLZ,
olanzapina; PC, estudio controlado con placebo; PLAC, placebo; QTP, quetiapina; RISP, risperidona.
Adaptado de Baslet G, Nour H, Janicak PG. The role of second-generation antipsychotics in the treatment of mood disorders. Part II: Depression. Janicak PG, Pavuluri M, eds. Contemporary Psychiatry.
November 2003;2(8):1–8.
Página 441
441
de ocho semanas de duración. En aquellos suje- más elevada con los tricíclicos (es decir, 10%)
tos con una u otra dosis de QTP, el 53% alcanzó versus otros antidepresivos (es decir, 3,2%).
la remisión (definida como un puntaje final de Sin embargo, los resultados del estudio
MADRS ≤12) versus el 28% con placebo. STEP-BD no respaldan la utilización de antide-
Además, los puntajes de cambio promedio fueron presivos para potenciar los estabilizadores del
significativamente mejores para los sujetos cicla- estado de ánimo principales en aquellos
dores rápidos y no cicladores rápidos en compa- pacientes con depresión pura o manía mixta y
ración con placebo. El porcentaje de pacientes depresión. Además, en este estudio, los antide-
que desarrollaron manía emergente del trata- presivos crearon un riesgo mayor de desestabili-
miento no difirió entre los sujetos que recibieron zación del estado de ánimo (292,293). En su pri-
QTP versus aquellos que recibieron placebo. De mer informe, 366 pacientes bipolares con depre-
hecho, el tamaño del efecto que separa los suje- sión pura fueron asignados al azar en condicio-
tos con trastorno bipolar I que recibieron QTP de nes controladas con placebo y en doble ciego
aquellos que recibieron placebo era de 1,09, más para recibir hasta 26 semanas de un estabilizador
grande que el de aquellos de OFC en el estudio del estado de ánimo más un antidepresivo (es
de Tohen et al. (288) (es decir, 0,68). Un segun- decir, paroxetina o bupropion) o un estabiliza-
do estudio (BOLDER II) utilizó el mismo diseño dor del estado de ánimo más placebo (292). Los
e involucró a pacientes con trastorno bipolar I y resultados principales fueron el porcentaje de
II, y generó resultado muy similares (289). pacientes que se mantuvieron eutímicos durante
Dos estudios recientes, en doble ciego, compa- 8 semanas consecutivas (es decir, recuperación
raron QTP (300 ó 600 mg/día) y monoterapia con durable). Los dos grupos no difirieron entre sí
litio (Embolden I) o QTP (300 ó 600 mg/día) y en términos de porcentaje de recuperación dura-
monoterapia con paroxetina (es decir, Embolden ble (23,5% vs. 27,3%, respectivamente; p <0,40).
II) con placebo para el tratamiento de un episodio En este análisis, las tasas de viraje (switch) hacia
depresivo mayor en pacientes con trastorno bipola hipomanía o manía no difirieron entre los dos
lar I o II (289a, 289b). En ambos estudios, sólo la grupos. En el segundo informe, fueron seguidos
QTP se diferenció del placebo en un grado esta- 355 pacientes con síntomas mixtos durante tres
dísticamente significativo en las principales medi- meses. Los antidepresivos no aceleraron el tiem-
ciones de resultados primarios y secundarios. po hasta la recuperación y parecieron inducir
La Tabla 10-11 resume los resultados de los una mayor gravedad maníaca (293). En este
estudios controlados y abiertos con ASG para la contexto, otro estudio en 176 pacientes ambula-
depresión bipolar. torios bipolares depresivos adultos identificó un
incremento de la actividad motora y trastornos
TRATAMIENTO COMBINADO del pensamiento-lenguaje y el discurso como
predictores de la manía inducida por los antide-
Los datos provenientes del estudio STEP-BD presivos (294).
indican que la polifarmacia compleja es común Una revisión de estudios aleatorizados que
en los pacientes con una carga de enfermedad utilizaron bupropion, sertralina o venlafaxina
depresiva y tendencia al suicidio (290). Sin como aditivos de los estabilizadores del estado de
embargo, cuando se utilizan los estabilizadores ánimo en la depresión bipolar, reveló un riesgo
del estado de ánimo estándar, habitualmente hay sustancial de virajes umbral durante la duración
menos pacientes en coprescripción. completa de hipomanía/manía con los tratamien-
Los antidepresivos (por ej., paroxetina, bupro- tos agudos y a largo plazo (295). La venlafaxina
pion) frecuentemente se añaden a los estabiliza- estuvo asociada con el mayor riesgo relativo y el
dores del estado de ánimo estándar. En respaldo bupropion, con el menor. En un informe más
de esto, un metaanálisis de 12 estudios aleato- positivo, una comunicación reciente indicó que
rizados con 1088 sujetos indicó que los antide- la respuesta aguda al tratamiento antidepresivo
presivos (habitualmente combinados con un aditivo predijo el mantenimiento del beneficio
estabilizador del estado de ánimo o un ASG) durante un período de un año (296).
fueron más eficaces que el placebo (291). En un tema relacionado, la adición de paroxe-
Además, las tasas globales de viraje (switch) hacia tina (n = 35) o imipramina (n = 39) al litio fue
la manía no difirieron entre los grupos de droga superior al placebo (n = 43) más litio para la
y de placebo. Sin embargo, la tasa de switch fue depresión bipolar aguda sobre la base de los pun-
tajes de cambio en las escalas HDRS y CGI-I Neuromodulación terapéutica

(297). Sin embargo, análisis adicionales encon-
traron que la adición de un antidepresivo fue sólo En aquellos pacientes que tienen un peligro
beneficiosa en aquellos sujetos con niveles de inmediato o no se benefician o no pueden tolerar
litio ≤0,8 mEq/l. En efecto, puede ser posible el tratamiento farmacológico, se debe considerar
alcanzar el mismo beneficio con la monoterapia el TEC. Los datos preliminares también indican
con litio si los niveles son de >0,8 mEq/l y pue- un beneficio posible con TMS, DBS y posible-
den ser tolerados. mente con deprivación del sueño para acelerar el
La alternancia de los estabilizadores del estado comienzo de la respuesta (véase sección más ade-
de ánimo tales como LTG, CBZ o VPA en combi- lante).
nación con un antidepresivo o con litio puede
ayudar a aquellos sujetos que respondieron de Estrategia terapéutica para la
manera insuficiente a los abordajes terapéuticos depresión bipolar aguda
previos (299). Por ejemplo, un estudio controla-
do con placebo, en doble ciego, encontró que la En los pacientes con síntomas leve a modera-
QTP añadida al litio fue superior al placebo (p dos, el litio a niveles de ≥0,8 mEq/l (si se tole-
<0,03) para producir tasas de respuesta sobre la ra) solo o con el añadido de otro estabilizador
base de los puntajes de la MADRS (299). de ánimo en curso puede ser un abordaje. En
forma alternativa, se puede intentar la monote-
Antipsicóticos de segunda rapia con QTP. Con síntomas moderados, las
generación más antidepresivos opciones son en los pacientes que ya están
recibiendo litio, el incremento del nivel a ≥0,8
La combinación de OLZ más fluoxetina (OFC) mEq/l (si es tolerado), con un antidepresivo
está aprobada por la FDA para la depresión bipo- (por ej., bupropión, paroxetina) o cambiar a
lar aguda (véase Tabla 10-11). QTP.
Un estudio controlado pequeño, temprano (n Para los síntomas más severos, agitación signi-
= 68), indicó que la OLZ fue eficaz para la manía ficativa, psicosis o un diagnóstico de trastorno
disfórica (218). Luego, Tohen et al (288) llevaron esquizoafectivo se indica iniciar con un ASG (por
a cabo un estudio en doble ciego, aleatorizado, de ej., QTP); un abordaje combinado (por ej., OFC)
8 semanas de duración en pacientes con depre- o microesferas de RISP.
sión bipolar I. Los pacientes fueron asignados En los subgrupos más difíciles de tratar (por
para recibir: ej., cicladores rápidos; episodios mixtos), se
puede considerar el VPA o la CBZ así como un
• Monoterapia con OLZ (5 a 20 mg/día; n = 370) ASG.
• OLZ (6 ó 12 mg/día) más fluoxetina (25 ó 50 Cuando está indicado, el suplemento tiroideo
mg/día; n = 86) y la terapia con luz brillante pueden intensificar
• Placebo (n = 377) a un estabilizador del estado de ánimo principal.
En los pacientes más refractarios, puede ser
Ambos grupos de tratamiento activo se diferen- beneficioso un ensayo con clozapina en forma
cian de manera significativa del placebo ya en la aditiva.
semana 1 (p = 0,001). Además, OFC fue signifi- Por último, en aquellos pacientes que están
cativamente superior a la monoterapia con OLZ con riesgo inmediato o no se benefician o no
(p = 0,02) desde la semana 4 hasta la 8. Un aná- pueden tolerar el tratamiento farmacológico, se
lisis post hoc indicó el beneficio potencial tam- debe considerar el TEC. Los datos preliminares
bién para los episodios mixtos (300). La induc- también indican un beneficio potencial con TMS
ción de la manía no difirió de manera significati- o DBS, y posiblemente con deprivación del sueño
va entre los tres grupos. La sedación, aumento para acelerar el comienzo de la respuesta (véanse
del apetito y del peso, boca seca y astenia fueron Capítulos 7 y 8).
más importantes en las dos ramas de tratamiento La Figura 10-2 muestra la estrategia terapéuti-
activo versus placebo. ca recomendada para la depresión bipolar aguda.
Los datos preliminares también respaldan el Este abordaje es compatible con las pautas y
uso de RISP en combinación con estabilizadores algoritmos publicados (268,269).
del estado de ánimo y/o AD (301–304).
una euforia temprana y/o hipomanía, la gravedad

Mantenimiento/profilaxis de la enfermedad y el abuso de sustancias o alcohol
en comorbilidad (310). Además, también pueden
La abrumadora mayoría de los pacientes bipo- contribuir factores tales como las barreras para
lares experimentan episodios del estado de acceder al tratamiento (311).
ánimo recurrentes. Como se señaló previamen- Cochran y Gitloin (312) estudiaron los corre-
te, la depresión es el estado de ánimo principal latos de actitudes hacia la adherencia al litio en los
en los pacientes bipolares, que a menudo se pre- pacientes bipolares. Se enviaron cuestionarios a
senta de una manera crónica, de bajo grado y 146 pacientes, 48 de los cuales fueron finalmen-
que sustancialmente altera la calidad de vida. te incluidos en el análisis. Este estudio evaluó la
Los diferentes episodios son disruptivos y ame- utilidad de la “teoría de la acción razonada”
nazan la vida, y a menudo tienen un efecto de (“Theory of Reasoned Action”) de Ajzen y
deterioro progresivo en la propia capacidad para Fishbein, para explicar las relaciones entre las
adaptarse a las actividades de la vida diaria. Por creencias y actitudes relacionadas con el litio,
lo tanto, es de importancia crítica desarrollar creencias normativas, intervenciones conduc-
abordajes terapéuticos eficaces, seguros y tolera- tuales y adherencia autoinformada con el trata-
bles a largo plazo. La medicación ideal debería miento. Estos resultados subrayan la importan-
beneficiar las fases maníacas y las depresivas cia de la relación médico-paciente en la adhe-
como un tratamiento agudo, de mantenimiento rencia al litio.
y profiláctico. Lamentablemente, esto no es así Incluso cuando los pacientes adhieren a su
para los agentes existentes. Como con otras fases esquema terapéutico, el curso a largo plazo
del trastorno bipolar, la psicoterapia (por ej., puede ser problemático. Por ejemplo, Mander
TCC) y la psicoeducación también son factores (313) informó sobre 2745 pacientes bipolares
importantes para prevenir la recurrencia de reca- internados inicialmente por manía o depresión
ídas (305,306). agudas y encontró que el litio no redujo la tasa de
reinternación dentro de los tres meses del alta.
CURSO LONGITUDINAL Como resultado, ellos propusieron que pueda
producirse un efecto profiláctico completo
Schou et al. (307) estudiaron el curso de tiempo durante 6 a 12 meses después del comienzo del
de recaída en los pacientes bipolares y unipolares tratamiento y debería reservarse para la profilaxis
en un estudio controlado. Aproximadamente, el a largo plazo en aquellos sujetos con una canti-
15% que recibió placebo recayó al mes, lo que da dad mayor de episodios severos en un período
una indicación de lo que podría ocurrir con definido.
aquellos sujetos no tratados. Si bien la cantidad Harrow et al. (314) siguieron a 73 pacientes
de recaídas fue modesta durante las primeras bipolares y 66 pacientes unipolares en un diseño
pocas semanas, la cantidad acumulativa fue naturalista longitudinal durante 1.7 años des-
impresionante varios meses a años después. Más pués del alta hospitalaria. En general, los pacien-
recientemente, los datos provenientes del estu- tes bipolares tuvieron peores resultados que sus
dio STEP-BD indican que casi el 50% de los par- contrapartidas depresivos, con más del 40% que
ticipantes que alcanzaron la recuperación recae- demostró un síndrome maníaco durante el
rán dentro de los dos años, experimentando seguimiento. De manera sorprendente, los
alrededor del doble de recaídas depresivas pacientes bipolares que adhirieron al manteni-
(308). Los predictores de recurrencia incluyeron miento con litio no les fue mejor que a aquellos
síntomas depresivos o maníacos residuales y la que no recibieron. Los autores opinaron que la
proporción de días deprimido o ansioso en el año utilización del modelo de “ensayo de tratamien-
precedente. to” (es decir, que evalúa el tratamiento bajo con-
Lamentablemente, la no adherencia puede diciones clínicas de rutina) en oposición al
ser tan alta como del 50% en el primer año de modelo de “ensayo exploratorio” (es decir, con-
tratamiento, lo que plantea un problema grave diciones de investigación controlada óptimas)
de salud pública (309). En esto puede tener un reveló un resultado menos positivo para estos
papel la sensibilidad a los efectos adversos, las pacientes. Además, encontraron que la profilaxis
expectativas no realistas que conducen a una con litio fue por lejos menos eficaz que la tasa de
depresión secundaria, las reacciones deseables de respuesta del 70% al 80% que comunicaron los
PRESENTACIÓN CLÍNICA ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
Síntomas leves comenzar Litio (0,8 1-0 mEq/l, si se tolera) con o sin
Síntomas moderados estabilizadores del estado de ánimo previos (EEA)
(sin litio) o Quetiapina (QTP)
Síntomas moderados Puede Aumentar niveles de litio

(con litio)
o
Añadir antidepresivos
• Paroxetina
• Bupropión
o
QTP
(respuesta insuficiente, marcada agitación)
Añadir BZD
(por ej., lorazepam 1–2 mg p.o.)
(o)
ASG parenteral agudo (por ej., ZPD 10 mg i.m.;
OLZ 10 mg i.m.; ARIP 9,75 mg i.m.)
Síntomas severos comenzar Antipsicóticos de segunda generación

Síntomas psicóticos
(otro que no sea clozapina) ± EEA y/o AD
Trastorno esquizoafectivo,
tipo bipolar, depresivo o (respuesta insuficiente)
Microesferas de RISP/APG
(± EEA y/o AD)
(respuesta insuficiente o efectos colaterales intolerables)
Ciclado rápido Puede comenzar VPA/CBZ/ASG

Estados mixtos (± AD)
Ausencia de respuesta previa al litio
Con o sin antipsicóticos/BZD
(respuesta insuficiente o parcial)
Combinar con:
Suplemento tiroideo (TRH, T3, T4)
(y/o)
Deprivación del sueño
(y/o)
Fototerapia con luz brillante (FLB)
Clozapina (± AD)
Peligro inmediato Terapia electroconvulsiva

comenzar
(por ej., deterioro físico; alto riesgo Posiblemente:
de suicidio)
• TMS*
Buena respuesta previa a la TEC
• DBS*
Contraindicación médica a la
farmacoterapia
*No aprobado por la FDA.
Figura 10-2 Estrategia para el tratamiento de la depresión bipolar aguda.

estudios previos. Los autores concluyeron que ESTRATEGIAS DE

una proporción significativa de los pacientes MANTENIMIENTO
bipolares sufren de un trastorno severo, recu-
rrente y pernicioso. Sin embargo, los inconve- Litio
nientes en el diseño tales como un monitoreo
inadecuado de la adherencia a las drogas o los Hay más estudios bien controlados que compa-
niveles en sangre limitan la interpretabilidad de ran el litio con el placebo para los propósitos de
sus resultados. mantenimiento y profilaxis que para el trata-
Una manera importante de evaluar el curso miento agudo. Desde las primeras observaciones
a largo plazo es controlar la discapacidad sinto- se hizo aparente que los pacientes recayeron
mática así como la funcional. En este contexto, cuando se interrumpió el litio y el tratamiento
Goldberg et al. (315) siguieron a pacientes bipo- indefinido pareció disminuir las recurrencias.
lares y unipolares por un período de hasta 4.5 Baastrup y Schou (317) clarificaron primero este
años. Si bien los resultados para ambos grupos fenómeno en un estudio controlado con imagen
mejoraron con el tiempo, hasta el 60% de los en espejo con 88 pacientes bipolares, cuando los
pacientes bipolares clásicos todavía experimen- autores contaban la cantidad de episodios antes y
taban un escaso ajuste en una o más áreas de después del tratamiento con litio. Este fue un
funcionamiento. Dion et al. (316) evaluaron 67 estudio amplio naturalista con un objetivo verifi-
pacientes bipolares clásicos o bipolares atípicos cable y mediciones de resultados clínicamente
en un estudio prospectivo, de seguimiento, de importantes, tales como semanas en el hospital o
seis meses de duración después del alta del hos- número de recaídas, y un tamaño de la muestra
pital. De los 67 sujetos originales, 44 fueron amplio de pacientes típicos, muy enfermos. Los
entrevistados a los seis meses y alrededor de la autores encontraron una disminución altamente
tercera parte de la muestra estaba claramente significativa en las recaídas luego de la iniciación
discapacitada a nivel funcional, aparte de la del tratamiento (es decir, cada 60 meses versus
drástica caída en sus puntajes de síntomas pro- cada 8 meses) y que el tiempo promedio de un
medio en las escalas BPRS, MRS y HDRS. episodio grave disminuyó desde 13 semanas/año
Además, en aquellos sujetos con antecedentes antes del litio a 1.5 semanas/año con el trata-
previos de más de una internación psiquiátrica, miento activo. En efecto, el litio condujo a una
las tasas de discapacidad funcional fueron más disminución de siete veces en la cantidad de
cercanas al 50%. Estos investigadores concluye- episodios o semanas de enfermedad, lo que
ron que sus hallazgos desmienten la presunción representa una mejoría sustancial en la historia
de que la enfermedad bipolar tiene un buen pro- natural de la enfermedad.
nóstico. Los autores también concluyeron que Luego, las propiedades de mantenimiento del
las intervenciones de rehabilitación adecuadas litio fueron verificadas en varios estudios con
son cruciales para cumplir con las necesidades asignación al azar, en doble ciego, que compara-
de estos pacientes. ron este agente con placebo en el tratamiento
En efecto, es necesario dirigirse a una diversi- preventivo de los trastornos unipolares y bipola-
dad de factores para intensificar la adherencia al res. Dado que el litio es superior al placebo para
tratamiento y maximizar el beneficio de los trata- prevenir una recaída una vez que el episodio
mientos existentes. Las estrategias incluyen: agudo está controlado, la duración del tratamien-
to, el uso concurrente de drogas, los niveles plas-
• El manejo adecuado de los síntomas depresivos máticos ideales y el método de interrupción son
• Esfuerzos educacionales y de rehabilitación cuestiones críticas.
intensivos al comienzo del tratamiento Los pacientes con más de un episodio grave
• Evitar la polifarmacia y reducir las dosis cuan- son, probablemente, mejor manejados con la
do es factible profilaxis continua, indefinida. Incluso en los
• Asesoramiento individual, familiar y, cuando pacientes con un episodio único, puede haber
está indicado, para el abuso de drogas o alco- una posibilidad tan alta como del 50% de una
hol recurrencia dentro de los cinco meses de la inte-
• Intervención agresiva con los primeros signos de rrupción del tratamiento con fármacos (318). En
recaída (es decir, uso de registros del estado de estos pacientes, si el litio es tolerado sin sínto-
ánimo diario y/o vitales) mas de interrupción, se puede reevaluar el trata-
miento de mantenimiento en 1 a 2 años; sin manía. Si se requiere, el antidepresivo siempre

embargo, hay algunos datos sobre que los res- debe utilizarse en forma concurrente con un esta-
pondedores iniciales al litio que interrumpen el bilizador del ánimo. La LTG es una alternativa a
tratamiento pueden desencadenar una fase más los antidepresivos estándar y está aprobada por la
difícil de la enfermedad o experimentar una FDA como tratamiento de mantenimiento, en
recurrencia que con menor probabilidad se particular debido a que retrasa las recaídas depre-
beneficie de la reinstitución de la droga (319). sivas y muestra poca propensión para causar un
También hay datos que indican que la interrup- viraje afectivo. Los datos para respaldar su efica-
ción más rápida del litio (es decir, menos dos cia como mantenimiento están discutidos en la
semanas) puede disminuir el tiempo hasta la sección subsiguiente.
recurrencia (320). En este contexto, Gelenberg Cuando se produce la irrrupción de episodios
et al. (321) encontraron que los pacientes man- de depresión con una monoterapia adecuada, la
tenidos con una concentración estándar de litio combinación con estabilizadores del estado de
(por ej., 0,8 a 1,0 mEq/l) tuvieron un riesgo de ánimo es otro abordaje. Por ejemplo, Young et al.
recaída significativamente más bajo (es decir, (284) comunicaron mejorías comparables de la
13%) que aquellos con esquemas con niveles depresión en 27 pacientes bipolares asignados al
dosis–plasma más bajos (es decir, un 38% de tasa azar en condiciones de doble ciego a la adición de
de recaídas con niveles en el rango de 0,4 a 0,6 paroxetina o un segundo estabilizador del estado
mEq/l). Por estas razones, nosotros aconseja- de ánimo. Sin embargo, el grupo combinado con
mos el tratamiento indefinido con litio después un estabilizador del estado de ánimo tuvo aban-
de un episodio significativo. donos significativamente mayores que el grupo
Dado que algunos datos indican que el uso que recibió paroxetina más un estabilizador del
concurrente de antidepresivos durante el mante- ánimo. Otros aconsejan una estrategia a “de
nimiento puede conducir a una aceleración de arriba hacia abajo” utilizando litio para preve-
los ciclos y/o al ciclado rápido en los pacientes nir la hipomanía/manía y la LTG para prevenir
vulnerables, estos agentes deben usarse con pre- la depresión (285).
caución. Si bien los antidepresivos no impiden En resumen, existen evidencias de una tasa
los episodios maníacos y pueden precipitarlos, el más alta de recaída en los pacientes no manteni-
desarrollo de una fase maníaca puede ser coinci- dos con niveles adecuados de litio. Otros factores
dente en lugar de ser inducida por la droga. Para que aumentan el riesgo de recaída incluyen el
responder de manera definitiva a esta pregunta, potencial de las drogas concurrentes (es decir,
necesitamos mostrar que la cantidad de pacientes antidepresivos tricíclicos) para exacerbar el tras-
que tienen un switch hacia la manía es más eleva- torno, una recurrencia más rápida con la inte-
da con, en oposición a sin, tratamiento antide- rrupción abrupta y posiblemente comprometer la
presivo. Teniendo en cuenta estas preocupacio- futura respuesta al litio cuando sea reintroducido
nes, nosotros recomendamos el uso de un estabi- (64,319). Los temas de la adherencia siguen sien-
lizador del ánimo como el litio solo para dismi- do un factor mayor para brindar un tratamiento
nuir la probabilidad de un viraje (switch) hacia la adecuado a largo plazo.
TABLA 10-12 LITIO VERSUS PLACEBO PARA EL TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO DEL

TRASTORNO BIPOLAR
R e c a y e ron (%)
739 28 76 48 151 <10–34
TABLA 10-13 LITIO VERSUS PLACEBO PARA EL TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO DEL

TRASTORNO UNIPOLAR
R e c a y e ron (%)
183 31,6 70,5 38,9 29,7 5 x 10–8
Eficacia. Un metaanálisis de estudios contro- Trastorno bipolar versus unipolar. Un importante

lados de profilaxis con litio (322–335) encontró cuerpo de evidencias a partir de fuentes descrip-
que este agente es superior al placebo para preve- tivas, clínicas y genéticas encuentra que el tras-
nir la recurrencia del trastorno bipolar y unipolar torno bipolar es una entidad diferente del trastor-
(es decir, 74% de recurrencia con placebo vs. 29% no unipolar (es decir, genéticamente las dos
con litio) (Tablas 10-12 y 10-13). Además, los variantes tienen un mismo pedigrí; véase tam-
estudios en imagen en espejo no respaldan la bién “mecanismo de acción” más arriba en este
recaída debida a la interrupción del litio como capítulo). Cuando se reunieron los datos de dife-
una explicación posible para esta diferencia. rentes estudios que investigaron el trastorno
Una revisión subsiguiente de Cochrane y un bipolar o unipolar, el litio fue más eficaz que el
metaanálisis de nueve estudios controlados con placebo para prevenir las recaídas tanto en el
placebo incluyó 825 pacientes unipolares y trastorno bipolar como en el unipolar.
bipolares (323). También concluyeron que el
litio fue superior al placebo en la prevención de Riesgo de suicidio a largo plazo en los tras-
las recaídas, especialmente para el grupo de tornos del estado de ánimo bipolar y uni-
trastorno bipolar. polar. Coppen et al. (336) evaluaron el estado de
104 pacientes bipolares o unipolares recurrentes
Fases bipolar maníaca versus bipolar depresiva. Es después de diez años de tratamiento de manteni-
importante distinguir entre el efecto profiláctico miento con litio para evaluar la tasa de mortali-
del litio para las fases maníaca y depresiva de un dad, en parte debido a que los informes indican
trastorno bipolar, así como para la prevención de tasas inusualmente elevadas, con muchas muer-
las depresiones recurrentes en el trastorno unipo- tes atribuidas al suicidio. La adherencia fue muy
lar. Dado que la mayoría de los estudios señala- elevada, con sólo un 6% de interrupciones del
dos aquí tenían más sujetos en el grupo bipolar tratamiento con litio, y los pacientes también
que en el grupo unipolar, la significación estadís- recibieron antipsicóticos y/o antidepresivos en
tica no brinda una comparación adecuada del forma aditiva cuando estaba indicado clínica-
grado de la profilaxis del litio (tamaño del efecto) mente. Ningún paciente murió por suicidio
en cada subgrupo. Además, algunos de los estu- durante este período, en contraste con los resul-
dios no informan la cantidad de recaídas manía- tados de los pacientes que no adhirieron al litio.
cas versus recaídas depresivas. Los autores concluyeron que la ausencia de sui-
Una excepción es el estudio de Coppen et al. cidio resultó de una reducción significativa en la
(328,329) que informó el puntaje de morbilidad morbilidad alcanzada por la administración cui-
afectiva promedio de los pacientes que recibieron dadosa de litio.
placebo (promedio ± DE, 0,33 ± 0,05) o litio Schou y Weeke (337) informan sobre 92
(0,09 ± 0,05) para la fase maníaca así como el pacientes bipolares dinamarqueses internados
placebo (0,31 ± 0,06) o el litio (0,07 ± 0,03) para entre 1969 y 1983 con un primer episodio, que
la fase depresiva. Este estudio encontró efectos luego cometieron suicidio antes del 1 de julio de
profilácticos similares con el litio para una u otra 1986. La información se obtuvo a partir de algún
fase. Baastrup et al. (6) comunicaron una canti- tratamiento profiláctico o de continuación en el
dad comparable de recaídas de fase depresiva y momento del suicidio, y los pacientes fueron
maníaca en sus pacientes bipolares. En 22 divididos en siete grupos (A a G), sobre la base
pacientes bipolares, 12 recayeron: 6 en una fase del tipo de tratamiento y el estado de su enferme-
maníaca, 5 en una fase depresiva y 1 en una fase dad. Apareció que el 70% de la muestra estaba
mixta. Por el contrario, Prien et al. (334) y recibiendo el mejor tratamiento médico y profi-
Cundall et al. (330) encontraron que el litio fue láctico disponible; sin embargo, el 30% podría
más eficaz para prevenir la fase maníaca que la haberse beneficiado de una utilización más eficaz
fase depresiva del trastorno bipolar. Sin embargo, de las medidas disponibles. Los autores notaron
en general, el litio fue eficaz para prevenir ambas que los intentos de suicidio previos, complicados
fases del trastorno bipolar. Los resultados de por el alcoholismo y una mezcla de característi-
estos dos últimos estudios son similares a los cas neuróticas e hipocondríacas deberían haber
estudios que comparan el litio y la LTG con el aumentado la sospecha del médico del suicidio
placebo durante 18 meses y que son discutidos potencial.
con más detalles más adelante.
Valproato profilaxis de los episodios maníacos, la psicosis

predijo peores resultados. Cuando este agente se
Los datos sobre el efecto profiláctico del mante- utilizó como profilaxis frente a la depresión, los
nimiento con el VPA son limitados. Varios estu- episodios maníacos más severos predijeron un
dios abiertos encontraron resultados moderados resultado positivo, mientras que las personalida-
a buenos cuando se utilizó VPA solo o en combi- des limítrofes predijeron un resultado menos
nación con litio, aunque los efectos adversos fue- favorable. Este es un tema importante para con-
ron más significativos en un estudio de combina- firmar, dada la fuerte evidencia que respalda los
ción (338,339). Bowden et al. (340) llevaron a efectos antimaníacos agudos del VPA (véase
cabo un estudio amplio, controlado con placebo, también “Estrategias terapéuticas alternativas”
aleatorizado, de comparación en ciego del DVPX más adelante en este capítulo). Por último, un
y el litio en la profilaxis de los episodios del tras- estudio prospectivo, controlado con placebo, de
torno bipolar. Los sujetos (n = 372) fueron asig- 24 semanas en relación con 59 pacientes bipola-
nados al azar en una proporción de 2:1:1 al res con dependencia al alcohol en comorbilidad
DVPX, litio o placebo. Si bien los análisis de encontraron que el VPA disminuyó de manera
sobrevida no diferenciaron las dos ramas activas significativa la proporción de días de ingesta
de tratamiento del placebo, las mediciones de efi- pesada de alcohol en comparación con el place-
cacia, tales como el tiempo hasta el desarrollo de bo (p = 0,02) (343).
la recurrencia de un episodio maníaco o depresi- El estudio BALANCE aleatorizó en forma
vo, favorecieron tanto al DVPX como al litio por abierta a 330 pacientes bipolares I a litio sola-
sobre el placebo. Las diferencias droga-placebo mente, VPA solamente o su combinación después
fueron las mayores entre los pacientes con evi- de 4 a 8 semanas de estabilización con la combi-
dencias de un trastorno bipolar más grave (es nación (343a). Durante 24 meses, el 59% con
decir, aquellos sujetos con una o más internacio- litio; el 54% con la combinación y el 69% con
nes por manía a lo largo de la vida). Sólo se pro- VPA cumplieron los objetivos primarios de
dujeron ventajas pequeñas y no significativas requerir una nueva intervención por un episodio
para el DVPX o el litio por sobre el placebo en del estado de ánimo emergente. En efecto, el litio
aquellos pacientes con la severidad más leve de la o el litio más el VPA era más probable que impi-
enfermedad. Esto puede deberse a las menores dieran la recaída que el VPA solamente.
recaídas que inicialmente se predijeron en aque-
llos pacientes levemente enfermos tratados con Lamotrigina
placebo. El estudio también respalda otra eviden-
cia de la mejor tolerabilidad con el DVPX que La LTG fue aprobada inicialmente como un tra-
con el litio. tamiento aditivo para las convulsiones generali-
Gyulai et al. (341) llevaron a cabo un análisis zadas y parciales. Se considera que su mecanismo
post hoc de este gran estudio multicéntrico. Los de acción involucra la inhibición de la liberación
autores comunicaron que el DVPX previno la del glutamato (344,345). En informes de series
interrupción temprana debida a la depresión de casos abiertas tempranas y estudios controla-
cuando se lo comparó con el placebo (6% termi- dos en doble ciego recientes se exploró su utili-
naron con DVPX, el 16% con placebo y el 11% dad en la manía y depresión bipolares (346,347).
con litio). Sin embargo, la cantidad absoluta de Calabrese et al. (348) añadieron LTG al anti-
recaídas depresivas y tasas de sobrevida en los convulsivo presente en 326 pacientes bipolares I
tres grupos fueron las mismas. y II cicladores rápidos en un estudio con diseño
El beneficio relativo de VPA para el trata- abierto. Aproximadamente las dos terceras partes
miento profiláctico y de mantenimiento de los de los pacientes que estaban experimentando un
cicladores rápidos y los estados mixtos indica que, episodio depresivo en el momento de la entrada
como monoterapia o aditivo, es una profilaxis en el estudio recibieron LTG durante 8 a 12
eficaz (342). Calabrese et al. (162) comunicaron semanas. Los pacientes que experimentaron una
en un estudio de seguimiento naturalista sobre respuesta clínica luego interrumpieron las otras
10 pacientes bipolares, cicladores rápidos trata- medicaciones y fueron asignados al azar a un
dos con VPA solamente o en combinación con estudio en doble ciego de LTG o placebo duran-
otros estabilizadores del estado de ánimo y/o te 26 semanas de tratamiento continuo. Debido a
antidepresivos. Cuando se utilizó el VPA como que esta era una población gravemente enferma,
TABLA 10-14 LITIO VERSUS CARBAMAZEPINA PARA EL TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO DEL

TRASTORNO BIPOLAR
R e c a y e ron (%)
Ocho estudios N ú m e ro d e s u j e t o s Duración (años) CBZ (%) Litio (%) D i f e rencia (%)
Total 332 1.7 55 49 -6
Adaptado de Janicak PG, Davis JM, Preskorn SH, et al. Principles and Practice of Psychopharmacotherapy. Baltimore, MD: Williams &
Wilkins; 1993.
la mayoría eventualmente recayó. La tasa de reca- En cada estudio, los sujetos fueron estabiliza-
ída en los pacientes tratados con monoterapia dos con LTG en una fase abierta de 8 a 16 sema-
con LTG fue más baja que en el grupo placebo. nas de duración y luego asignados al azar en con-
Tomando en conjunto los datos controlados con diciones de doble ciego para continuar con LTG
placebo para la LTG en la depresión bipolar o cambiar a litio (0,8 a 1,1 mEq/l) o placebo. Los
aguda, este informe sugiere que la LTG posee efi- principales resultados fueron los que siguen:
cacia en el trastorno bipolar con ciclos rápidos y
puede complementar a otros estabilizadores del • Ambos tratamientos activos fueron significati-
estado de ánimo. vamente superiores al placebo para prolongar el
McElroy et al. (349) llevaron a cabo un estu- tiempo hasta una intervención por algún epi-
dio de continuación abierto de 52 semanas de sodio del estado de ánimo
duración en 135 sujetos bipolares que inicial- • No hubo diferencia entre las dos drogas en tér-
mente respondieron a la LTG en un estudio con- minos de tiempo hasta la recaída que se deter-
trolado con placebo de siete semanas de duración minó a través de la necesidad de una terapia
para la depresión bipolar aguda. Todos los suje- adicional con drogas o un TEC
tos fueron gradualmente convertidos a LTG • La LTG fue significativamente superior al pla-
(dosis modal promedio = 187 mg/día) como cebo para prolongar el tiempo hasta un episo-
monoterapia o tratamiento aditivo. Se observó dio maníaco o un episodio depresivo
una mejoría significativa y sostenida en los pun- • El litio fue significativamente superior al pla-
tajes de la MADRS (p = 0,05). Los episodios de cebo para prolongar el tiempo hasta un episo-
hipomanía/manía se produjeron con menor fre- dio maníaco
cuencia que en el año previo y las cefaleas fueron
el efecto adverso más común. En respaldo de Ninguno de los tratamientos activos demostró
estos hallazgos, un estudio subsiguiente de 26 una propensión a desestabilizar el estado de
semanas de duración encontró que la LTG era ánimo. Esto fue luego afirmado en un informe
superior al placebo para ayudar a alcanzar la euti- reciente que indica que la LTG no difiere del pla-
mia con mayor frecuencia sobre la base de dos cebo en las tasas de elevaciones del estado de
informes de los pacientes utilizando el método ánimo (353).
del Life Chart Method (350). Los resultados positivos provenientes de
Dos grandes estudios multicéntricos consi- estos dos estudios condujeron a la aprobación
deraron la eficacia del mantenimiento de la LTG por la FDA de la indicación de la LTG para el
y el litio vs. placebo durante 18 meses. En el tratamiento de mantenimiento del trastorno
primer estudio, Bowden et al. (351) incluyeron bipolar I con énfasis en la prevención de las
sujetos bipolares I que en su mayoría habían recaídas depresivas.
experimentado en forma reciente un episodio
hipomaníaco/maníaco. En el segundo estudio, Carbamazepina
Calabrese et al. (352) consideraron sujetos bipo-
lares I que habían estado más recientemente Si bien los datos son limitados, Prien y Gelenberg
deprimidos. El primer estudio asignó sujetos a (354) revisaron la literatura sobre el tratamiento
placebo, litio o LTG (100 a 400 mg/día). En el farmacológico para la prevención de las recurren-
segundo estudio, los sujetos fueron aleatorizados cias en el trastorno bipolar, que pone énfasis en
para recibir placebo, litio o tres diferentes dosis las terapias alternativas para el litio, especialmen-
de LTG (es decir, 50, 200 ó 400 mg/día). te la carbamazepina (CBZ). Concluyeron que las
evidencias más fuertes para la eficacia profilácti- meses), en comparación con cinco en el grupo
ca de la CBZ provienen de otros paradigmas de de litio. Los autores especularon que las dosis
diseño, tales como: insuficientes pueden haber contribuido a los
malos resultados en ambos grupos de tratamien-
• Los estudios longitudinales en que la prueba to. No se encontraron diferencias estadística-
de drogas es periódicamente interrumpida y/o mente significativas; sin embargo, la CBZ leve-
reemplazada por placebo mente menos eficaz que el litio para la manía
• Los estudios longitudinales en imagen en espejo aguda y levemente más eficaz como tratamiento
en los que el curso de la enfermedad durante profiláctico. Un estudio subsiguiente controla-
el tratamiento es comparado con el curso de la do, en doble ciego, en 94 pacientes bipolares vír-
enfermedad durante un tiempo equivalente genes de tratamiento comunicaron que el litio
que precede al tratamiento tuvo una eficacia profiláctica superior versus la
• Los estudios a largo plazo abiertos que evalúan CBZ durante dos años (103).
las pruebas de drogas en pacientes que fraca- Por último, un informe abierto de 46 pacien-
saron a responder a los tratamientos tradicio- tes con trastorno bipolar I indicó que la combina-
nales o tuvieron un antecedente reciente de ción de estos estabilizadores del estado de ánimo
recurrencias frecuentes alcanzó un beneficio sustancial, pero al costo de
más efectos adversos (362).
Estos investigadores concluyeron que antes que
la CBZ sea considerada como tratamiento a largo Antipsicóticos de segunda
plazo para los trastornos bipolares, se necesitan generación
estudios cuidadosamente diseñados, prospecti-
vos, controlados con tamaños de la muestra ade- Clozapina. En un estudio con diseño naturalis-
cuados para confirmar su eficacia y seguridad y ta, Banov et al. (208) encontraron que la clozapi-
para establecer sus indicaciones específicas y el na es un tratamiento eficaz a largo plazo en los
rango de efectos clínicos. trastornos del estado de ánimo, particularmente
En ocho estudios aleatorizados, en doble en los pacientes afectivos no depresivos. Luego
ciego, se comparó la CBZ con el litio por el tra- de una revisión de historias clínicas, los autores
tamiento de mantenimiento durante un prome- identificaron 193 pacientes resistentes al trata-
dio de 1.7 años. La muestra tenía un total de 332 miento que incluyeron:
pacientes, demostrando ambos grupos de drogas
una tasa de recaída comparable durante este • 52 con trastorno bipolar
período (Tabla 10-14). Sin embargo, estos estu- • 14 con trastorno unipolar
dios permitieron medicación concomitante y • 40 con esquizofrenia
tuvieron otros problemas metodológicos • 81 con trastorno esquizoafectivo
(181,355–360). En un estudio relacionado, • 6 con otros trastornos
Stuppaek et al. (361) llevaron a cabo un segui-
miento naturalista de cinco años de duración de Después de comenzar con clozapina, estos
15 sujetos unipolares depresivos cambiados de paciente fueron seguidos durante un período de
litio a CBZ y encontraron que la tasa de depre- hasta 18.7 meses con entrevistas estructuradas
sión disminuyó de 2,11 a 0,7 episodios depresi- llevadas a cabo por calificadores en ciego sobre el
vos por año. diagnóstico. El grupo afectivo así como el grupo
Lusznat et al. (191) estudiaron 54 pacientes de comparación de pacientes con esquizofrenia,
maníacos agudos asignados en forma en doble con manía predijo un mejor resultado que con
ciego a CBZ o litio. Los efectos a corto plazo del depresión. Además, el funcionamiento social fue
tratamiento fueron evaluados en la fase aguda significativamente mejor en el grupo de pacien-
inicial de seis semanas de duración y los efectos tes afectivos versus el subgrupo de esquizofrenia.
profilácticos en 29 pacientes hasta un año. Las Zarate et al. (363) llevaron a cabo un estudio
medicaciones adicionales de rescate consistieron de seguimiento sistemático que evalúa la canti-
de antipsicóticos, antidepresivos y sedantes. dad de internaciones en los cinco años anteriores
Nueve pacientes en el grupo de CBZ tuvieron a la clozapina en comparación con las tasas de
resultado significativo (es decir, no recayeron reinternación mientras estaban con este agente.
durante un período de seguimiento de 12 Los autores encontraron que la monoterapia con
clozapina redujo la cantidad de episodios y las del observado durante los 12 meses previos a
reinternaciones en 17 pacientes afectivos grave- ingresar en el estudio (es decir, U$S1.533).
mente enfermos previamente. La tasa de reinter- Tohen et al. (366) asignaron al azar a pacien-
nación anual antes de la clozapina fue de 0,8 ± tes bipolares I que fueron estabilizados primero
1,2 y después de clozapina, 0,4 ± 1,2, una dife- con OLZ durante 6 a 12 meses de tratamiento de
rencia que fue estadísticamente significativa. Las mantenimiento con OLZ (5 a 20 mg/día; n = 225)
tasas de reinternación fueron las más bajas en los o placebo (n = 136) por un año. Aquellos sujetos
pacientes con esquizofrenia, con trastorno bipo- que recibieron OLZ demostraron un tiempo sig-
lar esquizoafectivo y pacientes depresivos esqui- nificativamente más largo hasta la recaída en
zoafectivos, mientras que los pacientes depresi- cualquier episodio afectivo o internación versus
vos unipolares y bipolares tuvieron la tasa más el placebo (p = 0,015). Además, significativamen-
alta de recaída. te más sujetos tratados con OLZ (23,6%) versus
En una revisión de estudios de seguimiento a aquellos con placebo (9,6%) completaron el estu-
largo plazo publicada, Zarate et al. (364) evalua- dio (p = 0,001). En el grupo tratado con OLZ
ron el beneficio de la clozapina en los trastornos ocurrió más aumento de peso, fatiga y acatisia.
graves del estado de ánimo y encontraron que el En un segundo estudio de un año de dura-
71,2% (n = 94) de los pacientes bipolares y el ción, Tohen et al. (367) asignaron al azar a
69,6% (n = 221) de los pacientes con trastorno pacientes estables con trastorno bipolar I con
esquizoafectivo experimentaron una mejoría clí- OLZ más litio a monoterapia con OLZ (n = 217)
nicamente significativa y fueron exitosamente o litio (n = 214). Estos ASG fueron superiores al
mantenidos con monoterapia con clozapina o tra- litio para prevenir la recaída maníaca (p = 0,001)
tamiento combinado por períodos con un rango y comparables para prevenir la recaída depresi-
de 49 días hasta cuatro años. Era significativa- va. El estudio fue completado por el 46,5% de
mente más probable que los pacientes en fases aquellos sujetos que recibieron OLZ versus
maníacas o psicóticas de su trastorno esquizoa- 32,7% que recibió litio (p = 0,0004). Una vez
fectivo o bipolar respondieran a la clozapina que más, el aumento de peso fue más problemático
los pacientes con esquizofrenia. Si bien muchos en el grupo de OLZ.
de los estudios revisados tenían sesgos metodoló- Un tercer estudio evaluó la eficacia de OLZ
gicos (por ej., retrospectivos, no ciegos, criterios versus DVPX como tratamiento de mantenimien-
de selección y diagnóstico no especificados, no to después de la remisión del episodio maníaco
diseñados específicamente para evaluar trastor- agudo (368). Después de 44 semanas de trata-
nos del estado de ánimo), los resultados combi- miento, no hubo diferencias entre los sujetos
nados sugieren que las fases maníaca, psicótica o tratados con OLZ (n = 125) versus aquellos tra-
mixta del trastorno bipolar era particularmente tados con DVPX (n = 126) en términos de por-
probable que respondiera al tratamiento con clo- centaje de pacientes con remisión sintomática o
zapina. Los autores concluyeron que, con la sindrómica.
advertencia de que debido al riesgo de agranulo- En un cuarto estudio, los pacientes estabiliza-
citosis, la clozapina debe ser usada solamente en dos con la combinación de OLZ más litio o VPA
pacientes con un trastorno psicótico del estado durante seis semanas fueron asignados al azar
de ánimo que se considera refractario a los trata- para recibir OLZ (5 a 20 mg/día) más un estabili-
mientos estándar. zador del ánimo (n = 46) o placebo más estabiliza-
dor del ánimo (n = 48) por un período de hasta 18
Olanzapina. Namjoshi et al. (365) comunicaron meses (369). La recurrencia a la manía después
resultados de un estudio de fase de extensión que de un episodio maníaco inicial fue significativa-
compara OLZ con placebo. La reducción en los mente más baja en el grupo de OLZ más el esta-
puntajes de YMRS durante la fase aguda persistió bilizador de ánimo (15,2%) versus el grupo pla-
durante este período y hacia final de la fase de cebo más un estabilizador del ánimo (35,4%; p =
extensión alcanzó un promedio de 18 puntos. Los 0,033). Sin embargo, la recurrencia de la depre-
autores también llevaron a cabo un análisis eco- sión no difirió entre los dos grupos.
nómico de la droga en estudio (que excluye el Dos recientes revisiones y metaanálisis respal-
período de tratamiento agudo) y encontraron que dan el mantenimiento del beneficio de OLZ,
el costo por mes observado en la fase de extensión principalmente para prevenir o retrasar los episo-
abierta (es decir, U$S649) era menos que la mitad dios maníacos en los pacientes que responden
agudamente (370,371). La revisión de Cochrane, sometidos a una fase de estabilización abierta de

sin embargo, considera que la evidencia actual es 24 semanas con RAP (12,5 a 50 mg cada dos
más fuerte para el litio. semanas). Los respondedores durante las últimas
8 semanas de esta fase luego fueron aleatorizados
Risperidona. En un estudio con un diseño de en condiciones de doble ciego para mantenerse
mantenimiento de respuesta, Smulevich et al. con RAP o cambiar a inyecciones de placebo. El
(233) asignaron al azar a los sujetos después de tratamiento activo fue superior a las inyecciones
un estudio controlado con placebo, agudo, de 3 de placebo para prevenir las recaídas.
semanas de duración a RISP o HPDL para una Los resultados de estos estudios condujeron a
etapa adicional de nueve semanas. Las diferen- la aprobación por la FDA de la indicación de RAP
cias significativas versus el placebo a las tres tanto como monoterapia como tratamiento aditi-
semanas persistieron durante las semanas vo del litio o del VPA para el tratamiento de man-
siguientes con ambas drogas. Los EPS fueron más tenimiento del trastorno bipolar I.
frecuentes con HPDL.
Vieta et al. (372) evaluaron la eficacia de la Quetiapina. Las formulaciones de liberación
monoterapia con RISP para el tratamiento agudo inmediata y liberación extendida de la QTP tienen
y de continuación en 96 sujetos agudamente una indicación aprobada por la FDA como trata-
maníacos en un estudio multicéntrico, abierto, miento de mantenimiento aditivo con litio o VPA.
de seis meses de duración. Con una dosis prome- Esto está basado en los resultados de dos estu-
dio de 4,2 mg/día, se produjo una disminución dios controlados con placebo, multicéntricos,
significativa de los valores basales en el puntaje amplios diseñados en forma similar. Uno fue lle-
de la YMRS (p = 0,0001) en la semana 1 y persis- vado a cabo en América del Norte (es decir,
tió durante seis meses inicialmente, pero los EPS Estados Unidos y Canadá) y otro a nivel interna-
se incrementaron de manera significativa (p = cional (377,378). Los pacientes con trastorno
0,02) y luego disminuyeron significativamente bipolar I primero fueron estabilizados con la
hacia los seis meses (p <0,03). combinación de QTP/litio o VPA durante por lo
Yatham et al. (373) comunicaron los resulta- menos 12 semanas. Luego fueron asignados al
dos del estudio abierto que encontró tasas de azar para mantenerse con QTP o cambiar a place-
remisión del 80% y del 88% en pacientes con bo más estabilizador del ánimo. Sobre la base de
VPA más RISP o litio más RISP, respectivamente. la recurrencia a algún evento del estado de
Varios estudios de prevención de recaídas, ánimo, las relaciones de proporción (es decir,
abiertos, sugirieron que la risperidona de acción 0,32) favorecieron a la QTP por sobre el placebo
prolongada (RAP) puede ser eficaz para los tras- en ambos estudios.
tornos bipolares I y II (374). Más recientemente,
se evaluó la RAP en estudios controlados como Ziprasidona. Los respondedores a la ZPD (n =
un tratamiento de mantenimiento para el trastor- 62) en el primer estudio agudo ingresaron en una
no bipolar I (375). MacFadden et al. asignaron al fase de extensión abierta de 55 semanas de dura-
azar a 124 pacientes bipolares I, con recaídas fre- ción (246). En general, los investigadores encon-
cuentes a RAP más TH (tratamiento habitual) o traron una mejoría significativa en los puntajes
inyecciones de placebo más TH. Luego de que los de MRS y CGI-S, así como una tasa de respuesta
pacientes estuvieran estabilizados con RAP más global del 86% que fue similar independiente-
TH durante la fase abierta de dieciséis semanas mente del episodio índice (es decir, maníaco,
de duración, ingresaron en un estudio de preven- mixto o psicótico). La dosis promedio de 130
ción de recaídas controlado con placebo, en mg/día fue bien tolerada. En particular, no se
doble ciego de 52 semanas. El tiempo hasta la produjeron cambios en el peso corporal o en los
recaída y las tasas de recaídas favorecieron el tra- niveles de lípidos.
tamiento continuo con RAP (es decir, p <0,01). La ZPD también fue aprobada por la FDA
Las tasas de discontinuación debidas a EA fueron como un tratamiento aditivo de mantenimiento
del 4,6% (n = 3) en el grupo de RAP y de 1,7% (n con el litio o el VPA sobre la base de resultados
= 1) en el grupo placebo. positivos no publicados de un estudio controlado
Un segundo estudio duró hasta 24 meses con placebo, amplio (n = 239) (379). Los pacien-
(376). Los pacientes inicialmente fueron tratados tes bipolares I con episodios recientes maníacos o
con RISP oral durante tres semanas luego fueron mixtos primero fueron estabilizados durante por
lo menos ocho semanas, en ZPD más EEA (litio • Utilización inadecuada o menos que agresiva de
o VPA), luego fueron aleatorizados para conti- las estrategias combinadas de medicación y
nuar con ZPD o placebo más EEA. El objetivo psicoterapéutica
primario del estudio era el tiempo hasta la recu- • Falta de alternativas terapéuticas eficaces
rrencia de un episodio del estado de ánimo. La
ZPD fue superior al placebo para aumentar el Con un sentido levemente más positivo, los tra-
tiempo hasta algún episodio. tamientos combinados, tales como dos estabili-
zadores del estado de ánimo, un estabilizador
Aripiprazol. El estudio de población incluyó del estado de ánimo más un antidepresivo o un
161 pacientes bipolares I que fueron estabiliza- ASG más un estabilizador de ánimo o antidepre-
dos con ARIP en forma abierta por un episodio sivo, pueden disminuir las tasas de recaídas y,
reciente maníaco o mixto. Luego los pacientes tempranamente, la intervención agresiva puede
ingresaron en una fase de 26 semanas de dura- acortar los episodios subsiguientes. También es
ción controlada con placebo en doble ciego. El estimulante que los pacientes con una buena
ARIP (15 ó 30 mg) (n = 78) fue significativamen- remisión que reciben agentes, como el litio, a
te mejor que el placebo (n = 83) en términos de menudo se ven a sí mismos favorablemente en
tiempo hasta la recaída (p = 0,02) o el porcentaje cuanto a la satisfacción vital y las medidas de
de sujetos que recayeron (p = 0,013) (380). Estos ajuste cuando se comparan con los sujetos con-
pacientes que completaron el estudio de 26 troles normales.
semanas eran elegibles para continuar por un La tarea de identificar los indicadores pro-
período adicional de 74 semanas de tratamiento nóstico y las estrategias terapéuticas exitosas
de mantenimiento en ciego (381). Durante este para los pacientes bipolares involucra una mul-
período, el ARIP fue superior al placebo en el titud de problemas. Los resultados de los estu-
tiempo hasta una recaída maníaca, pero no una dios que investigan los eventos vitales precipi-
recaída depresiva. Los eventos adversos en gene- tantes, el estado de la tiroides, subtipos diag-
ral fueron bien tolerados, y el perfil de seguridad nósticos, y variables demográficas aún se tienen
global no cambió durante este período extendido que identificar como predictores confiables. De
de exposición. manera similar, los resultados de los estudios
profilácticos y de mantenimiento varían. Sin
CONCLUSIÓN embargo, parece que la respuesta global y las
tasas de mortalidad mejoran a medida que
La profilaxis y el mantenimiento con diferentes aumenta la adherencia. Adicionalmente, la
agentes (es decir, litio, LTG y ASG) alteró de atención cuidadosa y la reducción de los even-
manera favorable el curso longitudinal del tras- tos vitales estresantes pueden prevenir o ate-
torno bipolar. En efecto, los esfuerzos para incre- nuar episodios subsiguientes de la enfermedad.
mentar la adherencia a largo plazo son una parte Lo que es más importante es que, el objetivo
necesaria de cualquier estrategia global. Si bien, debe ser intensificar la satisfacción vital y el
la incidencia de eventos adversos o tóxicos es funcionamiento del sujeto. Habitualmente esto
relativamente baja, hay que prestar una atención requiere una variedad de intervenciones psico-
estrecha a aquellos con consecuencias clínica- sociales además de esquemas óptimos de medi-
mente más relevantes que pueden generar secue- cación (383).
las graves (382). Tomando en cuenta estos temas, describimos
La prevención de recaídas, así como las estra- un abordaje para manejar a los pacientes con
tegias profilácticas adecuadas para los pacientes trastorno bipolar durante la fase de manteni-
bipolares son más complicadas. Los factores que miento en la Figura 10-3.
contribuyen a esta situación incluyen: Después de que un episodio único es exitosa-
mente manejado con un estabilizador del ánimo
• Antecedentes personales y familiares de trastor- como el litio, el VPA o la CBZ con niveles plas-
nos psiquiátricos máticos adecuados, deberíamos continuar el tra-
• Tipo de presentación en el episodio índice (es tamiento durante, por lo menos, 2 años. Si el
decir, depresivo, hipomaníaco/maníaco) paciente se mantiene estable, entonces podemos
• Discapacidad funcional y sintomática subsi- discutir las ventajas y desventajas de la continua-
guiente ción del tratamiento. Si el paciente ha decidido
MANTENIMIENTO
adecuado
Respondedores al litio, AVP, (por ej., niveles de litio (2 o más
CBZ o ASG 0,8 1-2 mEq/l; episodios previos)
(episodio agudo) niveles de DVPX
80-125 µg/ml)
Estable 2 años después

Discutir opciones Continuar EEA
del primer episodio
Seguimiento cuidadoso
Disminuir gradualmente EEA
hasta manejar los síntomas
durante varias semanas
prodrómicos
Controlar niveles o (recaída)

recomenzar EEA
TSH elevada Suplemento

TIROIDEO
Maníacos Depresivos
(psicóticos) (no psicóticos) (psicóticos) (no psicóticos)
EEA Bupropión o ISRS o Bupropión o ISRS o

EEA
Discontinuar AD Litio o LTG + EEA* Litio o LTG + ASG
Discontinuar AD
BZD si se necesita + OFC OFC
BZD si se necesita
ASG* QTP QTP
CICLADORES RÁPIDOS
ESTADOS MIXTOS LTG o UPA o CBZ o ASG
o MANÍA ± litio
DISFÓRICA
(respuesta insuficiente) CBZ + AD
VNS + EEA
TMS† + EEA
EEA combinados
(respuesta insuficiente) (respuesta insuficiente)
TEC ± ASG
*Considerar microesferas de RISP en los pacientes que no cumplen o con mala absorción oral o metabolismo rápido
†
No aprobado por la FDA
Figura 10-3 Estrategia de mantenimiento para el trastorno bipolar.

interrumpir, iniciamos una disminución gradual • Cicladores rápidos (5% al 20% de todos los
de la medicación monitoreando los síntomas pro- pacientes bipolares)
drómicos y reinstituyendo el tratamiento si está • Manía disfórica, mixta o compleja (hasta el 40%
indicado. Si el paciente opta por continuar, pode- de todos los episodios)
mos considerar un incremento en la dosis de • Episodios más severos (por ej., con psicosis
acuerdo con la tolerancia si reaparecen los sínto- asociada)
mas. Si las dosis son adecuadas, nosotros pode- • Trastorno esquizoafectivo
mos considerar la adición de un segundo estabili- • Síndromes del estado de ánimo orgánicos
zador del estado de ánimo como el VPA para los • Pacientes maníacos ancianos
síntomas maníacos o la LTG para los síntomas • Pacientes con
depresivos. También debemos chequear el estado • Abuso de sustancias o alcohol coexistente
tiroideo y considerar la interrupción de un anti- • Trastorno de la personalidad
depresivo. Si los síntomas maníacos o depresivos • Retraso mental
se asocian con psicosis, introduciremos un ASG y
consideraremos las microesferas de risperidona si Muchos de estos problemas también comprome-
existen antecedentes de mala adherencia o pro- ten otras estrategias de estabilización del estado
blemas farmacocinéticos que comprometan la de ánimo. En efecto, si bien el VPA, CBZ y los
eficacia de una formulación oral. La monoterapia ASG han emergido como tratamientos de prime-
con un ASG (por ej., QTP) o combinada con un ra línea viables, actualmente hay intentos de des-
antidepresivo (por ej., OFC) puede beneficiar a arrollar estrategias adicionales.
la depresión resistente o que reaparece. En los
casos más refractarios, la combinación de estabi- OTROS ANTICONVULSIVOS
lizadores del estado de ánimo (es decir, litio más
VPA) entre sí o con un antidepresivo puede ser Dado el éxito de VPA, LTG y CBZ, existe interés
adecuada. Alternativamente, la introducción de en clarificar si otros anticonvulsivos también tie-
VNS o TMS como tratamiento aditivo puede nen propiedades estabilizadores del estado de
tenerse en consideración. En los pacientes más ánimo. En este contexto también se han conside-
difíciles, el TEC sólo o en combinación con un rado a oxcarbazepina, topiramato, zonisamida,
ASG se puede utilizar para una exacerbación levetiracetam y tiagabina. El clonazepam y el gaba-
aguda o para el tratamiento de mantenimiento. pentin parecen tener efectos inespecíficos sobre la
hiperactividad y relacionados con las característi-
cas de ansiedad. La fenitoína, disponible desde
Estrategias alternativas de tratamiento 1940, dio resultados que en general (aunque no
siempre) eran decepcionantes (384). El funda-
El litio fue un avance importante en la farmaco- mento para la utilización de anticonvulsivos
terapia de los trastornos del estado de ánimo. Sin seleccionados por el tratamiento del trastorno
embargo, hay varios problemas que limitan su bipolar se basa en:
utilidad, que incluyen:
• Sólo una respuesta parcial o refractariedad a los
• Comienzo de acción más lento para tratar un agentes estándar
episodio agudo • Posible mejor eficacia para subtipos específicos
• Respuesta parcial o inadecuada en una propor- • No adherencia debida a efectos adversos into-
ción sustancial de pacientes lerables de los agentes estándar
• Efectos adversos • Ausencia de complicaciones más graves en com-
• Tiroideos paración con los antipsicóticos, tales como una
• Renales (por ej., orina excesiva) disquinesia tardía, síndrome neuroléptico
• Otros efectos (por ej., abombamiento men- maligno, otros EPS o hipotensión significativa
tal, temblor, edema, aumento de peso) • Las estrategias de combinación que involu-
• No adherencia (a menudo debida a efectos cran en litio, VPA, LTG y CBZ pueden tener
adversos) efectos aditivos o sinérgicos en pacientes selec-
cionados (385,140)
Además, puede ser menos probable que algunos
subgrupos se beneficien del litio, que incluyen: Si bien el uso de drogas para otras indicaciones
no aprobadas por la FDA es una práctica común Las evidencias tempranas en los estudios
y a menudo adecuada, debería primero ser discu- abiertos indicaron posibles propiedades estabili-
tido con los pacientes y sus familias. La docu- zadoras del estado de ánimo (344,388). Los datos
mentación adecuada incluye la discusión del fun- subsiguientes provenientes de estudios controla-
damento y las complicaciones potenciales (véase dos con placebo (uno add-on y otro con diseño
también “Consentimiento informado” en el cruzado), encontraron, sin embargo, que el gaba-
Capítulo 3). pentin no es más eficaz que el placebo para la
manía o para los episodios del estado de ánimo
Oxcarbazepina refractarios (389,390).
La oxcarbazepina es un cetoanálogo de la CBZ Topiramato

cuya molécula activa es un metabolito 10-monohi-
droxi. Actualmente está aprobada como monote- El mecanismo de acción del topiramato parece
rapia o tratamiento aditivo para las convulsiones similar al de VPA, LTG y CBZ en términos de
parciales. En el tratamiento del trastorno bipolar inhibición de los canales iónicos de Na+ y Ca2+.
las posibles ventajas sobre la CBZ incluyen meno- También puede incrementar el GABA e inhibir la
res interacciones medicamentosas adversas y actividad del glutamato. Con una vida media de
mejor tolerabilidad. Sin embargo, la hiponatremia ≤15 horas, el topiramato se administra en un
puede ser una excepción en este punto. esquema de dos veces por día en dosis con un
Emrich et al. (386) trataron seis pacientes promedio de 300 a 400 mg/día (rango = 200 a
bipolares con este agente en dosis con un rango 400 mg/día). Este agente puede mejorar la manía
desde 1800 hasta 2100 mg/día. Tres mostraron en el curso del trastorno bipolar cuando se lo uti-
una buena respuesta, con uno que mejoró duran- liza como aditivo de otros agentes (391,392). Por
te dos episodios separados. El diseño era de tipo ejemplo, Eads et al. (393) comunicaron los resul-
clase III, sin un grupo control, y aunque los tados de un estudio abierto de topiramato utiliza-
resultados sugerían eficacia, no fue definitivo. do como tratamiento primario o aditivo para
Dos pequeños estudios controlados (n = 38, n trastorno bipolar refractario. Si bien alrededor de
= 52) compararon este agente con el HPDL o el la mitad de los pacientes interrumpieron el topi-
litio para la manía aguda y encontraron a la ramato debido a efectos colaterales, aquellos que
oxcarbazepina con una eficacia similar toleraron este agente comunicaron un beneficio
(358,387). Además, fue mejor tolerada que el clínico. En otro estudio, 45 sujetos con diagnós-
HPDL, pero las dosis del último agente fueron tico de depresión bipolar I (n = 27) o bipolar II (n
relativamente más elevadas. = 18) (394) recibieron topiramato en forma
Dado su frecuente uso en la práctica clínica, abierta (dosis promedio = 275 mg/día; rango =
existe la necesidad de estudios mejor controla- 100 a 400 mg/día) añadido para los estabilizado-
dos, más amplios, que se dirijan al beneficio res del estado de ánimo previos y antidepresivos,
potencial de este agente para el tratamiento así como a otros psicotrópicos. En 19 pacientes
agudo y de mantenimiento así como para la hubo respuesta completa y solamente cinco
depresión bipolar. abandonos debido a fracasos en la respuesta. Es
de notar que siete pacientes perdieron peso que
Gabapentin previamente habían aumentado mientras recibí-
an litio y VPA.
El gabapentin está aprobado en los Estados En 2002, Calabrese (395) revisó la utilización
Unidos para el uso aditivo en el tratamiento de la de topiramato en el trastorno bipolar y presentó
epilepsia parcial refractaria. Puede actuar a través los resultados de dos estudios adicionales. El
de canales de calcio voltaje-dependientes así autor observó que el topiramato (principalmente
como por sus efectos GABAérgicos. También como potenciación) había sido estudiado en 12
puede tener propiedades ansiolíticas y nocicepti- estudios clínicos abiertos que involucraron un
vas clínicamente relevantes. En general, es bien total de 224 pacientes, la mayoría con estados
tolerado, con un rango de dosis de 300 a 5000 maníacos y mixtos. En general, estos estudios
mg/día y es eliminado principalmente a través de comunicaron una tasa de respuesta del 50%.
los riñones. Habitualmente su corta vida media El topiramato también fue utilizado como
requiere una posología de varias veces por día. monoterapia en un estudio piloto colaborativo
abierto llevado a cabo por tres grupos de investi- Los datos preliminares también indican que el
gadores experimentados en 11 pacientes aguda- topiramato puede tener eficacia antimaníaca en
mente maníacos que no respondieron al litio, los pacientes con ciclado rápido, estados mixtos,
VPA o su combinación, y continuaron manifes- trastorno bipolar pediátrico y pacientes refracta-
tando síntomas significativos con un puntaje rios (397–399).
basal promedio de la YMRS de 32. En cinco de 11 Los efectos adversos de preocupación inclu-
pacientes se experimentó una respuesta sustan- yen cálculos renales, efectos adversos cognitivos
cial (n = 3) o una respuesta parcial (n = 2) por la y parestesias.
introducción de la monoterapia con topiramato.
Calabrese comunicó un estudio multicéntrico, Tiagabina
en doble ciego, con asignación al azar de veinti-
ún días de duración que involucró 20 sitios en La tiagabina es un anticonvulsivo aprobado cuyo
los Estados Unidos. Los pacientes (n = 97) fueron mecanismo de acción se considera que involucra
asignados al azar para recibir placebo o dos dosis el bloqueo del transportador de la recaptación de
diferentes de topiramato (es decir, 256 o 512 GABA. La vida media es de 7 a 9 horas, por lo
mg/día). Si bien ambas dosis produjeron una que requiere dosis diarias múltiples. En los adul-
reducción levemente mayor en los puntajes basa- tos, habitualmente el rango de dosis desde 4 a 56
les de la YMRS que el placebo, la diferencia no mg/día. La experiencia preliminar con este agen-
fue estadísticamente significativa. Sin embargo, te en un estudio abierto sea de monoterapia o de
se observó una mejoría estadísticamente signifi- tratamiento de intensificación no fue prometedo-
cativa relacionada con la dosis sobre el GAS para ra (400). Además, con este agente puede haber
el topiramato en comparación con el placebo. En problemas gastrointestinales y visuales significa-
efecto, la dosis de 256 mg produjo una mejoría tivos, así como un aumento del riesgo de convul-
estadísticamente superior en comparación con el siones paradójicas, especialmente con una poso-
placebo y la dosis de 512 mg casi duplicó la tasa logía agresiva.
de mejoría por sobre la alcanzada con la dosis en
256 mg. Si bien el estudio no logró encontrar Zonisamida
cambios significativos sobre la escala YMRS, los
cambios en los puntajes de GAS fueron significa- Un estudio abierto en 24 pacientes (15 bipolares
tivos, lo que indica una posible eficacia. Un estu- maníacos) comunicó una mejoría global sustan-
dio piloto abierto subsiguientes realizado por cial en 12 pacientes maníacos cuando se añadió
Calabrese et al. (396) en 10 sujetos bipolares zonisamida (100 a 600 mg/día) (401). En forma
maníacos comunicó que siete de 10 tuvieron, por subsiguiente, otro estudio pequeño, abierto
lo menos, una reducción del 50% de sus puntajes comunicó un beneficio posible con este agente
basales de YMRS. para la depresión bipolar (402).
Ejemplo de caso
Una mujer de 28 años de edad había estado estable en un tratamiento con litio durante varios
años. Cuando quedó embarazada, le discontinuaron el litio y dentro de unas pocas semanas ella
fue internada por una exacerbación severa de la manía que no respondía a la CPZ en dosis de
hasta 1200 mg/día. Después de un curso de TEC, la paciente volvió a estar eutímica y fue ade-
cuadamente mantenida con dosis más bajas de CPZ (es decir, 50 a 100 mg/día) durante el resto
de su embarazo. El parto y el período posparto inmediato anduvieron bien, pero el litio no fue
reinstalado dado que la paciente optó por amamantar a su niño. Varias semanas más tarde, la
paciente fue nuevamente internada por un episodio de depresión, que también respondió a un
curso de TEC. La paciente luego estuvo de acuerdo en discontinuar el amamantamiento de su
niño y volver a tomar litio. La paciente anduvo bien durante el seguimiento de un año.
Levetiracetam estos pacientes fueron seguidos por un período

de hasta dos años con terapia de mantenimiento
Los datos preliminares indican que este agente según el criterio de los médicos. No hubo dife-
puede beneficiar a los no respondedores a los rencias en las tasas de recaída, recurrencia o rein-
estabilizadores del estado de ánimo estándar ternación entre los dos grupos. Los autores con-
(403,404). cluyeron que el BILAT-ECT fue un tratamiento
eficaz y seguro para la manía aguda que podría
NEUROMODULACIÓN ser utilizado en los pacientes incapaces de tolerar
TERAPÉUTICA o de beneficiarse del litio o que pueden plantear
un peligro inmediato para sí mismos debido a la
Terapia electroconvulsiva gravedad de su episodio.
Sin embargo, el estudio de Small tuvo varios
La terapia electroconvulsiva (TEC) es una tera- problemas metodológicos que complican la
pia bimodal, eficaz tanto para los pacientes interpretación de sus resultados. En primer lugar,
depresivos como para las fases maníacas del la mayoría de los pacientes asignados al azar al
trastorno bipolar. Si bien la indicación principal litio o TEC también recibieron antipsicóticos. En
de la TEC es el episodio depresivo que no res- segundo lugar, aquellos inicialmente asignados
ponde a las drogas o el episodio grave que no para recibir litio comenzaron con dos TEC seis
remite, los tempranos datos desde los años 1940 semanas más tarde, de manera tal que habían
respaldan su utilización para el tratamiento de la recibido un curso de TEC durante dos a cinco
manía aguda, particularmente el delirium manía- semanas antes de la evaluación final. En tercer
co (405–407). Sobre la base de la experiencia clí- lugar, los autores señalan que “la mayoría de los
nica, habitualmente la manía remite rápidamente pacientes que fueron sometidos a TEC también
con la TEC, mientras que el litio puede llevar estaban recibiendo litio hacia la quinta semana y
semanas. Por lo tanto, la TEC puede ser superior tenían niveles plasmáticos entre 0,51 y 0,69
al litio en las fases tempranas del tratamiento, durante las semanas 4 a 8 del estudio”. El
pero existe necesidad de explorar aún más el momento más adecuado para interpretar el estu-
beneficio específico de la TEC. Con esta finali- dio fue en las primeras tres semanas, cuando sólo
dad, Schnur et al. (408) comunicaron la relación dos pacientes que recibían litio también habían
entre diferentes síntomas previos al tratamiento y recibido TEC y pocos habían comenzado con el
los resultados terapéuticos de la TEC en 18 litio. Cuando nosotros nos fijamos en este perío-
pacientes maníacos. Los autores encontraron que do, no hubo diferencia entre los grupos de trata-
la gravedad de la manía no fue predictiva y, que miento, pero la mayoría de los pacientes estaban
la ira, irritabilidad y suspicacia eran más caracte- también recibiendo antipsicóticos.
rísticas de los no respondedores a la TEC. Mukherjee et al. (407) resumieron los resulta-
Debido a que el sistema del consentimiento dos en la manía aguda tratada con TEC durante
informado a menudo es problemático en estas un período de cinco décadas. En casi 600 pacien-
emergencias, puede requerirse un designado por tes, aproximadamente el 80% demostró una
la corte para brindar el sustituto de la autoriza- mejoría marcada o la remisión completa.
ción para el tratamiento (véase “Consentimiento
informado” en el Capítulo 3). Administración de la terapia electroconvul-
siva. La administración de TEC para tratar la
Eficacia. Desde mediados de los años 1970 manía aguda, en general, sigue las mismas pau-
(409,410), los investigadores comunicaron el tas que para la depresión (véase también el
beneficio superior o comparable de la TEC por Capítulo 8). Existe evidencia de que el litio debe-
sobre los antipsicóticos o el litio. En un diseño ría ser discontinuado durante un curso de trata-
con asignación al azar, Small et al. (411) encon- miento con TEC para evitar el incremento del
traron que la TEC bilateral (BILAT-ECT) y los riesgo del neurotoxicidad. Algunos investigado-
grupos tratados con litio mejoraron a partir de res indican que el procedimiento de elección
los valores basales. Además en todos los puntos puede ser la colocación de electrodos bilaterales
de tiempo, el grupo tratado con TEC mostró una (BILAT) en lugar de un electrodo unilateral no
mayor mejoría sobre el litio que alcanzó signifi- dominante (UND), pero esta opinión no es uni-
cación estadística en las semanas 6, 7 y 8. Luego versal (412). Un estudio controlado por Milstein
et al. (413) asignó al azar a pacientes en un dise- Antagonistas de los canales

ño parcialmente ciego para recibir litio o TEC del calcio
durante un período de tratamiento agudo de
ocho semanas. Inicialmente, aquellos pacientes Los antagonistas de los canales del calcio (ACC)
asignados al grupo de TEC estaban recibiendo la (bloqueantes cálcicos, inhibidores del influjo de
administración de UND, pero no respondieron. calcio) son utilizados principalmente para el tra-
Luego el diseño fue alterado, y a todos los tamiento de los trastornos cardiovasculares (es
pacientes subsiguientes se les administró BILAT- decir, arritmias supraventriculares, angor e
ECT. Las comparaciones clínicas y estadísticas hipertensión). Los agentes, como el verapamilo,
luego se basaron en el BILAT-ECT versus los gru- ejercen sus efectos a través de la modulación del
pos tratados, habiendo demostrado el TEC una influjo de Ca2+ a través de membrana celular,
eficacia superior durante el período de dos meses interfiriendo de ese modo con las funciones
del ensayo. dependientes del calcio. Basándose parcialmente
en los efectos comunes del litio y de esta clase de
Complicaciones. Los efectos centrales y perifé- drogas (es decir, efectos sobre la actividad de
ricos de la TEC, así como las complicaciones aso- Ca2+), los ACC fueron estudiados como un trata-
ciadas se discutieron en detalle en las secciones miento alterno potencial para la manía.
sobre TEC para la depresión (véase “Terapia elec- Pazzaglia et al. (414) sugirieron que los anta-
troconvulsiva” en el Capítulo 8). gonistas del calcio activados por voltaje, tales
como la nimodipina, pueden ser más eficaces,
Otros tratamientos especialmente en los pacientes resistentes al tra-
tamiento y con ciclado ultrarrápido y ultradiano
Existen datos preliminares limitados que indican (es decir, ciclos que duran varias semanas u
un papel posible para abordajes, tales como horas, respectivamente). En parte esto es porque
VNS, deprivación del sueño y TMS (véanse estos agentes pueden penetrar la barrera hemato-
Capítulos 7 y 8). encefálica más rápidamente que el verapamilo.
TRATAMIENTOS EN Eficacia. Levy y Janicak (19) publicaron una

INVESTIGACIÓN revisión de estudios controlados que utilizan
diferentes ACC para el tratamiento del trastorno
Una cantidad de otros tratamientos teóricamente bipolar. Los resultados están resumidos en la
interesantes y potencialmente relevantes a nivel Tabla 10-15.
clínico incluyen:
Verapamilo versus placebo. El verapamilo es el
• Antagonistas de los canales del calcio ACC más estudiado para el trastorno bipolar.
• Agentes noradrenérgicos Dubovsky et al. (415) demostraron una reduc-
• Agentes colinomiméticos ción en la manía con verapamilo en tres pacien-
• Agentes serotoninérgicos (por ej., precursores tes y más tarde incluyeron cuatro más en un estu-
tales como el L-triptofano) dio cruzado con asignación al azar que compara
• Psicoestimulantes verapamilo con placebo. Lamentablemente, uno
• Pramipexol de los siete pacientes no se incluyó en la rama
• Modafinilo placebo del estudio. Cinco pacientes mostraron
• Otros agentes una respuesta relativamente drástica al verapami-
• Ácidos grasos omega-3 lo y 6 una leve tendencia hacia la mejoría. El
• Tamoxifeno paciente que no fue sometido a la rama placebo
• Alopurinol también mostró alguna mejoría con verapamilo.
• N-acetilcisteína Dado el grado de mejoría estos datos sugieren
una eficacia potencial.
Si bien todos estos abordajes son teóricamente En un estudio con diseño cruzado, en simple
importantes y pueden plantear aplicabilidad clí- ciego, que compara verapamilo, litio y placebo en
nica, ninguno en la actualidad está aprobado 12 pacientes maníacos, Giannini et al. (416) no
por la FDA o utilizado en forma de rutina para encontraron diferencias entre el litio y el verapa-
el tratamiento del trastorno bipolar. milo. Sin embargo, el estudio no es concluyente
TABLA 10-15 ACC PARA EL TRASTORNO BIPOLAR: ESTUDIOS CONTROLADOS Y ABIERTOS–RESULTADOS POSITIVOS
Medicación
Estudio Diagnóstico Diseño Duración D ro g a y p o s o l o g í a d e re s c a t e Evaluación Resultado/comentarios
N i m o d i p i n a : e s t u d i o s c o n t ro l a d o s
Nimodipina vs. placebo
Pazzaglia 11 bipolares; 1 DC cruzado; 12 Aprox. 20 Nimodipina, 90–720 Desconocido VAS; BHRS Alguna respuesta con
et al., unipolar; 11 pacientes; 12 pacientes semanas mg/día nimodipina en
1993 refractarios al litio con nimodipina cicladores rápidos
N i m o d i p i n a v s . o t r a s d ro g a s
Pazzaglia 23 maníacos; 4 DC paralelo con <6 meses Nimodipina, 360 mg/día; Desconocido CGI; BHRS Alguna respuesta con
et al., bipolares, nimodipina; 30 CBZ, 793 mg/día; nimodipina
1998a depresivos; 3 DRB; pacientes; B adición isradipina desconocido; mejor respuesta
20/4/12
30 refractarios al litio de CBZ en 14 pacientes, verapamilo desconocido con la adición de

luego B substituido con CBZ; mejor con
verapamilo, luego B isradipina; peor
16:47
substituido con con verapamilo

isradipina
Ve r a p a m i l o : E s t u d i o s c o n t r o l a d o s
Ve r a p a m i l o v s . p l a c e b o ( c r u z a d o )
Dose 8 bipolares con DC cruzado; 8 Desconocido Verapamilo, 320–480 1 paciente con IMPS 5 de 6 pacientes
et al., psicosis; 1 pacientes; placebo– mg/día litio; 7 de mostraron una
Página 461
1986 refractario al litio verapamilo–placebo 8 pacientes respuesta positiva al

CPZ verapamilo
Dubovsky 7 maníacos; 1 DC cruzado; 8 Aprox. 2 Verapamilo, 480 mg/día Ninguno BPRS; MSRS Mayor disminución en los
et al. refractario pacientes; 24 días meses puntajes desde los
1986 al litio verapamilo; 24 días valores basales con
placebo; sin verapamilo que
lavado con placebo
Ve r a p a m i l o v s . l i t i o ( c r u z a d o )
Giannini 12 maníacos; DC cruzado; 12 70 días Verapamilo, 320 mg/día; Desconocido BPRS Verapamilo y
et al., refractarios pacientes; 30 días litio, 900–1.800 litio “ambos igualmente
1984 al litio verapamilo; 10 días mg/día eficaces para el alivio;
de lavado con placebo; los síntomas entraron
30 días litio en el rango de leve a
moderado”
Giannini 20 maníacos; DC cruzado; 20 1 año Verapamilo, 320 mg/día; Desconocido BPRS Respuesta precoz
et al., 0 refractario pacientes; 180 días nivel de dosis de en el grupo que recibió
1987 al litio verapamilo; 180 días mantenimiento del litio verapamilo en los
litio; sin lavado; de 0,8–1,0 mg/dl primeros 6 meses; la
461
(Continúa)
462
Medicación
estudio de mejoría continuó en el
mantenimiento grupo que recibió
verapamilo en los
segundos 6 meses
Ve r a p a m i l o v s . l i t i o ( p a r a l e l o )
Garza-Trevino 20 maníacos; DC paralelo; 20 4 semanas Verapamilo, 160–320 Haloperidol y CGI; BPRS; No hubo diferencia
et al., ? refractario pacientes; 12 mg/día; comienzo del litio lorazepam: PMS estadística entre el
1992 al litio pacientes 300 mg/día luego ajustado 58% con grupo de verapamilo y
con verapamilo; hasta mantener un nivel verapamilo; el grupo de litio y
20/4/12
8 pacientes de 0,75–15 50% con ambos mejoraron en

con litio litio forma significativa
Ve r a p a m i l o v s . o t r a s d r o g a s
16:47
Giannini 20 maníaco; DC cruzado; 20 45 días Verapamilo, 320 mg/día; Desconocido BPRS Verapamilo superior
et al., 0 refractario pacientes; 20 días clonidina 17 mg/kg a la clonidina
1985 al litio verapamilo; 5 días de para la manía
lavado con placebo;
20 días con clonidina
Hoschl 47 maníacos; DC paralelo; 47 35 días Verapamilo, 120–480 Desconocido BPRS; GI No hubo diferencia
Página 462
et al., 7? refractario pacientes; 12 pacientes mg/día; neurolépticos estadísticamente

1989 al litio con verapamilo; 24 equivalentes a 375 mg CPZ; significativa en los
pacientes con dosis de litio para objetivos del estudio
neurolépticos solamente; mantener un nivel entre los grupos de
11 pacientes con de 0,75 mEq/l verapamilo, litio o
neurolépticos y litio neurolépticos
D i l t i a z e m : e s t u d i o s a b i e rt o s
Caillard, 7 maníacos; Estudio abierto; 2 semanas Diltiazem, 120–360 Droperidol, MSRS Respuesta positiva en
1985 ? refractario 7 pacientes mg/día hidrato de 5 de 7 pacientes que
al litio cloral recibieron
diltiazem
N i m o d i p i n a : e s t u d i o s a b i e rt o s
Brunet 6 agudo leve; maníaco; Estudio abierto; 7 días Nimodipina, 360 mg/día Droperidol BPRS; BRMS Mejoría en los
et al., ? refractario 6 pacientes síntomas entre
1990 al litio el día 1 y el día 7
del estudio en
aquellos que
recibieron nimodipina
Ve r a p a m i l o : e s t u d i o s a b i e r t o s
Brotman 6 TBP diferentes Estudio abierto; 3 semanas Verapamilo, 240–360 1 paciente BPRS; YMRS “Rápida disminución de
et al., estados; 6 pacientes mg/día flufenazina los síntomas” en 4
1986 ? refractario dec; 4 de 6 de 6 pacientes que
al litio pacientes recibieron
CBZ, CPZ, II verapamilo y
otros
Goodnick 12 maníacos; Estudio abierto; 14 días Verapamilo, 240–360 Desconocido YMRS Disminución de la
et al., ? refractario 12 pacientes; mg/día gravedad de los

1996 al litio ? medicaciones síntomas en aquellos
basales; que recibieron
? lavado verapamilo
ACC para el trastorn o b i p o l a r : e s t u d i o s a b i e rt o s y c o n t ro l a d o s – re s u l t a d o s n e g a t i v o s
20/4/12
D i l t i a z e m : e s t u d i o s c o n t ro l a d o s
Fabian 10 controles DC cruzado de <24 horas Diltiazem, 60 mg; Ninguno VAS; PA; El tratamiento previo
et al., normales diltiazem o placebo dextroanfetamina, CPT con diltiazem no
16:47
1997 luego anfetaminas 20 mg atenuó los síntomas

o placebo; 10 maníacos
pacientes en el modelo que usó
anfetamina
Ve r a p a m i l o : e s t u d i o s c o n t r o l a d o s ( c r u z a d o s )
Ve r a p a m i l o v s . l i t i o
Página 463
Arkonac 15 maníacos; DC cruzado; 15 Aprox. 10 Verapamilo, 320 mg/día; Desconocido BRMS Disminución significativa
et al., ? refractario pacientes; 4 semanas semanas litio, 1.200 mg/día de los puntajes de
1991 al litio verapamilo; 10 días manía con litio;
de lavado con placebo; aumento significativo
4 semanas litio de los puntajes
de manía
con verapamilo
Ve r a p a m i l o : e s t u d i o s c o n t r o l a d o s ( p a r a l e l o )
Pazzaglia 23 maníacos; DC paralelo con <6 meses Dosis promedio: Desconocido CGI; BHRS Cierta respuesta con
et al., 4 bipolares, nimodipina; 30 nimodipina, 360 nimodipina;
1998a depresivos; 3 DRB; pacientes; B adición mg/día; CBZ, 793 mejor respuesta
30 refractarios de CBZ con 14 mg/día; verapamilo con la adición
al litio pacientes, luego B desconocido; de CBZ; peor
sustituido por isradipina con verapamilo;
verapamilo, luego B desconocido mejor con
sustituido por isradipina
isradipina
463
(Continúa)
464
Medicación
Ve r a p a m i l o v s . p l a c e b o
Janicak 30 maníacos; DC paralelo; 32 3 semanas Verapamilo, 480 mg/día Hidrato de cloral BPRS; MRS; Sin eficacia;
et al., 2 mixtos; pacientes; 15 y lorazepam en HDRS verapamilo =
1998 ? refractario pacientes con el lavado hasta placebo
al litio placebo; 17 la disminución
pacientes con gradual a cero

verapamilo hacia el día
10 del DC
Ve r a p a m i l o : v s . l i t i o
20/4/12
Walton 40 maníacos; SC paralelo con 28 días Verapamilo, 240–360 Lorazepam BPRS; MRS; Litio es superior al
et al., ? refractario litio o mg/día; litio, utilizado en CGI; GAF verapamilo en todas las
1996 al litio verapamilo; 500–1.000 mg/día ambos grupos mediciones utilizadas
16:47
40 pacientes
Ve r a p a m i l o : e s t u d i o s a b i e r t o s
Barton 14 maníacos; 14 Estudio abierto; 14 3 semanas Verapamilo, 160–320 Desconocido YMRS Sin respuesta
et al., refractarios al litio; pacientes: 8 pacientes 18 meses mg/día variado positiva con
1987 12 refractarios con manía aguda Verapamilo, 240–320 verapamilo en
a la CBZ 4 pacientes con DRB mg/día 2 de 4 pacientes
Página 464
con respuesta
positiva leve
2 pacientes bipolares, 2 semanas Verapamilo, 160–320 IMAO litio Sin aparición de
deprimidos mg/día hipomanía
Lenzi 13 maníacos; 2 Estudio abierto; 21 días Verapamilo, 240–400 CPZ BPRS; CGI Verapamilo sólo no
et al., mixtos; 15 pacientes mg/día DOTES es eficaz en la
1995 ? refractario Clorpromazina, 50–400 manía grave
al litio mg/día Mejor respuesta con
el aumento
B, ciego; BHRS, Bunney Hamburg Rating Scale; BPRS, Brief Psychiatric Rating Scale; CBZ, carbamazepina; dec., decanoato; CGI, Clinical Global Impressions Scale; CPT, Conners’ Continuous Performance
Test; CPZ, clorpromazina; DC, doble ciego; DOTES, Dosage Record and the Treatment-Emergent Symptoms Scale; DRB, depresión reactiva breve; GAF, Global Assessment of Functioning; GI, General
Impression; HDRS, Hamilton Depression Rating Scale; IMAO, inhibidor de la monoaminooxidasa; IMPS, Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale; MRS, Mania Rating Scale; MSRS, Manic State Rating
Scale; PA, presión arterial; PMS, Patterson Mania Scale; SC, simple ciego; TBP, trastorno bipolar; VAS, escala análoga visual; YMRS, Young Mania Scale.
a
Pazzaglia et al. (1998) el estudio tuvo resultados positivos con respecto a la nimodipina y resultados negativos con respecto al verapamilo.
De Levy NA, Janicak PG. Calcium channel antagonists for the treatment of bipolar disorder. Bipolar Disord. 2000;2:108–119, con autorización.
debido a que no queda claro si estos pacientes dio. Sin embargo, sus resultados sugieren precau-
estaban en un episodio maníaco agudo. Si no es ción en la interpretación de los resultados positi-
así, un estudio de un mes es insuficiente para vos previos.
evaluar las propiedades de mantenimiento de Giannini et al. (420) estudiaron 24 pacientes
cada uno. Los síntomas predominantes, como en un diseño cruzado, con asignación al azar, que
fueron medidos a través de la BPRS, fueron encontró el verapamilo superior a la clonidina; sin
depresión leve, ansiedad, tensión y culpa, con embargo, las mediciones cuantitativas de cambio
sólo un grado leve de excitación o grandiosidad tales como los puntajes de la BPRS, no fueron
(es decir, evaluaciones de 2,5 y de 1,7 sobre una brindados.
escala de 7 puntos, respectivamente, al comienzo Hoschl y Kozeny (421) comunicaron que el
del estudio), y virtualmente ningún paciente grado de mejoría fue comparable en 12 pacientes
tuvo alucinaciones o delirios. Si bien este diseño maníacos tratados con verapamilo, 24 con antip-
cruzado, con un grupo control, sin asignación al sicóticos y 11 con antipsicóticos más litio.
azar tuvo un paradigma AB, respaldó el beneficio Por el contrario, una cantidad de estudios no
del verapamilo. En efecto, los pacientes estuvie- encuentran eficaz a la monoterapia con verapa-
ron levemente sintomáticos o en remisión duran- milo para la manía aguda (Tabla 10-15). Varios
te el período de tratamiento de 30 días, empeora- informes de casos en la literatura tampoco respal-
ron durante los diez días del período placebo y dan sus potenciales propiedades antimaníacas.
luego mejoraron nuevamente cuando recibieron Por ejemplo, Barton y Gitlin (422) encontraron
litio por 30 días. que ninguno de los ocho pacientes hipomaníacos
Dose et al. (417) comparó verapamilo con pla- o agudamente maníacos tratados en forma abier-
cebo en ocho pacientes utilizando un diseño ta con verapamilo hayan mejorado. Hay varios
ABA. En siete pacientes se observó algún grado informes de casos de hipomanía (algunos induci-
de respuesta, cinco con síntomas que reaparecie- dos por inhibidores de la monoaminooxidasa)
ron en una menor medida con el placebo y dos que mejoraron con verapamilo. Dubovsky et al.
que no mostraron recaída con el placebo. En dos (415) señalaron que, en su experiencia con la
pacientes se utilizó un antipsicótico en forma manía espontánea, ellos no quedaron impresio-
concomitante y en uno se utilizó litio. nados con el verapamilo en los pacientes que pre-
viamente no habían respondido al litio.
Verapamilo versus otros psicotrópicos. Garza- En un estudio aleatorizado, en simple ciego,
Trevino et al. (418) llevaron a cabo un estudio en de 40 pacientes que recibieron litio o verapamilo,
doble ciego, aleatorizado, de cuatro semanas de Walton et al. (423) encontraron que el litio fue
duración, que compara verapamilo con litio para superior al verapamilo en todas las mediciones.
la manía aguda y no encontró diferencias clínicas Los factores de confusión potenciales incluyeron
o estadísticamente significativas entre los dos tra- el uso de lorazepam a lo largo del estudio como
tamientos. Sin embargo, estos resultados son difí- una medicación de rescate administrado tanto en
ciles de interpretar, porque los datos acerca de la forma intravenosa como oral, 1 día de período de
cantidad y momento de la medicación de rescate lavado, y el uso de medicaciones antipsicóticas
(es decir, HPDL y lorazepam) no fueron brinda- en el último día del estudio.
dos. Además, más pacientes con verapamilo Janicak et al. (424) llevaron a cabo un estudio
requirieron estos agentes. prospectivo, en paralelo, en doble ciego, contro-
Arkonaç et al. (419) investigaron verapamilo lado con placebo, para evaluar la eficacia del
en comparación con el litio en un estudio cruzado verapamilo en el tratamiento de la manía aguda.
en doble ciego, con asignación al azar, de 15 Este estudio de tres semanas de duración asignó
pacientes maníacos (cuatro semanas de litio o al azar a 32 pacientes a placebo (n = 15) o vera-
verapamilo, 10 días de placebo y luego cruzado al pamilo (n = 17) y evaluó los resultados clínicos
otro agente). Los sujetos mejoraron con litio, utilizando las mediciones de BPRS, HDRS y MRS.
pero inesperadamente empeoraron con el verapa- La dosis máxima de verapamilo en este estudio
milo. Este fue un estudio bien controlado de fue de 480 mg/día. Abandonaron 22 sujetos antes
verapamilo, pero lamentablemente no confirma de completar el estudio debido al deterioro clíni-
los resultados previos. Además, está solo disponi- co (10 sujetos con verapamilo y ocho con place-
ble en forma de resumen y se necesita la publica- bo) o falta de cooperación (4 sujetos con verapa-
ción completa para evaluar críticamente el estu- milo). La cantidad promedio de días de trata-
miento en aquellos sujetos que recibieron place- aprobada por la FDA como un antihipertensivo.
bo y verapamilo fue de 13.3 y 9.3, respectivamen- El fundamento para el uso de la clonidina en la
te. Las medicaciones de rescate (hidrato de cloral manía está basado en la hipótesis catecolaminér-
o lorazepam) estuvieron limitadas al período de gica original (30,31), que postula una hiperfun-
lavado y sólo durante la primera semana de la cionalidad del sistema noradrenérgico que predis-
fase en doble ciego. En un análisis LOCF, no se pone a la manía. Dado que esta hipótesis sugiere
observó diferencia estadísticamente significativa que el incremento de la neurotransmisión NA
en términos de eficacia entre el verapamilo y el subyace a esta sintomatología, las drogas que dis-
placebo. El verapamilo no pareció ser útil como minuyen la actividad central de la NA pueden ser
monoterapia en el tratamiento de los síntomas terapéuticas. Es de interés que una línea similar
maníacos, en vista de que la mayoría de los suje- de razonamiento también generó algunos datos
tos que recibieron verapamilo no completaron las equívocos del agente β-bloqueante propranolol
tres semanas del estudio. (425–427). Informes tempranos, menos bien-
En efecto la evidencia para respaldar la efica- controlados indicaron un posible beneficio de la
cia de verapamilo en el tratamiento de la manía clonidina sola o como un sustituto de los antip-
aguda está basada en dos estudios controlados sicóticos en una exacerbación maníaca aguda.
con placebo con tamaño pequeño de las mues-
tras (es decir, menos que 8 pacientes), 5 estudios Eficacia
parcialmente controlados y dos estudios abiertos
(Tabla 10-15). Por el contrario, un estudio con- Se comunicaron tres diferentes estudios parcial-
trolado con placebo con un tamaño de una mente controlados para la manía aguda
muestra más amplio (es decir, 32 pacientes), dos (420,428,429). En el primer estudio, se adminis-
estudios parcialmente controlados (es decir, con tró clonidina a 11 pacientes en tres dosis dividi-
40 y 15 pacientes, respectivamente) y dos estu- das de 17 µg/kg/día (o aproximadamente 1,2
dios abiertos tuvieron resultados negativos mg/día) en condiciones de doble ciego. El ciego
(Tabla 10-15). consistió en contarle a los pacientes y al médico
Concluimos que si los ACC son eficaces, tratante que las cápsulas pueden o no contener
pueden ser sólo para un pequeño subgrupo de medicación activa, cuando de hecho todos los
pacientes maníacos. Alternativamente, otros pacientes recibieron clonidina. No se administra-
agentes en esta clase (por ej., nimodipina) que ron medicaciones concurrentes. Después de 25
atraviesan la barrera hematoencefálica pueden días, los pacientes mostraron reducciones signifi-
ser más rápidamente mejores candidatos para cativas en sus puntajes de evaluación en el
estudios futuros. Biegel–Murphy Manic State, y los ocho, que inte-
rrumpieron la droga, recayeron. Hubo hipoten-
Administración de verapamilo. Las dosis de sión y sedación pero fueron toleradas.
verapamilo para manía aguda tienen un rango El segundo estudio fue un diseño cruzado, en
que va desde 80 mg BID a 160 mg TID. doble ciego que comparó la clonidina (17 µg
Típicamente, la dosis inicial es de 80 mg dos o /kg/día) con el verapamilo (80 mg por boca cua-
tres veces por día, con un aumento rápido hasta, tro veces por día) en 20 pacientes masculinos
pero sin exceder, los 480 mg/día. (Una comuni- maníacos durante dos períodos de 20 días sepa-
cación personal con Dubovsky y Giannini indica rados por una fase cruzada con cinco días de pla-
que algunos pacientes pueden requerir y tolerar cebo. El verapamilo demostró mayores propieda-
de manera segura dosis de hasta 640 mg/día.) En des antimaníacas y no causó efectos adversos, en
general, la droga es bien tolerada y no se requie- contraste con la clonidina que también produjo
re de un monitoreo de laboratorio específico. una hipotensión significativa.
Además, su falta de potencial teratogénico los El tercer estudio tuvo un diseño similar al
hace (y quizás a otros ACC) alternativas atracti- segundo, pero el tratamiento de comparación fue
vas de los agentes, tales como el litio, VPA y CBZ. el litio. Las dos fases del tratamiento fueron de 30
días de duración, separadas por una fase cruzada
Agentes noradrenérgicos de 15 días con placebo. Las dosis de clonidina
nuevamente fueron de 17 µg/kg/día y la dosis de
Clonidina. La clonidina, un agonista de los litio fue ajustada para mantener niveles séricos
receptores presinápticos α2-noradrenérgicos, está de 1,2 mEq/l. El litio fue estadísticamente supe-
rior a la clonidina después del primer período de do precursor de la 5-HT, el L-triptofano, puede
30 días, mientras que después de los segundos 30 ser útil sólo o en combinación con otros agentes
días, ningún grupo de droga fue significativa- antimaníacos para incrementar la eficacia global.
mente mejor que el otro, pero hubo una tenden- Es de notar que los contaminantes en la produc-
cia que favoreció el grupo del litio. No queda ción de este agente condujeron a varios casos de
claro si estos pacientes estaban en una exacerba- síndrome de mialgia eosinofilia (SME) y fue reti-
ción aguda o en tratamiento de mantenimiento. rado del mercado durante varios años.
Si fuera cierta la última situación, el período de El posible efecto antimaníaco de este precur-
observación puede ser demasiado corto para eva- sor de la 5-HT fue postulado sobre la base de la
luar la eficacia de manera adecuada. hipótesis permisiva de disminución de la activi-
En un estudio con diseño doble ciego, contro- dad de la 5-HT. Cuando se administraron dosis
lado con placebo, en paralelo de clonidina, orales de L-triptofano (1 a 4 g), existen eviden-
Janicak et al. (430) estudiaron un grupo de cias de un incremento de la síntesis de 5-HT.
pacientes maníacos internados, agudamente Alcanzaron resultados positivos tres de los cua-
enfermos, muchos de ellos con características tro estudios en doble ciego, sosteniendo la pro-
psicóticas asociadas. Después de un período de mesa de un tratamiento antimaníaco eficaz
lavado de una semana en promedio, los pacientes (432). Una ventaja de esta droga es la relativa
fueron asignados al azar para recibir clonidina o ausencia de efectos adversos.
placebo durante un ensayo de dos semanas. Las La fenfluramina también tiene propiedades
dosis de clonidina fueron comparables a las agonistas serotoninérgicas, pero faltan datos para
comunicadas en los estudios previos positivos, respaldar o refutar alguna propiedad antimanía-
con un promedio de 0,5 mg/día. La intención fue ca, y existe preocupación acerca de los efectos
determinar si la monoterapia con clonidina tiene cardiovasculares que condujeron a su remoción
propiedades antimaníacas inherentes y, por lo del mercado (433).
tanto, no se permitieron otros psicotrópicos en
forma concomitante. Lamentablemente, la mejo- Psicoestimulantes
ría en cada grupo fue mínima y no hubo diferen-
cia, con algunos pacientes que recibieron clonidi- Existen informes de casos anecdóticos y estudios
na que desarrollaron problemas con rash e hipo- con pequeños tamaños de muestras que indican
tensión. algún beneficio de los psicoestimulantes para
Lo que no se enfocó en estos estudios es el manejar los episodios de excitabilidad en la
beneficio potencial de la clonidina como un adi- manía. Estos efectos paradójicos, a la inversa de
tivo del litio o de los anticonvulsivos, que posi- lo esperable, se parecen al uso beneficioso de
blemente sirviera como un sustituto de los ansio- estas sustancias en niños con hiperactividad
líticos o los antipsicóticos, o fuera beneficiosa en (434). La base teórica puede estar relacionada
exacerbaciones menos graves de manía. con un efecto indirecto de estos agentes, que
conduce a la intensificación del funcionamiento de
Agentes colinomiméticos la 5-HT.
Otros dos agentes con efectos de tipo estimu-
El efecto beneficioso de los precursores (por ej., lante (es decir, pramipexol y modafinilo) demos-
lecitina), de los inhibidores de la colinesterasa traron beneficio en estudios controlados, peque-
(por ej., fisostigmina, donepecilo) o drogas con ños de depresión bipolar (435–437).
efectos colinomiméticos (por ej., betanecol) para la
manía aguda nació parcialmente del trabajo de Otros agentes
Janowsky et al. (39), que condujo a su hipótesis
del balance colinérgico-noradrenérgico. Lo que es Los estudios controlados preliminares indican la
interesante es que, el litio también es capaz de utilidad potencial de varios abordajes nuevos
aumentar las concentraciones de colina en los para tratar el trastorno bipolar.
GR y la actividad colinérgica en el SNC (431).
Ácidos grasos omega-3. Estos compuestos son
Agentes serotoninérgicos ácidos grasos esenciales, de cadena larga, poliin-
saturados (PUFA) que principalmente están
Las evidencias limitadas indican que el aminoáci- obtenidos a partir de fuentes alimentarias, tales
como el pescado y plantas (438). Se puede pro- gico) mejoró la manía aguda y este efecto se
ducir una unión a receptores y transmisión anor- correlacionó de manera positiva con la disminu-
mal debido a cambios en las membranas lipídicas ción en los niveles de ácido úrico (27).
de las neuronas que están influidas por el conte-
nido de PUFA en omega-6 y omega-3. Un metaa- N-AcetilCisteína. El glutation es el antioxi-
nálisis reciente indicó que los ácidos grasos dante tisular principal que contrarresta el fenó-
omega 3 pueden mejorar la depresión (unipolar meno relacionado con el estrés oxidativo. La dis-
o bipolar), pero que no hay indicación de benefi- función en este proceso está implicada en el tras-
cio para la manía aguda (439). Los autores con- torno bipolar, y los estabilizadores del estado de
cluyeron que se necesitan estudios controlados ánimo pueden incrementar las defensas oxidati-
con placebo más amplios para clarificar algún vas. La N-acetilcisteína es el derivado acetilado
efecto antidepresivo potencial. del precursor del glutation y demostró benefi-
cios en la depresión bipolar en un estudio preli-
Tamoxifeno. Una cantidad de hallazgos impli- minar (440).
can la disregulación de las vías de señalización
intracelular, en la sobreactivación particular de
los procesos de PKC (23). El litio y el VPA son Efectos adversos de los
conocidos por inhibir en forma indirecta la acti-
vidad de PKC. Además, el tamoxifeno es un inhi-
estabilizadores del estado de ánimo
bidor selectivo de PKC que ha demostrado pro-
piedades antimaníacas rápidas y buena tolerabili- Desde la reintroducción del litio a fines de 1960,
dad en los estudios controlados recientes el tratamiento del trastorno bipolar se revolucio-
(24–26). nó. El reconocimiento reciente de un espectro de
subtipos más amplio (por ej., bipolar II, ciclado
Alopurinol. El ácido úrico y las purinas están rápido, estados mixtos), algunos de los cuales
implicados en la patogénesis de la manía. En un son menos respondedores a este agente, así como
estudio amplio (n = 180) controlado con placebo, una proporción sustancial de pacientes que no
el alopurinol (un modulador del sistema purinér- pueden tolerar el litio, condujo a la búsqueda de
TABLA 10-16 FDA: RECUADRO DE ADVERTENCIAS

• Litio
• La toxicidad es cercana a los niveles terapéuticos
• Va l p r o a t o
• Defectos del tubo neural fetal (1%–2%)
• Insuficiencia hepática (1 por 10.000 pacientes tratados por año)
• Miocarditis
• Lamotrigina
• Rash graves (0,8 por 1.000 en monoterapia y 1,3 por 1.000 en el tratamiento aditivo en pacientes bipolares
adultos)
• Carbamazepina
• Agranulocitosis (1,4 por 1 millón de pacientes tratados por año)
• Anemia aplásica (5,1 por 1 millón de pacientes tratados por año)
• Clozapina
• Agranulocitosis
• Convulsiones
• Hipotensión
• Miocarditis
• O t ros SGA
• Demencia con psicosis
• Tendencia al suicidio
Información de prescripción. En: Physician’s Desk Reference. 59th ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co.; 2005.; Pellock JM.
Epilepsia. 1987;28(suppl):564–570; Leppik I. Contemporary Diagnosis and Management of the Patient with Epilepsy, Newtown, PA:
Handbook in Healthcare; 2001
TABLA 10-17 FDA: CATEGORÍA DE SEGURIDAD REPRODUCTIVA

Embarazo Embarazo
C a t e g o r í aa Lactancia C a t e g o r í aa Lactancia
Litio D Evitar Zonisamida C Preocupación posible
Valproato D Compatible Levetiracetam C No recomendado
Lamotrigina C No recomendado Olanzapina C No recomendado
Carbamazepina D Compatible Risperidona C No recomendado
Oxcarbazepina C No recomendado Quetiapina C Evitar
Gabapentina C No recomendado Ziprasidona C No recomendado
Topiramato C Preocupación posible Aripiprazol C No recomendado
Tiagabina C No recomendado Clozapina B Preocupación posible
a
Categorías: Clase B, sin evidencia de riesgo para los seres humanos; Clase C, no se puede descartar el riesgo – faltan datos en seres
humanos/los estudios en animales son positivos o no se han hecho; Clase D, datos de evidencia positiva de riesgo para los seres
humanos, pero el beneficio puede superar el riesgo.
Información de prescripción. In: Physician’s Desk Reference. 59th ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co.; 2005.
terapias alternativas. Las líneas de investigación LITIO

más productivas son el estudio de los anticonvul-
sivos estabilizadores del estado de ánimo y de la Existe una cantidad de complicaciones potencial-
generación más nueva de antipsicóticos. Por últi- mente significativas con el tratamiento agudo o
mo, el TEC se utiliza tanto para las fases manía- crónico con el litio. Estas se enumeran en la
ca como depresiva del trastorno bipolar. Como Tabla 10-18. Las más comunes involucran los
con cualquier droga o tratamiento somático, cada siguientes sistemas:
abordaje conlleva el riesgo de efectos adversos,
algunos potencialmente graves (véase Tabla 10- • Cardiovascular
16). Los ejemplos incluyen: • Dermatológico
• Endocrino (por ej., tiroides)
• Disregulación renal o tiroidea con el litio • Fetal/perinatal
• Hepatotoxicidad con diferentes agentes (441) • Gastrointestinal
• Hematotoxicidad, tal como la agranulocitosis • Hematológico
con la clozapina • Neurológico
• Trastornos metabólicos con diferentes agentes • Renal
• Alteraciones del ritmo cardíaco con el litio,
antipsicóticos Si bien las complicaciones renales, tiroideas, car-
• Disrupción cognitiva con el litio y TEC diovasculares relacionadas con la toxicidad plan-
• Reacciones dermatológicas graves con diferen- tean los problemas potencialmente más graves, el
tes anticonvulsivos (442) monitoreo cuidadoso durante el tratamiento a
• Teratogenicidad (Tabla 10-17) largo plazo puede prevenir la mayoría de las
• Interacciones medicamentosas clínicamente rele- secuelas adversas (149).
vantes, tales como el metabolismo acelerado Las contraindicaciones del litio están basadas
con la CBZ principalmente en la presencia de trastornos
médicos e involucran el balance de electrolitos y
En efecto, cualquier estrategia potencial debe los sistemas cardiovascular y renal. En efecto,
considerar en forma cuidadosa la relación riesgo aquellos pacientes con estados inestables de líqui-
beneficio sobre una base individualizada debido a dos y electrolitos, los pacientes con uremia y
que un paciente determinado puede ser particu- aquéllos que requieren diuréticos deben ser moni-
larmente vulnerable a determinados efectos toreados muy estrechamente. Dado que el litio
adversos (EA). Esta sección considera el potencial puede alterar la función del nódulo sinusal y agra-
para EA que se asocia con los diferentes psicotró- var el síndrome del nódulo sinusal enfermo, no
picos utilizados como estabilizadores del estado deben utilizarse en tales entidades (443). Cuando
de ánimo para ayudar a los médicos a desarrollar es factible, los pacientes hipertensos que reciben
estrategias que minimicen estos riesgos (149). diuréticos deben ser cambiados a un agente como
TABLA 10-18 LITIO: EFECTOS ADVERSOS

Ó rg a n o s i s t e m a P re s e n t a c i ó n c l í n i c a Comentarios
Car d i o v a s c u l a r Cambios en el ECG Supresión de la onda T, ritmo irregular o tardío,
aumento de PVC; SNSE; miocarditis
Edema Principalmente en los tobillos y los pies; transitorio o
intermitente; secundario a los efectos del sodio/metabolismo
de los hidratos de carbono; precaución en relación con
los diuréticos y la restricción de sodio para evitar la toxicidad
por litio
D e rm a t o l ó g i c o Acné Empeora
Psoriasis Empeoramiento refractario al tratamiento
Rash Maculopapuloso y folicular
Endocrino Hipotiroidismo Bocio alrededor del 5%; estado de hipotiroidismo
clínicamente significativo en alrededor del 4%; puede
disminuir el impulso sexual
Hiperparatiroidismo Estado clínicamente no significativo
F e t o ( t e r a t o g é n i c o ) Válvula tricúspide Malformación por anomalía de Ebstein
Defecto del septum
auricular
G a s t ro i n t e s t i n a l Anorexia, náuseas Habitualmente en forma precoz en el tratamiento y
(10%–30%), vómitos habitualmente transitoria; puede ser un signo temprano
de toxicidad
Diarrea (5%–20%) Las preparaciones de liberación lenta pueden ayudar
Aumento de peso (⬃75%) Aumento del peso corporal promedio = 4 kg
Hematológico Leucocitosis Puede ser útil en los trastornos tales como el síndrome de Felty,
neutropenia iatrogénica. Puede oponerse a la leucopenia
inducida por CBZ
N e u ro l ó g i c o Temblor (10%–65%) Relacionado con la dosis; hombres > mujeres; peor con
antidepresivos/antipsicóticos; reducir la dosis o utilizar
β-bloqueantes
Disrupción cognitiva (10%) Empeoran la adherencia; percibido como “embotamiento
mental”
Mala concentración/ Puede ser toxicidad temprana; puede simular depresión
memoria; fatiga/
debilidad
Renal Poliuria –polidipsia Puede ser una indicación de cambios morfológicos; requiere
(diabetes insípida una hidratación adecuada
nefrogénica)
CBZ, carbamazepina; CVP, contracción ventricular prematura; ECG, electrocardiograma; SNSE, síndrome del nódulo sinusal enfermo.
un β-bloqueante de manera tal que el litio pueda ral se manejan ajustando la dosis de litio, aña-
ser prescripto con mayor seguridad. Si el litio se diendo suplementos como la L-tiroxina en los
utiliza en pacientes que reciben diuréticos, los pacientes que desarrollan hipotiroidismo, o consi-
niveles plasmáticos deben ser monitoreados más derar una estrategia farmacológica alternativa.
estrechamente y habitualmente las dosis se ajus- Además, se deben considerar problemas espe-
tan hacia abajo. Cualquier trastorno renal que ciales planteados por el embarazo y la toxicidad.
impide la filtración del litio puede conducir a un
aumento de la retención y una posible intoxica- Cardiovascular
ción. Si bien está contraindicado en la insuficien-
cia renal aguda, el litio puede utilizarse en los Los efectos del litio sobre el sistema cardiovascu-
estados crónicos, pero estables, o en pacientes en lar habitualmente son tolerados con niveles plas-
hemodiálisis, pero con un monitoreo cuidadoso, máticos terapéuticos y tóxicos. Los cambios
y son obligatorias las dosis más bajas. Cuando es comunes incluyen:
adecuado se pueden considerar la drogas alterna-
tivas que son metabolizadas por el hígado (por ej., • Aplanamiento o inversión de la onda T
VPA, LTG, CBZ, ASG) o el TEC. Los EA en gene- • Ondas U
• Retraso de la conducción, como un bloqueo la tirosina. Si bien tiene varios efectos antitiroide-
auriculoventricular (A-V) de primer grado os, las secuelas clínicamente significativas son
relativamente pocas. Se estima que aproximada-
Como ya se señaló, el litio está contraindicado en mente 5% de los pacientes que reciben litio
los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva durante 18 meses o más desarrollarán hipotiroi-
inestable o síndrome del nódulo sinusal enfermo dismo o un bocio difuso no sensible, las pacientes
(443,444). Los pacientes ancianos o en aquellos mujeres tienen el mayor riesgo (448). Además, el
con historia cardíaca previa se deben realizar un 3% desarrolla un bocio no tóxico difuso benigno y
electrocardiograma (ECG) antes del tratamiento . un leve incremento en la hormona estimulante de
Excepto por el potencial de interacciones adversas tiroides (TSH) está presente en hasta el 23% de los
con los diuréticos, el uso concomitante de otras pacientes. Aquellos con mayor riesgo incluyen:
drogas cardíacas, en general, es seguro. Sin embar-
go, debido a que el verapamilo puede disminuir • Los ancianos
los niveles séricos de litio se requiere un monito- • Mujeres
reo más cuidadoso para asegurar los efectos tera- • Un antecedente previo de enfermedad tiroidea
péuticos continuos (445). Algunos datos también • Que reciban otras medicaciones que puedan
indican que el verapamilo puede predisponer a la interferir con la función tiroidea
neurotoxicidad por litio. A la inversa, se han pro-
ducido niveles de litio aumentados que conducen Por lo tanto, se debe ejercer una precaución extra
a toxicidad con la metildopa y el enalapril. en los pacientes con enfermedad tiroidea preexis-
Cuando se necesita un tratamiento antihipertensi- tente o en aquellos que reciben otras drogas que
vo y se administra litio en forma concomitante, pueden interferir con la función tiroidea (por ej.,
una elección razonable son los β-bloqueantes. CBZ, fenitoína, ketoconazol). Durante el tratamien-
to de mantenimiento, se recomienda en general un
Dermatológicas monitoreo fisiológico basal y por lo menos con una
base anual (por ej., TSH, T3, T4, captación de resi-
Tempranamente en el curso del tratamiento con el nas-T3, índice de tiroxina libre), pero se debe pres-
litio, se pueden producir exacerbaciones de psoria- tar una atención cuidadosa a los signos y síntomas
sis y erupciones acneiformes, así como otras reaccio- tempranos de hipofunción (por ej., aumento de
nes cutáneas. Por ejemplo, un análisis de control peso, intolerancia al frío, caída de pelo) pueden ser
de casos reciente, a largo plazo, comunicó que la los más productivos. La TSH es sensible a los cam-
exposición al litio estuvo asociada con un pequeño bios tiroideos tempranos y, si está elevada, debe
incremento del riesgo de psoriasis (es decir, OR = ayudar a un rápido tratamiento con suplementos
1,68) (446). Los mecanismos posibles incluyen la tiroideos para evitar el bocio o el hipotiroidismo.
capacidad del litio para disminuir el monofosfato Irónicamente, este efecto adverso puede ser
cíclico de adenosina (AMPc) así como incrementar anunciado por el comienzo de depresión y ser
la cantidad y actividad de leucocitos polimorfonu- confundido con una recurrencia del trastorno
cleares. Aquellos con una predisposición a los tras- original. Una advertencia temprana puede ser
tornos de piel están más en riesgo para esta compli- un incremento en los niveles de TSH o levemen-
cación, teniendo más probabilidad las mujeres que te por encima de los límites superiores de lo
los hombres de experimentar una reacción derma- normal. Además, esta situación puede hacer que
tológica al litio. Estos problemas pueden solucio- un paciente sea menos respondedor al litio y/o
narse espontáneamente o pueden requerir reduc- precipitar una fase de ciclado rápido (449). Si es
ción de las dosis del litio, una intervención derma- necesario continuar con el litio a pesar del hipo-
tológica adecuada o la interrupción del litio (149). tiroidismo clínico, se requiere dar un suplemen-
to tiroideo con T3 (dosis de comienzo de 25
Endocrinos µg/día) o T4 (dosis de comienzo de 50 µg/día).
Las dosis pueden ser aumentadas en forma gra-
Hormona tiroidea. El litio ejerce su principal dual cada unos pocos días hasta que el paciente
efecto antitiroideo al impedir la liberación de las esté eutiroideo. Cuando es necesario, la interrup-
hormonas de la tiroides (por ej., T3, tiroxina) ción del litio y el cambio a otro estabilizador del
(447). Además, este agente inhibe la captación de estado de ánimo habitualmente se podrá produ-
ioduros por la glándula tiroides y la iodinación de cir la reversión del hipotiroidismo.
En este contexto, el efecto de la profilaxis con nuarse durante el embarazo y la lactancia (véase
litio a largo plazo (hasta 22 años) sobre la función también “La paciente embarazada” en Capítulo
tiroidea se examinó a través de la evaluación eco- 14). A menudo se administra litio en forma pro-
gráfica en 100 pacientes bipolares y unipolares en filáctica a las pacientes mujeres bipolares en edad
un estudio de Perrild et al. (450). En estos pacien- reproductiva, pero existen problemas acerca de la
tes que recibieron litio durante uno a cinco años teratogenicidad potencial. Los centros de mayor
(40%) lo más común fue el bocio, así como en preocupación son la posibilidad de malformacio-
aquellos que estuvieron en tratamiento por más de nes cardíacas (por ej., anomalía de Ebstein, una
10 años (50%), cuando se comparó con aquellos malformación de la válvula tricúspide), especial-
sujetos que nunca habían recibido litio previamen- mente con la exposición durante el primer tri-
te (es decir, 16%). El hábito de fumar también mestre. Las dosis más altas de litio también pue-
pareció contribuir de manera significativa al bocio den aumentar el riesgo de macrosomía fetal,
y al tamaño de la tiroides. En el 4% y el 21% de los parto prematuro y mortalidad perinatal (sobre la
pacientes (en su mayoría mujeres) tratados con base de datos no publicados de 241 niños). Sin
litio durante uno a cinco años o durante más de 10 embargo, un estudio prospectivo realizado por
años respectivamente, se presentó hipotiroidismo Jacobsen et al. (454), no encontró diferencias en
subclínico o franco. Lo que es interesante es que, la teratogénesis global entre las mujeres embara-
más de la mitad no tuvieron signos de enfermedad zadas que recibieron litio y un grupo control apa-
tiroidea autoinmune, lo que indica un efecto reado no expuesto a este agente.
directo del litio sobre la glándula tiroides. Los Schou (455) revisó y resumió cinco puntos
autores observaron que las discrepancias comuni- importantes en esta área:
cadas previamente en la frecuencia de bocio (es
decir, 3,6% a 48%) pueden deberse a confiar sola- • El riesgo de malformaciones en el niño no
mente en la palpación, un método de evaluación nacido
impreciso e irreproducible. En resumen, • El potencial para anomalías tardías del desa-
rrollo
• La disfunción tiroidea es común en el tratamien- • Cambio en la farmacocinética del litio durante
to con litio el embarazo
• Es necesario el monitoreo de rutina con prue- • La posibilidad de que el litio ejerza otros efec-
bas para la función tiroidea tos durante el embarazo
• El suplemento tiroideo es adecuado si se produ- • Desaconsejar el tratamiento con litio si la
cen complicaciones clínicamente significativas madre está amamantando a su recién nacido
Hormona paratiroidea. El litio puede incremen- Debido al posible aumento de riesgo leve de mal-
tar los niveles de hormona paratiroidea (PTH) formaciones cardiovasculares, Schou sugiere que
debido a la estimulación directa de la glándula o las mujeres en edad fértil que sean tratadas con
a través de un cambio en el set point para la inhi- litio deben usar métodos anticonceptivos y que la
bición de la PTH por parte del calcio (451,452). droga debe ser interrumpida antes de un embara-
Las anormalidades en la PTH pueden producir zo planificado o inmediatamente después de
diferentes efectos a nivel del SNC, que incluyen reconocer un embarazo no planificado. Sin
alteraciones del estado de ánimo, ansiedad y sín- embargo, en una mujer que se sabe que experi-
tomas psicóticos. Se pueden desarrollar adeno- menta exacerbaciones graves con la discontinua-
mas de paratiroides y la resección puede ser ción del litio, la relación riesgo-beneficio de con-
necesaria con la hipercalcemia secundaria no tinuar con el litio debe ser sopesada en forma
controlada del hiperparatiroidismo inducido por cuidadosa, especialmente a la luz de los datos
litio. Los pacientes que no son buenos candidatos más recientes de Jacobsen et al. (454).
para la cirugía o que tienen síntomas más leves Lamentablemente, las alternativas terapéuticas
pueden beneficiarse de agentes calciomiméticos potenciales tales como la CBZ y el VPA también
(por ej., cinacalcet) (453). poseen potencial teratogénico, especialmente
defectos del tubo neural (456).
Complicaciones fetales y perinatales Considerando la interacción potencial entre el
embarazo y el curso de un trastorno bipolar, Schou
Cuando es posible, el litio debería disconti- señala que un estudio encontró lo siguiente:
• Una disminución en la frecuencia de la interna- Durante el embarazo, los niveles de litio en el

ción hospitalaria en las pacientes bipolares suero deben ser cuidadosamente monitoreados. El
durante el embarazo (es decir, alrededor del incremento en la tasa de filtración glomerular
75% de la tasa normal) (TFG) del 50% al 100% que normalmente se pro-
• Un incremento de ocho veces en las internacio- duce en el tercer trimestre podrá disminuir de
nes durante el primer mes posparto manera proporcional los niveles de litio debido al
• Una tasa de internaciones del doble entre el aumento de su depuración. En efecto, puede
segundo y el duodécimo mes posteriores al parto requerirse incrementar la posología para mante-
ner un rango terapéutico (458). Dado que la TFG
Los recién nacidos de madres que recibieron litio y la depuración del litio rápidamente regresan a
también muestran una depresión transitoria del lo normal después del parto, puede ser prudente
SNC y reducción de la actividad de alimentación, interrumpir la droga poco tiempo antes del parto
así como bocio e hipotiroidismo, que general- y reinstalarla después del parto en una dosis más
mente se resuelve en forma espontánea unos baja. En resumen,
pocos meses después del parto. Dado que el litio
puede producir bocio en el recién nacido, el esta- • El litio, conlleva un bajo riesgo de teratogeni-
do tiroideo de la madre debe ser cuidadosamente cidad
monitoreado durante el embarazo. Se encuentran • El cambio fisiológico durante el embarazo
concentraciones plasmáticas de litio de la décima puede alterar los niveles del litio
parte hasta la mitad de las de la madre en los • Se debe evitar el amamantamiento si una
niños que se alimentan con leche materna, y esto paciente está recibiendo litio
puede balancearse con el beneficio de los efectos
mentales y físicos del amamantamiento tanto Gastrointestinales
para la madre como para el niño.
Se estudió el problema de la “teratogénesis con- Las molestias tempranas comunes con el trata-
ductual” tardía en 60 “niños con litio” (cuyas miento con litio involucran el sistema gastroin-
madres recibieron litio durante el embarazo) en testinal. Las náuseas, que típicamente se produ-
comparación con 57 hermanos normales. De modo cen poco tiempo después de una dosis, pueden
tranquilizador, la incidencia de trastornos del desa- controlarse tomándola con las comidas. Si bien
rrollo anómalos fue esencialmente igual (457). las preparaciones de liberación sostenida tam-
La depuración renal del litio está alterada bién pueden ayudar al respecto, estas pueden
durante las diferentes fases del embarazo, que causar diarrea debido a la irritación local del
habitualmente requieren: intestino causada por la droga no absorbida.
• El aumento de dosis en etapa tardía del embarazo Neurológicas

• Interrupción del litio dos o tres días antes del
parto El temblor de tipo esencial benigno es una queja
• Recomenzar con el litio unos pocos días des- común y habitualmente manejada con proprano-
pués del posparto con una dosis adecuada- lol (30 a 240 mg) en dosis divididas (459). El
mente menor metoprolol puede preferirse para los pacientes
con enfermedad broncoespasmódica. Hay algu-
El problema de los riesgos planteados por un nos informes que sugieren que las secuelas neu-
padre que recibe tratamiento con litio en el rológicas secundarias al litio no están del todo
momento de la concepción todavía no está ade- reconocidas (460), pero son reversibles cuando
cuadamente estudiado. se interrumpe el litio o cuando se sustituye por
Cuando se considera el mantenimiento del un agente como el VPA. De hecho, los autores de
tratamiento con litio durante el embarazo, el un estudio (461) encontraron que nueve de 10
médico debe tener en cuenta los riesgos para la mediciones de cognición, creatividad y rendimien-
madre y el feto de una exacerbación del trastor- to motor fino mejoraron en forma significativa
no bipolar. Si bien es ideal evitar el tratamiento cuando los pacientes no estaban recibiendo el
con litio durante el primer trimestre cuando se litio, echando luz adicional sobre sus efectos
produce la organogénesis crítica, esto no siem- deletéreos potenciales sobre el SNC. Sin embar-
pre es posible. go, nosotros queremos señalar que también hay
evidencias de déficits neuropsicológicos persis- TABLA 10-19 SÍNTOMAS DE TOXICIDAD

tentes asociados con el trastorno bipolar crónico POR LITIO
grave (462). Si bien estos no plantean habitual- Leves Moderados Graves
mente una amenaza severa, los efectos sobre el (1,5–2,0 mEq/l) (2,0–2,5 mEq/l) (>2,5 mEq/l)
SNC son potencialmente significativos en térmi- Desgano Temblores gruesos Alteración de
nos de adherencia. la conciencia
Los efectos adversos sobre el SNC también Náuseas Confusión Coreoatetosis
o delirium
puede ser el resultado de niveles séricos tóxicos,
Diarrea Ataxia Convulsiones
que se producen por ingestión accidental o inten- Dificultades Coma y
cional por parte del paciente de dosis de litio que de dicción muerte
exceden las necesidades clínicas (463). Los
De Janicak PG, Munson LG. Practical management of adverse
pacientes con deterioro cerebral neurológico tam- effects associated with mood stabilizers. In: Balon R, ed.
bién tienen un riesgo aumentado. La neurotoxici- Adverse Effects of Mood Stabilizers: Practical Management of
dad también puede estar causada por una depura- the Side Effects of Psychotropic Drugs. New York, NY: Marcel
ción reducida del litio del organismo, provenien- Dekker; 1999:119–143, con autorización.
te de deshidratación, depleción de sodio, uso con-
comitante de diuréticos y drogas antiinflamato- pueden aumentar la retención de litio e incre-
rios no esteroides (AINE) o trastornos renales. Un mentar la posibilidad de toxicidad. La excreción
EEG durante los estados tóxicos puede mostrar es casi completa a través de los riñones, con una
ondas lentas difusas en el rango de 5 a 7 ciclos por vida media de eliminación bifásica. La vida media
segundo (cps). La gravedad de la toxicidad aguda del litio varía con la edad, tomando 18 a 20 horas
por líquido (por ej., con una sobredosis) es eva- en el adulto joven y siendo tan larga como de 36
luada por el nivel de alteración neurológica (Tabla horas o más en el anciano o en el paciente urémi-
10-19). La base para la neurotoxicidad cuando el co. A la inversa, un sujeto con ingesta de sodio ele-
litio está combinado con un tratamiento como el vada puede requerir una dosis más alta de litio.
HPDL, verapamilo y TEC es incierta y sería prefe- Esto crea un margen estrecho de seguridad y
rible evitar tales combinaciones. Sin embargo, requiere un monitoreo más frecuente de los nive-
cuando es necesario se pueden utilizar las dosis les sanguíneos e instrucciones precisas al paciente
más baja efectiva posible de cada agente. en relación con cambios en la dieta, los patrones
Debido a que no se dispone de ningún antído- de ejercicio u otras medicaciones que pueden alte-
to, el tratamiento es de soporte (464). La condi- rar la concentración sérica de esta droga.
ción del paciente debe ser monitoreada estrecha- Los efectos de litio sobre la función renal han
mente, lo que incluye la ingesta y salida de líqui- generado un gran interés debido a que este agente
dos; estado mental y los niveles séricos de litio, puede inducir cambios morfológicos (por ej.,
creatinina y electrolitos. Los pacientes con fun- fibrosis intersticial, atrofia tubular, esclerosis glo-
ción renal normal deberían depurar el litio en merular) en alrededor del 10% de los pacientes.
forma natural. Si es necesario, el exceso de litio Además, los niveles tóxicos de litio, provenientes
puede ser removido del organismo por lavado de una sobredosis o de niveles terapéuticos exce-
gástrico y vómitos. sivamente altos en forma sostenida pueden produ-
En resumen, cir disfunción renal clínicamente relevante (465).
En este contexto, una encuesta francesa reciente
• Los efectos cognitivos y el temblor son comunes encontró que el 5% de aquellos sujetos que recibí-
• La neurotoxicidad se produce con dosis con an litio entre las edades de 40 y 69 años tenían
niveles excesivos enfermedad renal crónica en etapa 4 (466).
• El tratamiento puede involucrar medidas de Algunos informes de casos también demostraron
soporte, diálisis y β-bloqueantes para los tem- insuficiencia renal en ausencia de toxicidad aguda
blores o sostenida por litio (467,468). Hetmar et al. (469)
concluyeron que el deterioro relacionado con el
Renal litio en la función renal (es decir, tubular y glome-
rular) está asociado con la edad, episodios de toxi-
Dado que la reabsorción proximal de sodio y litio cidad, enfermedad renal preexistente y esquema
en los riñones es similar, los estados de deple- terapéutico (es decir, dosis diarias múltiples versus
ción de sodio, tales como una restricción de sal, dosis única) en vez de la duración del tratamiento.
Es de interés que, Coppen et al. (470) no encon- el amiloride, con una cuidadosa atención de
traron diferencias significativas en diferentes áreas los niveles de litio y de potasio (475)
de la función renal entre los pacientes tratados y • El cambio de preparaciones de una estándar a
no tratados con litio con un antecedente de enfer- una fórmula de liberación sostenida o viceversa
medad bipolar. Los autores concluyeron que la • El posible uso de indometacina, con la reduc-
similitud entre estos dos grupos requiere estudios ción de la dosis del litio requerida (476)
controlados de la toxicidad del litio con sujetos de
control apareados por edad y sexo que sufren de El síndrome nefrótico es una reacción rara e idio-
los mismos trastornos, debido a que los trastornos sincrática al litio que se caracteriza a nivel clíni-
del estado de ánimo por sí mismos pueden tener co por proteinuria. Como con otros efectos
efectos adversos sobre la morfología renal. adversos no comunes, se debe tener en conside-
En resumen, los cambios morfológicos ración el tema de la causa versus la coincidencia.
secundarios a la exposición crónica al litio pue- El tratamiento incluye la interrupción de la droga
den conducir, en algunos pacientes, a una nefro- y, cuando es necesario, corticoesteroides como la
toxicidad relevante a nivel clínico. prednisona (477).
En un momento se pensó que las preparaciones En resumen,
de liberación sostenida reducían la toxicidad
renal, pero las evidencias subsiguientes plantean • Las complicaciones renales son comunes
dudas sobre esta presunción (471). Un paciente • La poliuria/polidipsia pueden comprometer la
con tratamiento a largo plazo de mantenimiento calidad de vida y la adherencia
debe tener un monitoreo de la función renal perió- • El amiloride y la indometacina son los trata-
dico (es decir, cada 12 meses), junto con análisis mientos más eficaces para la poliuria/polidip-
de orina, urea en sangre y depuración de creatini- sia y el síndrome de secreción inadecuada de
na. Es aconsejable reducir la dosis y niveles san- ADH, respectivamente (149)
guíneos al mínimo óptimo para el tratamiento de
mantenimiento y, si es posible, evitar los antipsicó- Otros efectos adversos
ticos concomitantes que pueden incrementar la
toxicidad. Algunos datos respaldan el uso de un Los pacientes también experimentan complica-
esquema de dosis de una vez por día para mini- ciones variadas tales como:
mizar los múltiples picos de concentraciones de
litio durante un período de 24 horas (472) • Edema (478)
El síndrome de poliuria–poilidipsia se produce • Aumento de peso (479)
en hasta el 60% de los pacientes que reciben litio, • Quejas psicológicas (460,462)
lo que conduce a algunos a dejar un tratamiento,
por otra parte eficaz. El litio también es la causa Si bien la mayoría de estos efectos adversos son
más común de diabetes insípida nefrogénica, que fácilmente manejables a través de las huellas del
se produce por los efectos inhibitorios de la droga tiempo, ajuste de dosis o preparaciones alternati-
sobre la acción dependiente de AMPc de la hor- vas, estas pueden precipitar la no adherencia en
mona antidiurética (ADH) sobre los túbulos rena- los pacientes particularmente sensibles a estas
les distales (149,473). La diabetes insípida se pro- complicaciones. El edema probablemente esté
duce en el 12% al 20% de los pacientes tratados relacionado con la retención de sodio secundaria
con litio, resultando a menudo en volúmenes de y habitualmente es más molesto que significati-
orina mayores de 3000 ml/24 horas. Estos sínto- vo. El aumento de peso es común con el litio. En
mas implican daño renal y deben ser prevenidos o promedio, los pacientes pueden aumentar alrede-
corregidos siempre que sea posible (474,475). La dor de 9 libras durante el tratamiento con este
estrategia para manejar esta complicación incluye: agente, pero a menudo se producen aumentos
más grandes, especialmente cuando este agente
• Un reemplazo de líquidos adecuado está combinado con antidepresivos y/o antipsicó-
• Ajustes de dosis o esquema (por ej., reducir la ticos. Debido a que este problema se puede pro-
dosis o cambiar a un esquema de una sola ducir con los tres estabilizadores del estado de
dosis diaria) ánimo más comúnmente utilizados, se debe ins-
• Suplemento de potasio (10 a 20 mEq/l/día) tituir al comienzo del tratamiento un programa
• El uso de diuréticos, tales como las tiazidas o de manejo agresivo del aumento de peso. Los
TABLA 10-20 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DEL LITIO

D ro g a s q u e p u e d e n i n c re m e n t a r l o s n i v e l e s d e l i t i o D ro g a s q u e p u e d e n d i s m i n u i r l o s n i v e l e s d e l i t i o
AINE: ibuprofeno, indometacina, naproxeno, Antagonistas cálcicos: verapamilo
inhibidores de la COX-2
Diuréticos tiazídicos: hidroclorotiazida Xantinas: cafeína, teofilina
Diuréticos no tiazídicos: indapamida Diuréticos osmóticos: manitol
Antibióticos: tetraciclinas Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida
AINE, antiinflamatorios no esteroides.
De Janicak PG, Munson LG. Practical management of adverse effects associated with mood stabilizers. In: Balon R, ed. Adverse
Effects of Mood Stabilizers: Practical Management of the Side Effects of Psychotropic Drugs. New York, NY: Marcel Dekker;
1999:119–143, con autorización.
pacientes que reciben litio también deben ser otras reacciones del SNC, confusión o deli-
advertidos acerca de la automedicación con diu- rium, y ataxia pronunciada
réticos para manejar el aumento de peso. • Severa—comienza con niveles de 2,5 a 3,0 mEq/l
y por encima, y más a menudo se caracterizan
Toxicidad. La toxicidad del litio (aguda, sub- por alteraciones significativas en el estado de
aguda o crónica) puede ser secundaria a algún conciencia, ataques espontáneos de hiperexten-
factor que reduce la depuración del organismo o sión de las extremidades, coreoatetosis, convul-
secundaria a dosis elevadas agudas o sostenidas siones, coma o muerte (véase Tabla 10-19)
(y por lo tanto niveles plasmáticos) (480). El
grado de toxicidad se clasifica como sigue (481): El EEG a menudo muestra actividad de ondas len-
tas difusas en el rango de los 5 a 7 cps.
• Signos tempranos—ataxia, disartria y falta de Habitualmente, los episodios más graves se produ-
coordinación cen en pacientes que tienen una sobredosis acci-
• Leves—habitualmente se producen en el rango dental o intencional de litio, y esto puede condu-
de 1,5 a 2,0 mEq/l y más a menudo se caracte- cir a otras complicaciones médicas tales como el
rizan por cansancio, náuseas, dificultades de edema pulmonar, neumonía y arritmias cardíacas.
dicción, diarrea y temblores gruesos Con una sobredosis aguda, el tratamiento
• Moderada—habitualmente se producen en el incluye la interrupción del litio y diferentes
rango de 2,0 a 2,5 mEq/l y más a menudo medidas de soporte dado que no se dispone de
están caracterizados por temblores gruesos y un antídoto. Los pasos iniciales recomendados
por Ayd (463) incluyen:
TABLA 10-21 LITIO: NEUROTOXICIDAD
L o s s í n t o m a s c e r e b e l o s o s son las secuelas • Realizar mediciones séricas de litio, creatinina,
neurológicas más comunes (e incluyen temblores, electrolitos y osmolalidad plasmática
signo de rueda dentada, somnolencia, confusión, • Realizar un lavado gástrico
desorientación, fasciculaciones musculares, ataxia,
• Monitorear la ingesta y salida de líquidos
efectos colaterales extrapiramidales y convulsiones)
L o s f a c t o re s d e r i e s g o incluyen: • Obtener antecedentes acerca del momento y
Fiebre cantidad del litio ingerido
Cirugía mayor • Realizar un examen neurológico, que incluye el
Insuficiencia renal examen del estado mental y un EEG basal
Poca comida/ingesta de sal
Edad Con una función renal normal, todo lo que puede
Sobredosis aguda
ser necesario es una conducta de espera vigilante,
M e d i c a c i o n e s c o n c u r r e n t e s que pueden predisponer
APG monitoreo cuidadoso del estado clínico y repetir
CBZ las determinaciones de litio en suero. La hemo-
ACC diálisis es el tratamiento de elección cuando se
Diuréticos necesita la eliminación urgente de litio (464).
Metildopa El objetivo es remover el litio del sistema y
Puede corresponder más estrechamente a l o s n i v e l e s corregir cualquier desequilibrio de electrolitos. A
de litio en el LCR
menudo es útil el lavado gástrico o el vómito, la
CBZ, carbamazepina; LCR, líquido cefalorraquídeo diuresis forzada, diálisis peritoneal y hemodiálisis
TABLA 10-22 ANTICONVULSIVOS: EFECTOS ADVERSOS COMUNES

Clonazepam Carbamazepina Va l p r o a t o Lamotrigina
Molestias gastrointestinales Molestias gastrointestinales Molestias gastrointestinales Molestias gastrointestinales
Náuseas Náuseas Náuseas Náuseas
Vómitos Vómitos Vómitos Vómitos
Diarrea Anorexia Diarrea Diarrea
Sedación Sedación Sedación Sedación
Ataxia Ataxia/torpeza Temblor Ataxia
Temblor Mareos Pérdida/aumento de peso Cefaleas
Mareos Visión borrosa/diplopía Función endocrina/ Mareos
Pérdida/aumento de peso Síndrome de secreción reproductiva (por ej., SOPQ) Temblor
Alopecia inadecuada de hormona Alopecia transitoria Visión borrosa/diplopia
antidiurética
Polidipsia/poliuria Edema
Nota: las reacciones adversas habitualmente están relacionadas con la dosis y disminuyen con el tiempo. Se recomienda comenzar
con dosis bajas y aumentar gradualmente de acuerdo con lo que está indicado clínicamente para evitar una interrupción prematura
de la prueba de medicación.
TABLA 10-23 ANTICONVULSIVOS: EFECTOS CONDUCTUALES Y COGNITIVOS

Letargia Letargia Alteración del rendimiento Malestar

en las tareas
Desinhibición conductual Alteración del rendimiento Hiperactividad Escasa concentración
en las tareas
Irritabilidad Irritabilidad Agresión Irritabilidad
Agresión Disomnia Depresión Depresión
Depresión Depresión Psicosis Confusión
Confusión Confusión Dismenorrea
Disfunción sexual
TABLA 10-24 ANTICONVULSIVOS: EFECTOS IDIOSINCRÁTICOS

Aumento de GOAT, GPT, Aumento de GOAT, GPT, Aumento de GOAT/LDH, Hepatotoxicidad

fosfatasa alcalina fosfatasa alcalina GPT Rash
Anemia Insuficiencia hepática Hepatotoxicidad o SJS
Leucopenia Pancreatitis insuficiencia (1:40.000) NET
Trombocitopenia Anemia Hiperamonemia
Eosinofilia aplástica/agranulocitosis Síndrome símil Reye
Rash Leucopenia Pancreatitis
Trombocitopenia Trombocitopenia
Cardiovascular: ICC, Rash
edema, bloqueo AV Dermatitis alérgica
Rash
Dermatitis alérgica
SJS
Síndrome de Lyell
AV, auriculoventricular; GOAT, transaminasa glutámico oxalacética en suero; GPT, transaminasa glutámico pirúvico en suero; ICC,
insuficiencia cardíaca congestiva; LDH, láctico deshidrogenasa; NET, necrólisis epidérmica tóxica; SJS, Síndrome de Stevens–Johnson
(forma grave de eritema multiforme).
utilizada sólo en los casos más moderados a seve- posibilidad de un daño neurológico o renal irrever-
ros (por ej., niveles que exceden los 2,5 mEq/l). En sibles en un pequeño porcentaje de los pacientes.
general, el resultado incluso en la toxicidad grave Cuando se produce la muerte, habitualmente es
por litio es la recuperación; sin embargo, existe la secundaria a colapso circulatorio o respiratorio.
Interacciones medicamentosas. Existen varias • Un efecto sinérgico o aditivo con la combina-

interacciones medicamentosas clínicamente signi- ción, incrementando de ese modo las probabi-
ficativas con el litio, que incluyen las siguientes: lidades de neurotoxicidad
• Síndrome neuroléptico maligno erróneamente
• Numerosos AINE (indometacina, fenilbutazo- diagnosticado
na, sulindac, naproxeno, diclofenac, ibuprofe-
no, inhibidores de la COX-2) pueden aumen- Si bien esta combinación habitualmente se
tar los niveles de litio (482) administra en forma segura, la mejor estrategia es
• Diuréticos tiazídicos pueden incrementar los utilizar las dosis más bajas eficaces de los APG así
niveles de litio como del litio.
• La indapamida, un diurético no tiazídico de
tipo sulfonamida, puede aumentar los niveles ANTICONVULSIVOS
de litio
• Algunos antibióticos (por ej., tetraciclinas por Diferentes anticonvulsivos son eficaces en el tra-
vía oral) pueden disminuir la depuración del tamiento del trastorno bipolar. Si bien estas medi-
litio a través del riñón, lo que conduce a un caciones comparten numerosos efectos adversos
incremento en los niveles plasmáticos e into- comunes, otros son específicos de cada droga
xicación posible (483) (Tablas 10-22 hasta 10-24). Si bien raramente
• Otras drogas tales como el verapamilo, cafeína, amenazan la vida, pueden contribuir a la no adhe-
teofilina, diuréticos osmóticos, inhibidores de la rencia del paciente y al fracaso del tratamiento.
anhidrasa carbónica y aminofilina, pueden Es de notar que la FDA recientemente emitió
incrementar la excreción de litio, haciendo un alerta acerca del potencial de los anticonvul-
caer posiblemente los niveles plasmáticos por sivos para aumentar el riesgo de suicidio. Si bien
debajo del umbral terapéutico; además, si las la incidencia global en los estudios controlados
dosis se incrementan para compensar este efec- con placebo fue baja, la FDA concluyó que los
to se debe tener cuidado de reajustar el litio pacientes que reciben anticonvulsivos era dos
hacia abajo cuando estos agentes concomitan- veces más probable que experimentaran tendencia
tes se reducen o se suspenden (Tabla 10-20) al suicidio en comparación con aquellos que reci-
ben placebo (486). El riesgo relativo pareció más
Los analgésicos, tales como la aspirina o el aceta- elevado en aquellos sujetos tratados por epilepsia
minofeno, y los diuréticos de asa como la furose- versus el trastorno bipolar. Un estudio farmacoepi-
mida, son las mejores elecciones debido a que no demiológico subsiguiente comparó las tasas de
interfieren con la reabsorción de litio. intento de suicidio antes y después del tratamiento
Periódicamente se comunican reacciones neu- con un anticonvulsivo así como con un grupo con-
rotóxicas con el litio sólo o en combinación con trol libre de medicación (487). Concluyeron que
antipsicóticos, CBZ, verapamil o metildopa, estos agentes no aumentan el riesgo de intentos de
teniendo el anciano probablemente un riesgo suicidio sino que en cambio reducen las tasas.
mucho mayor de eventos de este tipo (Tabla 10- Cuando se inicia el tratamiento a menudo se
21). Si bien estas combinaciones de drogas a producen molestias gastrointestinales, sedación,
menudo son necesarias y habitualmente bien mareos y falta de coordinación y pueden ser mini-
toleradas, el sentido clínico común dicta que sólo mizadas o evitadas comenzando con bajas dosis e
deben ser prescriptas las dosis mínimas eficaces. incrementando la posología lentamente. Los efec-
También se aconseja que los pacientes utilicen tos adversos más graves, tales como la hepatotoxi-
alguna forma de identificación que indique que cidad, supresión hematopoyética, pancreatitis y
están recibiendo tratamiento con litio. reacciones cutáneas severas se pueden producir en
El problema del incremento de las reacciones cualquier momento y están más específicamente
neurotóxicas con la combinación del litio y un relacionadas con una medicación particular.
antipsicótico (especialmente HPDL) fue primero Antes de iniciar el tratamiento, se debe solici-
planteada por Cohen y Cohen (484). Las explica- tar un laboratorio basal, particularmente un
ciones posibles incluyen (485): hemograma completo con recuento diferencial,
electrolitos y pruebas de la función hepática.
• El uso de dosis elevadas de APG de alta potencia Los resultados de estas pruebas pueden ayu-
• Niveles sanguíneos tóxicos de litio dar al médico a elegir el agente adecuado y adver-
tir las áreas que requieren un monitoreo más cui- y agregación plaquetarias y un tiempo de sangra-
dadoso (149). do significativamente más largo cuando se com-
paró con los controles (491).
Valproato
Hepáticos. El VPA se metaboliza en el hígado y
Los efectos adversos específicos de VPA involu- puede causar elevaciones leves, transitorias de las
cran los siguientes: transaminasas y de la láctico deshidrogenasa.
Habitualmente estas elevaciones aparecen tem-
• Sistema dermatológico prano en el tratamiento, son dependientes de la
• Complicaciones fetales y perinatales dosis y se resuelven en forma espontánea. Las
• Sistema gastrointestinal anormalidades de laboratorio se observan en el
• Sistema hematológico 20% al 40% de los pacientes, pero no predispo-
• Sistema hepático nen al desarrollo de lesión hepática más grave.
• Sistema neurológico El VPA también puede interferir con la conver-
• Páncreas sión de amonio en urea y producir hiperamoniemia
• SOPQ en aproximadamente el 20% de los pacientes.
• Aumento de peso Habitualmente esta es asintomática y en ocasiones
puede causar síntomas, tales como letargia
Dermatológicos. La caída del cabello (alopecia) (149,492). La FDA ha planteado una contraindica-
se produce en hasta el 4% de los pacientes. A ción en los pacientes con trastornos del ciclo de la
menudo es transitoria y puede ser atenuada con el urea conocidos debido a informes de encefalopatía
selenio (50 µg/día) y/o sulfato de zinc (50 mg/día). hiperamoniémica, que incluyen muertes con el VPA.
La hepatotoxicidad grave es posible pero
Complicaciones fetales y perinatales. Las rara. Se produce insuficiencia hepática en sólo 1
mujeres en edad fértil expuestas al VPA deben de 40.000 casos y parece ser una reacción idio-
ser asesoradas acerca de sus posibles efectos tera- sincrática que no está relacionada con la dosis.
togénicos. Cuando una mujer está expuesta al Los niños menores de dos años, especialmente
VPA en el primer trimestre del embarazo, el 1% al aquellos que reciben polifarmacia anticonvulsiva,
2% de los fetos desarrollan defectos del tubo neu- con retraso mental y/o un mal estado nutricional
ral, y el 1% desarrolla espina bífida (149,488). tienen el mayor riesgo (493,494). Hasta donde
A causa de estas complicaciones potenciales, nosotros conocemos, no se han informado casos
se debe utilizar una anticoncepción adecuada si de insuficiencia hepática en adultos con trastor-
se comienza un tratamiento con VPA. Además, no bipolar que reciben monoterapia con VPA. Sin
todas las mujeres en edad fértil que reciben VPA embargo, se ha informado insuficiencia hepática
también deben recibir folatos (1 mg/día). Si se en niños mayores y en adultos con retraso men-
produce un embarazo el VPA debe ser disconti- tal con epilepsia que reciben solo VPA (149,494).
nuado, y se debe realizar una ecografía para eva- La aparición de anormalidades de laboratorio
luar el desarrollo fetal (489). no requiere la interrupción del tratamiento; sin
embargo, si los niveles de enzimas no se estabili-
Gastrointestinal. Con las formulaciones ante- zan o regresan a lo normal, el VPA debe ser discon-
riores del VPA eran frecuentes las náuseas, pérdi- tinuado y reemplazado con un agente estabiliza-
da del apetito y vómitos, pero son menos comu- dor del estado de ánimo como el litio. Las pruebas
nes con las formulaciones con cobertura entérica. de función hepática deben ser controladas más a
Cuando estos síntomas se producen, a menudo es menudo durante varias de las primeras semanas
útil tomar la medicación con las comidas (490). de tratamiento y cada 6 a 12 meses, y de ahí en
más. Las pruebas de la función hepática de rutina
Hematológicas. El efecto hematológico comu- probablemente no impidan la aparición de estos
nicado más comúnmente con el VPA es la trom- efectos impredecibles de la droga. Por lo tanto, los
bocitopenia. Si bien es frecuentemente transito- pacientes deben ser advertidos de comunicar
ria, puede producir anormalidades de la coagula- inmediatamente síntomas de posible hepatotoxici-
ción. Por ejemplo un estudio en 25 pacientes dad temprana, tales como hematomas fáciles, dis-
bipolares jóvenes de reciente comienzo encontró minución del apetito, malestar, ictericia y edema
un deterioro inducido por el VPA en la liberación periorbitario o dependiente. En resumen (149)
• La elevación de las enzimas hepáticas es pancreática elevados habitualmente son confir-

común matorios. Algunos episodios fueron hemorrági-
• La hepatotoxicidad grave es rara cos y llevaron a una declinación rápida a partir de
• Los pacientes deben ser educados acerca de los los síntomas iniciales, que culminaron en la
síntomas tempranos de manera tal de detectar la muerte. Los casos se produjeron rápidamente
hepatotoxicidad tan pronto como sea posible luego de la iniciación del VPA y después de años
de exposición. Por lo tanto, es importante educar
Neurológicos. La sedación es común, pero habi- a los pacientes y a sus familias acerca de los sín-
tualmente disminuye con el tiempo. Si aparecen tomas más tempranos que incluyen:
temblores, estos habitualmente se producen al
comienzo, están relacionados con la dosis y se • Dolor abdominal
presentan en reposo y empeoran con la acción o • Náuseas y/o vómitos
las posiciones (149). • Anorexia
Las estrategias para prevenir el temblor inclu-
yen el uso de las dosis más bajas posibles; el cam- Si se producen estos síntomas se debe realizar
bio a la formulación sprinkle, que minimiza los una evaluación médica inmediata y discontinuar
niveles séricos máximos y mínimos; y la adición el VPA si la base de esto es una pancreatitis.
de un β-bloqueante (por ej., propranolol o meto-
prolol), que reduce la amplitud de los temblores Síndrome de ovario poliquístico. Existe la
sin afectar su frecuencia. Alrededor del 50% al preocupación de que el aumento de peso relacio-
70% podrán experimentar el control sintomático nado con el VPA, las complicaciones metabólicas
completo con un β-bloqueante; sin embargo, el y endocrinas se producen en una tasa más eleva-
uso prolongado puede causar fatiga, aumento de da, especialmente en las mujeres jóvenes. Dada
peso, diarrea, impotencia y depresión (495). Las una incidencia más elevada de estos problemas
dosis típicas de propranolol para controlar el tem- en las mujeres bipolares y epilépticas en compa-
blor son de 120 a 240 mg en dosis divididas. Sin ración con la población general, independiente-
embargo, pueden requerirse dosis tan altas como mente del tratamiento, existe cierto debate en la
de 320 mg/día (496). Las dosis de 100 a 200 literatura (499). Sin embargo, hay dos informes
mg/día de metoprolol también son eficaces. Las que observaron una fuerte asociación entre la
contraindicaciones relativas para el uso de estos exposición al VPA y el desarrollo de oligomeno-
agentes incluyen insuficiencia cardíaca, bloqueo rrea con hiperandrogenismo y SOPQ (500,158).
AV de segundo o tercer grado, asma y diabetes Una revisión concluye que existe la evidencia
mellitus insulinodependiente y glaucoma (149). de perturbaciones neuroendocrinas con el VPA,
El alprazolam también alivia el temblor en dosis pero también observa que los estudios de mono-
de 0,75 a 3 mg/día (497). Sin embargo, debido a terapia bien controlada son limitados. Dado el
que la utilización crónica puede conducir a la habi- aumento de incidencia de SOPQ con el trata-
tuación o dependencia es mejor utilizarlo en forma miento con VPA y la incertidumbre acerca del
episódica en los pacientes que requieren la reduc- mecanismo (por ej., aumento de peso, interferen-
ción del temblor sólo en forma intermitente para cia con el metabolismo de los esteroides), se jus-
prevenir las molestias sociales o la interferencia tifican estudios adicionales.
ocupacional. La metazolamida, un inhibidor de la Los médicos deben monitorear cuidadosa-
anhidrasa carbónica, se informó que reduce el tem- mente las mujeres en edad reproductiva que
blor de las manos (con dosis de 50 a 300 mg/día) están en tratamiento con VPA por signos clínicos
en varios estudios abiertos (498). Sin embargo, un de hiperandrogenismo (por ej., hirsutismo,
estudio controlado no pudo confirmar la eficacia acné). Otras estrategias para minimizar los ries-
de este agente para el tratamiento del temblor, pero gos de esta complicación incluyen (149,501):
comunicó que los efectos adversos, tales como las
parestesias, sedación, cefaleas y molestias gastroin- • Mantenimiento de peso normal
testinales son comunes (149,496). • Monitoreo del perfil de lípidos séricos
• Monitoreo de la hemoglobina A1C
Pancreáticos. Se ha producido una pancreati- • Monitoreo de los ciclos menstruales
tis que amenaza la vida en niños y adultos con • Anticoncepción hormonal, que puede disminuir
este agente. Aunque raros, los niveles de amilasa el riesgo de SOPQ
• Metformina para los trastornos metabólicos to, cuando se utiliza VPA con drogas que tam-
(502) bién se unen a las proteínas en forma significa-
• Clomifeno para la infertilidad (503) tiva, la medición de los niveles de droga libre y
el ajuste de las dosis en concordancia pueden
Aumento de peso. En el 7% al 57% de los evitar los EA (149).
pacientes que están en tratamiento con VPA se El VPA también es un inhibidor débil, pero
produce un aumento de peso sustancial y a inespecífico del sistema enzimático del citocromo
menudo lleva a la no adherencia. Los pacientes P450 (CYP), que causa que los niveles séricos de
deben ser advertidos acerca de esto y asesorados otras drogas que se metabolizan a nivel del híga-
para iniciar un programa agresivo de manejo del do se incremente. Por ejemplo, el uso concomi-
peso desde el comienzo del tratamiento debido a tante de VPA con diazepam, etosuximida o feno-
que no hay remedios específicos que no sean la barbital, puede incrementar los niveles de estas
discontinuación de la droga. últimas drogas. El VPA también puede causar una
elevación en los niveles séricos del metabolito
Toxicidad. Con una sobredosis aguda de VPA se epóxido de la CBZ, posiblemente induciendo
puede producir coma y muerte (504). Luego de toxicidad. Sin embargo, a menudo estos cambios
los intentos para remover la droga restante con el no son clínicamente significativos (506).
lavado gástrico otras intervenciones incluyen
Lamotrigina
• Hemodiálisis (149,505)
• Hemoperfusión Dermatológicos. El rash es el problema de
• Naloxona (149,506) seguridad más importante con la LTG, que a
menudo se produce tempranamente en el curso
Interacciones medicamentosas. Las inter- del tratamiento (507,508). Se produce en hasta el
acciones medicamentosas con el VPA se produ- 10% de los pacientes expuestos a este agente y las
cen principalmente debido a su capacidad de formas más graves se producen en menos del
unión con las proteínas y el impacto sobre el 0,5% de los adultos y alrededor del 1% de los
metabolismo de las drogas. Dado que este agen- niños. Las emergencias dermatológicas (por ej.,
te se une en más del 90% con las proteínas, SJS o síndrome de Lyell) pueden asociarse con
compite por esos mismos sitios de unión con cualquier anticonvulsivo, pero se producen más a
otras drogas que se unen a las proteínas en menudo con la LTG y el VPA cuando se usan en
forma elevada (por ej., aspirina, fenitoína). Las forma concurrente (509). Esto puede estar debido
concentraciones séricas libres de las drogas a la acción inhibitoria del VPA sobre el metabolis-
desplazadas se incrementan entonces y la droga mo de la LTG. Cuando es posible, esta combina-
no unida farmacológicamente activa puede cau- ción se debe evitar o las dosis de la LTG reducir-
sar toxicidad, incluso cuando los niveles séri- se en 50% y titularse en forma más gradual. Los
cos totales están en el rango aceptado. En efec- factores que incrementan este riesgo incluyen:
TABLA 10-25 TITULACIÓN DE LA DOSIS DE LAMOTRIGINA EN ADULTOS COMO MONOTERAPIA O

CUANDO ESTÁ COMBINADA CON CARBAMAZEPINA O VALPROATO
Semana LT G M o n o t e r a p i a LTG más CBZ LT G m á s V PA
1 25 mg/día 50 mg/día 12,5 mg/día
2 25 mg/día 50 mg/día 12,5 mg/día
3 50 mg/día 100 mg/día 25 mg/día
4 50 mg/día 100 mg/día 25 mg/día
5+ Añadir 50–100 mg/semana > Añadir 100–200 mg/semana Añadir 25–50 mg/
como está indicado clínicamente como está indicado clínicamente semana como está
indicado clínicamente
Mantenimiento 200 mg/día 400 mg/día 100 mg/día
CBZ, carbamazepina; LTG, lamotrigina; VPA, valproato.
Adaptado de Guberman AH, Besag FM, Brodie MJ, et al. Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adults and
children. Epilepsia. 1999;40:985–991; Lamictal (lamotrigine) [package insert]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; January
2004; Physicians’ Desk Reference. 57th ed. Montvale, NJ: Thomson PDR; 2003:1573.
• Dosis más altas de comienzo sar depresión de la conducción AV y automatismo

• Dosis de titulación rápida ventricular. Esto es secundario a los efectos
• Uso concurrente de VPA/DVPX depresores, que son similares a los de la quinidi-
• Exposición en niños na y la procainamida (510). En efecto, los
• Antecedentes previos de rash pacientes con alteraciones de la conducción A-V
preexistentes y significativas no deben recibir
En la Tabla 10-25 se muestra el esquema de titu- CBZ (149).
lación recomendado cuando se utiliza LTG sola, Dado que la CBZ puede causar hiponatremia
en combinación con VPA (que puede inhibir su debe utilizarse con precaución en los pacientes
metabolismo), o en combinación con inductores con una dieta restringida en sal (511). Cuando
enzimáticos, tales como la CBZ (que puede ace- los valores de sodio están por encima de los 125
lerar su metabolismo). Si la LTG se interrumpe mEq/l la hiponatremia raramente es clínicamente
por ≥5 días, se requiere la retitulación. Las indi- evidente. Los niveles de sodio bajos, así como el
caciones clínicas de una forma más severa de tratamiento concomitante con diuréticos y litio
rash incluyen: pueden predisponer a los pacientes al desarrollo
de un síndrome de secreción inadecuada de
• Fiebre, dolor de garganta y malestar ADH. Dado que la CBZ intensifica los efectos de
• Rash diseminado y difuso la ADH, puede conducir al deterioro de la depu-
• Compromiso facial (edema, linfadenopatías ración de agua libre del organismo. Los pacientes
cervicales) ancianos tienen un riesgo más alto y deben ser
• Compromiso de ojos, boca o labios estrechamente monitoreados por este efecto
• Pruebas de laboratorio adverso, que puede ser manejado a través de la
• HC (neutropenia, trombocitopenia, linfoci- reducción de la dosis de la CBZ. Sin embargo,
tosis, leucocitosis, eosinofilia) habitualmente los casos más severos requieren el
• LFT elevadas (≥ 3 normal) cambio a otro agente (149).
• Análisis de orina (proteinuria, GB)
Dermatológicos. La CBZ puede causar un rash
El tratamiento involucra la interrupción de la morbiliforme, que también puede producir pru-
LTG y la atención médica inmediata, que puede rito intenso, habitualmente dentro de las prime-
incluir el monitoreo de los líquidos, soporte ras seis semanas de tratamiento. Aproxima-
nutricional, regulación del calor, antibióticos, damente 10% de los pacientes desarrollan un
control del dolor e inmunoglobulina intraveno- rash, pero no habitualmente requiere la interrup-
sa (448). ción de la droga. El compromiso de las membra-
nas mucosas, fiebre u otros síntomas constitucio-
Carbamazepina nales puede indicar el desarrollo de un SJS o sín-
drome de Lyell.
La estructura molecular de la CBZ es similar a la Estos rashes son raros, pero amenazan poten-
de la imipramina. Se metaboliza principalmente cialmente la vida, y ocurren en menos de 1 de
por el hígado y, del mismo modo que el litio, 50.000 pacientes. Su aparición requiere la inme-
tiene un índice terapéutico estrecho, que predis- diata interrupción de la CBZ y la intervención
pone a la toxicidad con los niveles séricos eleva- médica urgente.
dos. Como la mayoría de los anticonvulsivos, la En este contexto, la FDA actualmente reco-
CBZ puede causar efectos adversos que involu- mienda la prueba para el haplotipo HLA-
cran múltiples sistemas, que incluyen: B*1502 en los individuos de Han Chinese y gru-
pos relacionados antes de la iniciación de un
• Cardiovascular tratamiento con CBZ y posiblemente otros quí-
• Dermatológico micos similares debido al aumento de riesgo de
• Fetal/perinatal SJS y NET en esta población (512).
• Hematológico
• Hepático Complicaciones fetales y perinatales. Existe
• Neurológico un aumento del riesgo de defectos craneofaciales,
espina bifida y retraso evolutivo en los niños cuyas
Cardiovascular. Raramente, la CBZ puede cau- madres recibieron CBZ mientras estaban embara-
zadas. En efecto, las mujeres en edad fértil deben Hepáticos. La CBZ puede causar un incremento
evitar este agente. Si no es posible, se debe urgen- leve, transitorio de los niveles de las transamina-
temente utilizar la anticoncepción para evitar el sas séricas y la fosfatasa alcalina. Estos habitual-
embarazo. En este contexto, el ajuste de dosis de mente no exceden 1,5 veces los niveles normales
las drogas hormonales orales puede ser necesario y disminuyen con la continuación del tratamien-
dado que la CBZ puede acelerar el metabolismo y to. Si las LFT aumentan de dos a tres veces los
comprometer la eficacia anticonceptiva. niveles normales se, puede producir hepatotoxici-
dad. Con el tratamiento prolongado con CBZ, se
Hematológicos. La CBZ no debe utilizarse puede producir un síndrome que parece una
cuando existen antecedentes de reacciones hepatitis viral leve, pero que habitualmente mejo-
hematológicas inducidas por drogas, supresión ra después de la discontinuación de la droga.
de la médula ósea, hipersensibilidad a este agen- Dado que la CBZ se metaboliza a través del
te u otros tricíclicos, y/o disfunción hepática. hígado, constituye una contraindicación relativa
Leucopenia (es decir, recuento de GB en los pacientes con disfunción hepática. Por lo
<3.000/mm3) se informa en el 10% de los pacien- tanto, se deben obtener las LFT antes de iniciar el
tes tratados con CBZ. Habitualmente es benigno tratamiento con CBZ y monitorearlas en forma
y autolimitado, y tiende a ocurrir durante el pri- regular cada 6 a 12 meses. Los niveles sostenidos
mer mes de la exposición a la droga (149,513). de LFT justifican la interrupción de la CBZ.
Puede ocurrir una supresión hematopoyética
más grave, y como se señaló antes, la CBZ está Neurológicos. Se han comunicado diferentes
contraindicada en los sujetos con antecedentes efectos adversos a nivel del SNC con la CBZ que
previos de supresión de la médula ósea. La ane- incluyen sedación, mareos, ataxia/torpeza, visión
mia aplásica se informó que se produce en 1 de borrosa/diplopía y alteración del rendimiento en
125.000 casos. La agranulocitosis también puede las tareas. Aunque poco común, se ha producido
ocurrir raramente. Para cierto confort, Tohen et toxicidad fatal con la CBZ. La sobredosis de CBZ
al. (514) comunicaron discrasias hematológicas se caracteriza por síntomas neurológicos, tales
no graves en más de 2000 pacientes que recibie- como diplopía, disartria, ataxia, vértigo, nistagmus
ron CBZ o VPA. y coma. De manera ocasional, se puede producir
Si bien estas reacciones típicamente aparecen un coma cíclico con fluctuaciones bifásicas de la
durante los primeros seis meses de tratamiento, conciencia, convulsiones, depresión respiratoria,
las mismas pueden ocurrir en cualquier defectos de la conducción cardíaca y necesidad de
momento, lo que requiere el monitoreo conti- ventilación artificial. Los niveles plasmáticos se
nuo del sistema hematológico. Los pacientes sin correlacionan sólo moderadamente con la grave-
alteraciones de la función hematológica habi- dad, pero como se señaló antes, más de 15 µg/ml
tualmente pueden tolerar disminuciones mode- en niños o 20 µg/ml en adultos debe ser conside-
radas en el recuento de GB. Se recomienda la rado grave. La hemoperfusión de carbón y el lava-
discontinuación de la CBZ cuando el recuento do gástrico con carbón activado a menudo se uti-
total de GB cae por debajo de 3000/mm3 o el lizan en estos casos, mientras que el beneficio de
recuento de neutrófilos cae por debajo de la plasmaféresis es controvertido (149,516).
1500/mm3 (515).
Dado que el comienzo de la supresión de la Toxicidad. Una sobredosis aguda de CBZ puede
médula ósea puede ser insidioso, es prudente producir síntomas neurológicos significativos. La
instruir a los pacientes a controlarse a sí mis- diplopía puede ser un indicador clínico útil del
mos por la aparición de fiebre, malestar, dolor desarrollo de toxicidad, dado que la gravedad no
de garganta, petequias y otras evidencias de una necesariamente se correlaciona con los niveles
disfunción hematológica posible en lugar de plasmáticos. Las convulsiones que amenazan la
simplemente basarse en la vigilancia periódica vida y el coma pueden producirse cuando los nive-
de laboratorio. En los casos de sospecha de com- les exceden 20 a 25 µg/ml. Los niveles más bajos
promiso de la médula ósea, la medicación debe pueden producir somnolencia, ataxia, visión
ser interrumpida inmediatamente y se debe bus- borrosa, disartria, movimientos coreiformes y
car intervención médica urgente. Por estas razo- cambios conductuales (517). El lavado gástrico, la
nes, nosotros desaconsejamos el uso combinado hemoperfusión y la plasmaféresis son beneficiosos
de CBZ y clozapina. especialmente en los casos más graves (149,518).
Otros efectos adversos comunes que se aso- TABLA 10-26 INTERACCIONES

cian con la CBZ están enumerados en las Tablas MEDICAMENTOSAS DE LA CARBAMAZEPINA
10-22 hasta 10-24. Niveles de D ro g a s q u e D ro g a s q u e
d ro g a aumentan disminuyen
Interacciones medicamentosas. La CBZ esti- Disminuidos por Niveles de Niveles de
mula el sistema enzimático del CYP, aumentando Carbamazepina Carbamazepina Carbamazepina
la depuración de las drogas prescriptas en forma Haloperidol Verapamilo Fenitoína
concomitante que también se metabolizan por Anticonceptivos Imipramina Barbitúricos
orales
este sistema (519). En efecto, la dosis de estas
Teofilina Eritromicina Primidona
medicaciones puede necesitar ser incrementada Warfarina Fluoxetina Acido fólico
para mantener la eficacia. Los niveles de CBZ Ácido fólico Isoniazida
también pueden estar influenciados por otras Doxiciclina Nicotinamida
drogas que se metabolizan a nivel del hígado Cimetidina
prescriptas en forma concomitante. El VPA, iso- Diltiazem
nicotina, hidrazina y eritromicina son algunos de De Janicak PG, Munson LG. Practical management of adverse
los agentes que pueden incrementar los niveles effects associated with mood stabilizers. In: Balon R, ed.
de CBZ, mientras que agentes tales como la feni- Adverse Effects of Mood Stabilizers: Practical Management of
toína y primidona pueden disminuirlos. La Tabla the Side Effects of Psychotropic Drugs. New York, NY: Marcel
Dekker; 1999:119–143, con autorización.
10-26 resume las interacciones potencialmente
significativas a nivel clínico entre la CBZ y otras
medicaciones coprescriptas comúnmente (520). Anticonvulsivos más nuevos
La disminución inducida por la CBZ en los
niveles séricos de los anticonceptivos orales Estos agentes pueden causar molestias gástricas,
(AO), teofilina, warfarina y antipsicóticos tam- somnolencia y síntomas neurológicos leves. Los
bién son potencialmente relevantes a nivel clínico. efectos adversos más comunes comunicados con
Como se señaló previamente, la insuficiencia el topiramato incluyen sedación, dificultad de
de los AO, puede conducir a un embarazo acci- concentración, inatención, confusión y dificulta-
dental y a la exposición del feto en desarrollo a las des del lenguaje. Si bien la pérdida de peso está
propiedades potencialmente teratogénicas de la enumerada como un EA, este puede ser una ven-
CBZ (519). Por lo tanto, los niveles de AO deben taja diferente de este agente, dado el problema
ser estrechamente controlados y las pacientes de peso que se asocia con otros estabilizadores
deben notificar a su médico si aparecen manchas del estado de ánimo habitualmente usados y
como un indicador de fracaso de los AO. El tiem- antipsicóticos (397). La oxcarbazepina está aso-
po de protrombina y la relación normatizada inter- ciada con reacciones dermatológicas graves, y
nacional (RIN) deben ser monitoreados cuando esto ha sido recientemente añadido a la sección
los pacientes reciben warfarina y CBZ en forma de advertencias.
concomitante. Los pacientes estabilizados con un La mayoría de los anticonvulsivos son poten-
antipsicótico pueden descompensarse cuando se cialmente teratogénicos y sólo deben ser utiliza-
añade CBZ. Esto puede requerir un incremento en dos cuando son necesarios y con un incremento
la dosis del antipsicótico y es una indicación para de la precaución en las mujeres en edad fértil.
el MFT de los niveles de las drogas antipsicóticas Una revisión de Chaudron y Jefferson (522) indi-
(521). A la inversa, cuando se interrumpe la CBZ, ca que todos los estabilizadores del estado de
la dosis de estos otros agentes puede necesitar ser ánimo se encontraron en la leche materna y pue-
disminuida para evitar la toxicidad. En resumen: den producir efectos adversos en el lactante.
Dado que el gabapentin y la LTG no muestran
• La CBZ induce en forma potente el sistema de una unión a proteínas significativa, ni afectan el
enzimas microsomales CYP metabolismo hepático, esto minimiza el poten-
• Los niveles de otras drogas que son sustrato de cial de interacciones medicamentosas adversas.
este sistema deben ser monitoreados cuando se Como el gabapentin se elimina por vía renal,
añade o se retira la CBZ debe ser evitado en los pacientes con compromi-
• La CBZ también puede acelerar su propio so de la función renal. A la inversa, puede ser una
metabolismo, lo que requiere el aumento de elección adecuada en aquellos sujetos con dis-
dosis para mantener la eficacia función hepática (149).
EFECTOS ADVERSOS DE también Capítulo 12). Las interacciones medica-

OTRAS DROGAS mentosas adversas comunes incluyen la potencia-
ción del alcohol y otros hipnóticos sedativos. Un
Antipsicóticos tema de preocupación, especialmente con los
pacientes ambulatorios, es el gran porcentaje de
Los agentes antipsicóticos poseen un perfil de pacientes bipolares que abusan de estas drogas
efectos adversos que plantea complicaciones sig- (310). A la inversa, la utilización de BZD en el
nificativas y potencialmente graves (véase tam- manejo de la manía aguda también puede atenuar
bién “Efectos adversos” en el Capítulo 5). En par- los síntomas concurrentes de abstinencia de alco-
ticular, los pacientes que sufren trastornos del hol o de otras drogas en estos pacientes.
estado de ánimo y psicosis asociada que están
expuestos a los APG pueden tener un riesgo Antagonistas de los canales del calcio
mayor de disquinesia tardía y quizás de síndrome
neuroléptico maligno (523). Si bien los agentes de Los efectos adversos más comunes son la hipoten-
potencia más baja es probable que induzcan reac- sión y bradicardia, que son manejables a menos
ciones extrapiramidales menos graves, es más pro- que exista una enfermedad cardíaca preexistente.
bable que provoquen efectos anticolinérgicos signi- Dubovsky et al. (524) comunicaron una cardio-
ficativos, sedación excesiva y ortostatismo, así como toxicidad severa cuando se combinó el verapami-
embotamiento mental, que muchos consideran lo con el litio en dos pacientes ancianos. Uno
un impedimento mayor para la adherencia. Como tuvo una bradicardia profunda, frecuencia cardí-
se señaló antes, la combinación de litio más APG aca de 36 latidos por minuto; el otro, que tuvo
de alta potencia se asocia con un aumento del una bradicardia sinusal y ectopía AV, desarrolló
riesgo de reacciones neurotóxicas, pero el debate infarto agudo del miocardio y murió.
continúa como los factores críticos involucrados Otras interacciones medicamentosas poten-
en esta complicación. Los ASG en general son cialmente significativas comunicadas incluyen la
más benignos que los APG, pero se debe conside- combinación de verapamilo o nifedipina con
rar el riesgo que amenaza la vida asociado con la CBZ, que a veces puede conducir a una toxicidad
agranulocitosis inducida por la clozapina, así secundaria al aumento en los niveles de CBZ y
como las complicaciones neurológicas, de reacciones neurotóxicas cuando el verapamilo o
aumento de peso y metabólicas relacionadas con el diltiazem se combinan con el litio.
la mayoría de estos agentes (véase Tabla 10-27).
Clonidina
Benzodiazepinas
Los efectos adversos más comunes con la cloni-
Los efectos adversos significativos incluyen som- dina son la hipotensión, boca seca, somnolencia y
nolencia excesiva, ataxia, síndrome de abstinencia reacciones dermatológicas. Habitualmente estas
posible con la interrupción abrupta y quejas de son leves, pero los efectos hipotensores pueden
cambios conductuales y de ánimo disfórico (véase ser significativos en los pacientes maníacos nor-
TABLA 10-27 EFECTOS ADVERSOS COMUNES DE LOS ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN

APROBADOS PARA EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO BIPOLAR
Clozapina Risp Olz Qtp Zpd Arip Pali Asen
N e u ro l ó g i c o s 0 + 0/+ 0 0/+ 0/+ + 0/+
Aumento de +++ ++ +++ ++ 0/+ 0/+ ++ +
peso/endocrinos
A n t i c o l i n é rg i c o s +++ 0/+ +/++ 0/+ 0/+ 0 0/+ +
Hematológicos +++ 0 0 0 0 0 0 0
Car d i o v a s c u l a r e s 0/+ + + + ++ 0/+ + 0
P ro l a c t i n a 0/+ +++ 0/+ 0/+ 0/+ 0 ++ 0
Sedación +++ + +/++ ++ ++ + ++ 0
0 = ninguna; + = leve; ++ = moderada; +++ = sustancial.
ASG, antipsicóticos de segunda generación; EPS, síntomas extrapiramidales; SNC, sistema nervioso central.
motensos. Las dosis más altas (por ej., 0,8 a 1,2 complica el problema de los efectos adversos y
mg) también se ha comunicado que inducen una las interacciones medicamentosas. Son de parti-
excitación paradójica en algunos pacientes (428). cular importancia los problemas que se asocian
con:
Conclusión • El sistema dermatológico

• El sistema hepático
El trastorno bipolar a menudo es difícil de • El sistema hematopoyético
diagnosticar y de tratar. Se han propuesto y pro- • La glándula tiroides
bado diferentes agentes farmacológicos como • El embarazo
estabilizadores del estado de ánimo potenciales.
Si bien los efectos adversos de la mayoría de estos El equilibrio entre los beneficios potenciales de
agentes son típicamente leves y fácilmente mane- esta serie creciente de terapias farmacológicas con
jables, el creciente número de tratamientos far- sus riesgos potenciales continúa desafiando a los
macológicos potenciales para el trastorno bipolar médicos que trabajan con los pacientes bipolares.
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01 Bipolar Psicofarmacologia

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01 Bipolar Psicofarmacologia

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Tapa Janicak arg fasc4.

indd 1 1/3/12 3:07 PM

Philip G. Janicak, M.D.

Stephen R. Marder, M.D.

Mani N. Pavuluri, M.D., Ph.D.

Editor de adquisiciones: Charles Mitchell

© 2011 LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, una empresa WOLTERS KLUWER

Datos de catalogación en la publicación de la Biblioteca del Congreso de Norteamérica

378 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Capítulo 9 / INDICACIONES PARA LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO 379

péuticas. Esto puede conducir a un sobrediag- TABLA 9-1 ETAPAS DE LA MANÍA

380 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Capítulo 9 / INDICACIONES PARA LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO 381

Síntomas asociados de la manía La excesiva autoestima puede tener un rango

382 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

TABLA 9-3 TRASTORNOS BIPOLARES PRINCIPALES

Capítulo 9 / INDICACIONES PARA LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO 383

384 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Capítulo 9 / INDICACIONES PARA LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO 385

TABLA 9-4 CARACTERÍSTICAS QUE DIFERENCIAN LA ESQUIZOFRENIA Y EL TRASTORNO BIPOLAR

386 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

• Un episodio de manía o depresión es inducido de ánimo. Sin embargo, un diagnóstico definitivo

Capítulo 9 / INDICACIONES PARA LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO 387

388 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Capítulo 9 / INDICACIONES PARA LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO 389

390 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Capítulo 9 / INDICACIONES PARA LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO 391

y un deterioro mayor en las relaciones interper- • Síntomas de depresión durante el episodio

Síntomas afectivos subsindrómicos. Conclusión

392 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Capítulo 9 / INDICACIONES PARA LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO 393

394 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

396 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Capítulo 10 / Tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo 397

398 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Capítulo 10 / Tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo 399

400 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Capítulo 10 / Tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo 401

402 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

χ2 = 98,7; p <0,0001 (Mantel–Haenszel).

Capítulo 10 / Tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo 403

GABA √(↑) √(↑) √(↑) √(?) √

PKC (α, ε)-marcas √(↓) √(↓)

Capítulo 10 / Tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo 405

TABLA 10-4 PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE

estima que muchos más siguen sin estar diagnos- • ASG

406 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

• La prevención de futuros episodios STEP-BD no observó una relación entre el uso

TABLA 10-5 LITIO VERSUS PLACEBO PARA LA MANÍA AGUDA

107 54 31 23 6,0 0,01

Capítulo 10 / Tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo 407

embargo, no hubo un grupo control. Si bien no Disorders and Schizophrenia–Change) (SADS-C),

408 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

TABLA 10-6 LITIO VERSUS CLORPROMAZINA PARA LA MANÍA AGUDA

pacientes con esquizofrenia y esquizoafectivos grupos fueron similares. Un análisis de covarian-

Capítulo 10 / Tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo 409

410 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Capítulo 10 / Tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo 411

412 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

TABLA 10-7 EVALUACIONES DE LABORATORIO DEL LITIO

Capítulo 10 / Tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo 413

414 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

VALPROATO La formulación de divalproato de sodio

Capítulo 10 / Tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo 415

Figura 10-1 Estrategia para el tratamiento de la manía aguda.

Figura 10-2 Estrategia para el tratamiento de la depresión bipolar aguda.