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Oncogenética: cánceres de mama

hereditarios
P. Vande Perre, M. Imbert-Bouteille, P. Pujol

El 5-10% de los cánceres de mama se relacionan con una predisposición genética y

presentan un carácter hereditario. La asociación sindrómica de una predisposición a los
cánceres de mama y de ovario que implican a los genes BRCA1 y BRCA2 es la causa
genética más frecuente y está implicada en alrededor del 3% de todos los cánceres de
mama. Existen recomendaciones de tratamiento específicas que influyen no sólo en la
detección sistemática y la prevención, sino también en el tratamiento convencional y las
terapias dirigidas. Por tanto, el conocimiento de estas recomendaciones, cuyo beneficio
médico está validado en la actualidad es indispensable para el tratamiento personalizado
de las pacientes que presentan un cáncer de mama, desde la detección sistemática al
tratamiento. Además, otros genes pueden predisponer a un riesgo hereditario de cáncer
de mama y son objeto de recomendaciones específicas. En este artículo se describen los
principales genes que presentan una fuerte implicación en una predisposición al cáncer
de mama: BRCA1/2, PALB2, PTEN, TP53, CDH1. También se expone el tratamiento
del riesgo recomendado para cada uno de ellos en Francia (Institut National du Can-
cer [INCa] 2017) y según las recomendaciones internacionales anglosajonas (National
Comprehensive Cancer Network [NCCN] v1 2018).
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Palabras clave: Predisposición genética; Cáncer de mama; BRCA1; BRCA2; PALB2; HBOC

Plan con una incidencia cercana a los 50.000 nuevos casos

anuales en Francia [1] . La probabilidad que presenta una
■ Introducción 1 mujer de desarrollar un cáncer de mama a lo largo de
su vida se estima en un 13,3%, lo que supone una de
■ Oncogenética 1 cada ocho mujeres. Se considera que las formas heredi-
Generalidades 1 tarias de cáncer de mama, que siguen una transmisión
Cuándo sospechar una predisposición hereditaria al mendeliana autosómica dominante con penetrancia ele-
cáncer 2 vada (dependiente de la edad y del sexo), constituyen
Objetivos de la oncogenética 2 el 5-10% de estas neoplasias. En la primera parte del
■ Cáncer de mama 3 artículo se abordan los principales genes cuyas mutacio-
Algunas cifras 3 nes constitucionales predisponen significativamente al
Detección sistemática en la población general 3 cáncer de mama, su frecuencia, la estimación del riesgo
Factores de riesgo 3 tumoral relacionado con ellos, las características histopa-
■ Formas y presentaciones sindrómicas 3 tológicas de los tumores asociados a esta predisposición
Síndrome de predisposición hereditaria a los cánceres genética, así como las indicaciones de análisis molecu-
de mama y de ovario 3 lares. En la segunda parte dedicada al tratamiento, se
Genes BRCA1 y BRCA2 4 abordan la vigilancia y la detección sistemática indica-
Gen PALB2 7 das en las formas hereditarias de cáncer de mama, en el
Síndrome de Li-Fraumeni 9 caso índice y sus familiares, así como los avances recien-
Síndrome de Cowden 9 tes en términos de tratamiento personalizado y de terapias
Gen CDH1 10 dirigidas.
Otros genes de cáncer de mama 10
■ Pacientes de riesgo sin mutación identificada:
utilización de escalas predictivas 10  Oncogenética
Generalidades
El objetivo de la oncogenética es el tratamiento del
 Introducción riesgo intrafamiliar de cáncer relacionado con un fac-
tor genético de predisposición. Las formas hereditarias
El cáncer de mama es el cáncer femenino más frecuente. de cáncer afectan a alrededor del 5-10% de los casos de
Constituye un problema importante de salud pública, cáncer de mama, colorrectal o de próstata, que suponen

EMC - Ginecología-Obstetricia 1
Volume 55 > n◦ 3 > septiembre 2019
http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(19)42497-1
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 E – 860-A-20  Oncogenética: cánceres de mama hereditarios
cerca de 20.000 casos anuales de cáncer en Francia. Se
trata de síndromes raros que se transmiten de forma men-
deliana, autosómica dominante (transmisión vertical en
los árboles genealógicos) y que implican a genes supre-
sores tumorales. Estas predisposiciones raras inducen
riesgos tumorales significativos en los pacientes portado-
res. Se trata de un problema de salud pública, porque
existen muchas estrategias de detección sistemática y
de prevención adaptadas y validadas para los pacientes
afectados.
“ Punto fundamental
Motivos de sospecha de un componente
hereditario en el cáncer
• Agregación familiar de un mismo tipo de cáncer
o de varios tipos de cáncer en una asociación sin-
drómica sugestiva, en una misma rama parental.
• Afectación individual múltiple y/o bilateral
(órganos pares), sincrónica o metacrónica.
• Edad inusualmente joven en el momento del
diagnóstico.
• Argumentos histológicos sugestivos.
• Manifestaciones fenotípicas asociadas sugesti-
vas.
Cuándo sospechar una predisposición
hereditaria al cáncer
Se han definido muchos criterios para distinguir los
casos en los que parece estar indicado un estudio gené-
tico de predisposición al cáncer. Se trata globalmente
de:
• la afectación multifocal y la edad precoz de aparición
de la enfermedad [2] ;
• la particularidad del tipo de afectación (p. ej., un cáncer
de mama en un paciente masculino para BRCA2);
• la agregación de casos familiares, del modo de transmi-
sión supuesto a la vista del árbol genealógico;
• la asociación sindrómica combinando la historia clí-
nica y la exploración de la paciente. Por ejemplo, la
asociación de cáncer de mama y de ovario familiar
orienta hacia los genes BRCA1 y BRCA2. Una macro-
cefalia (perímetro craneal mayor del percentil 97) y los
signos cutaneomucosos específicos en asociación con
una historia clínica de cánceres de mama familiares y/o
precoces podrían orientar hacia un síndrome de Cow-
den.
La orientación de los pacientes hacia la consulta de
oncogenética por una probable predisposición al cáncer
de mama y/o de ovario está indicada en los casos siguien-
tes:
• tres casos de cáncer de mama en la misma rama paren-
tal;
• dos casos de cáncer de mama en la misma rama parental
con:
◦ uno bilateral,
◦ uno diagnosticado antes de los 40 años,
◦ los dos diagnosticados antes de los 50 años;
• un cáncer de mama y un cáncer de ovario (misma per-
sona o familiares de primer grado o de segundo grado
en la rama paterna);
• un cáncer de mama diagnosticado como muy tarde a
los 40 años;
• un cáncer de mama aislado triple negativo diagnosti-
cado como muy tarde a los 50 años;
• un cáncer de mama aislado en un varón;
2 EMC - Ginecología-Obstetricia
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• un cáncer de ovario aislado (a excepción de los tumo-
res limítrofe y germinal) antes de los 50 años o seroso
de alto grado con independencia de la edad, o cáncer
tubárico.
Después de recopilar los antecedentes médicos fami-
liares y personales, los informes patológicos de los
tumores, así como la exploración física del paciente,
el médico oncogenetista puede decidir o no si está
indicado realizar análisis moleculares somáticos y/o cons-
titucionales. Conviene evaluar los antecedentes familiares
tanto de la rama paterna como materna. Los síndro-
mes de predisposición al cáncer se transmiten de forma
autosómica: tanto los varones como las mujeres son sus-
ceptibles de ser portadores. En la actualidad, por motivos
médico-económicos de organización asistencial en Fran-
cia, sólo se realiza un estudio genético en busca de una
predisposición si la estimación del riesgo de ser por-
tador de una mutación en el gen estudiado es mayor
del 10%.
“ Punto fundamental
Casos aislados de sospecha de predisposi-
ción genética al cáncer de mama
• Cáncer de mama, aislado antes de los 40 años
• Cáncer de mama aislado antes de los 50 años y
triple negativo
• Cáncer de mama de histología medular
• Cáncer de mama en varones
• Cáncer de ovario seroso de alto grado o cáncer
tubárico
Objetivos de la oncogenética
El riesgo inducido por una predisposición genética
importante al cáncer es muy elevada, con una inciden-
cia de cáncer a lo largo de la vida que puede llegar
al 80%, e incluso al 100% en algunos síndromes (p.
ej., carcinoma medular de glándula tiroidea por muta-
ción del gen RET). Los objetivos de la oncogenética son
la identificación de los individuos portadores de estas
predisposiciones genéticas al cáncer para poder propo-
nerles un tratamiento adecuado a su nivel de riesgo.
Éste puede variar en función del riesgo considerado y
oscilar de pruebas de vigilancia/detección sistemática a
posibles cirugías de resección profilácticas si esta vigi-
lancia no es lo bastante satisfactoria para el control del
riesgo.
“ Punto fundamental
Objetivos de las consultas de oncogenética
• Identificar una mutación que predisponga al
cáncer en una persona.
• Proponer a los familiares una búsqueda dirigida
de una mutación familiar
• Adaptar el tratamiento (seguimiento, medidas
preventivas) al riesgo, e incluso adaptar el trata-
miento a la mutación (terapia dirigida)
• Consejo genético adaptado (características,
consecuencias, probabilidad de ser portador o de
transmitir a la descendencia la característica gené-
tica) a los pacientes y sus familiares

Variante muy rara/riesgo elevado:
impacto fuerte monogénico
TP53
10
PTEN BRCA1
CDH1 BRCA2
Variante rara/riesgo
moderado: participación
Riesgo relativo
5 STK11 PALB2 mono u oligogénica
ATM
BRIP1
1,5 CHEK2
NF1
NBN
Variante frecuente/riesgo bajo:
1,1
1
0 0,1 1 10
Frecuencia alélica (MAF, %)
 Cáncer de mama
Algunas cifras
Respecto a la incidencia, el cáncer de mama es el primer
cáncer femenino en Europa y Norteamérica, con 54.062
casos nuevos registrados en 2015 en Francia. Representa
el 31,5% de los cánceres incidentes en mujeres y el 14,5%
de los cánceres tomando en conjunto ambos sexos. La
mortalidad por esta neoplasia se estima en 11.913 falleci-
mientos en 2015, lo que supone el 18,2% de la mortalidad
por cáncer en mujeres, y se sitúa en el primer puesto
de mortalidad oncológica, por delante de los cánceres de
pulmón y colorrectal. Sin embargo, se ha observado una
disminución de la incidencia del –1,5% entre 2005 y 2012,
relacionada probablemente con el efecto máximo de los
sistemas de detección sistemática y con la menor pres-
cripción de tratamientos hormonales sustitutivos de la
menopausia [3] .
Detección sistemática en la población
general
En 2012, el promedio de edad en el momento del diag-
nóstico era de 63 años y el de fallecimiento, de 73 años.
El 53,7% de los cánceres de mama se diagnostican en una
población de 50-74 años, es decir, en la población en la
que se aplica la detección sistemática recomendada en la
población general en Francia, que consiste en una explo-
ración física mamaria y una mamografía de detección
sistemática con doble proyección cada dos años, así como
una doble lectura sistemática en caso de imagen normal
o benigna. Se excluyen las mujeres que presentan facto-
res de riesgo «muy elevados», como una predisposición
genética que aumente el riesgo de cáncer de mama.
Factores de riesgo
La oncogénesis del cáncer de mama presenta una
dimensión multifactorial, con un componente estocás-
tico, genético/hereditario y ambiental. Se han demostrado
varios factores de riesgo. Entre los factores de riesgo intrín-
secos, se distingue:
• el sexo;
• la edad de la paciente (el 80% de los cánceres de mama
se producen en mayores de 50 años);
• los antecedentes personales de enfermedad (p. ej., cán-
cer de mama, de ovario o de endometrio);
• la duración de la vida fértil (menarquia precoz, meno-
pausia tardía), la paridad (nuli y pauciparidad, primer
embarazo tardío) y la ausencia de lactancia [4] ;
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Oncogenética: cánceres de mama hereditarios  E – 860-A-20
Figura 1. Versión simplificada adaptada de Inherited
Susceptibility to Common Cancer [5] que representa los
distintos genes implicados en los cánceres de mama
y su riesgo relativo. Se supone que por encima del
umbral de la curva roja no se encuentra ningún gen
y no se ha identificado ningún gen por debajo del
umbral de la curva azul. En rojo, se muestran los
genes incluidos en las recomendaciones HBOC del
GGC-UNICANCER. En negro, se muestran los genes
implicados en un riesgo mayor de cáncer de mama,
pero con un nivel de evidencia demasiado bajo para
ofrecer unas recomendaciones claras en la práctica
corriente.
participación poligénica
30
• los antecedentes familiares de cáncer;
• las predisposiciones genéticas.
Entre los factores de riesgo extrínsecos, se distingue:
• los tratamientos hormonales de la menopausia;
• el tabaquismo activo y pasivo (antes del primer emba-
razo);
• el consumo de alcohol, el sobrepeso y la falta de activi-
dad física.
La edad de la paciente es el factor de riesgo principal.
Se considera que sólo el 5-10% de los cánceres de mama
se producen en un contexto de predisposición hereditaria
al cáncer. Como se describe en la Figura 1 [5] , el objetivo
de las consultas de oncogenética es la identificación de
los factores hereditarios muy raros (asociados a una fre-
cuencia del alelo menor [MAF, minor allele frequency] baja),
monogénicos con alto impacto sobre el riesgo de cáncer
y de factores de riesgo hereditarios raros con un impacto
moderado. Por el contrario, los factores de riesgo de fre-
cuencia elevada (MAF > 1%) que tengan un impacto bajo
sobre el riesgo de cáncer, como las variantes neutras y los
polimorfismos) no se investigan.
El cáncer de mama masculino es raro (0,5% en la pobla-
ción general). Un caso de cáncer de mama en un paciente
de sexo masculino, incluso sin antecedentes familiares,
obliga a sospechar una predisposición genética, que se
encuentra en alrededor del 10% de los casos.
 Formas y presentaciones
sindrómicas
Síndrome de predisposición hereditaria
a los cánceres de mama y de ovario
El síndrome de predisposición hereditaria a los cán-
ceres de mama y de ovario (HBOC, hereditary breast and
ovarian cancer) se define por la aparición en una misma
familia de varios cánceres de mama y/o de ovario, con
una frecuencia superior a la de la población general. Los
principales genes implicados en el síndrome HBOC son
los genes BRCA1 (BReast CAncer 1, MIM*113705, posición
cromosómica 17q21) [6] y BRCA2 (MIM*600185, posición
cromosómica 13q12) [7] . Son genes supresores tumorales
que se heredan de modo autosómico dominante (50% de
riesgo de transmisión del alelo portador de una muta-
ción en cada embarazo), con una proporción muy baja
de aparición de una mutación de novo. Esta información
es particularmente útil durante el consejo genético.
En las pacientes predispuestas, el riesgo de cáncer de
mama aumenta con la edad [8] . Este riesgo acumulado de
3
 E – 860-A-20  Oncogenética: cánceres de mama hereditarios
cáncer de mama a los 70 años varía según las publicacio-
nes y podría alcanzar el 54-65% en el caso de BRCA1 y el
45% en el de BRCA2 [9, 10] . Algunos autores han observado
incluso un riesgo de cáncer de mama a los 80 años del
70,8% asociado a estos dos genes [11] . Por otra parte, en
caso de cáncer de mama, el riesgo de aparición de un cán-
cer de mama contralateral a los 10 años es del 25-31% en
las pacientes predispuestas, frente al 4-8% en las formas
esporádicas [12, 13] .
Por tanto, BRCA1 y BRCA2 son actualmente dos genes
principales responsables del síndrome de predisposición
a los cánceres de mama y de ovario. Sin embargo, no
se debe ignorar que el continuo aumento de los cono-
cimientos sobre los genes implicados en la oncogénesis
ha permitido identificar muchos otros genes potencial-
mente implicados en el síndrome HBOC. Sin embargo,
la transferencia de estos nuevos datos científicos hacia
una modificación del tratamiento clínico de las pacientes
implicadas requiere un nivel de evidencia lo bastante
elevado y concordante para que tenga una justificación
médica y ética, y para que sea aceptable y útil para
las pacientes. A modo de ejemplo, la lista de los genes
implicados en la oncogénesis mamaria y/o del ovario
y para los que su análisis está médicamente indicado
si se sospecha un síndrome HBOC se reevalúa con
regularidad por las sociedades científicas y los grupos de
expertos. Por ejemplo, el Groupe de Travail Génétique et
Cancer (GGC-UNICANCER) ha definido recientemente
las recomendaciones sobre un panel de los genes cuya
secuenciación tiene utilidad clínica para el síndrome
HBOC (http://www.unicancer.fr/recherche/les-groupes-
recherche/groupe-genetique-et-cancer-ggc) [14] . Este panel
incluye los genes BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, CDH1,
RAD51C, RAD51D, PTEN y los genes MMR [14] . En el
Cuadro 1 se resume el seguimiento ginecológico en
referencia a estos genes. Se excluyen los genes CHEK2,
BARD1, RAD51B, BRIP1, ATM, NBN y STK11 por falta de
evidencia o por discordancia de estimación de los riesgos
de cáncer de mama y/o de ovario asociados (por lo que
la vigilancia es difícilmente ajustable a los riesgos que se
corren). Los principales genes del panel HBOC del GGC
implicados en los cánceres de mama hereditarios y los
síndromes o riesgos correspondientes se describen en
este artículo (cf infra). Sin embargo, los genes RAD51D y
RAD51C así como los genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6,
PMS2) no se describen aquí, porque sólo están implicados
en un aumento del riesgo de cáncer de ovario y ya han
sido objeto de un artículo específico de EM-Consulte [15] .
Genes BRCA1 y BRCA2
El gen BRCA1 codifica la proteína nuclear BRCA1,
que desempeña un papel supresor tumoral y de man-
tenimiento de la estabilidad del genoma. Interviene a
distintos niveles en el mecanismo de reparación de las
rupturas bicatenarias del ácido desoxirribonucleico (ADN)
(recombinación homóloga [HR]), pero también en la
activación del punto de control del ciclo celular [16]
y en la inhibición de los efectos de la activación de
receptores de estrógenos, y posee una actividad de ubi-
quitinación de ciertas proteínas (mediante un dominio
en anillo E3 ubiquitina ligasa). El gen BRCA2 codifica la
proteína BRCA2, que también interviene en los proce-
sos de reparación por recombinación homóloga. Se une
a la proteína RAD51, lo que permite a esta a su vez
unirse al ADN. No existe un punto caliente mutacional en
estos dos genes, aunque algunas mutaciones se observan
con más frecuencia en la población judía asquenazí. Se
trata de las mutaciones recurrentes BRCA1 (NM 007294.3)
c.68 69delAG (p.185delAG) y c.5266dupC (p.5832insC)
y BRCA2 (NM 000059.3) c.5946delT (p.6174delT). Por
tanto, conviene averiguar los orígenes étnicos de las
pacientes para orientar al laboratorio de oncogenética.
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Riesgos tumorales asociados
Las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 aumentan
el riesgo de ciertos cánceres, en particular ginecológicos [9] .
Por ejemplo, según un estudio prospectivo multicén-
trico reciente en mujeres portadoras de mutaciones de
BRCA1/2, una mutación constitucional en BRCA1 se aso-
cia a un riesgo acumulado a los 80 años de cáncer de
mama del 72% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%],
65-79%) y de ovario del 44% (IC 95%, 36-63%) [12] . Asi-
mismo, una mutación constitucional de BRCA2 induciría
un riesgo acumulado a los 80 años de cáncer de mama
estimado en el 69% (IC 95%, 61-77%) y de ovario del 17%
(IC 95%, 11-25%) [12] . El riesgo de cáncer de mama relacio-
nado con BRCA1/2 aumenta significativamente si existen
antecedentes familiares de primer y segundo grado. Se
ha establecido una correlación penetrancia-genotipo, con
un aumento del riesgo de cáncer de mama relacionado
con BRCA1 y BRCA2 cuando la mutación identificada
se localiza fuera de las regiones génicas c.2282-c.4071 y
c.2831-c.6401 respectivamente [12] . El gen BRCA2 es el
único que presenta una asociación clara con un riesgo
mayor de cáncer de mama en varones (riesgo acumulado
del 6-11% a lo largo de la vida). Además, el gen BRCA2
predispone, en menor medida, a un aumento del riesgo de
cáncer de páncreas, de próstata (precoz y agresivo, riesgo
relativo [RR] = 5-7) y de melanoma. El gen BRCA1 se aso-
cia también al cáncer de próstata, pero en proporciones
menores (RR = 2).
Una mutación constitucional de BRCA2 en estado
homocigótico se asocia a un cuadro clínico de anemia de
Fanconi.
La necesidad de pruebas genéticas teragnósticas (es
decir, prueba que combina diagnóstico y terapia, de modo
que el estatus genético determinado por la prueba per-
mita orientar y personalizar la terapia del paciente, como
el estatus del gen BRCA1/2, permite orientar específica-
mente la terapia para las pacientes con cáncer de ovario
recidivante sensible al platino), mientras que la evolución
de las técnicas (secuenciación de última generación [NGS,
next generation sequencing]) y de su disponibilidad permi-
tirán identificar más pacientes portadoras de mutaciones
de BRCA1/2. Esto permitirá probablemente reevaluar la
penetrancia tumoral del síndrome de predisposición a
los cánceres asociado. Se estima que, en la población
general, una de cada 500, e incluso una de cada 300 muje-
res es portadora de una mutación en uno de estos dos
genes [17] .
Características histológicas
En el contexto del síndrome HBOC, la patología de los
cánceres varía en función del gen implicado. El gen BRCA1
predispone al carcinoma de mama de fenotipo histológico
de tipo basal (que expresa las citoqueratinas 5/6/17/14,
EGFR), es decir, ductal infiltrante de grado III, medular o
metaplásico. Estos tumores son en la mayoría de los casos
de tipo «triple negativo», es decir, no expresan receptores
de estrógenos (RE) ni de progesterona (RP), ni del factor
de crecimiento epidérmico (HER2 o ErbB2).
El gen BRCA2 predispone a los carcinomas de mama de
fenotipo histológico de tipo luminal, es decir, ductal infil-
trante de grado II o III. Estos tumores suelen ser positivos
para el RE (RE+); sin embargo, esta característica tiende a
disminuir con la edad de la paciente.
En la consulta de oncogenética, los informes patológi-
cos pueden hacer que la sospecha diagnóstica se incline
hacia uno u otro de los genes BRCA.
Indicación de análisis genético de BRCA
Según las recomendaciones de 2017 de la National
Comprehensive Cancer Network (NCCN, Estados Uni-
dos) [18] , se aconseja proponer estudios genéticos de
predisposición al cáncer de mama y de ovario mediante
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EMC - Ginecología-Obstetricia

Cuadro 1.
Principales síndromes genéticos hereditarios implicados en un riesgo mayor de cáncer de mama. Si se descubre una mutación de estos genes, se aconseja realizar un estudio familiar (mediante análisis genético
dirigido a la mutación familiar).
Gen RR de cáncer Otros riesgos de Recomendaciones de prevención/detección sistemática del panel GGC-UNICANCER de noviembre de 2017 Recomendación del NCCN de 2018 de
de mama cáncer (vigilancia vigilancia del riesgo de cáncer de mama
Vigilancia mamaria CRR mamaria CRR pélvica Vigilancia pélvica
específica)
BRCA1 10 CO De los 30 a los 65 Anexectomía Antes de CRR: vigilancia De los 30 a los 65 años: RM + mamografía
años: RM profiláctica a partir estándar, no se recomienda una anuales
+ mamografía (una Mastectomía
de los 40 años según detección sistemática ovárica Desde los 65 años: mamografía anual
sola proyección) profiláctica
a,b la mutación y los AF eficaz b De los 30 a los 65 años: propuesta de
anuales (± ecografía) admisible de CO b mastectomía bilateral
BRCA2 10 CO, páncreas, y exploración física Desde los 40 años (BRCA1) o 45 años
próstata, melanoma semestral (BRCA2): anexectomía
Después de los 65
PALB2 5-9 Páncreas Vigilancia estándar De los 30 a los 65 años: RM + mamografía
años: mamografía No existe un manejo
anuales
(dos proyecciones) específico: discusión en RCP
Desde los 65 años: mamografía anual
± ecografía a,b según los AF de CO a,b
De los 30 a los 65 años: propuesta de
mastectomía bilateral
CDH1 6-8 Estómago Desde los 30 años: mamografía anual (± RM
mamaria) + exploración física anual
PTEN ≥5 Glándula tiroidea, Seguimiento estándar/medidas Desde los 30-35 años: RM + mamografía
endometrio, colon, específicas en caso de SC (RCP) anuales (o 5 años antes del caso más precoz de
riñón cáncer de mama en la familia)
A partir de los 75 años, esta vigilancia se
plantea de forma individualizada salvo para las
pacientes con mutación de PTEN que hayan
tenido un cáncer de mama y que no se hayan
realizado una mastectomía bilateral, que
continúan la RM + mamografía anuales

Oncogenética: cánceres de mama hereditarios  E – 860-A-20

Se puede plantear una mastectomía de
reducción del riesgo
TP53 ≥ 10 Múltiples: cerebral, Desde los 20 años: Vigilancia estándar Desde los 20-25 años, una exploración
corticosuprarrenal, RM + ecografía anual mamaria cada 6-12 meses
sarcomas, leucemias, (no realizar De los 20 a los 29 años: RM mamaria anual
etc. mamografía De los 30 a los 75 años: RM mamaria asociada
sistemática) a una mamografía anual
RAD51C, - CO No existe una Anexectomía profiláctica a Antes de CRR: vigilancia
vigilancia mamaria No indicada
RAD51D partir de los 40 años según la estándar, no se recomienda una
específica: debe mutación y los AF de CO a,b detección sistemática ovárica
adaptarse a los AF de eficaz b
CM según las
MLH1, MSH2, - Colorrectal, Debe discutirse en una RCP Vigilancia uterina según el
recomendaciones de
MSH6, PMS2 endometrio según el referencial para el referencial para el síndrome de
la HAS a
síndrome de Lynch Lynch

RR: riesgo relativo; NCCN: National Comprehensive Cancer Network; CRR: cirugía de reducción de riesgos; CO: cánceres de ovario; RM: resonancia magnética; AF: antecedentes familiares; RCP: reunión de concertación
pluridisciplinaria; SC: síndrome de Cowden.
a
Recomendación de la Haute Autorité de Santé 2014: Diagnóstico precoz del cáncer de mama en Francia: identificación de pacientes de alto riesgo y modalidades de detección.
b
Síntesis INCa, abril de 2017, Mujeres portadoras de una mutación de BRCA1 o BRCA2 / Detección precoz del cáncer de mama y de anexos, estrategia de reducción de riesgo, Colección recomendaciones y texto de referencia.
5
 E – 860-A-20  Oncogenética: cánceres de mama hereditarios
secuenciación de los genes BRCA1, BRCA2 y PALB2 en los
casos siguientes:
• identificación previa de una mutación de uno de estos
genes en la familia;
• antecedentes personales de cáncer de mama en la
paciente y un criterio de los siguientes:
◦ menos de 45 años,
◦ menos de 50 años y segundo cáncer de mama
o familiar de primer grado con cáncer de
mama/páncreas/próstata o antecedentes familiares
mal conocidos,
◦ menos de 60 años, triple negativo,
◦ al menos dos familiares de primer grado con cáncer
de mama/páncreas/próstata,
◦ en un familiar de primer grado: cáncer de mama
antes de los 50 años o cáncer de ovario o cáncer de
mama en un varón.
• origen judío asquenazí;
• cualquier cáncer de ovario;
• cualquier cáncer de mama en un varón;
• antecedentes personales de cáncer de próstata/páncreas
y un familiar con cáncer de ovario o cáncer de mama
antes de los 50 años o dos familiares con cáncer de
páncreas/ovario/próstata;
• antecedentes personales de cáncer de páncreas y origen
judío asquenazí;
• durante la detección de una mutación somática en estos
genes de predisposición.
Seguimiento específico y medidas
profilácticas
Según las recomendaciones y referenciales de 2017 del
Institut National du Cancer (INCa) tituladas «Femmes
porteuses d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2», se reco-
miendan las medidas siguientes.
En las pacientes sin cáncer
El seguimiento (Fig. 2) consiste en:
• una exploración física mamaria anual y después semes-
tral, que debe comenzar como muy tarde a los 30 años,
o antes según los antecedentes familiares y la existencia
de cáncer de mama precoz;
• de los 30 a los 65 años, se asocian una resonancia mag-
nética (RM) mamaria y una mamografía simultánea
anuales por radiólogos con experiencia en la detección
sistemática (± una ecografía mamaria según el criterio
del radiólogo);
• a partir de los 65 años: mamografía bilateral con dos
proyecciones;
• una exploración física pélvica anual (no se recomienda
un seguimiento radiológico de los anexos).
Las cirugías de reducción del riesgo propuestas (Fig. 2)
son:
• entre los 30 y los 65 años: propuesta de mastectomía
bilateral con o sin reconstrucción mamaria (inmediata
o diferida) y posibilidad de conservación de la placa
areolomamilar. Se trata de una elección personal de
la paciente, que requiere una validación médica con-
sensuada (reunión de concertación pluridisciplinaria
[RCP]). En mayores de 65 años, la indicación de mas-
tectomía profiláctica se debe evaluar caso por caso. La
mastectomía bilateral profiláctica restringe la vigilan-
cia mamaria a una vigilancia clínica anual sin que se
recomienden pruebas radiológicas;
• entre los 40 (BRCA1)-45 años (BRCA2) y los 65 años:
recomendación de anexectomía profiláctica. Se debe
señalar que, aunque la anexectomía profiláctica reduce
el riesgo de cáncer pélvico, también disminuye el de
cáncer de mama.
Estas cirugías profilácticas requieren un contexto multi-
disciplinario (validación de las demandas en una RCP), así
como un acompañamiento y un apoyo psicológico ade-
cuados. No existen contraindicaciones absolutas para el
6 EMC - Ginecología-Obstetricia
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uso de una anticoncepción oral. El tratamiento hormo-
nal de la menopausia (THM) puede proponerse después
de una anexectomía profiláctica. Se puede plantear en
las pacientes que hayan realizado este tipo de interven-
ción antes de los 45 años, incluso si no existen síntomas
climatéricos.
En las pacientes con antecedentes clínicos de cáncer
de mama/ovarios
La vigilancia es superponible al que se lleva a cabo en
las pacientes sin cáncer a partir de los 30 años (Fig. 3). La
indicación de cirugía de reducción del riesgo anexial varía
en función del pronóstico del cáncer. Respecto a la cirugía
mamaria de reducción del riesgo (mastectomía bi o con-
tralateral), su indicación debe sopesarse con el riesgo de
evolución del cáncer de mama en los 3-5 años siguien-
tes. No se recomienda realizar una cirugía mamaria de
reducción del riesgo en las pacientes que hayan tenido un
cáncer de los anexos al menos en los 5 primeros años. El
THM está contraindicado en las mujeres con antecedentes
de cáncer de mama.
Vigilancia propuesta en los varones con una
mutación de BRCA1/2
Se aconseja informar a los pacientes masculinos sobre el
riesgo de cáncer de mama y recomendarles una autopalpa-
ción frecuente y una consulta inmediata si se detecta una
masa, retracción o secreción mamaria. Sin embargo, no
se recomienda ninguna prueba radiológica de vigilancia
respecto a este riesgo.
En lo que respecta al riesgo prostático, se aconseja una
exploración física anual prostática, así como una determi-
nación del antígeno prostático específico (PSA) desde los
40 años en caso de mutación de BRCA2. Esta vigilancia
prostática puede plantearse en los pacientes portadores de
mutaciones de BRCA1, teniendo en cuenta el riesgo más
bajo de cáncer de próstata.
Vigilancia de los otros riesgos tumorales
No existen recomendaciones sistemáticas de detección
sistemática del cáncer de páncreas o del melanoma en caso
de mutación de BRCA2. Se debe realizar una vigilancia de
estos dos riesgos en función de los antecedentes familiares
de cáncer de páncreas y/o de melanoma. Sin embargo, se
puede aconsejar a los pacientes que limiten los factores
de riesgo, que son el tabaquismo y la exposición solar sin
fotoprotección.
El proceso diagnóstico si existen antecedentes persona-
les o familiares de cáncer de mama y/o de ovario se resume
en la Figura 4.
Terapia dirigida y concepto de tratamiento
personalizado
Inhibidores de PARP
La terapia dirigida mediante olaparib (inhibidor
de poliadenosina difosfato [poli-ADP]-ribosa polimerasa
[PARP]) obtuvo la autorización de comercialización en
diciembre de 2014 en monoterapia para el «tratamiento
de mantenimiento de las pacientes adultas con cáncer epi-
telial seroso de alto grado del ovario, de las trompas de
Falopio o peritoneal primario, recidivante y sensible al
platino, con una mutación en los genes BRCA1/2 (ger-
minal y/o somática) y que están en fase de respuesta
(completa o parcial) a una quimioterapia con platino».
Este tratamiento se basa en el principio de letalidad sin-
tética, es decir, la inhibición de una vía de salvaguarda
celular que se activa ante la deficiencia de una vía prin-
cipal. En este caso, se trata del bloqueo de la vía de la
unión de extremos no homólogos (NHEJ, nonhomologous
end joining) por los inhibidores de PARP en un contexto de
disfunción previa de la vía HR causada por una mutación
de BRCA1/2 en las células tumorales.
Por tanto, el estatus mutacional de BRCA1/2 influye
en el tratamiento de los cánceres de ovario metastásicos
 Oncogenética: cánceres de mama hereditarios  E – 860-A-20

30 40 45 50 65
años años años años años

Detección sistemática Mamografía anual (dos

del cáncer de mama: Detección sistemática del cáncer de mama: RM mamaria + mamografía de forma simultánea asociadas a proyecciones/mama), con
DETECCIÓN SISTEMÁTICA exploración física anual una exploración física mamaria, con periodicidad anual alternando con una exploración física mamaria anual técnica digital de campo
(la detección sistemática sola (para una cobertura clínica semestral). completo.
con pruebas de imagen Prueba de imagen: RM seguida de mamografía con una única proyección oblicua externa, con técnica digital Se debe realizar el seguimiento
no está indicada en
menores de 30 años salvo de campo completo. La realización de la ecografía mamaria se deja a criterio del radiólogo, en caso de anomalía sin límite de edad.
si existen antecedentes clínica, en la RM o en la mamografía, o en caso de realce de la matriz que oculte la imagen en la RM. La interrupción del seguimiento
familiares precoces) En caso de mastectomía bilateral: vigilancia clínica anual; no se recomienda una vigilancia sistemática con pruebas debe adaptarse en función de las
de imagen; las pruebas de imagen deben plantearse si existen signos funcionales o clínicos. enfermedades concurrentes y de
Nota: Es necesaria una formación de los radiólogos en esta detección sistemática específica en relación con los equipos la esperanza de vida.
de oncogenética. Es preciso que el mismo radiólogo o el mismo equipo de radiólogos realice todas las pruebas de
imagen para una misma paciente con acceso a todas las modalidades de biopsias, incluido el acceso a biopsias con RM.
MUJERES BRCA1/2 SIN CÁNCER DE MAMA

Detección sistemática del cáncer de los anexos: exploración física pélvica anual; no se recomienda ninguna prueba complementaria de detección selectiva
En caso de anexectomía bilateral: no se recomienda ninguna vigilancia específica, aparte de la vigilancia clínica ginecológica habitual en caso de conservación uterina

No se recomienda la Utilidad de la mastectomía

cirugía mamaria de Mastectomía bilateral bilateral
CIRUGÍA DE REDUCCIÓN DEL RIESGO

reducción del riesgo • Conservación posible de la placa areolomamilar (PAM). se debe evaluar caso por caso
antes de los 30 años • Con o sin reconstrucción mamaria (inmediata o diferida)

No se recomienda la cirugía anexial de reducción antes BRCA1/2: anexectomía bilateral

de los 40 años Modalidades: por vía laparoscópica, con extracción de la pieza con protección de
una bolsa endoscópica y exploración sistemática y completa del peritoneo.
Cualquier observación de un derrame peritoneal al comienzo de la intervención
obliga a tomar una muestra para su estudio citológico. Estudio de las piezas
quirúrgicas según el protocolo SEE-FIM.

Puede diferirse a los 45 años en caso de BRCA2

TRATAMIENTOS HORMONALES PREVENTIVOS

Los tratamientos hormonales mediante SERM o inhibidores de la aromatasa como prevención primaria del cáncer de mama deben plantearse en el marco de ensayos clínicos.

Figura 2. Mujeres portadoras de una mutación de BRCA1/2 y sin cáncer, recomendaciones de práctica clínica del Institut National du
Cancer (INCa) «Femmes porteuses d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2: détection précoce du risque de cancer du sein et des annexes et
stratégies de réduction du risque», mayo de 2017 (reproducida con autorización del INCa).

y está indicado un análisis constitucional y somático las sales de platino en estudios clínicos y experimen-
de BRCA1/2 en todos los cánceres de ovario. Este esta- tales [23, 24] . La personalización del tratamiento de las
tus mutacional también influye en el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama metastásico triple nega-
pacientes con cáncer de mama. tivo en función del estatus genético BRCA1/2 se ilustra
En las pacientes con un cáncer de mama metastásico también en el consenso establecido en la actualidad de
HER2-negativo y portadoras de una mutación cons- dar prioridad a la administración de platino como primera
titucional en BRCA1/2, el olaparib se ha comparado línea metastásica en las pacientes portadoras de una muta-
recientemente (en un ensayo clínico abierto aleatori- ción en BRCA1/2, debido a la eficacia mayor a las otras
zado de fase 3) con una quimioterapia convencional de quimioterapias específicamente en estas pacientes [25, 26] .
segunda o tercera línea. La mediana de supervivencia sin Asimismo, en una situación neoadyuvante, se ha
progresión era significativamente más larga (7,0 frente a descrito en varios ensayos una eficacia mayor de las qui-
4,2 meses; hazard ratio para la progresión o el fallecimiento mioterapias basadas en platino para las pacientes con
0,58; IC 95%, 0,43-0,80; p < 0,001) [19] y la tasa de efectos cáncer de mama triple negativo y portadoras de una
secundarios graves era significativamente menor (36,6% mutación en BRCA1/2 [27–30] , lo que respalda la elec-
frente al 50,5%) en el grupo de las pacientes tratadas con ción de una orientación del tratamiento en este sentido
olaparib [19] . No se han demostrado diferencias significa- específicamente en este grupo de pacientes. Se están
tivas sobre la supervivencia global [20] . En la actualidad realizando otros ensayos para tratar de responder a la
se están evaluando otros inhibidores de PARP en ensa- pregunta de la personalización del tratamiento neoadyu-
yos clínicos cuyos resultados próximos probablemente vante.
ampliarán más las opciones de terapia dirigida en los
cánceres de mama hereditarios, entre los que se pueden
citar: Gen PALB2
• el talazoparib: ensayo «EMBRACA», fase 3, talazopa-
El gen PALB2 (partner and localizer of BRCA2,
rib frente a terapia escogida por el médico (TEM)
MIM*610355, posición cromosómica 16p12) [31] es
en los cánceres de mama avanzados o metastásicos
responsable, en caso de mutación, de un riesgo mayor
HER2-negativos para las pacientes portadoras de una
de cáncer de mama (RR = 9,07 [IC 95%, 5,72-14,39]) [32]
mutación constitucional de BRCA1/2 [21] ;
de características histológicas variables (RH+ 70%, triple
• el niraparib: ensayo «BRAVO», fase 3, niraparib frente
negativo 30%). Podría asociarse a un riesgo mayor de
a TEM en los cánceres de mama HER2-negativos en las
cáncer de mama en el varón (RR = 8,30 [IC 95%, 0,77-
pacientes portadoras de una mutación constitucional
88,56]) [32] , aunque estos resultados deben confirmarse
de BRCA1/2 [22] .
por estudios a mayor escala. Parece inducir también un
Sensibilidad a los agentes alquilantes riesgo de cáncer de páncreas. En cambio, PALB2 no parece
En el cáncer de ovario relacionado con los genes inducir un aumento significativo del riesgo de cáncer de
BRCA1/2, se ha demostrado la sensibilidad particular a los anexos. La predisposición al cáncer asociado a PALB2

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Cáncer
Cáncer
de los
de
anexos
mama
SISTEMÁTICA DEL CÁNCER DE LOS ANEXOS
VIGILANCIA MAMARIA Y DETECCIÓN

Vigilancia mamaria que asocia RM y mamografía con dos proyecciones por Detección sistemática del cáncer de los anexos: exploración física
mama (con técnica digital de campo completo) de forma simultánea, asociadas pélvica anual;
a una exploración física mamaria, con periodicidad anual, alternando con la no se recomienda ninguna prueba complementaria de detección sistemática.
exploración física mamaria anual (para una cobertura clínica semestral).
En caso de anexectomía bilateral: no se recomienda ninguna vigilancia
A partir de los 65 años: continuación de la vigilancia mamaria con mamografía, específica
dos proyecciones por mama (con técnica digital de campo completo) y
(aparte de la vigilancia clínica ginecológica habitual en caso de
exploración física, con periodicidad anual y sin límite de edad.
conservación uterina)
Realización de una ecografía mamaria según el criterio del radiólogo.
MUJERES BRCA1/2 CON CÁNCER DE MAMA

LAS EDADES DE LA POSIBLE REALIZACIÓN DE CADA ESTRATEGIA DE REDUCCIÓN DEL RIESGO DEBERÁN VALORARSE CASO POR CASO,
AUNQUE TOMANDO COMO REFERENCIA LAS EDADES PROPUESTAS PARA LAS MUJERES INDEMNES
CIRUGÍA DE REDUCCIÓN DEL RIESGO

Procedimientos quirúrgicos mamarios de reducción de riesgo (mastectomía bi o Se recomienda una anexectomía bilateral con independencia de los
contralateral) que deben explicarse a las pacientes tratadas por cáncer de mama, procedimientos quirúrgicos realizados previamente. Edad de realización en
su pertinencia clínica se debe sopesar siempre respecto al pronóstico de cáncer, en función del pronóstico del cáncer
particular de la probabilidad de evolución del cáncer en 3-5 años.
En caso de cáncer de mama de mal pronóstico: se recomienda dejar pasar un
plazo para asegurarse de la ausencia de evolución rápida del cáncer.
No se recomienda realizar una cirugía mamaria de reducción del riesgo en las
pacientes que hayan tenido un cáncer de los anexos al menos en los
5 primeros años.

TRATAMIENTOS HORMONALES PREVENTIVOS

La utilización de tratamientos hormonales mediante SERM o inhibidores de la aromatasa en las mujeres en quienes no se ha realizado un tratamiento hormonal adyuvante no
puede ser objeto de recomendaciones por la falta de datos.

Figura 3. Mujeres portadoras de una mutación de BRCA1/2 y con cáncer de mama, recomendaciones de práctica clínica del Institut
National du Cancer (INCa) «Femmes porteuses d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2: détection précoce du risque de cancer du sein et
des annexes et stratégies de réduction du risque», abril de 2017 (reproducida con autorización del INCa).

Antecedente personal y/o familiar

Ausencia de indicación de Consulta
de cáncer de mama/ovario:
pruebas: estimación del riesgo oncogenética
sospecha de predisposición

Riesgo muy elevado: Riesgo elevado: Indicación de Según los avances

seguimiento individual seguimiento análisis técnicos/conocimientos o hipótesis
específico adaptado adaptado al genético diagnósticas: continuación de las
al gen implicado riesgo (rec. HAS) constitucional investigaciones
Sí No
¿Mutación identificada?
Mutación

Propuesta de evaluación Predisposición no descartada:

presintomática dirigida
Sí de los familiares

¿No identificada? Vigilancia específica de la

paciente y de sus familiares
Tranquilizar al familiar: según el cálculo de riesgo/RCP
mismo seguimiento de
la población general

Riesgo muy elevado:

Riesgo elevado:
seguimiento individual
vigilancia adaptada
específico adaptado al
al riesgo (rec. HAS)
gen implicado

Figura 4. Árbol de decisiones. Programa de tratamiento del riesgo oncogenético en caso de antecedentes personales o familiares de
cánceres de mama y/o de ovario. RCP: reunión de concertación pluridisciplinaria; rec. HAS: recomendaciones de la Haute Autorité de
Santé.

se hereda de forma autosómica dominante (50% de riesgo de una mutación constitucional del gen PALB2 es similar
de transmisión en cada embarazo) y la penetrancia es al seguimiento mamario de las pacientes portadoras de
incompleta. El seguimiento de las pacientes portadoras una mutación del gen BRCA2.

8 EMC - Ginecología-Obstetricia

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Síndrome de Li-Fraumeni
El síndrome de Li-Fraumeni (SLF) es un síndrome
raro relacionado con mutaciones en el gen TP53
(MIM*191170, posición cromosómica en 17p13), que
se transmiten de forma autosómica dominante y que
aumenta la incidencia de múltiples cánceres de aparición
precoz: sobre todo sarcomas, osteosarcomas, glioblas-
tomas y gliomas (de incidencia pediátrica), tumores
corticosuprarrenales y cánceres de mama precoces pre-
menopáusicos, pero también tumores hematológicos
(leucemias, linfomas), carcinoma gástrico, tumores ger-
minales de las gónadas, cáncer colorrectal, cáncer de
pulmón. Las indicaciones de esta prueba genética son [18] :
• presentación clásica: antecedente personal de sarcoma
antes de los 45 años asociado a la historia clínica de un
familiar de primer o segundo grado, en la misma rama
familiar, que haya presentado un cáncer antes de los 45
años, o un sarcoma (con independencia de la edad);
• criterios de Chompret [33, 34] :
◦ aparición de cáncer de mama, diagnosticado antes de
los 31 años,
◦ tumor del espectro del SLF antes de los 46 años aso-
ciado a antecedentes de cáncer del espectro SLF antes
de los 56 años o tumores múltiples (con independen-
cia de la edad) en un familiar de primero o segundo
grado,
◦ más de dos tumores del espectro SLF diagnosticados
antes de los 46 años,
◦ antecedente individual de carcinoma corticosu-
prarrenal o carcinoma del plexo coroideo o rabdo-
miosarcoma anaplásico (con independencia de la
edad o de los antecedentes familiares).
En el marco de una vigilancia estrecha del riesgo
tumoral global, la vigilancia ginecológica consiste en las
pacientes en [18] :
• desde los 20-25 años, una exploración mamaria cada
6-12 meses;
• de los 20 a los 29 años, una RM mamaria anual (mamo-
grafía si no se dispone de RM);
• de los 30 los 75 años, RM mamaria asociada a una
mamografía anual.
También se puede plantear una mastectomía bilateral
de reducción del riesgo en un contexto multidisciplinario.
Debido a una radiosensibilidad particular de los teji-
dos y al riesgo tumoral radioinducido, se deben evitar
en la medida de lo posible la radioterapia y las pruebas
que conlleven radiación. Por tanto, es primordial en las
mujeres en quienes está indicado el análisis del gen TP53
(debido a sus antecedentes familiares o al diagnóstico de
cáncer a una edad joven) disponer del estatus genético
TP53 antes de decidir si se recurre a la radioterapia. Esto es
particularmente importante en las mujeres muy jóvenes
que reciben en primer lugar una quimioterapia neoadyu-
vante y en quienes el análisis debe realizarse actualmente
de urgencia en un laboratorio de referencia para poder
personalizar el tratamiento radioquirúrgico y evitar la
radioterapia cuando es posible oncológicamente [35] .
Síndrome de Cowden
El síndrome de Cowden forma parte integrante del sín-
drome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN (PHTS,
PTEN hamartoma tumor syndrome). El gen implicado, PTEN
(MIM*601728), se localiza en el cromosoma 10 (posición
10q22). Actúa como regulador negativo de la vía PI3K-
AKT, es decir, es un gen supresor tumoral. Consta de nueve
exones, sin punto caliente mutacional. Los pacientes por-
tadores de una mutación de PTEN pueden presentar estos
signos principales:
• una macrocefalia progresiva pre y posnatal (definida
como un perímetro craneal superior al percentil 97) sin
hidrocefalia asociada;
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Oncogenética: cánceres de mama hereditarios  E – 860-A-20
“ Punto fundamental
Criterios de indicación de análisis urgente
del gen TP53
• En una situación neoadyuvante y antes de
cualquier decisión sobre la radioterapia, se debe
realizar un análisis del gen TP53 de urgencia en
los casos siguientes:
◦ cualquier cáncer de mama diagnosticado en
una mujer antes de los 31 años;
◦ cualquier cáncer de mama con antecedentes
familiares sugestivos de un síndrome de Li-
Fraumeni.
• Si se identifica una mutación constitucio-
nal en TP53, se deberá evitar la radioterapia
para disminuir el riesgo de cánceres secundarios
radioinducidos.
• signos cutaneomucosos como pápulas periorificiales,
triquilemomas múltiples (> 3), acroqueratosis, papilo-
matosis mucosa (oral, anogenital) o despigmentación
punteada de las encías;
• lipomas subcutáneos o profundos;
• la mitad de los pacientes presentan anomalías vas-
culares como linfangiomas cutáneos, angiolipomas
infiltrantes asociados a malformaciones arterioveno-
sas (MAV) (shunting angiolipoma). Estos últimos son
profundos, no operables, dolorosos, responsables de
descompensaciones cardiovasculares y difíciles de
embolizar;
• una acantosis glucogénica del esófago (aspecto endos-
cópico de hiperplasia papilomatosa);
• una poliposis gástrica florida glanduloquística benigna;
• una poliposis colorrectal atenuada, de histología varia-
ble;
• un bocio multinodular precoz (aparición generalmente
antes de los 10 años) que puede evolucionar a un car-
cinoma folicular o papilar de la glándula tiroidea;
• desde el plano mamario, las pacientes pueden pre-
sentar lipomas y hamartomas mamarios, así como
papilomas intraductales y fibroadenomas. Presentan
con frecuencia una mastopatía fibroquística (esclero-
sis adenomatosa, fibrosis estromal, hiperplasia ductal
y lobular). Estas modificaciones histológicas también
pueden evolucionar hacia un estado de carcinoma
mamario bilateral precoz (en la mayoría de los casos,
un carcinoma apocrino);
• una enfermedad de Lhermitte-Duclos, consistente en
un hamartoma cerebeloso (visualizado en la RM cere-
bral) puede causar un síndrome cerebeloso, e incluso
una hipertensión intracraneal (HTIC). Se trata de
un signo que presenta una fuerte asociación con
el síndrome de Cowden (aunque no es patognomó-
nico).
Los criterios diagnósticos precisos del síndrome de
Cowden se han actualizado en 2010 y 2017 [36, 37] , y los
criterios mayores son superponibles a los signos mencio-
nados previamente. Una prueba molecular está indicada
en un caso índice si se encuentran tres criterios mayo-
res, incluida la macrocefalia y/o Lhermitte-Duclos y/o
hamartomas gastrointestinales (o dos mayores y tres
menores) [36] .
Los principales riesgos tumorales del síndrome de Cow-
den son los del cáncer de mama (85,2% de riesgo a lo largo
de la vida [IC 95%, 71,4-99,1%]) [38] , de glándula tiroidea
y de endometrio [39] .
Además de una vigilancia tiroidea, colorrectal, cutánea
y renal, que está indicada tanto en los varones como en las
9
 E – 860-A-20  Oncogenética: cánceres de mama hereditarios
mujeres portadores de una mutación de PTEN (síndrome
de transmisión autosómica dominante), se recomienda
una vigilancia ginecológica estrecha. En caso de masto-
patía moderada, consiste en [39] :
• una exploración mamaria anual y una ecografía mama-
ria anual desde los 25 años o 5-10 años antes del caso
más precoz de cáncer de mama familiar;
• una exploración radiológica anual mediante RM mama-
ria asociada a una ecografía desde los 30 años (o 5 años
antes del caso más precoz de cáncer de mama en la
familia).
En caso de mastopatía intensa que dificulte la vigilan-
cia radiológica, se puede plantear una vigilancia mamaria
anual mediante una exploración física y RM mamarias
desde los 20 años y después, a partir de los 25-30 años,
una mastectomía bilateral profiláctica [39] .
En todos los casos, se comienza una vigilancia del endo-
metrio mediante ecografía endovaginal anual desde los 30
años [37] (40 años en las recomendaciones francesas [39] ). Se
puede plantear una propuesta de histerectomía de reduc-
ción del riesgo en un contexto multidisciplinario tras
culminar el proyecto parental [18] .
El síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (SBRR) es
una presentación pediátrica del síndrome de Cowden,
descrito inicialmente como una entidad distinta. Las
mutaciones responsables del síndrome de Cowden son las
mismas que las del SBRR.
Gen CDH1
Las mutaciones del gen CDH1 (MIM*192090, posición
cromosómica 16q22), que codifica la cadherina-E, son
responsables de una pérdida de adhesión celular, desdi-
ferenciación y escape a los controles celulares de esta
última. Se transmiten de forma autosómica dominante.
Las mutaciones del gen CDH1 se asocian, por una parte, a
un riesgo mayor de cáncer gástrico difuso con poca dife-
renciación celular y un aspecto histológico de «anillo de
sello» [40, 41] . Por tanto, se propone a los pacientes una
cirugía de reducción del riesgo mediante gastrectomía
total a partir de los 20-30 años asociada a un tratamiento
multidisciplinar (y, en particular, un apoyo psicológico y
nutricional) [42] . Si no se realiza una cirugía de reducción
del riesgo, se recomienda efectuar una fibroendoscopia
esofagogastroduodenal (FOGD) cada 6 meses de por vida
desde el diagnóstico.
Por otra parte, las mutaciones del gen CDH1 inducen
un riesgo mayor de cáncer de mama con un riesgo rela-
tivo de 6-8. En la mayoría de los casos, se trata de un
carcinoma lobular invasivo [40, 41] . En las pacientes por-
tadoras de una mutación constitucional en el gen CDH1,
se recomienda un seguimiento mediante RM mamaria y
mamografía desde los 30 años asociada a una explora-
ción física mamaria semestral. Por tanto, el seguimiento
se parece al de las pacientes con mutaciones en BRCA1/2
para la vigilancia mamaria únicamente. El gen CDH1 no se
asocia a un riesgo mayor de cáncer de los anexos uterinos,
por lo que las pacientes portadoras de una mutación en
este gen no requieren un tratamiento específico respecto
a los ovarios.
Los criterios de indicación de un análisis del gen
CDH1 mencionados exhaustivamente (análisis sólo en
una paciente mayor) son:
• antecedente personal de cáncer gástrico difuso y cáncer
de mama en la misma paciente;
• cáncer gástrico antes de los 35 años;
• tres casos en familiares de primer o segundo grado de
cáncer gástrico difuso con independencia de la edad;
• dos casos en familiares de primer o segundo grado de
cáncer gástrico difuso con al menos un caso antes de
los 50 años.
Para la práctica clínica, es útil tener en cuenta que la
asociación de un cáncer de mama, en particular de tipo
lobular invasivo, con un cáncer gástrico difuso, o la aso-
10
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ciación de dos carcinomas lobulares invasivos en una
paciente o en una misma rama parental obligan a sospe-
char un síndrome de predisposición tumoral relacionado
con CDH1. La hendidura labiopalatina es un signo no
tumoral que suele asociarse a las mutaciones de CDH1.
Sin embargo, este signo inespecífico puede estar impli-
cado en otros síndromes genéticos. Por ello no se incluye
en los criterios que obligan a realizar el análisis genético
de CDH1, pero se puede buscar en la anamnesis.
“ Punto fundamental
Criterios de indicación de análisis de CDH1
• Antecedente personal de cáncer gástrico difuso
y cáncer de mama en la misma paciente
• Cáncer gástrico antes de los 35 años
• Tres casos en familiares de primer o segundo
grado de cáncer gástrico difuso con independen-
cia de la edad
• Dos casos en familiares de primer o segundo
grado de cáncer gástrico difuso con al menos un
caso antes de los 50 años
Otros genes de cáncer de mama
Otros genes también aumentan el riesgo de cáncer de
mama. Sin embargo, como ya se ha precisado (cf supra),
el GGC afirma que la estimación del riesgo se asocia a un
nivel de evidencia demasiado bajo o a unos resultados dis-
cordantes para que este riesgo esté claramente definido y
que pueda llegarse a un consenso respecto a su estudio
genético. Los genes implicados y las informaciones refe-
rentes a sus fenotipos y sus tratamientos se muestran en
el Cuadro 2. Esto refleja claramente el hecho de que los
conocimientos científicos sobre el papel de nuevos genes
y/o redes de genes en la oncogénesis en general y en los
cánceres de mama en particular aumentan de forma con-
tinua y rápida. Por tanto, la reevaluación periódica de los
datos de la literatura permite filtrar, completar y perfec-
cionar progresivamente la lista de los genes implicados
en una predisposición hereditaria al cáncer de mama y
apreciar su utilidad clínica. En otras palabras, los consen-
sos clínicos establecidos en oncogenética están sometidos
a una dinámica de actualización intensa y relativamente
rápida.
 Pacientes de riesgo
sin mutación identificada:
utilización de escalas
predictivas
Según el referencial de la Haute Autorité de Santé (HAS)
de 2014 «Dépistage et prévention du cancer du sein»
(actualizado en febrero de 2015) que se resume en la
Figura 5, se distinguen tres grupos de pacientes: las de
riesgo «moderado» en quienes se aplica el procedimiento
de detección sistemática de la población general, las de
riesgo «elevado» y las de riesgo «muy elevado». De las
pacientes remitidas a la consulta de oncogenética, sólo
se encuentra una mutación predisponente en el 10% de
las pruebas genéticas. Dado que la genética es un dominio
reciente en perpetua evolución, la ausencia de mutación
identificada mediante una técnica dada con los conoci-
mientos específicos de un período determinado no puede
garantizar la ausencia total de un origen genético para
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Cuadro 2.
Genes y síndromes asociados a un mayor riesgo de cáncer de mama o de ovario, no incluidos por el GGC-UNICANCER para el panel HBOC.
Gen Riesgo CM/CO Otros riesgos de Informaciones Tratamiento
cáncer complementarias
Recomendaciones GGC-UNICANCER (junio 2017) Guías NCCN de 2018 (V1)
ATM CM Controvertidos Mutación bialélica responsable de Tratamiento mamario según el referencial HAS 2014 Mamografía anual
heterocigótico (páncreas, estómago, síndrome de ataxia-telangiectasia No existe una recomendación de tratamiento ovárico, se debe Desde los 40 años: RM mamaria anual. CRR de mama
próstata, (AR) plantear en RCP según AF de CO según AF de CO (RCP)
hematológicos, CO) No realizar estudio familiar Consejo genético respecto a la descendencia
BRIP1 CO (pero riesgo No realizar una prueba constitucional si se identifica una mutación CRR mediante anexectomía propuesta desde los 45-50
difícil de evaluar) somática. años
CHEK2 CM Riesgo «elevado» o «muy elevado» de CM según AF de CM. Manejo Mamografía anual
mamario según el referencial HAS 2014 Desde los 40 años: RM mamaria anual. CRR de mama
Tratamiento ovárico, se debe plantear en RCP según AF de CO según AF de CO (RCP)
No realizar estudio familiar Vigilancia colorrectal (bajo nivel de evidencia)
No realizar una prueba constitucional si se identifica una mutación
somática
NF1 CM MPNST Enfermedad de Von Recklinghausen De 30 a 50 años, mamografía anual ± RM. CRR de
(GIST, (AD): mama según AF de CO (RCP)
rabdomiosarcoma) 2 criterios entre Seguimiento específico de NF1
1 familiar en 1.er grado con NF1
≥ 6 MCL
Lentigos axilares/inguinales
Glioma (vías ópticas o SNC)
≥ 2 nódulos de Lisch
2 NF o 1 NF plexiforme
STK11 CM Intestino delgado +++ SPJ (AD): Análisis del gen STK11 restringido al contexto de un probable SPJ NCCN 2017(v3) para el síndrome de Peutz-Jegher:
CO Estómago Pápulas melanocíticas precoces Si se encuentra una mutación: buscar signos de SPJ + estudio Mujeres: desde los 25 años: mamografía + RM mamaria
Colorrectal (labios, bucales) fluctuantes, acras y endoscópico (colonoscopia, FEGD, exploración del intestino anual y exploración mamaria semestral. Exploración
Útero (cuello y de los OGE delgado) pélvica y frotis anual (± ecografía transvaginal)

Oncogenética: cánceres de mama hereditarios  E – 860-A-20

endocérvix) Hamartomas múltiples No realizar una prueba constitucional si se identifica una mutación Varones: desde los 10 años, palpación testicular y
Páncreas Poliposis hamartomatosa somática. Contexto de SPJ: vigilancia de los signos secundarios de cáncer de
Pulmón gastrointestinal (buscar signos Proposición de análisis dirigido a los familiares testículo
Testículo digestivos en la anamnesis) PEC según referencial para SPJ Mujeres y varones:
Ausencia de SPJ: Dejar de fumar. Desde los 8-10 años: exploración del
No realizar estudio familiar. Tratamiento del riesgo de CM según el intestino delgado cada 2-3 años (RM/TC/videocápsula)
referencial HAS 2014 Tratamiento del riesgo de CO según AF de CO Desde el final de la adolescencia: colonoscopia + FEGD
(RCP) cada 2-3 años. Desde los 30-35 años: RM o
ecoendoscopia pancreática cada 1-2 años
NBN CM (riesgo Mutación bialélica responsable de Tratamiento mamario según el referencial HAS 2014 Desde los 40 años: mamografía ± RM mamaria anual
heterocigótico moderado pero síndrome de Nijmegen (SRN) No existe una recomendación de tratamiento ovárico, se debe CRR de mama según AF de CO (RCP) Consejo
difícilmente plantear en RCP según AF de CO genético respecto a la descendencia (SRN)
evaluable) No realizar estudio familiar
No realizar una prueba constitucional si se identifica una mutación
somática.

CM: cánceres de mama; CO: cánceres de ovario; HAS: Haute Autorité de Santé; AF: antecedentes familiares; RCP: reunión de concertación pluridisciplinaria; RM: resonancia magnética; CRR: cirugía de reducción de riesgos; MPNST
(malignant peripheral nerves sheat tumors): tumores malignos de las vainas de los nervios periféricos; GIST: tumores estromales gastrointestinales; NF: neurofibroma; MCL: manchas café con leche; SNC: sistema nervioso central;
OGE: órganos genitales externos; SPJ: síndrome de Peutz-Jeghers; TC: tomografía computarizada: AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; FEGD: fibroendoscopia esofagogastroduodenal; SRN: síndrome de ruptura
de Nijmegen.
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 E – 860-A-20  Oncogenética: cánceres de mama hereditarios
«moderado»
50-74 años
Riesgo
(incluso si THS, densidad mamaria o puntuación
en la escala de Eisinger < 3)
Puntuación en la escala de Eisinger > 3 y
riesgo «elevado» estimado por el oncogenetista
sin detección de mutación o sin realización
de prueba genética
Antecedente personal de hiperplasia epitelial
atípica o CLIS
«elevado»
Riesgo
Antecedente personal de irradiación torácica
en dosis alta
Antecedente personal de CM invasivo o de CDIS
Puntuación en la escala de Eisinger > 3 y riesgo
«muy elevado»
«muy elevado» estimado por el oncogenetista
Riesgo
Mujer portadora de una predisposición genética
al cáncer de mama (BRCA1/2, PALB2, etc.)
Figura 5. Referencial de la HAS (Haute Autorité de Santé) de 2014 (actualizado en febrero de 2015) del tratamiento adaptado al riesgo
de cáncer de mama de las pacientes. THS: tratamiento hormonal sustitutivo; DOPG: detección sistemática organizada en la población
general; BI-RADS del ACR: breast imaging reporting and data system del American College of Radiology; CLIS: cáncer lobular in situ; RM:
resonancia magnética; CM: cáncer de mama; CDIS: carcinoma ductal in situ.
los antecedentes personales y/o familiares de cáncer de
la paciente. En esta predisposición aparente podrían estar
implicados genes cuyo papel potencial en la oncogéne-
sis se desconozca hasta el momento. Por tanto, en las
pacientes cuyo riesgo se considere «muy elevado», así
como en sus familiares de primer grado (hijas, hermanas,
madre) y sobrinas hijas de un hermano, se propondrá un
seguimiento similar al de las pacientes portadoras de una
mutación BRCA1/2.
Para facilitar la estimación del riesgo (elevado o muy
elevado) por el oncogenetista, este se puede basar en
algoritmos y escalas de cálculo de riesgo de cáncer,
que incluyen los datos del árbol genealógico, los ante-
cedentes personales de la paciente, así como su edad.
La utilización de estas escalas de cálculo del riesgo
no es objeto de recomendaciones nacionales estrictas
y en la mayoría de los casos se deja al criterio del
profesional.
Por ejemplo, la escala BOADICEA [43] permite un cálculo
de probabilidad de ser portador o no de una mutación
de los genes BRCA1/2 así como del riesgo acumulado de
cáncer de mama y de ovario estratificado en función de
la edad. Tiene en cuenta muchos antecedentes persona-
les y familiares y puede considerar el origen asquenazí,
así como los antecedentes de tumores prostáticos y pan-
creáticos (en función de la edad del diagnóstico). Además,
esta escala se ha actualizado (V3) a medida que han avan-
zado los conocimientos y ha integrado los genes PALB2,
ATM y CHEK2 en el cálculo del riesgo [44–46] . También se
dispone de otras muchas escalas (IBIS, GRAIL, BRCAPRO,
etc.). Aún no existe una armonización de las prácticas en
lo que respecta al uso de estas escalas predictivas y parece
necesaria, al igual que la definición de umbrales de riesgo
validados que distingan a las pacientes con riesgos que
requieran una vigilancia más estrecha según el modelo de
seguimiento de las pacientes portadoras de una mutación
de BRCA1/2.
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DOPG:
- Exploración física mamaria anual
- Mamografía con doble proyección cada 2 años
- Ecografía mamaria como complemento en caso de densidad mamaria elevada,
densidad > 75%, tipo 4 de la clasificación BI-RADS del ACR)
Exploración física mamaria anual desde los 20 años
MamMamografía anual desde los 5 años antes de la edad en el momento del
diagnóstico del caso familiar más precoz de 1.er grado, y después cada 2 años a partir
de los 50 años (± ecografía) (se iguala a la DOPG después de los 50 años)
Exploración física mamaria anual
Mamografía anual durante 10 años, cada 2 años después de los 50 años (± ecografía):
se iguala a la DOPG después de los 50 años
Exploración física mamaria anual 8 años después del final de la irradiación y como muy
pronto a los 20 años
RM mamaria + mamografía (1 proyección oblicua) anual 8 años después del final de la
irradiación y como muy pronto a los 30 años (± ecografía)
Exploración física mamaria semestral durante 2 años y después anual
Mamografía uni o bilateral (según la cirugía realizada) anual ± ecografía mamaria
Desde los 20 años: exploración física mamaria semestral
De los 30 a los 65 años: RM + mamografía anual (± ecografía mamaria en caso de
mamas densas)
Después de los 65 años: mamografía ± ecografía
En los casos de pacientes sin diagnóstico genético, esta vigilancia se propone a los
familiares de primer grado o a las sobrinas por parte de un hermano varón (en el
caso de una mutación predisponente identificada, la vigilancia se orientará por el
estudio familiar)
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Oncogenética: cánceres de mama hereditarios  E – 860-A-20
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Si desea saber más
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tage », mars 2014 : www.has-sante.fr/portail/jcms/c 17411
70/fr/depistage-du-cancer-du-sein-en-france-identification-
des-femmes-a-haut-risque-et-modalites-de-depistage.
Document HAS « Actualisation du référentiel de pratique de
l’examen périodique de santé : dépistage et prévention du can-
cer du sein », février 2015 : www.has-sante.fr/portail/upload/
docs/application/pdf/2015-04/refces k du sein vf.pdf.
13
 E – 860-A-20  Oncogenética: cánceres de mama hereditarios

Recommandations INCa « Femmes porteuses d’une mutation
de BRCA1 ou BRCA2 », avril 2017 : www.e-cancer.fr/
Actualites-et-evenements/Actualites/Femmes-porteuses-
d-une-mutation-de-BRCA1-ou-de-BRCA2-l-Institut-
actualise-ses-recommandations/(btn)/retour.
Score BOADICEA : https://pluto.srl.cam.ac.uk/cgi-bin/bd3/v3/bd.
cgi.
Score IBIS breast cancer risk evaluation tool (V8) : www.ems-trials.
org/riskevaluator/.
Guidelines NCCN 2017 : www.nccn.org/professionals/physician
gls/PDF/genetics screening.pdf.
Groupe GGC-UNICANCER : www.unicancer.fr/recherche/les-
groupes-recherche/groupe-genetique-et-cancer-ggc.
Outil pratique INCa « Cancer de l’ovaire et inhibiteurs de PARP :
parcours des patientes en génétique oncologique », février 20
17 : www.e-cancer.fr/Expertises-et-publications/Catalogue
-des-publications/Cancer-de-l-ovaire-et-inhibiteur-de-
PARP-parcours-des-patientes-en-genetique-oncologique.

P. Vande Perre.
Oncogénétique, CHU de Montpellier, Montpellier, France.
Génétique médicale, Hôpital Purpan, CHU de Toulouse, Toulouse, France.
Université Toulouse III Paul-Sabatier, Toulouse, France.
M. Imbert-Bouteille.
P. Pujol (p-pujol@chu-montpellier.fr).
Département de génétique médicale - Oncogénétique, CHU de Montpellier, Université de Montpellier, Montpellier, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Vande Perre P, Imbert-Bouteille M, Pujol P. Oncogenética: cánceres
de mama hereditarios. EMC - Ginecología-Obstetricia 2019;55(3):1-14 [Artículo E – 860-A-20].

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Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos Información Informaciones Auto- Caso
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias evaluación clinico

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