Virusologie – Cursul 9 – Virozele emergente

Cauze de aparitie a virozelor emergente:

- cresterea populatiei si schimbarea piramidei varstelor – persoanele varstnice, ce prezinta
imunosenescenta/imunosupresie datorita unor multiple comorbiditati, au ajuns la 23,1% de la 4,9%.
- ne aglomeram in asezari urbane, existand o migrare din mediul rural in mediul urban se raspandesc o
serie de viroze mult mai eficient:
 in primul rand cele cu transmitere respiratorie
 cele cu transmitere digestiva
 cele din mediul nosocomial

- exista peste tot in lume o crestere accentuata a populatiei urbane, fiind foarte marcata in America Latina,
Africa, Asia, unde exista aproape anual in medie 10 asezari urbane noi, fara o infrastructura
corespunzatoare (practic persoanele din mediul rural sunt transplantate cu tot cu obiceiurile care tin de
cresterea animalelor, utilizarea apei curente, facilitand aparitia unor viroze noi si neobisnuite)

- chiar si in Asia, unde infrastructura e foarte dezvoltata, aceasta urbanizare fortata, accelerata impune
defrisari masive, asanari ale padurilor tropicale si o patrundere excesiva si brutala a omului in mediul
silvatic, expunand omul la contactul cu agenti infectiosi pana atunci rari, neobisnuiti si care se
mentineau in anumite nise ecologice, cauzand sindroame emergente

- odata cu padurile care dispar, toata fauna rezidenta trebuie sa gaseasca o noua nisa ecologica, ceea ce
inseamna, in primul rand, migratia perturbata a pasarilor, cu schimbari masive ale zonelor in care
pasarile se muta in functie de anotimp si perturbari ale populatiei de insecte, care vehiculeaza o serie de
agenti patogeni, aducandu-i in noile aglomerari urbane

- asa apar foarte multe variante de microorganisme, care au circulat anterior in anumite teritorii
geografice, deci nu sunt noi, ele fiind initial cantonate intr-o nisa ecologica restransa, dar acum devin
explozive, epidemice:
 virusurile gripale aviare, usor de preluat de la pasari in conditiile in care agricultura pe
verticala devine din ce in ce mai practicata in Asia;
 virusuri transmise prin artropode: arbovirusuri = „artropode borne”, prin tantari sau
capuse, care apar in populatia umana determinand viroze noi si severe:
o virusul West-Nile, endemic in Africa si, din 1996, intrat in Europa, prin Romania, cu
epidemie majora de meningoencefalita;
o virusul Zika din America Latina, cu epidemie masiva in Brazilia, apoi in toata America de
Sud, cu cazuri de export in USA si Europa.

- fiecare introducere intr-un nou teritoriu si intr-o populatie foarte importanta a fost marcata de cresterea
virulentei si de schimbarea spectrului patogenic al acestor virusuri, deci o serie de interventii umane,
care par minore sau benefice, au consecinte greu de imaginat in ceea ce priveste evolutia unor viroze cu
transmitere epidemica.
- exista o serie de modificari legate si de agentii patogeni, care se adauga la cauzele facilitante ale
aparitiei virozelor emergente
- majoritatea sunt zoonoze, preluate de la animale, iar agentii cauzali au transmitere:
 zoonotica directa, preluata direct de la animal cu aparitia unui sindrom nou pentru om;
 repetata, care duc la adaptarea virusului la o noua specie-gazda, cu aparitia unor sindroame
care vor evolua intr-o alta forma decat cea cu care eram obisnuiti anterior.
 - se fac vanatori semiorganizate care presupun lupte corp la corp cu animalul, cu rani sangerande si cu
posibilitatea preluarii unor agenti zoonotici neobisnuiti pentru om
- consumul de vanat, incepe sa se extinda dincolo de cazurile izolate ale unor triburi: chiar lanturi de
restaurante in Asia care comercializeaza drept un preparat exotic astfel de carne de vanat.

A.Febrele hemoragice virale

- produse in principal de familia Filoviridae
- denumite astfel datorita aspectului lor cu totul neobisnuit:
 foarte lungi
 diametru nu foarte mare
 lungime de pana la peste 700 nm
 efilate, alungite, incolacite in microscopia electronica. Au
- genom ARN ss -
- anvelopate, foarte stabile in medii cu concentratii proteice ridicate (sange si derivate din sange), in care
rezista saptamani si chiar luni, daca sunt stocate la 4C
- sensibile la pH acid si la dezinfectanti normali (de uz casnic si de uz spitalicesc), datorita anvelopei

- doua virusuri importante in aceasta familie:

1) virusul febrei hemoragice Ebola
2) virusul febrei hemoragice Marburg
- determina sindroame foarte severe, multisistemice, cu rata de letalitate de pana la 90% si care se
caracterizeaza prin deteriorarea progresiva a intregului sistem vascular, cu hemoragii sistemice
diseminate, care duc la moartea pacientilor

1) Virusul febrei hemoragice Marburg

 a fost primul descoperit (1967), cand a determinat o epidemie in 2 laboratoare care
procesau culturi de celule pentru fabricarea vaccinului antipolio − un laborator in Marburg
(Germania) si, simultan, intr-un laborator din fosta Iugoslavie care importase culturi de
celule din laboratorul din Marburg
 cazurile index au venit in contact cu tesuturi provenite de la maimutele verzi africane, o
specie foarte mult folosita ca sursa pentru celulele epiteliale pe care se izolau virusurile
polio
 rata fatalitatii a fost de 23%
 epidemia a fost urmata de o serie de izbucniri in Africa, mai ales in Sud-Est, cu rate de
fatalitate de pana la 70%.

Cea mai importanta izbucnire a fost in Anglia in 2005 (374 cazuri, rata aproape 90%). Cea mai recenta
epidemie a fost in Uganda in 2012 (20 de cazuri si 9 decese).

2) Virusul febrei hemoragice Ebola.

 descoperit in 1976
 2 epidemii: in nord-vestul Zairului si in sudul Sudanului
 ambele cu cateva sute de cazuri si cu rate mari de mortalitate (Zair: 90%). Epidemii mai
mici survin repetat cam in aceleasi zone
 in 1994 apare o epidemie importanta la cimpanzei in Coasta de Fildes, cu un caz uman
transmis direct de la cimpanzeii infectati: anatomopatologul care a autopsiat cimpanzeii
pentru a recolta organele infectate si a incercat o izolare virala
  azi este endemic la cimpanzei, in special in aceasta regiune, si tinde sa duca la extinctia
cimpanzeilor ca specie, de unde apar rezervatii pentru cimpanzei in care sa nu fie
infectati cu virusul Ebola

- in anii 1990, apar noi izbucniri mai frecvente (mai ales in Gabon) care variaza intre cateva zeci si cateva
sute de cazuri umane, cu rate sub 40%, dar unele care ajung si la 80%. Epidemie mare in Uganda, unde
apare si virusul Marburg, deci au o sursa comuna de transmitere
- in 2000-2001: 400+ cazuri, peste 50% mortalitate si cateva epidemii succesive pana in 2012.
- lucrurile se complica in 2014-2015, cand apare o epidemie masiva in Africa de Vest, cu punct de
plecare Guineea, care se extinde in Sierra Leone si Liberia, in total peste 28.000 cazuri, cu peste 11.000
decese, dand multe cazuri de import in America si Europa
- in 2014 e o alerta internationala de sanatate publica in ceea ce priveste circulatia virusului febrei
hemoragice Ebola
- o serie de cercetari au aratat ca sursa este intotdeauna reprezentata de o specie de lilieci salbatici care se
hranesc cu fructe tropicale, lilieci care reprezinta rezervor natural, infectati asimptomatic
- acestia excreta cantitati mari de virus, infectand numeroase specii de animale care vor fi vanate de
oameni si de la care lucrurile pot evolua intr-o maniera exploziva, epidemica

- Transmiterea se face direct:

 prin penetrarile speciei umane in nisa ecologica in care traiesc aceste specii de lilieci sau
mamifere infectate de lilieci;
 prin consumul carnii animalelor infectate;
 prin transmitere percutana prin rani, zgarieturi, mici solutii de continuitate la nivelul
tegumentelor si mucoaselor.

- ambele infectii se caracterizeaza prin aparitia febrei hemoragice virale:

 sindrom febril care dureaza circa 3 zile, cu
 febra foarte inalta (> 38,5C), care se asociaza cu
 dureri abdominale importante
 cefalee dureri retroorbitale
 hemoragii cutanate (aspect de rash hemoragic sau colectii hemoragice subcutane)
 epistaxis
 sangerari abdominale
 hemoptizii
 aparitia unor hemoragii digestive superioare care sunt poate imposibil de oprit ↔ moarte

- in 2014, s-a remarcat ca exista posibilitatea transmiterii secundare a acestor virusuri, interpersonala.
 cele mai multe cazuri: prin contact direct cu sange sau alte lichide corporale cu concentratii
mari de virusuri si se produc in cursul ingrijirii bolnavilor sau prin contact cu cadavrele
- in Africa de Vest s-a produs fix asa, pentru ca acolo bolnavii nu sunt adusi la spital, ci tribul se strange
in jurul lui si vor sa aiba toti grija de el, iar inmormantarea este foarte intima ~ cu prabusiri asupra
cadavrului, etc. (am murit citind asta)
- in mediul spitalicesc, exista posibilitatea transmiterii nosocomiale prin:
 intepaturi accidentale
 refolosirea acelor sau altor instrumente taioase
 contactul direct al mucoasei conjunctivale sau bucale cu fluide contaminate, chiar si in cantitati
mici (picaturi cu concentratii mari)
 - transmiterea se poate face si sexual, virusul persistand 3 luni in lichidul spermatic de la remiterea
simptomatologiei, iar cazuri secundare la care nu a fost gasita alta sursa au fost atribuite transmiterii
sexuale

- in cursul acestei epidemii, a fost izolat un virus nou, care, in urma analizei filogenetice, a fost gasit a fi
inrudit cu virusul initial evidentiat in 1976 (specia Zair, cu letalitatea cea mai mare)
- cazurile de acum au o cauza separata: virusul acesta are o virulenta mai mare, capacitate de
transmitere mai buna catre o noua specie.
- in 2014-2015, accentul s-a pus pe un diagnosticul timpuriu, insa lucrurile au evoluat fara sa fie bagate
in seama la nivel international, astfel ca diagnosticul timpuriu a ramas un fel de deziderat

- diagnosticul timpuriu a fost foarte bine pus in cazurile de import din SUA, in special misionari care s-au
intors si au facut boala – diagnosticul s-a pus in laboratoare cu nivel de securitate 4 (foarte putine si
foarte bine izolate)
- in Africa, atunci cand s-a incercat diagnosticul timpuriu, s-a lucrat cu ce era la dispozitie – au fost
folosite hote improvizate, care nu au asigurat un nivel de protectie optim
- exista si foarte multe deseuri in astfel de epidemii („pacienti care sangereaza pe toate partile”, care
expun personalul la contactul cu produse infectioase)
- este importanta identificarea precoce a contactilor pentru izolare, carantinare si limitarea raspandirii
infectiei, precum si incinerarea cadavrelor (recomandare OMS)

Insa recomandarea contravine tuturor ritualurilor africane, localnicii ascunzandu-si bolnavii si avand grija de
ei dupa traditie.

- toate acestea au dus la o serie de studii care au identificat principalii determinanti implicati in
neutralizarea Ebola: epitopi care apartin unei glicoproteine din avelopa, care este imunogenul tinta la
ora actuala, fiind folosit pentru definirea unor noi metode terapeutice si a unor metode profilactice in
febrele hemoragice virale
- acest determinant antigenic a fost folosit inclusiv pentru fabricarea unor vaccinuri anti-Ebola: 2
vaccinuri testate in urma epidemiei, dovedite a fi imunogene, eficiente; dezvoltarea lor a fost insa
stopata cu extinctia numarului de cazuri (au existat trialuri, insa autorizarea mai necesita cateva etape
care nu au fost posibile pentru ca s-a stopat epidemia si interesul a scazut).

- Exista insa 2 platforme care sunt testate, pentru ca ambele se bazeaza pe utilizarea unor vectori virali:
 adenovirus comun care determina maximum niste infectii respiratorii usoare;
o mai nou, un adenovirus patogen doar pentru cimpanzei;
 un virus patogen doar pentru animale (ovine) la care determina stomatita veziculara,
nepatogen pentru om, dar care e foarte stabil);

- acesti vectori virali sunt transfectati cu gena care exprima aceasta glicoproteina specifica virusului
Ebola (deci nu e nici virusul viu atenuat, nici inactivat, nici cu ADN recombinant). !?Raluca a scris
ca e ADN-recombinant?!
In cursul epidemiei, s-au folosit Ac monoclonali impotriva aceleiasi glicoproteine de suprafata,
care au fost produsi ulterior epidemiei in cantitati mai mari in fabrici de plante care pot fi transfectate cu
gene straine si care exprima proteina in lastari foarte usor de recoltat, iar produsul poate fi purificat si
comercializat.
 B.SARS
- al doilea caz de viroza emergenta este legat de aparitia unor noi coronavirusuri umane

Coronavirusurile:
- sunt niste patogeni umani care determina raceli banale
- sunt atat de raspanditi si cu o evolutie atat de usoara, incat lumea nu le da niciun fel de importanta
- exista 2 coronavirusuri noi, care apar dupa anul 2000 si care determina infectii respiratorii severe, cu
evolutie extraordinar de grava, care nu au nimic in comun cu modul normal de evolutie a infectiei cu
coronavirus: SARS (sindromul acut respirator sever) si varianta MERS (Middle East respiratory
syndrome)
- acesti agenti etiologici care apar in regiuni geografice izolate sunt exportati extrem de rapid, prin
transport aerian pe distante foarte mari

- virusul SARS:
 a aparut in 2002 in China, in regiunea rurala Guangdong, in care se practica agricultura pe
verticala
 au inceput sa apara cazuri de pneumonie foarte severa, atipica, deosebita de cea indusa de
patogenii deja cunoscuti
 lucurile au evoluat foarte mult pana ca autoritatile de sanatate publica sa sesizeze ca este ceva
neobisnuit
 februarie 2003, s-au raportat cazurile la OMS, dar in acel moment fusesera deja 300 de cazuri cu
5 decese
 martie 2003, a fost o alerta globala data de OMS
 pana la finalul lui 2003 > 8.000 de cazuri confirmate pe toate continentele (25 tari cu peste 770
decese).

Cazul index a fost un doctor care ingrijea pacienti in Guangdong si care a dezvoltat boala, iar in
perioada de incubatie a fost la un congres in Hong Kong, unde a venit in contact cu multi oameni, generand un
numar mare de cazuri secundare, atat intraspitalicesti in Hong Kong, dar si la distanta, cazurile dezvoltand
simptomatologia fie in cursul zborului de intoarcere catre casa, fie odata ajunsi in regiunea de provenienta.
Astfel s-a obtinut un numar enorm de cazuri secundare.

In urma acestor episoade, s-a impus o serie de restrictii pentru traficul aerian: controale in momentul
imbarcarii, chiar si controale facute in avion inainte de decolare, iar aeroporturile candva extraordinar de
aglomerate au devenit pustii → moment de rascruce din punct de vedere economic, industria de transport aerian
a pierdut cateva sute de miliarde de dolari.

- la sfarsitul anului 2003, s-a identificat virusul cauzal intr-un nou coronavirus uman: coronavirusul
SARS
- gazda naturala nu este cunoscuta sigur, dar posibil tot niste specii de lilieci, pentru ca a fost identificat
la lilieci capturati in regiunea respectiva; este de constatat faptul ca acesti lilieci vin din ce in ce mai
mult la marginea regiunilor urbane.
- pentru transmitere se stie sigur ca veriga intermediara a fost o zibeta − animal celebru pentru ca exista 2
specii foarte interesante pentru industrie:
  cele africane servesc pentru extractia esentelor de mosc naturale ← din glandele perianale
se recolteaza substanta care sta la baza prepararii tuturor cosmeticelor, lumanarilor parfumate,
etc.;
 cele asiatice sunt asociate cu procesul de prelucrare a celei mai scumpe cafele din lume (Kopi
Luwak); au o predilectie pentru arborele de cafea, digerand doar partial boabele de cafea,
care sunt purificate din materiile fecale ale zibetei si folosite in industria cafelei.

In Asia, zibeta este un animal de companie si un animal pentru dresaj, in targuri si piete. La toate persoanele
investigate din acest context economico-geografic s-au gasit titruri foarte mari de Ac anti-coronavirus SARS.

- odata introdus in populatia umana, coronavirusul s-a transmis foarte rapid interpersonal, pe cale
respiratorie (picaturile Pflugge sau particule aerosolizate, mai ales in sectiile de ATI unde pacientii cu
insuficienta respiratorie erau puncte de plecare pentru epidemii)
- ulterior, cazurile de SARS au devenit mai reduse (transmitere initiala perpetuata, dar virusul nu s-a
adaptat speciei umane).
- in 2013-2014, se repeta acelasi episod, dar doar in Orientul Mijlociu: multe cazuri care s-au exportat si
au aparut iar pe toate continentele: peste 1.600 cazuri cu 584 decese (rata mortalitate mult mai mare)
- in continuare, mai sunt diagnosticate cazuri, dar nu este epidemie

- a fost caracterizat si alt coronavirus (urmare a introducerii continua a acestor virusuri in populatia
umana), numit virusul MERS, foarte apropiat genetic de virusul SARS, ambele fiind foarte apropiate
de coronavirusurile izolate de la lilieci
 virusul SARS foloseste un receptor ce se gaseste in concentratii mari pe celulele ciliate
(permite raspandire foarte usoara a virusului)
 virusul MERS foloseste un receptor de pe epiteliul bronsiolar, mai profund → da cazuri mai
severe, dar care se transmit mai dificil.

C.Zika
- virusul febrei galbene
- face parte din acronimul TORCH (Others)

- circula si a circulat si in populatia umana in special in 1950-1980 in Africa si Asia

- producea niste infectii respiratorii banale
- in 2007, apare o epidemie majora intr-o zona geografica izolata (insulele din statul Yap din Micronezia:
6.700 de locuitori), o epidemie Zika cu manifestari respiratorii si uneori neurologice la un total de
5.000 de cazuri (rata foare mare de atac)
- se repeta in 2013-2014, cand apare o epidemie in aceeasi regiune, in Oceanul Pacific, in Polinezia
Franceza, cu peste 34.000 cazuri cu aceleasi manifestari severe
- in 2015 apare marea epidemie din Brazilia, incepand din nord-est si extinzandu-se in toata tara si apoi la
vecini
- in prezent, virusul Zika este endemic in toata America Centrala si America de Sud
- total: 1,3 milioane de cazuri, iar 73 tari au raportat cazuri de import
- astazi, in America Centrala si de Sud se raporteaza periodic cazuri de Zika cu transmitere mediata de
tantari

Exista cateva sute de specii de tantari foarte bine cartografiate, cu areale geografice foarte clare si cu
moduri de inmultire caracterizate: nu exista 2 specii absolut identice, fiecare avand o anumita preferinta (unii
circula mai ales ziua, altii mai ales seara; unii traiesc in regiuni deschise si calatoresc pe distante lungi, altii
traiesc doar in interiorul locuintelor si calatoresc pe distante scurte; unii se inmultesc foarte bine in regiuni cu
vegetatie multa, in timp ce altii se inmultesc foarte bine in regiuni mai aride, etc.).
2 specii de tantari sunt responsabili de vehicularea acestui arbovirus:
 Aedes aegypti (vectorul principal in Brazilia)
o traieste in spatii libere, circula pe distante mari;
o prefera regiunile insorite;
o ataca specia umana mai ales ziua;
o s-a deplasat foarte mult d.p.d.v. al regiunii geografice prevalente, odata cu despaduririle
masive; roiuri de tantari s-au deplasat pe distante din ce in ce mai mari: astfel, un virus care a
circulat mai mult in Africa a ajuns, prin tantar, in America de Sud, pentru ca tantarul a trebuit
sa caute alta nisa ecologica.

 Aedes albopictus (vector mai recent, care incepe sa patrunda in regiuni urbane)
o prefera mediul urban;
o se inmulteste in special in anumite containere in care se aduna apa de ploaie (zone masive de
inmultire a acestora, de la care se ajunge la transmiterea unor agenti infectiosi catre specia
umana);

- e obicei, determina o infectie:

 autolimitanta cu simptomatologie absenta sau minora (febra, conjunctivita, adenopatii –
caracteristic in infectia cu virusul Zika)
 se poate insoti de rash mai caracteristic pentru Zika decat pentru alte arbovirusuri; este destul de
discret, macular, pe membre si palme, pasager
 dispare in 3-4 zile si se poate insoti si de artralgii si mialgii.
 se poate complica cu infectii respiratorii severe (bronhopneumonii), manifestari neurologice
(meningite).

- in ultima epidemie, aceste manifestari au devenit din ce in ce mai frecvente odata cu transmiterea
interpersonala secundara
- pana acum era vehiculat intr-un ciclu silvatic, cu medierea unor vectori virali de tipul tantarilor, dar
ajunge in ciclu de transmitere interumana, fara veriga intermediara
- astazi exista 12 tari cu transmitere interpersonala documentata, cu infectii severe

- se poate transmite:
 sexual, persista mai ales in lichidul spermatic, dar si in secretiile vaginale, pana la 60 zile dupa
infectie;
 prin transfuzii de sange (in USA s-a propus testarea obligatorie a unor mini-pools de la donatori
pentru infectia cu acest virus);
 mai ales materno-fetal: o noua cale de transmitere → in special in utero (perinatal doar foarte rar;
prin alaptare, desi a fost sugerata, nu a fost demonstrata),
o mai ales la sfarsitul trimestrului 1 si inceputul trimestrului 2 de sarcina (determinand
microcefalie si anomalii neurologice foarte grave:
 ventriculomegalie
 calcificari difuze intraparenchimale
 glioza si degenerescenta cerebrala
 atrofie cerebrala ce poate fi identificata in cursul sarcinii chiar si in absenta
microcefaliei
 anomalii oculare severe, pana la degeneresecenta corioretiniana cu orbire
permanenta)
 o dar si mai tarziu in sarcina, fara consecinte severe pentru fat (caracterul neurotrop e cu
atat mai accentuat cu cat varsta fatului este mai mica)
o modificarile pot fi observate din primul trimestru de sarcina (daca sunt deja prezente)
prin ecografii repetate
o virusul poate infecta progenitori neurali (progenitorul neural radial) din care deriva toti
neuronii si celulele gliale, interferand astefl cu formarea, dar si cu migrarea neuronala in
cursul embriogenezei cerebrale

- in afara unei noi cai de tranmsitere a virusului (cea materno-fetala), a mai fost constatat ca, in cursul
acestei epidemii, neurotropismul e mult mai accentuat − complicatiile erau initial de tip meningita,
meningoencefalita, iar apoi din ce in ce mai grave − mielita acuta,
 miniepidemii de sindrom Guillain-Barre (sindrom autoimun care consta in neuropatie
periferica progresiva demielinizanta si care poate sa apara ca o complicatie severa si la
virusurile gripale)
 aceasta miniepidemie de sindrom Guillain-Barre a fost evidentiata mai ales la tulipinile virale
de dupa 2007, care au si potential de transmitere epidemica si care cauzeaza transmiterea
materno-fetala.
o rata mare de mortalitate (5%) si 20% cazuri au ramas cu sechele neurologice permanente.

- deci s-a constatat o virulenta deosebita a acestor tulpini, cu noi cai de transmitere si afinitate pentru noi
tesuturi, in care replicarea se soldeaza cu aceste complicatii grave
- nu se stie exact ce determina aparitia acestei neuropatii, se pare ca nu este un efect citopatic, ci un
fenomen de mimetism molecular:
 anumite proteine din structura virusului cross-reactioneaza cu epitopi celulari importanti care se
regasesc in structura gangliozidelor din teaca de mielina
 Ac anti-Zika ataca eronat si aceste proteine umane, determinand demielinizarea si
degenerescenta progresiva, cu sindroame paralitice reversibile sau cu sechele permanente

Perspective de vaccinare:

 vaccin impotriva febrei galbene pt cei care calatoresc in zone endemice, vaccin viu atenuat cu
prognostic bun;

Controlul vectorilor: pulverizarea de arbicide tot timpul anului, pt ca acesti tantari sa fie eliminati, masuri de
protectie (plase de tantari, evitarea unor locuri in care se aduna tantari), eliberarea unor tantari infectati cu o
bacterie care confera rezistenta artropodelor la infectia cu arbovirusuri

D.Noi virusuri
- virozele emergente pot presupune si aparitia unui agent nou, transmis zoonotic, de obicei, dar care se
adapteaza pentru transmitere in specia umana si devine patogen strict uman, foarte sever de cele mai
multe ori
- de exemplu, infectia HIV:
 virusul, preluat de la cimpanzeu, s-a adaptat la specia umana, adaptarea fiind treptata: cazuri
existau inca din 1950, probabil fiind introdus la inceputul anilor 1900
 initial a determinat niste cazuri sporadice, nediagnosticate
  cand a inceput populatia sa se stranga in orase, cand au aparut comportamente sexuale cu risc,
injectarea de droguri si cai noi de transmitere → virusul s-a raspandit exploziv, s-au diagnosticat
mai multe cazuri si virusul a fost mai bine studiat si identificarea a fost posibila

- al doilea caz de astfel de adaptare: prionii:

 nu sunt virusuri, ci agenti infectiosi foarte asemanatori structural
 foarte mici, ultrafiltrabili, paraziti strict intracelulari
 nu au propriile mecanisme de replicare si care depind complet de o celula-gazda
 ce ii diferentiaza de virusuri este absenta unui acid nucleic identificat
 se pare ca prionii sunt de natura strict proteica (exista oare un acid nucleic foarte mic pe care nu
il putem identifica? dilema)
 sunt foarte rezistenti, rezista la majoritatea metodelor de inactivare, fiind distrusi doar prin
denaturanti strict proteici → argument pentru natura lor strict proteica
 in limita cunostintelor, se pare ca sunt niste forme conformational modificate ale unor proteine
celulare normale, care se afla fiziologic in concentratii crescute pe suprafata membranei
neuronale si pe suprafata unor celule limfatice, in special cele care populeaza MALT (mai ales
GALT)
 proteina prionica normala, pe care o gasim pe celulele noastre, in mod normal, are o structura
secundara de α helix, in timp ce proteina prionica patogena are o structura secundara de β sheet,
deci o singura modificare conformationala la nivelul structurii secundare
 cand o proteina se pliaza ca β sheet, proteina respectiva induce modificarea tuturor proteinelor
invecinate (fenomen cunoscut sub numele de principiul domino-ului)
 aceasta schimbare determina un fel de inghetare a membranei neuronale, care nu mai poate sa
propage impulsul nervos si duce la aparitia unor encefalopatii
 proteinele modificate prionice tind sa agrege si sa formeze niste structuri patologice care, in
timp, inlocuiesc structura normala corticala, formand asa-numitele (?) neurofibrile (structuri
lungi, rigide) sau placi de amiloid

- modificarile care caracterizeaza infectia prionica:

 sunt de tip encefalopatii spongiforme transmisibile
 acestea se gasesc la mai multe specii, iar la specia umana a fost descrisa sub denumirea de
varianta a bolii Creutzfeld Jakob:
o un fel de dementa presenila
o seamana cu Alzheimer
o apare dupa 60 de ani
o evolutie foarte rapida: in cateva luni se instaleaza dementa progresiva, insotita de semne
neurologice – pareze si paralizii –, iar aspectul histopatologic al cortexului arata doar
demielinizare

 noua varianta a bolii Creutzfeld Jakob:

o varsta de debut la 28-30 ani
o evolutie mai lenta, dominanta simptomelor psihiatrice (modificari comportamentale
majore)
o semne neurologice care se instaleaza mult mai tarziu
o intotdeauna la autopsie se constata inlocuirea structurii normale corticale cu aceste
formatiuni patologice care contin proteine aberant impachetate: (?) neurofibrile si placi
de amiloid.
 Este prezenta si la alte specii, care fac encefalopatii spongiforme, la care se identifica aceleasi proteine
patologice. Prima diagnosticata a fost la oi: scrapie (triburile din Australia numeau „scrapie” ~ tremuraturile).
Simptomatologie: mioclonii care impuneau o tremuratura accentuata permanenta progresiva, care se solda cu
manifestari neurologice de tip paralizie si care duceau la exitus).
Problema s-a manifestat si la bovine: „boala vacii nebune” (isi schimba comportamentul, devenea foarte
agitata, cu tremuraturi de tip mioclonii permanente), care a aparut epidemic in UK, cand s-a decis
suplimentarea hranei bovinelor cu un concentrat proteic din faina de oase. Aceasta faina de oase era produsa din
carcasele ramase de la ovine importate din Australia (colonie britanica), ovine infectate probabil cu scrapie,
pentru ca toate aceste carcase contin reziduuri de tesut limfatic, tendoane si alte celule pe care se gaseste
aceastra proteina modificata si rezistenta. Astfel, apare un prim lant de transmitere.
Problema cea mai semnificativa a fost cand au fost diagnosticate cazuri de encefalopatie spongiforma
transmisibila la om: noua varianta a bolii Creutzfeld Jakob, cu cazuri legate de industria carnii, creierelor si
viscerelor de la bovine, bovine ulterior diagnosticate cu encefalopatie spongiforma: o noua traversare a barierei
de specie. Responsabil de epidemia umana a fost burgerul, industria fast-food avand de suferit. Prepararea
burgerului era o procedura greu de imaginat: se realiza o pasta de oase. Dupa ce se lua toata carnea, tot ce
ramanea (resturi de carne, tendoane, viscere) era aspirat in niste aparate foarte puternice si transformat intr-o
pasta colorata si condimentata. In urma epidemiei, s-au facut modificari − au aparut burgeri de pui (McPuisor,
McChicken), au aparut restrictii in ceea ce priveste aspirarea resturilor, etc.
- astazi avem metode mult mai bune de diagnostic.

Titlu informativ
- infectie cu un virus foarte cunoscut in patologia veterinara, considerat pana acum nepatogen pentru om,
este cea cu virusul Borna (descris prima data la finalul anilor 1920), care infecteaza, de obicei, calul:
infectii neuronale persistente, cu afectare comportamentala si anomalii neurologice, cu fatalitate > 90%

- aceasta patologie a patruns si la om (2013-2014): encefalite fatale intr-un minifocar la crescatori de

veverite care faceau schimb de veverite si care erau frecvent zgariati de acestea
- identificarea agentului infectios s-a facut prin analiza metagenomica: evidentierea in creierul tututor
celor 3 crescatori (care au murit de encefalita de cauza necunoscuta) a unui bornavirus nou, care se
transmite de la veverite
 s-au prelevat tesuturi cerebrale care au fost inghetate si toate produsele patologice de la decedati
pastrate, pe de o parte, iar pe de alta parte au fost luate biopsii de la veveritele din crescatorii
- secventierea de noua generatie (care sta la baza analizei metagenomice) a permis analiza unui numar
urias de secvente scurte de ADN (maximum 700 pb) care singure nu ar spune nimic, dar care,
suprapuse, pot furniza un acid nucleic complet
 a fost identificata o secventa care a dat identitate de 90% cu un bornavirus
 acelasi virus a fost identificat si la veverite, acesta fiind argumentul pentru transmiterea
zoonotica in acest caz
 secventa a fost folosita pentru fabricarea unor primeri cu care s-a facut un PCR clasic pentru a
identifica acidul nucleic viral in biopsiile cerebrale de la veverite si de la cei 3 oameni
 aceasta secventa codifica o proteina care a fost identificata prin imunohistochimie in creierul
veveritelor si celor 3
- este o tehnica utilizabila mai ales cand se doreste identificare unui material genetic dintr-o proba
preluata direct din ecosisteme izolate sau din produse patologice din care nu s-a identificat patogenul
prin tehnici clasice.
- metagenomic a fost folosita si pentru caracterizarea microbiomului si viromului (toti microbii
saprofiti in care survin tot felul de modificari ale materialului genetic), care par sa stea la baza unor
procese metabolice, cronice sau degenerative (diabet, Alzheimer, etc.)
- secventierea de noua generatie permite identificarea unor virusuri noi si necunoscute.
  au fost descoperite niste virusuri gigante > 700 nm, izolate initial din apa din turnurile de
racire, care a fost sursa pentru o epidemie de pneumonie in UK
- agentul infectios a fost identificat in interiorul unor amoebe care populau aceasta apa si a fost numit
Mimivirus (pentru ca mimeaza bacteriile ca dimensiune)
 are o structura mai complicata decat a virusurilor clasice, insa pastreaza dependenta de celula-
gazda si necesitatea folosirii mitocondriilor si ribozomilor celulari pentru replicare

- se cunosc 4 familii de virusuri gigante (Pandoravirus fiind cea mai nou descrisa: forma aerodinamica,
foarte spatiala, care contine enzime foarte asemanatoare cu cele celulare).
- au fost descoperite virusuri mai mici in interiorul Mimivirusurilor: virofagi
- in 2008: primul virofag descoperit a fost numit „Sputnik”

- virofagul reprezinta practic o specie noua pentru ca el depinde pentru replicare de buna functionare a
Mimivirusului care, la randul lui, depinde de aparatul celular din amoeba
- cand amoeba se inmulteste exagerat in ape reziduale, va permite transmiterea virofagilor si
Mimivirusurilor la specia umana

Apar 2 fenomene interesante:

 replicarea virofagului determina intotdeauna niste asamblari gresite executate de Mimivirus,
niste forme defective, ceea ce inseamna ca, teoretic, putem utiliza virofagi cu care sa infectam
virusurile patogene pentru om si sa tratam virozele umane
 o parte din genele virofagului nu seamana cu nimic altceva, dar par sa fie derivate direct din
genele caracteristice virusurilor gigante, deci ar putea sa existe un transfer orizontal de gene
intre virusuri, ceea ce deschide porti noi despre originea virusurilor umane (degenerescenta
mitocondriilor, individualizarea secventelor genice din ADN uman). Se pare ca virusul a
aparut la inceput cand totul era ARN si diverse formatiuni si-au transmis genele de la unele la
altele pana s-a ajuns la formele cunoscute azi)