REVISIÓN

FISIOLOGÍA 32: 453-463, 2017. Publicado 11 de octubre de, 2017. doi: 10.1152 / physiol.00016.2017

Ácido láctico: Se ha dejado un producto inerte y End-de Shiren Sol, 1 * Heng Li, 2 *
Jiang Hua Chen, 2 y Qi Qian 3
la glucólisis 1 Departamento de Nefrología, Hospital Xijing, el Cuarto Militar
Universidad de Medicina, Xian, China; 2 Kidney Disease Center, la
Primero fi Af liated el Hospital de la Facultad de Medicina de la Universidad
Durante décadas, el ácido láctico se ha considerado un producto sin salida de la glucólisis. La de Zhejiang, Hangzhou, China; y 3 Departamento de Medicina, División de Nefrología e
Hipertensión, Mayo Clinic College
investigación en los últimos 20 años ha demostrado lo contrario. A través de sus transportadores (MCT) y de Medicina, Rochester, Minnesota
qian.qi@mayo.edu
* S. Sun Li y H. contribuido igualmente a esta revisión.
receptor (GPR81), ácido láctico juega un papel clave en múltiples procesos celulares, incluyendo la

regulación de la energía, la tolerancia inmune, formación de la memoria, la cicatrización de heridas, la

lesión del tejido isquémico, y el crecimiento del cáncer y la metástasis. Se resumen los hallazgos claves de

la señalización de ácido láctico, funciones, y muchas preguntas restantes.

La cronología de ácido láctico (ácido L-láctico) comenzó en 1808
cuando Berzelius, un químico sueco, en primer lugar se describe
la acumulación de lactato en animales vivos (en el músculo de
ciervos) (86). Casi 100 años más tarde, se reconoció que el ácido
láctico es un tipo de donador de energía para la contracción
muscular (139). A finales de 1920, ATP fue descubierto (42), y
finalmente, en la década de 1940, fue aclarada toda la vía
glucolítica (Enbden-Meyerhof) (81). Durante los siguientes 40
años, el ácido láctico se consideró un producto inerte de la
glucólisis durante la hipoxia (145). Sin embargo, la evidencia
acumulada en los últimos casi tres décadas ha demostrado lo
contrario. Dependiendo de las circunstancias, el ácido láctico
puede ser donante de combustible o puede ejercer varias
funciones reguladoras en muchas condiciones fisiológicas y
patológicas. Aquí,
aparición en la circulación por la gluconeogénesis renal puede
aumentar sustancialmente de ~ 5-16% a 40% durante el ayuno, la
hipoglucemia, aumento de la adrenalina circulante, y el ejercicio (102).
En el cerebro, la glucólisis es prominente, que representa el 10-12%
de consumo de glucosa (56). Circulantes ácido láctico se puede
acumular en un número de condiciones patológicas, también
conocidos como acidosis láctica. En pacientes críticamente enfermos,
acidosis láctica augura un mal pronóstico y alta mortalidad (80).
Ácido láctico (H y lactato Anion) Transporte y
señalización
Los transportistas monocarboxylate

El ácido láctico se transporta a través de la membrana plasmática

Ácido láctico Homeostasis
En un adulto promedio, ácido láctico ~ 1500 mMof entra circulación
diaria de músculo (25%), la piel (25%), de cerebro (25%), las células
rojas de la sangre (20%), y el intestino (10%). El ácido láctico [p K una 3,86, SLC16A3, respectivamente (60)] son ​mejor caracterizado. Dos
99% se disocia para el lactato y el protón (H ) A pH de 7,35-7,45 (54)]
se borra predominantemente por el hígado a través de la
gluconeogénesis (ciclo de Cori) y la producción de ATP (fosforilación
oxidativa, ciclo de Krebs) (Tabla 1). La captación hepática de lactato
puede aumentar en 10 veces durante el ejercicio (1, 2, 18). Los
miocitos cardiacos también ocupan y oxidan lactato como
combustible (149, 150). Lactato contribuye al suministro de energía
cardiaca por ~ 10-15% en reposo (52, 106) y ~ 30% durante el
ejercicio de intensidad moderada (52). En roedores, la privación de
lactato circulante deteriora la función miocárdica (87). En el riñón, hay
una cantidad más pequeña de la producción de ácido láctico en la
médula y la utilización en la corteza (80). Lactato como
glucosa-precursor puede dar cuenta de 50% de la gluconeogénesis en
los riñones. La contribución de la glucosa
por varios transportadores de monocarboxilato (MCT) que
pertenecen a la familia de genes SLC16. Hasta la fecha, 14 MCTs
han identificado fi (59, 61, 74). Los MCTs son proteínas de
membrana con 12 dominios transmembrana, intracelular NH 2 y
COOH terminales, y un gran bucle citosólico entre los dominios
transmembrana 6 y 7. De los 14, MCTs 1 4 [codificadas por SLC16A1,
SLC16A7, SLC16A8, y
MCT proteínas auxiliares, embigen (gp70) y basigin (también
conocido como CD147 o EMMPRIN o HT7 o OX-47), se han
identificado fi. Basigin es crucial para MCT1, 3, y 4 expresión,
plasma tráfico membrana fi co, y su actividad ácido shuttling (13,
79, 148). Embigen es crítico para la expresión en la membrana
de plasma adecuada de MCT2 (107). CD44 se ha demostrado
que se asocia complejo withMCT1 / MCT4 / CD147 y
potencialmente puede ser otra proteína accesoria MCT (8). MCT
1 4 se han mostrado para facilitar la transmembrana H transporte
-vinculada de monocarboxilatos, incluyendo lactato, piruvato,
acetoacetato, y hidroxibutirato (29, 32, 61, 89, 116). La fuerza
impulsora para el transporte incluye el gradiente transmembrana
concentración de sustrato y H locales disponibilidad. La anhidrasa
carbónica 9 tiene

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Tabla 1. Simplificados ecuaciones metabólicos fi ed relativas a la generación de ácido láctico y el metabolismo en el citosol

ecuación 1 C 6 H 12 O 6 2ADP 3 2 pi 2 → 2CH 3 CH OH COO 2ATP 4 2H 2 O

glucosa lactato

La ecuación 2 2ATP 4 2H 2 O → 2ADP 3 2 pi 2 2H

LDH CH 3 Cocoo
La ecuación 3 CH 3 CH OH COO NAD ↔ NADH H
lactato piruvato

La ecuación 4 2CH 3 CH OH COO 2H → C 6 H 12 O 6

lactato Glucosa

ecuación 1 muestra simpli conversión fi ed de glucosa a lactato. Dos ATPs se generan. La ecuación 2 muestra que los dos ATPs en Eq. 1 se consumen inmediatamente, y 2H son liberados,
causando la acumulación de ácido. La ecuación 3 muestra la reacción reversible entre el lactato y piruvato catalizada por la enzima lactato deshidrogenasa citosólica (LDH). Lactato oxidado
reacciona con nicotinamida adenina dinucleótido (NAD ) Para formar piruvato, nicotinamida adenina dinucleótido reducida (NADH), y un protón (H ). Bajo condiciones fisiológicas, la
concentración de lactato es de ~ 10 veces la de piruvato. Tenga en cuenta que 1) la reacción se influida por la relación de NAD a NADH (estado redox) y 2) LDH es estéreo-específico y cataliza
la conversión entre L-lactato (no D-lactato) y piruvato. La ecuación 4 muestra la gluconeogénesis a partir de lactato, que tiene lugar principalmente en el hígado y, en menor grado, en los
riñones. 2H se utilizan durante el proceso. Para cada H utilizada, OH equimolar se genera (base). Por lo tanto se considera la absorción de lactato por el hígado “convertir” lactato equimolar a
bicarbonato (base).

ha demostrado que interactúan con MCT1 y a lanzadera H a través de
su “H antena -distributing”para el ácido láctico mediada por MCT1 reflujo
(73). MCT1 se expresa de forma ubicua en los seres humanos (41,
113). Se muestra una afinidad intermedia para sus sustratos ( K m lactato
3,5-10 mM) y está implicada tanto en la absorción y la extrusión
de monocarboxilatos de células. Estructura tridimensional
molecular de MCT1 en tanto citosólica-unión del sustrato
(cerrado) y extracelular-unión del sustrato conformaciones
(abiertos) se han descrito en detalle (99, 147). Un ciclo de
absorción implica pasos secuenciales en la que H se une antes
del anión lactato, seguido por un reordenamiento de dominio
durante el cual el lactato y H pasar a través del canal entre los
sitios de unión extracelulares e intracelulares, y liberado primera
lactato fi y H segunda. MCT1 puede realizar hasta 12 ciclos / s
(147). MCT2 tiene una alta afinidad a sus sustratos ( K m lactato
0,5 mM). Tiene una distribución más restringido de tejido (89), sobre todo
en los tejidos que utilizan lactato como combustible, tales como el cerebro
(41, 111), corazón, riñón, hígado y músculos esqueléticos rojos (41, 47, 59,
75). funciones MCT2 principalmente para importar monocarboxilatos (14,
89). MCT3 es comparativamente menos estudiada. Tiene un intermedio
sustrato af infinito [ K m lactato 6,0 mM en un estudio (58)]. MCT4 muestra una
afinidad baja para sus sustratos ( K m lactato 22 mM) y se expresa en tejidos
altamente glicolíticas, tales como blanco el músculo esquelético, los
astrocitos y las células blancas de la sangre (32, 113, 146). Funciona
principalmente para exportar ácido láctico (61, 146).
Lactato del receptor GPR81
vía de la participación arrestin, una proteína adaptadora GPR81 (38,
65).
GPR81 se expresa predominantemente en el tejido adiposo (16).
También se expresa, en un grado menor, en una amplia gama de
tejidos y órganos, incluyendo el músculo esquelético (51, 82), el
hígado, el riñón, y el cerebro (85). GPR81 tiene una masa molecular
estimada de 40 kDa. Contiene siete dominios transmembrana, NH
extracelular 2 e intracelular terminales COOH, y tres bucles
extracelulares y tres citosólicas. Usando análisis de mutación
dirigida al sitio, Kuei et al. muestran que Arg71 en el dominio
transmembrana 2, motivo C165-E166-S167-F168 en el segundo
bucle extracelular, y altamente conservada de seis residuos de Cys
son críticos para la función de GPR81. Además, el modelado
computacional indica que Arg71, Arg99, Glu166 y Arg240 de la
molécula de GPR81 humano están involucrados en la unión de
lactato (82). Selectividad de GPR81 para el lactato se encuentra
dentro de una amplia gama de 0.1-30.0 mM. CE 50 de lactato ha
informado que ser ~ 1 5 mm. El receptor se puede activar
parcialmente a una concentración de lactato de
0.2 1.0 mM (31). concentraciones lo tanto fisiológicos de lactato
son su fi ciente para activar GPR81. Además de lactato, los
ligandos conocidos para GPR81 incluyen ácido
3,5-dihidroxibenzoico (3,5-DHBA; CE 50:
0,15 mM) (90), ácido 3 cloro-5-hydroxybenozic (CE 50:
0,02 mM) (35), y el compuesto 2 (EC 50: 50 nM) (121). Aunque
distribuido predominantemente en la membrana plasmática, GPR81
recientemente se ha detectado en los orgánulos intracelulares, lo que
implica un papel para GPR81 en el la trata de lactato entre la
membrana plasmática y los compartimentos intracelulares (91).

El lactato puede actuar como un ligando para GPR81 [también conocido como

hidroxi-carboxílico receptor de ácido 1 (HCAR1)], un G yo-

receptor acoplado a proteína. activación GPR81 regula a la baja Papel del ácido láctico en varios procesos
cAMP y atenúa la proteína quinasa A (PKA) mediada por la biológicos y fisiopatológicos
señalización (83). Además, estudios recientes han demostrado que,
en ciertas configuraciones, la activación de GPR81 lactato inducida
puede señal a través de un no canónica, cAMP / PKA-independiente La evidencia creciente indica un papel para el ácido / láctico lactato
glycolysisderived en la regulación de una

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variedad de procesos fisiopatológicos. Varios de éstos se discuten de lactato de la glucólisis derivado eleva el NADH a NAD citosólica relación
a continuación. (15, 158), que, junto con una relación elevada ADP-a-ATP, estimula la
fosforilación oxidativa, lo que garantiza el suministro de energía en
Regulación de la energía
curso ( FIGURA 1 ). En este proceso, las mitocondrias se comportan

La implicación de ácido láctico / lactato en la regulación de la energía como un sumidero para piruvato y NADH, y lactato shuttling a través de

ha sido ampliamente estudiado en el tejido adiposo, donde la insulina los MCT es crítica. En las células del músculo esquelético en roedores,

estimula la captación de glucosa y la producción de ácido láctico en lactato se ha demostrado que estimula mRNA de MCT1 y PGC-1 la

condiciones de normoxia. A través de los MCT, ácido láctico sale de la expresión, la promoción de ácido láctico shuttling así como la

célula, y lactato, en una forma autocrina, se acopla a GPR81, que a biogénesis mitocondrial (62, 88). Estos datos son consistentes con las

su vez regula a la baja la actividad de la adenilil ciclasa, conduciendo observaciones que el entrenamiento físico presta más e fi ciente

a una generación de cAMP reducida ( FIGURA 1 ). Puesto que la utilización de lactato por los músculos (11). Los procesos duales de la

activación del receptor de la insulina estimula la degradación de cAMP glucólisis y el trabajo de la fosforilación oxidativa en conjunto para

(a través de la activación de PI3-K / AKT / fosfodiesterasa), los
procesos duales de generación reducida y la degradación acelerada
de cAMP asegura una cAMP celular disminuida, lo que resulta en una
reducción de la lipólisis (3), la energía conservando así
almacenamiento rico en tejido graso (15, 91). En los músculos
esqueléticos que ejercen, P O2 se reduce (en un grado semi-isquémica)
debido al consumo, y aumenta la glucólisis. Acumular
optimizar el rendimiento muscular; ácido láctico / lactato juega un papel
clave en ambos procesos.
En el cerebro, la glucólisis se ha demostrado para fomentar el
crecimiento sináptica y remodelación (56). Dependiendo de las
regiones del cerebro, tanto la glicolisis y la fosforilación oxidativa
operan cooperativamente para aumentar las relaciones de NADH /
NAD y ADP / ATP

FIGURA 1. El ácido láctico, los MCT, y GPR81 forman un bucle autocrino, lo que limita la lipólisis en el tejido adiposo

El ácido láctico, acompañado de NADH / NAD y ADP / ATP en los músculos esqueléticos que ejercen, promueve la generación de ATP sostenida a través de la fosforilación
oxidativa. El ácido láctico también promueve la cicatrización de heridas, tolerancia inmune / inflamación anti-in-, y la formación de memoria a largo plazo en el cerebro (que se
detalla en el texto). Lactato también activa una vía noncarnonical todavía-a-ser totalmente de fi nido a través de la participación GPR81.

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(158), similar al proceso en el ejercicio de los músculos esqueléticos. Elevada
proporción de NADH a NAD también contribuye a la regulación de flujo sanguíneo
cerebral (69, 103, 138). Gordon et al. muestran que elevó lactato extracelular inhibe la
prostaglandina regional captación (PGE2) por las neuronas y astrocitos, lo que lleva a
la acumulación de prostaglandinas y la vasodilatación mediada por prostaglandina.
Además, bajo la oxigenación durante la activación neuronal facilita la acumulación de
ADP y eleva adenosina extracelular. La adenosina, a través de la activación de su
receptor ada2, evita la vasoconstricción mediada por los astrocitos (55). GPR81 se
expresa ampliamente en el cerebro. lactato extracelular, a través de la activación de
GPR81 y la reducción de cAMP (85), puede contribuir teóricamente a la vasodilatación
regional. Esta posibilidad, sin embargo, requiere más investigación. En conjunto, no
obstante el hecho de que múltiples vías de señalización (mediados por óxido nítrico,
glutamato, y epoxieicosatrienoicos) pueden ser todos contributivo, la evidencia apoya
un papel de lactato en la regulación del diámetro del vaso cerebral y flujo sanguíneo, y
para contribuir al acoplamiento neuro-vascular para satisfacer las demandas de la
actividad neuronal. En línea con estas observaciones, la función cognitiva se puede
mejorar en el ajuste de hipoglucemia por infusión de lactato (77, 78, 100, 137). Estos
efectos también pueden ser afectadas por el envejecimiento (39). Como se detalla a
continuación, la glucólisis es también una importante fuente de energía y regulador en
las células inmunes y respuestas inmunes. En general, dado el papel regulador de
energía de lactato en múltiples tejidos, este efecto parece ser un fenómeno general. y
epoxieicosatrienoicos) todo puede ser contributivo, la evidencia apoya un papel de
lactato en la regulación del diámetro del vaso cerebral y flujo sanguíneo, y para
contribuir al acoplamiento neuro-vascular para satisfacer las demandas de la actividad
neuronal. En línea con estas observaciones, la función cognitiva se puede mejorar en
el ajuste de hipoglucemia por infusión de lactato (77, 78, 100, 137). Estos efectos
también pueden ser afectadas por el envejecimiento (39). Como se detalla a
continuación, la glucólisis es también una importante fuente de energía y regulador en
las células inmunes y respuestas inmunes. En general, dado el papel regulador de
energía de lactato en múltiples tejidos, este efecto parece ser un fenómeno general. y
epoxieicosatrienoicos) todo puede ser contributivo, la evidencia apoya un papel de
lactato en la regulación del diámetro del vaso cerebral y flujo sanguíneo, y para
contribuir al acoplamiento neuro-vascular para satisfacer las demandas de la actividad neuronal. En línea entre losobservaciones,
Anti-inflamación y la Tolerancia Inmune
Además de ser una fuente de energía importante tanto para los
sistemas inmunes innato y adaptativo (19,
44, 46, 76), el ácido láctico generado a partir de la glucólisis aeróbica
(fenómeno Warburg) modula la inflamación y promueve la tolerancia
inmune. Los estudios han demostrado que el tratamiento de ácido
láctico de las células dendríticas aumenta la producción celular de
anti-inflamatoria interleuquina-10 (IL-10) y disminuye la producción de
proinflamatorias IL-12 en respuesta a Toll-like receptor estimuladores
(TLR) (105). El ácido láctico también se ha demostrado que regular a
la baja el TNF, NF B, y PTX-3, y para regular al alza IL-23 en
monocitos. Además, el ácido láctico es capaz de quimiocinas
transitoriamente downregulating, mediada por una fosforilación de
AKT inducida por LPS retardada y la degradación de IKB (110). El
lactato puede inhibir PROIN fl respuestas inflamatorias en los
macrófagos en ambos modales de cAMP-independiente y
GRP81-independiente (36). Del mismo modo, natural killer (NK) las
células, cuando se expone a ácido láctico o lactato, reducir
significativamente su actividad citotóxica, un efecto mediado por la
regulación a la baja del receptor de NK-activación de NKP-46 (68).
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Anti-en efecto inflamatorio de lactato ha sido muy bien
demostrado por Hoque et al. (65) en un estudio que muestra que
la exposición lactato transitoria suprime la inflamación y el daño
tisular en modelos de pancreatitis y hepatitis inducida
químicamente. Los efectos están mediados a través de
interacciones de lactateGPR81 y GRP81-arrestin 2 en monocitos y
macrófagos, lo que conduce a la inhibición de TLR4 y en fl
inducción ammasome mediada de mediadores (IL-1B, NLRP3, y
CASP1), la activación de NF- B, y la escisión de CASP1. El
anti-inflamación y el tejido de protección atribuible a la interacción
de lactato-GPR81 es a través de una vía independiente
noncononical de cAMP / PKA señalización (65). Similar respuesta
anti-inflamatoria lactato mediada también se observó en un
modelo murino de colitis [inducida por
2,4,6-trinitrobencenosulfónico ácido (TNBS)] (71). En ese modelo,
la administración de lactato impedido el suero IL-6 elevación y
protegido contra la translocación microbiana desde el intestino al
hígado. Estos resultados son consistentes con estudios previos
que muestran lactato, junto con ácidos grasos de cadena corta,
impide la activación mediada por TLR de macrófagos y células
dendríticas (70).
Dado que en las reacciones inflamatorias también se producen
en las neuronas (122) y varios de los mismos mediadores (es
decir, TLRs y las interleucinas) también operan en el cerebro,
lactato mediada por anti-en efectos inflamatorios están implicados
en la patología cerebral. En esta medida, los receptores de NMDA
se ha demostrado que confieren protección contra daños
inflamatoria del tejido (38) a través de mecanismos que recuerdan
a los de GPR81 (65), lo que sugiere un potencial de interacción
sinérgica
con estas receptores laGPR81 y NMDA,
función cognitiva que, mejorar
se puede por en el ajuste de hipoglucemia p
casualidad, se colocalized en la postsináptica espina. Dicho esto,
si la acción protectora de tejido-lactato en realidad ocurre en el
cerebro no está clara y requiere más investigación. Por otra parte,
las actividades “no canónicos” inducida por lactato-GPR81 y su
significado fisiopatológico deben ser exploradas.
Formación de la memoria y Protección Neuro
Está bien establecido que la memoria a corto plazo puede estar formado por
cationes modificadores de proteínas existentes, mientras que la memoria a
largo plazo requiere la activación de cascadas de genes, incluyendo la
expresión de genes tempranos inmediatos y nueva síntesis de proteínas.
glucólisis aeróbica en el cerebro es fundamental en gen neotenico (109)
expresión, estrechamente ligada al desarrollo de las sinapsis, las
proyecciones de las neuronas, y el aprendizaje (56). Específicamente, el
ácido láctico derivado de la glucólisis en los astrocitos se transporta a través
de los MCT a las neuronas donde lactato ejerce funciones de señalización
(9) y estimula la expresión de genes relacionados con la formación de
memoria a largo plazo (9, 96, 133). Tales efectos son dependientes de los
transportadores de lactato intactas MCT1, MCT2, andMCT4. La interrupción
de expresiones theseMCT causas

defectos en la consolidación de la memoria, lo que lleva a la amnesia. En
un estudio reciente, Yang et al. mostró que el lactato estimula la
expresión del gen temprano inmediato relacionado plasticidad de las
neuronas, incluyendo Arco
(Proteína del citoesqueleto actividad regulada), (cFos un proto-oncogén),
y Zif268 ( o Egr-1, la respuesta temprana de crecimiento 1) (158). La
expresión regulada positivamente es inducida por lactato a través de la
modulación de la NMDAR (receptor de glutamato: NORTE- receptor)
actividad de metil-D-aspartato. NMDARs son canales iónicos regulados
por glutamato críticos en la regulación de la plasticidad sináptica
relacionada con el aprendizaje y la formación de memoria a largo plazo.
Los efectos de lactato mediada están asociados con un aumento del
NADH celular, la elevación intracelular de calcio fi c lactato-específico, y
la posterior activación de ERK1 / 2 vías (158). Por lo tanto, lactato puede
ejercer una función de señalización, importante, de hecho crítico, en el
aprendizaje y formación de la memoria (133). Si GPR81 participa en
estas vías que forman la memoria requiere investigación.
El estrés agudo induce elevación cAMP citosólico a través de
la activación del sistema adrenérgico, que se asocia con una
función cognitiva mejorada. El estrés crónico, sin embargo, está
asociado con una elevación de AMPc sostenido y deterioro
cognitivo (92). El envejecimiento se relaciona con la
sobreactivación de ciertas rutas de señalización en el cerebro,
incluyendo la sobreactivación de receptores de glutamato y la
señalización mediada por glutamato (143). activación GPR81
lactato inducida, mediante la reducción de cAMP, lo que
potencialmente podría proporcionar un mecanismo modulador a
las cascadas de señalización sobre-activadas y por tanto, podría
evitar la pérdida de memoria y la demencia senil. Por otra parte,
a través de positivamente que influyen en MCT1 y PGC-1 de
expresión, lactato participa en la biogénesis mitocondrial, que
promueve un envejecimiento saludable (119). Tomados en
conjunto,
Cicatrización de la herida
En una cicatrización de la herida, la glucólisis aeróbica es prominente
(53, 135). El ácido láctico en los fluidos intersticiales de la curación de
heridas cantidad de hasta 5-15 mM (67). Porporto et al. (112)
mostraron que el ácido láctico endógeno y lactato exógeno [entregado
localmente y sistémicamente (~ 4 mM) a través de poli-D,
L-lactideco-glicólido, también conocido como PLGA] pueden promover
la angiogénesis reparadora con el reclutamiento de las células
progenitoras endoteliales, activar procolágeno factores, y mejorar la
deposición de matriz extracelular en ratones con heridas isquémicas.
Lactato curación acelerada e impidió la atrofia del músculo esquelético
isquémico (112) enrollada. En línea con estos hallazgos, Chereddy et
al. (24) han demostrado recientemente que la entrega local
combinado de lactato y VEGF (encapsulado en las nanopartículas
PLGA) en un ratón férula
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modelo de escisión de espesor total puede acelerar la curación de
heridas tanto no diabéticos y diabéticos. Estos efectos son consistentes
con los datos anteriores que muestran que el ácido láctico estimula la
angiogénesis en las heridas mediante el aumento de VEGF en el en fi
ltrating micrófagos (26). la acumulación de ácido láctico celular también
plantea NADH a NAD relación, la eliminación de la fuerza inhibidora de
poli-ADPR sobre la síntesis de VEGF y de mono-ADPR sobre la
actividad de VEGF (125). Además, el ácido láctico mejora la deposición
de colágeno (26), seguir promoviendo la curación de heridas (135).
Colectivamente, en la cicatrización de heridas, el ácido láctico / lactato es
bioactivo. entrega lactato exógeno debe ser explorada como una terapia
prometedora en el tratamiento de heridas que no cicatrizan.
Lesiones tejido isquémico
En el contexto de la isquemia tisular aguda y la generación de ácido láctico
inducida por isquemia, una respuesta celular importante es la activación de
los intercambiadores de protones de la membrana plasmática de sodio
(NHE) (97, 98), principalmente NHE1. NHE1, clonado en los años 1990
(48,
72), es la principal isoforma de los nueve isoformas de la familia de
NHE (NEH1-5 se expresan en la membrana plasmática, y NHE6-9
se expresan en los orgánulos intracelulares). NHE1 contiene 12
hélices transmembrana. su NH 2 terminal constituye el dominio de
translocación de iones; la citoplásmico hidrófilo terminal COOH
contiene sitios de unión para varias proteínas reguladoras. NHE1
se expresa de forma ubicua y desempeña un papel dominante en
la regulación del pH intracelular (pH yo), la diferenciación celular y el
volumen celular. En los riñones y el tracto intestinal, NHE1 también
media transepitelial Na y HCO 3 de absorción (129). En la isquemia
tisular aguda, NHE1, a través de Na intercambio -H, aumenta
intracelular Na , Que conduce a Ca 2 sobrecarga debido a Ca
mediada por CNX 2 - intercambio de Na y la muerte celular (115).
Estos efectos perjudiciales pueden ser prominente en el cerebro y
el corazón (7,
159). Pharmacological NHE1 de inhibición (amilorida y cariporide)
atenúa la isquemia / infarto de reperfusioninduced y la lesión
cerebral en modelos animales (4, 23, 66, 117, 160). Por otra parte,
NHE1 deleción se ha asociado con efectos neuroprotectores en la
isquemia cerebral (10, 95, 144). Además, en el contexto de severa
acidosis láctica relacionada con la sepsis, los animales pretratados
con NHE-1 bloqueadores desarrollan menos inestabilidad
hemodinámica y una mejor supervivencia en comparación con sus
homólogos no tratados (128, 152, 153).
la señalización de GPR81 mediada activado por lactato también se
ha demostrado para exacerbar la lesión cerebral isquémica. bloqueo
GPR81 (por 3-OBA) puede significativamente atenuar la lesión
cerebral isquémica en la privación oxygenglucose y occlusionmodels
arteria cerebral media (126). Los efectos neuroprotectores son
medicados, al menos en parte, a través de restringir neuro-
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REVISIÓN
apoptosis nal de la señalización de ERK, que está aguas abajo de la
activación GPR81. Los autores también proporcionan evidencia que
sugiere que una concentración relativamente baja de lactato (~ 1-3
mM) puede contribuir a neuronal
lesión a través de la activación de GPR81,
mientras que una alta concentración (~ 20 mM) puede contribuir a la
neuroprotección, actuando como un combustible en el entorno de crisis de la
energía debido a la isquemia (126).
El crecimiento del cáncer y la metástasis
Las células cancerosas, especialmente rápida tipo de crecimiento, son
conocidos por llevar a cabo constitutivamente glucólisis aeróbica (efecto
Warburg). El ácido láctico que rodea a los tejidos tumorales puede alcanzar
hasta 40 mM (tejido normal:
1,8-2,0 mM) (142). Los altos niveles de insulina, conocido para promover
la glucólisis, en la diabetes o en individuos con un estado resistente a la
insulina han sido asociados con un mayor riesgo de cáncer (155). La
acidosis láctica en pacientes con cáncer se correlaciona con un rápido
crecimiento del cáncer, metástasis y supervivencia de los pobres. Las
células cancerosas se basan en los MCT para el transporte de ácido
láctico. MCT1 y MCT4 se expresan robustamente en diversos cánceres.
El ácido láctico ef reflujo a través de los MCT contribuye a la
característica de inversión de gradiente de pH, un pH ácido mi, y el pH
neutro o alcalino yo en los tumores ( FIGURA 2 ). Además de ácido láctico, la
inversión también es aportado por una matriz colectiva de H bombas y
transportadores de extrusión, incluyendo
FIGURA 2. El ácido láctico en las células normales y cancerosas
En las células cancerosas, lactato, después de la conversión en piruvato, se une y activa prolylhydroxylation HIF-1 en presencia de O 2, la inducción de la angiogénesis. Véase el
texto para más detalles.
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NHE, H vacular -ATPasa, y anhidrasas carbónicas 9 y 12 (27, 43, 57,
140, 141). microambiente extracelular ácido promueve el crecimiento
del cáncer y la invasión a través 1) matriz extracelular remodelación por
la activación de la proteinasa, 2) el aumento de la angiogénesis a
través de la liberación de VEGF, 3) el aumento de la motilidad de
células de cáncer, y 4) la inhibición de la respuesta inmune a
antígenos tumorales (17, 20, 45, 49,
50, 84, 104, 118, 130, 157). El microambiente ácido duras también
selecciona las mayoría de las células cancerosas malignas (151).
alcalinización intracelular promueve la transformación celular y altera su
metabolismo energético (97), favoreciendo el crecimiento del tumor.
Estos efectos son ejemplificados por los experimentos reportados por
Estrella et al. que muestra que, en un modelo de ratón combinado
inmunodeficiencia ciente (SCID), pH ácido mi de los tejidos peritumorales
fue coincidente con la ubicación de la invasión tumoral posterior, y el
tratamiento de bicarbonato reduce el gradiente de pH y la invasión de
células de cáncer impedido (37).
ácido láctico citosólico en los cánceres se ha demostrado para
impactar varias actividades críticas biológicamente significantes (30).
El lactato es capaz de HIF1 activación , Independiente de la hipoxia
(25, 28, 93, 94, 131) ( FIGURA 2 ). En las células endoteliales, la
absorción de ácido láctico mediada por MCT1 provoca la activación de
NF-kB / IL-8 (136). La activación combinada de HIF-1 y NFkB / IL8
conduce a la angiogénesis. coexpresión de

CD147, los MCT, y múltiples proteínas de resistencia a fármacos
se ha asociado con la progresión del cáncer de ovario agresivo
(21). MCT expresión también se asocia con el fenotipo agresivo
en el cáncer de próstata (108).
En contraste con los efectos perjudiciales celulares de GPR81 de
señalización en el cerebro isquémico (126), la activación de GPR81
lactateinduced promueve el crecimiento del cáncer. Roland et al. (120)
encontraron que GPR81, expresada en múltiples líneas celulares de
cáncer, incluyendo el colon, mama, pulmón, hepatocelular, glándula
salival, cervical, y cáncer de páncreas, regula la expresión de genes
implicados en la absorción y el metabolismo de lactato, incluyendo los
MCT. silenciamiento GPR81 en un modelo de cáncer de xenoinjerto
reduce drásticamente el crecimiento del tumor y la metástasis. La
supresión GPR81 también redujo la expresión de PCG-1 , MCT1, MCT4
y CD-147. Estos resultados indican que la activación de GPR81
lactateinduced es una vía de supervivencia para el cáncer. Los detalles
de esta vía aún no se han dilucidado.
El ácido láctico también contribuye a la competencia inmune
reducida de los macrófagos de acogida filtración tumorales-in y
linfocitos (40, 101, 127). En tumor-in fi ltrating linfocitos T,
extracelular acidificación disminuye STAT5 y ERK activación, y la
expresión de IL-2R (CD25) y TLR, induciendo un estado de
anergia. En las células dendríticas, la acidez extracelular
interfiere con la extrusión de ácido láctico; la acumulación de
ácido láctico intracelular contribuye al fenotipo anérgicos.
Buffering acidez extracelular abolió estas anormalidades (17, 33).
Una mayoría de los agentes quimioterapéuticos son bases
débiles y se ionizan sustancialmente en un medio ácido.
Ionización evita la entrada de estos agentes en las células
tumorales, reduciendo su e fi cacia. Se espera por lo tanto búfer
ácido para mejorar la quimiosensibilidad. Consistente con este
concepto, la inhibición de fundentes de lactato en líneas celulares
de cánceres humanos y modelos de xenoinjerto de ratón
potencia la quimiosensibilidad (5, 34). La inhibición de la MCT1 y
su CD147 proteína accesoria en modelos de roedores (64, 124,
132) y en varios ensayos con seres humanos (12, 63, 154, 156)
también se ha demostrado para disuadir el crecimiento del
cáncer.
Algunas preguntas restantes
Aunque se han hecho avances impresionantes, quedan muchas
preguntas. Por ejemplo, la vía no canónica de GPR81 activado
por lactato sólo recientemente ha sido reconocido y debe ser
caracterizado; las razones que subyacen a la disfunción cardíaca
en un entorno de lactato-privados no son claros, y si GPR81 está
involucrado en el proceso aún no ha sido
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REVISIÓN
se ha dilucidado; riñones contribuyen a suministro de glucosa
sistémica en diferentes grados a través de la gluconeogénesis la
utilización de ácido láctico, aunque cómo un proceso tan ondemand
está regulada sigue siendo poco clara; y, a pesar de GPR81 se
encuentra en los orgánulos intracelulares, lo que implica intracelular
lactato trata de personas, los detalles de los mecanismos de trá fi co
y su regulación aún no se han descubierto. CD44 se ha demostrado
que se asocia con el complejo MCT1 / MCT4 / CD147 (8), pero si
puede funcionar como otro MCT proteína auxiliar es desconocido. Un
receptor lactato distinta en el locus coeruleus se ha descrito (134),
que aumenta en lugar de suprime nivel de AMPc; Se requiere más
investigación para confirmar los hallazgos. En el cerebro, lactato, a
través de GPR81, es capaz de vincular la función sináptica, el
metabolismo energético, y flujo sanguíneo cerebral. Los mecanismos
de señalización de lactato-evocó precisas en este proceso aún no se
han dilucidado. Muchos mecanismos propuestos son especulativas.
Del mismo modo, los mecanismos subyacentes efectos opuestos de
ligeramente vs. lactato muy elevada en el cerebro isquémico son
especulativas y invitan estudio adicional. Por último, el grado en que
el aumento del pH mi conduciría a una mejor distribución intracelular de
agentes quimioterapéuticos en el cáncer tiene que ser con rma fi.
Dicho esto, las tecnologías modernas, especialmente varios más
reciente en las técnicas de monitoreo de pH in vivo (6, 22
emergentes,
114, 123), se espera que facilitará en gran medida la investigación en este campo
para dar a conocer información novedosa para abordar las cuestiones existentes.
conclusiones
Se ha hecho evidente que el ácido láctico es una molécula de
señalización y un regulador poderoso en múltiples condiciones de salud y
enfermedad, incluyendo la regulación de energía, la modulación inmune,
formación de la memoria, la reparación de heridas, la lesión del tejido
isquémico, y la progresión del cáncer, y está lejos de ser meramente un
donador de energía inerte. En sólo unas pocas áreas de la medicina
tienen nuestros avances del conocimiento llegaron a tal grado hacia los
fundamentos de la molécula y sus caminos asociados. No obstante, un
gran número de preguntas permanecen. La investigación adicional y una
mejor comprensión de ácido láctico probable impactarán la práctica
médica y la atención de beneficio del paciente.
El contenido de esta revisión fue presentado y discutido en detalle en la
conferencia del Programa Renal Centro ISN Trio-hermana el 1 de abril de
2017. Sin conflictos de intereses, fi nancieros o de otra manera, son
declarados por el autor (s).
Contribuciones de los autores: SS, NS, JC, y QQ concebidos y
diseñados de investigación; SS, HL, JC, y QQ realizaron experimentos;
SS, HL, JC, y QQ analizaron los datos; SS, HL, JC, y QQ interpretarse
resultados de los experimentos; SS, HL, JC, y QQ preparó figuras;
SS, NS, JC, y QQ redactó el manuscrito; SS, HL,
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REVISIÓN
JC, y QQ editados y revisados ​manuscrito; SS, HL,
JC, y QQ aprobó la versión final del manuscrito.
referencias
1. Ahlborg G, Felig P, Hagenfeldt L, Hendler R, la rotación Wahren J. sustrato
durante el ejercicio prolongado en el hombre. metabolismo esplácnica y la
pierna de la glucosa, ácidos grasos libres, y aminoácidos. J Clin Invest 53:
1080-1090, 1974. doi: 10. 1172 / JCI107645 .
2. Ahlborg G, Juhlin-Dannfelt A. Efecto de la beta-receptor bloque- ade sobre el
metabolismo esplácnica y el músculo durante el ejercicio prolongado en los hombres. J
Appl Physiol (1985) 76: 1037-1042, 1994.
3. Ahmed K, Tunaru S, Tang C, Müller M, Gille A, Sassmann A, Hanson J,
Offermanns S. Un bucle autocrino lactato media la inhibición dependiente de la
insulina de la lipólisis a través de GPR81. Metab celular 11: 311-319, 2010. doi: 10.1016
/ j.cmet.2010.02.012 .
4. Aker S, Snabaitis AK, Konietzka I, Van De Sand A, Böngler K, Avkiran M,
Heusch G, Schulz R. Inhibición del intercambiador Na / H atenúa el deterioro de
ventricular fun- ción durante la estimulación inducida por insuficiencia cardíaca
en conejos. Vasc cardio-Res 63: 273-282, 2004. doi: 10.1016 /
j.cardiores.2004.04. 014 .
5. Amorim R, Pinheiro C, Miranda-Gonçalves V, Pereira H, Moyer MP, Preto A,
Baltazar F. inhibición del transporte de monocarboxilato potencia el efecto
citotóxico de 5-fluorouracilo en células de cáncer colorrectal. Cancer Lett 365:
68-78, 2015. doi: 10. 1016 / j.canlet.2015.05.015 .
6. Anderson M, Moshnikova A, Engelman DM, Reshetnyak YK, Andreev OA.
Sonda para la medición del pH de la superficie celular in vivo y ex vivo. Proc Natl
Acad Sci EE.UU. 113: 8.177-8181,
2016. doi: 10.1073 / pnas.1608247113 .
7. Baartscheer A, Schumacher CA, van Borren MM, Belterman CN, Coronel R, Fiolet
JW. El aumento de Na / H -Tema tividad AC- es la causa del aumento de [Na ] I y
subyace perturbado manipulación en la presión de conejo y la sobrecarga de
volumen modelo de insuficiencia cardíaca calcio. Cardiovascular Res 57:
1015-1024, 2003. doi: 10.1016 / S0008-6363 (02) 00809-X .
8. Baltazar F, Pinheiro C, Morais-Santos F, Azevedo-Silva J, Queirós O, Preto A,
transportadores Casal M. monocarboxilato como objetivos y mediadores en la
respuesta al tratamiento del cáncer. histológico Histopathol 29: 1511-1524, 2014.
9. Barros LF. señalización metabólica por lactato en el cerebro. Trends Neurosci 36:
396-404, 2013. doi: 10.1016 / j.tins.2013.04.002 .
10. Benveniste M, Dingledine R. limitar el daño accidente cerebrovascular inducida por la
orientación de un canal de ácido. N Engl J Med 352: 85-86, 2005. doi: 10.1056 /
NEJMcibr045010 .
11. Bergman aC, Wölfel EE, mantequilla de campo de GE, Lopaschuk GD, Casazza GA, MA Horning,
Brooks GA. muscular activa y la cinética del lactato enteros cuerpo después de un
entrenamiento de resistencia en los hombres.
J Appl Physiol (1985) 87: 1684-1696, 1999.
12. Bian H, Zheng JS, Nan G, Li R, Chen C, Hu CX, Zhang Y, Sun
B, Wang XL, Cui SC, Wu J, Xu J, Wei D, Zhang X, Liu H, Yang
W, Ding Y, Li J, Chen ZN. Aleatorios ensayo de [131I] IMAB metux- en el
tratamiento de carcinoma hepatocelular después de la ablación por radiofrecuencia
percuta- nea. J Natl Cancer Inst 106: dju239, 2014. doi: 10.1093 / JNCI / dju239 .
13. Biswas C, Zhang Y, DeCastro R, Guo H, Nakamura T, Kataoka
H, Nabeshima K. La colagenasa factor derivado de células de tumor humano
estimulador (renombrado EMMPRIN) es un miembro de la superfamilia de las
inmunoglobulinas. Cancer Res 55: 434-439, 1995.
14. Bröer S, Bröer A, Schneider HP, Stegen C, Halestrap AP, Deitmer JW.
Caracterización del infinito-alta af monocar- MCT2 transportador boxylate en
oocitos de Xenopus laevis.
Biochem J 341: 529-535, 1999.
15. GA Brooks. -Célula y lanzaderas de lactato intracelulares. J
Physiol 587: 5591-5600, 2009. doi: 10.1113 / jphysiol.2009. 178350 .
16. Cai TQ, Ren N, Jin L, Cheng K, Kash S, Chen R, Wright SD, Taggart AK, aguas
MG. Papel de GPR81 en la reducción de lactato-ado de la lipólisis Medi
adiposo. Biochem Biophys Res Commun 377: 987-991, 2008. doi: 10.1016 /
j.bbrc.2008.10. 088 .
460 FISIOLOGÍA • Volumen 32 • Noviembre 2017 • www.physiologyonline.org
Descargado de www.physiology.org/journal/physiologyonline (168.176.239.067) el 10 de septiembre el año 2019.
17. Calcinotto A, Filipazzi P, Grioni M, Iero M, De Milito A, Ricupito A, Cova A,
Canese R, Jachetti E, Rossetti M, Huber
V, Parmiani G, Generoso L, Santinami M, Borghi M, Fais S, Bellone M,
Rivoltini L. La modulación de microambiente ácido dad invierte anergia en
tumor-en linfocitos T fi ltrating humano y murino. Cancer Res 72: 2746-2756,
2012. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-1272 .
18. Capaldo B, Gastaldelli A, Antoniello S, Auletta M, Pardo F, Ciociaro D, Guida R,
Ferrannini E, Sacca` L. esplácnica y el intercambio sustrato pierna después de la
ingestión de una comida mixta natural en los seres humanos. Diabetes 48: 958-966,
1999. doi: 10.2337 / diabetes.
48.5.958 .
19. Caro-Maldonado A, Wang R, Nichols AG, Kuraoka M, Milasta
S, Sun LD, Gavin AL, Abel ED, Kelsoe G, Verde DR, Rathmell JC. Se requiere la
reprogramación metabólica para el anticuerpo pro- ducción que se suprime en
anérgicos pero exagerada en las células B BAFF-crónicamente expuestos. J
Immunol 192: 3626-
3636, 2014. doi: 10.4049 / jimmunol.1302062 .
20. Cámaras AF, Matrisian LM. Cambiar las vistas del papel de metaloproteinasas de
la matriz en la metástasis. J Natl Cancer Inst
89: 1260-1270, 1997. doi: 10.1093 / JNCI / 89.17.1260 .
21. Chen H, Wang L, Beretov J, Hao J, Xiao W, sion Li Y. Co-expresiones de CD147 /
EMMPRIN con ERS monocarboxilato Transport- y múltiples proteínas de
resistencia a fármacos se asocia con epitelial progresión del cáncer de ovario. Clin
Exp Metastasis 27: 557-569, 2010. doi: 10.1007 / s10585-010-9345-9 .
22. Chen M, Chen C, Shen Z, Zhang X, Chen Y, Lin F, Ma X, Zhuang C, Mao Y, Gan H, Chen P,
Zong X, Wu R. extracelular pH es un biomarcador que permite la detección de cáncer de
mama cáncer y cáncer de hígado mediante resonancia magnética CEST. Oncotarget 8:
45.759 a 45767,
2017.
23. Chen S, Khan ZA, Karmazyn M, Chakrabarti S. Papel de endo- thelin-1, el hidrógeno
del intercambiador de sodio-1 y mitógeno acti- proteína vada quinasa de activación
(MAPK) en la hipertrofia de los cardiomiocitos inducida por glucosa. Diabetes
Metab Res Rev 23: 356-367, 2007. doi: 10.1002 / dmrr.689 .
24. Chereddy KK, Lopes A, Koussoroplis S, Payen V, Moia C, Zhu
H, Sonveaux P, Carmeliet P, des Rieux A, Vandermeulen G, Préat V. efectos
combinados de PLGA y el factor de crecimiento endotelial vascular promover la
curación de heridas no diabéticos y diabéticos. Nanomedicine (Lond) 11:
1975-1984, 2015. doi: 10.1016 / j.nano.2015.07.006 .
25. Colegio OR, Chu NQ, Szabo AL, Chu T, Rhebergen AM, Jairam V, Cyrus N,
Brokowski CE, Eisenbarth SC, Phillips GM, Cline GW, Phillips AJ, Medzhitov
R. polarización funcional de los macrófagos asociados al tumor por tumor
ácido láctico derivada de. Naturaleza 513: 559-563, 2014. doi: 10.1038 /
nature13490 .
26. JS constante, Feng JJ, Zabel dd, Yuan H, Suh DY, Scheuenstuhl
H, Hunt TK, Hussain MZ. Lactato provoca frommacrophages factor de crecimiento
endotelial vascular: una posible alternativa a hyp- oxia. La reparación de heridas
Regen 8: 353-360, 2000. doi: 10.1111 / j. 1524-475X.2000.00353.x .
27. Daniel C, Bell C, Burton C, Harguindey S, Reshkin SJ, Rauch
C. El papel de la dinámica de protones en el desarrollo y mantenimiento de la
resistencia a múltiples fármacos en cáncer. Biochim Bio- Phys Acta 1832:
606-617, 2013. doi: 10.1016 / j.bbadis.2013.
01,020 .
28. De Saedeleer CJ, Copetti T, Porporato PE, Verrax J, Feron O, Sonveaux P.
Lactato activa HIF-1 en oxidativo pero no en células tumorales humanas
Warburg-fenotipo. Más uno 7: e46571, 2012. doi: 10.1371 /
journal.pone.0046571 .
29. transporte Deuticke B. monocarboxilato en los eritrocitos. J
Membr Biol 70: 89-103, 1982. doi: 10.1007 / BF01870219 .
30. Dhup S, Dadhich RK, Porporato PE, Sonveaux P. actividades biológicas múltiples de
ácido láctico en el cáncer: las influencias sobre el crecimiento tumoral, la
angiogénesis y la metástasis. Curr Pharm Des
18: 1319-1330, 2012. doi: 10.2174 / 138161212799504902 .
31. Dienel GA. Cerebro metabolismo del lactato: los descubrimientos y las
controversias. J Cereb Blood Flow Metab 32: 1107-1138,
2012. doi: 10.1038 / jcbfm.2011.175 .
32. KS Dimmer, Friedrich B, Lang F, Deitmer JW, Bröer S. El infinito monocarboxilato
transportador MCT4 bajo-af están adaptados para la exportación de lactato en las
células altamente glicolíticas. Biochem J
350: 219-227, 2000. doi: 10.1042 / bj3500219 .
33. Dong H, Bullock TN. Metabolic influencias que regulan la función celular dritic den-
en los tumores. frente Immunol 5: 24, 2014. doi: 10.3389 mmu.2014.00024 / fi .

34. Draui N, Schicke O, seront E, Bouzin C, Son- veaux P, Riant O,
actividad Feron O. antitumoral de los derivados de
7-aminocarboxycoumarin, una nueva clase de potentes
inhibidores de lactato en reflujo pero no EF- fl ux. Mol Ther
cáncer 13: 1410-1418, 2014. doi:
10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0653 .
35. Dvorak CA, Liu C, Shelton J, Kuei C, Sutton SW, Lovenberg TW,
Carruthers NI. La identificación de los ácidos hidroxibenzoico
como el lactato selectiva tor recep- (GPR81) agonistas con
efectos antilipolíticos.
ACS Med Chem Lett 3: 637-639, 2012. doi: 10. 1021 /
ml3000676 .
36. Errea A, Cayet D, Marchetti P, Tang C, Kluza J, Offermanns S,
Sirard JC, Rumbo M. Lactato in- hibits la reprogramación
Abolic pro-respuesta inflamatoria y Met- en ges macropha-
murinos en un GPR81-independiente conducta. Más uno 11:
e0163694, 2016. doi: 10.1371 / diario. pone.0163694 .
37. Estrella V, Chen T, Lloyd M, Wojtkowiak J, maíz- nell HH,
Ibrahim-Hashim A, Bailey K, Balaguruna- que Y, Rothberg JM,
Sloane BF, Johnson J, Gatenby RA, Gillies RJ. La acidez
generada por el microambiente tumoral impulsa la invasión
local.
Cancer Res 73: 1524-1535, 2013. doi: 10.1158 /
0008-5472.CAN-12-2.796 .
38. Farooq A, Hoque R, Ouyang X, Farooq A, Ghani
A, Ahsan K, Guerra M, Mehal WZ. La activación de receptor de
N-metil-D-aspartato regula a la baja en fl ammasome actividad y
el hígado la inflamación a través de una arrestin-2 vía. Am J
Physiol Gastrointest Liver Physiol 307: G732-G740, 2014. doi: 10.
1152 / ajpgi.00073.2014 .
39. Filosa JA, JA Iddings. regulación Astrocyte del tono vascular
cerebral. Am J Physiol Corazón Circ Physiol 305:
H609-H619, 2013. doi: 10.1152 / ajpheart.00359.2013 .
40. Fischer K, Hoffmann P, Voelkl S, Meidenbauer N, Ammer J,
Edinger M, Gottfried E, Schwarz S, Rothe G, Hoves S, Renner
K, Timischl B, Mack- Ensen A, Kunz-Schughart L, Andreesen R ,
Krause SW, Kreutz M. efecto inhibidor de de célula tumor
derivado de ácido láctico en las células T humanas. Sangre 109:
3812-3819, 2007. doi: 10.1182 / blood-2006-07- 035972 .
41. Fishbein WN, Merezhinskaya N, Foellmer JW. distribución relativa de
los tres porteros importante de lactato trans en los tejidos humanos
congelados y su ización local-in un fi ja el músculo esquelético. Muscle
Nerve
26: 101-112, 2002. doi: 10.1002 / mus.10168 .
42. Fletcher WM, Hopkins FG. El ácido láctico en amphib- músculo Ian. J
Physiol 35: 247-309, 1907. doi: 10. 1113 /
jphysiol.1907.sp001194 .
43. ATPasas Forgáč M. Vacuolar: bombas de protones giratorios en
fisiología y patofisiología. Cell Biol Nat Rev Mol 8: 917-929,
2007. doi: 10.1038 / nrm2272 .
44. Frauwirth KA, Riley JL, Harris MH, Parry RV, Rath- Mell JC, Plas
DR, Elstrom RL, June CH, Thomp- hijo CB. La vía de
señalización CD28 regula el metabolismo de la glucosa. Inmunidad
16: 769-777,
2002. doi: 10.1016 / S1074-7613 (02) 00323-0 .
45. Fukumura D, Xu L, Chen Y, Gohongi T, Seed B, Jain RK. La hipoxia y
la acidosis independientemente UP- regulan factor de crecimiento
endotelial vascular tran- cripción en los tumores cerebrales in vivo. Cancer
Res 61: 6.020-6024, 2001.
46. ​Galván-S Peña, O'Neill LA. ING para reprogramar metabólica en la
polarización de macrófagos. frente Immunol 5:
420, 2014.
47. García CK, Brown MS, Pathak RK, Goldstein JL. cDNA clonación de
MCT2, un segundo transportador tarde monocarboxy- expresado
en diferentes células que MCT1. J Biol Chem 270: 1843-1849,
1995. doi:
10.1074 / jbc.270.4.1843 .
48. Garcia CK, Goldstein JL, Pathak RK, Anderson RG, Brown MS. La
caracterización molecular de un transportador de membrana
para el lactato, piruvato, y otros monocarboxilatos:
implicaciones para el ciclo de Cori. Célula 76: 865-873, 1994.
doi: 10,1016 / 0092-8674 (94) 90361-1 .
Descargado de www.physiology.org/journal/physiologyonline (168.176.239.067) el 10 de septiembre el año 2019.
49. Gatenby RA, Gawlinski ET. Un modelo de reacción-difusión de la
invasión del cáncer. Cancer Res 56: 5745-
5753, 1996.
50. Gatenby RA, Gawlinski ET, Gmitro AF, Kaylor B, Gillies RJ. invasión
tumoral mediada por ácido: un estudio multidisciplinar. Cancer
Res 66: 5216 hasta 5223,
2006. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-4.193 .
51. Ge H, Weiszmann J, Reagan JD, Gupte J, Barib- Ault H, Gyuris T,
Chen JL, Tian H, Li Y. La elucidación de la señalización y las
actividades funcionales de un GPCR huérfano, GPR81. J Lipid
Res 49: 797-803, 2008. doi: 10.1194 / jlr.M700513-JLR200 .
52. Gertz EW, Wisneski JA, Stanley WC, Neese AR. la utilización de sustratos de
miocardio durante el ejercicio en los seres humanos. experimentos de
isótopos de hidratos de carbono de carbono marcado con dual. J Clin
Invest 82: 2017-
2025, 1988. doi: 10.1172 / JCI113822 .
53. Ghani QP, Wagner S, Hussain MZ. Papel de ribosilación de ADP en la
reparación de heridas. Las contribuciones de Thomas K. Hunt, MD. La
reparación de heridas Regen 11: 439-444, 2003. doi: 10.1046 /
j.1524-475X.2003.
11608.x .
54. Gladden LB. el metabolismo del lactato: un nuevo paradigma
para el tercer milenio. J Physiol 558: 5-30, 2004. doi: 10.1113 /
jphysiol.2003.058701 .
55. Gordon GR, Choi HB, rungta RL, Ellis-Davies GC, MacVicar BA.
metabolismo cerebral dicta el laridad po- de control de astrocito
sobre arteriolas. Naturaleza
456: 745-749, 2008. doi: 10.1038 / nature07525 .
56. Goyal MS, Hawrylycz M, Miller JA, Snyder AZ, Raichle ME.
glucólisis aeróbica en el cerebro humano se asocia con el
desarrollo y la expresión génica neotenico. Metab celular 19:
49-57, 2014. doi: 10.1016 / j.cmet.2013.11.020 .
57. Grinstein S, Rothstein A, Cohen S. mecanismo de activación
osmótica de intercambio Na / H en los linfocitos del timo de rata. J
Gen Physiol 85: 765-787,
1985. doi: 10.1085 / jgp.85.5.765 .
58. Halestrap AP. El monocarboxilato transportador de familia -
estructura y caracterización funcional.
La vida IUBMB 64: 1-9, 2012. doi: 10.1002 / iub.573 .
59. Halestrap AP. La familia de genes SLC16 - estructura, función y
regulación en salud y enfermedad. Aspectos Mol Med 34:
337-349, 2013. doi: 10.1016 / j. mam.2012.05.003 .
60. Halestrap AP, Meredith D. El SLC16 gen transportadores FAM
ily-frommonocarboxylate (MCT) para transportadores de
aminoácidos aromáticos y más allá.
P fl ugers Arco 447: 619-628, 2004. doi: 10.1007 /
s00424-003-1067-2 .
61. Halestrap AP, Precio NT. El transportador de protones ligado
carboxilato mono- (MCT) de la familia: estructura, función y
regulación. Biochem J 343: 281-299,
1999. doi: 10.1042 / bj3430281 .
62. Hashimoto T, Hussien R, Oommen S, Gohil K, Brooks GA.
Lactato red factor de transcripción sensible en células L6:
activación de MCT1 y la biogénesis tochondrial mi-. FASEB J 21:
2602-2612,
2007. doi: 10.1096 / fj.07-8174com .
63. heq, LuWS, Liu Y, Guan YS, KuangAR. 131 Marcado con I
metuximab combina con quimioembolización para el carcinoma
hepatocelular no resecable. Mundial J Gastroenterol 19:
9104-9110, 2013. doi: 10.3748 / wjg.v19.i47.9104 .
64. Hong CS, Graham NA, Gu W, Espindola Cama- cho C, Mah V,
Maresh EL, Alavi M, Bagryanova L, Krotee PA, Gardner BK,
Behbahan ES, Horvath S, Chia D, Mellinghoff IK, Hurvitz SA,
Dubinett SM, SE Critchlow, Kurdistani SK, Goodglick L, Braas
D, Graeber TG, Christofk HR. MCT1 modula exportación piruvato 79. Kirk P, Wilson MC, Heddle C, Brown MH, Barclay AN, Halestrap AP.
de células de cáncer y crecimiento de mors tu- que co-expresan
MCT1 y MCT4. Re- puertos celulares 14: 1590-1601, 2016. doi: 10.1016
/ j.celrep.
2016.01.057 .
FISIOLOGÍA • Volumen 32 • Noviembre 2017 • www.physiologyonline.org
REVISIÓN
65. Hoque R, Farooq A, Ghani A, Gorelick F, Mehal WZ. Lactato reduce
hígado y lesión pancreática en receptor- Toll-like y en fl
ammasome mediada por la inflamación a través de la supresión
mediada por GPR81 de la inmunidad innata. Gastroenterología 146:
1763-
1774, 2014. doi: 10.1053 / j.gastro.2014.03.014 .
66. Horikawa N, Kuribayashi Y, Itoh N, Nishioka M, Matsui K,
Kawamura N, Ohashi N. Na / H ex SM-20220 inhibidor cambio
mejora la disfunción endotelial inducida por la
isquemia-reperfusión.
Japonés J Pharmacol 85: 271-277, 2001. doi: 10.1254 / jjp.85.271 .
67. Caza TK, Conolly WB, Aronson SB, el metabolismo anaeróbico P.
Goldstein y cicatrización de heridas: una hipótesis para el inicio
y cese de la síntesis de Lagen COL- en las heridas. Am J Surg 135:
328-
332, 1978. doi: 10,1016 / 0002-9610 (78) 90061-2 .
68. Husain Z, Huang Y, Seth P, Sukhatme VP. De tumor derivado de
lactato modi fi es antitumoral res- puesta inmune: efecto sobre las
células supresoras de origen mieloide y de células NK. J Immunol 191:
1486-1495,
2013. doi: 10.4049 / jimmunol.1202702 .
69. Ido Y, Chang K, Williamson JR. NADH aumenta el flujo sanguíneo
en la retina fisiológicamente activa y la corteza visual. Proc Natl
Acad Sci EE.UU. 101: 653-
658, 2004. doi: 10.1073 / pnas.0307458100 .
70. ácidos Iraporda C, Errea A, Romanin DE, Cayet D, Pereyra E,
Pignataro O, Sirard JC, Garrote GL, Abraham AG, Rumbo M.
lactato y grasos de cadena corta producidos por microbiana PROIN
fermentación regular por disminución fl respuestas inflamatorias en
las células epiteliales testinal de entrada y células mieloides. nobiology
inmu- 220: 1161-1169, 2015. doi: 10.1016 / j. imbio.2015.06.004 .
71. Iraporda C, Romanin DE, Bengoa AA, Errea AJ, Cayet D,
Foligné B, Sirard JC, Garrote GL, abrasión jamón AG, Rumbo
M. El tratamiento local con lactato impide intestinal inflamación
en el modelo de colitis TNBS ducido-in-. frente Immunol 7: 651,
2016. doi: 10.3389 mmu.2016.00651 / fi .
72. Jackson VN, Precio NT, Halestrap AP. cDNA clonación de
MCT1, un monocarboxilato trans- porter de músculo
esquelético de rata. Biochim Bio- Phys Acta 1238: 193-196,
1995. doi: 10,1016 / 0005-2736 (95) 00160-5 .
73. Jamali S, Klier M, Ames S, Barros LF, McKenna R, Deitmer JW,
Becker HM. La hipoxia inducida car- anhidrasa bonic IX facilita
lactato reflujo en células de cáncer de mama hu- por la función
no catalítica.
Sci Rep 5: 13605, 2015. doi: 10.1038 / srep13605 .
74. Jones RS, Morris ME. Monocarboxilato trans- porteros: dianas
terapéuticas y fac- tores pronósticos en la enfermedad. Clin
Pharmacol Ther 100: 454-
463, 2016. doi: 10.1002 / cpt.418 .
75. Juel C. cotransporte Lactato-protón en el músculo esquelético. Rev
Physiol 77: 321-358, 1997.
76. Kelly B, O'Neill LA. reprogramación metabólica en los macrófagos y
las células dendríticas en inmu- nidad innata. Cell Res 25:
771-784, 2015. doi: 10.1038 / cr.
2015.68 .
77. Rey P, Kong MF, Parkin H, MacDonald IA, Bar- ber C, Tattersall
RB. lactato intravenosa previene la disfunción cerebral durante
la hipoglucemia en la diabetes mellitus in- sulin-dependiente. Clin
Sci (Lond)
94: 157-163, 1998. doi: 10.1042 / cs0940157 .
78. Rey P, Parkin H, Macdonald IA, Barbero C, Tat tersall RB. El efecto
de lactato por vía intravenosa en la función cerebral durante la
hipoglucemia. diabet Med 14: 19-28, 1997. doi: 10.1002 / (SICI)
1096- 9136 (199701) 14: 1 19 :: AID-DIA289 3.0.CO; 2-0 .
CD147 está estrechamente asociada con los transportadores de
lactato MCT1 y MCT4 y facilita su expresión en la superficie
celular. EMBO J
19: 3896-3904, 2000. doi: 10.1093 / EMBOJ / 19.15. 3896 .
80. Kraut JA, Madias NE. Acidosis láctica. N Engl
J Med 371: 2309-2319, 2014. doi: 10.1056 / NEJMra1309483 .
461
REVISIÓN
81. Kresge N, Simoni RD, Colina RL. Hof Otto Fritz Meyer-y la
elucidación de la ruta glicolítica.
J Biol Chem 280: E3 2005.
82. Kuei C, Yu J, Zhu J, Wu J, Zhang L, Shih A, Mirzadegan T,
Lovenberg T, Liu C. Estudio de GPR81, el receptor de lactato, a
partir de especies distantes residuos identifica las y motivos
críticos para las funciones de GPR81. mol Pharmacol 80:
848-858, 2011. doi: 10.1124 / mol.111.074500 .
83. Langin D. adiposo lipólisis del tejido revisited (de nuevo!):
Participación de lactato en la insulina de acción antilipoly- tic. Metab
celular 11: 242-243, 2010. doi: 10. 1016 / j.cmet.2010.03.003 .
84. Lardner A. Los efectos del pH extracelular sobre la función
inmunológica. J Leukoc Biol 69: 522-530,
2001.
85. Lauritzen KH, Morland C, Puchades M, de encinas Hansen S,
Hagelin EM, Lauritzen F, Attramadal
H, Tormenta-Mathisen J, Gjedde A, Bergersen LH. sitios
receptores de lactato enlazan neurotransmisión, acoplamiento
neurovascular, y olism metab- energía cerebral. corteza Cereb 24:
2784-2795, 2014. doi:
10.1093 / cercor / bht136 .
86. McComas AJ. El sistema neuromuscular. En: Ex-
ercise y fisiología, personas e ideas, editado por Tipton CM.
Nueva York: Oxford University Press, 2003, p. 39.
87. Levy B, Mansart A, Montemont C, Gibot S, Mallie JP, Regnault V,
Lecompte T, Lacolley P. Myocar- marcar privación de lactato se
asocia con una disminución del rendimiento cardiovascular,
disminución energética del miocardio, y muerte temprana en
endo- shock tóxico. Med Cuidados Intensivos 33: 495-502,
2007. doi: 10.1007 / s00134-006-0523-9 .
88. Liang H, Ward, WF. PGC-1 alfa: un regulador clave del metabolismo
energético. Adv Physiol Educ 30: 145-
151, 2006. doi: 10.1152 / advan.00052.2006 .
89. Lin RY, Vera JC, Chaganti RS, Golde DW. hombre Hu-
monocarboxilato transportador 2 (MCT2) es un alto
transportador piruvato infinito af. J Biol Chem
273: 28959-28965, 1998. doi: 10.1074 / jbc.273.
44.28959 .
90. Liu C, Kuei C, Zhu J, Yu J, Zhang L, Shih A, Mirzadegan T,
Shelton J, Sutton S, Connelly MA, Lee G, Carruthers N, Wu J,
Lovenberg TW. 3,5- dihidroxibenzoico, un agonista fi
específico para el ácido droxycarboxylic hi- 1,
inhibe la lipólisis en
adipocitos. J Pharmacol Exp Ther 341: 794-801,
2012. doi: 10.1124 / jpet.112.192799 .
91. Liu C, Wu J, Zhu J, Kuei C, Yu J, Shelton J, Sutton SW, Li X, Yun
SJ, Mirzadegan T, Mazur C, Kamme
F, Lovenberg TW. Lactato inhibe la lipólisis en las células grasas a
través de la activación de un receptor huérfano acoplado a proteína
G, GPR81. J Biol Chem 284: 2811-2822, 2009. doi: 10.1074 /
jbc.M806409200 .
92. Liu X, Betzenhauser MJ, Reiken S, Meli AC, Xie
W, Chen BX, Arancio O, Marks AR. Papel de los receptores de
rianodina neuronales con fugas en la disfunción cognitiva inducida por
el estrés. Célula 150: 1055-1067,
2012. doi: 10.1016 / j.cell.2012.06.052 .
93. Lu H, Dalgard CL, Mohyeldin A, McFate T, Tait AS, Verma A.
inactivación reversible de HIF-1 prolil hidroxilasas permite el
metabolismo celular para el control de HIF-1 basal. J Biol
Chem 280: 41928-
41939, 2005. doi: 10.1074 / jbc.M508718200 .
94. Lu H, Forbes RA, Verma A. factor inducible por hipoxia 1 de
activación por glucólisis aeróbica implica- cates el efecto
Warburg en la carcinogénesis. J Biol Chem 277: 23111-23115,
2002. doi: 10.1074 / JBC. M202487200 .
95. Luo J, Chen H, Kintner DB, Shull GE, Sun D. Disminución de la
muerte neuronal en Na / cambiador de isoformas ratones 1-nula
H ex después in vitro y la isquemia in vivo. J Neurosci 25:
11256-11268,
2005. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3271-05.2005 .
96. Lynch MA. la potenciación a largo plazo y la memoria.
Rev Physiol 84: 87-136, 2004. doi: 10.1152 /
physrev.00014.2003 .
462 FISIOLOGÍA • Volumen 32 • Noviembre 2017 • www.physiologyonline.org
Descargado de www.physiology.org/journal/physiologyonline (168.176.239.067) el 10 de septiembre el año 2019.
97. Mahnensmith RL, Aronson PS. El intercambiador de
sodio-hidrógeno miem- brana plasma y su papel en los
procesos fisiológicos y fisiopatológicos.
Circ Res 56: 773-788, 1985. doi: 10.1161 / 01.RES.
56.6.773 .
98. Malo ME, Fliegel L. Papel fisiológico y mento regu- del
intercambiador Na / H. Can J Physiol Pharmacol 84:
1081-1095, 2006. doi: 10.1139 / y06-065 .
99. Manoharan C, Wilson MC, RB Sesiones, Hal- estrap AP. El papel
de los residuos cargados en las hélices transmembrana de
monocarboxilato transportador 1 y su auxiliar basigin proteína
en la determinación de expresión en la membrana de plasma y
la actividad catalítica. Mol Membr Biol 23: 486-498,
2006. doi: 10.1080 / 09687860600841967 .
100. Maran A, Cranston I, Lomas J, Macdonald I, Amiel SA.
Protección de lactato de fun- ción cerebral durante la
hipoglucemia. Lanceta 343: 16-20,
1994. doi: 10.1016 / S0140-6736 (94) 90876-1 .
101. Mendler AN, Hu B, Prinz PU, Kreutz M, Gottfried
E, Noessner E. Tumor acidosis láctica suprime la función de CTL
por la inhibición de p38 y la activación de JNK / c-jun. Int J
Cancer 131: 633-640, 2012. doi:
10.1002 / ijc.26410 .
102. Meyer C, Stumvoll M, Dostou J, Welle S, Hay- Mond M, Gerich
J. Renal intercambio sustrato y la gluconeogénesis en
postabsorptive normales hu- Mans. Am J Physiol Endocrinol
Metab 282: E428-E434, 2002. doi: 10.1152 / ajpendo.00116.
2001 .
103. Mintun MA, Vlassenko AG, Rundle MM, Raichle ME. Aumento de la
relación lactato / piruvato aumenta el flujo sanguíneo en el cerebro
humano fisiológicamente activado. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 101:
659-664,
2004. doi: 10.1073 / pnas.0307457100 .
104. Moellering RE, Negro KC, Krishnamurty C, Baggett BK, Stafford P,
Lluvia M, Gatenby RA, Gillies RJ. El tratamiento con ácido de las
células del melanoma Se- lectos para fenotipos invasivos. Clin
Exp Metasta- sis 25: 411-425, 2008. doi: 10.1007 / 9145-7
s10585-008- .
105. Un Nasi, Fekete T, Krishnamurthy A, S Snowden, Rajnavölgyi
E, Catrina AI, Wheelock CE, Vivar
N, Rethi B. células dendríticas reprogramación por el ácido láctico
producido endógenamente. J Immunol
191: 3090-3099, 2013. doi: 10.4049 / jimmunol. 1300772 .
106. Neglia D, De Caterina A, Marraccini P, Natali A, Ciardetti M,
Vecoli C, Gastaldelli A, Ciociaro D, Pellegrini P, Testa R,
Menichetti L, L'Abbate A, Stanley WC, Recchia FA. Alteración
de la reserva de miocardio metabólica y selección sustrato fl
exi- bilidad durante el estrés en pacientes con cardiomiopatía
idiopática di- lated. Am J Physiol Corazón Circ Physiol 293:
H3270-H3278, 2007. doi: 10.1152 / ajpheart.00887.2007 .
107. Hornos MJ, Manoharan C, Wilson MC, Murray
CM, Halestrap AP. La inhibición de la monocar- transportador
boxylate 2 (MCT2) por AR-C155858 es modulada por la
proteína auxiliar asociada.
Biochem J 431: 217-225, 2010. doi: 10.1042 / BJ20100890 .
108. Pertega-Gomes N, Felisbino S, Massie CE, Vizcaino JR, Coelho R,
Sandi C, Simoes-Sousa S, Jurmeister
S, Ramos-Montoya A, Asim M, Tran H, Oliveira E, Lobo da
Cunha A, Maximo V, Baltazar F, Neal DE, Freidora LG. Un
fenotipo glucolítico se asocia con la progresión del cáncer de
próstata y agresividad: un papel para ERS monocarboxylate
transporte- como objetivos metabólicos para la terapia. J Pathol
236: 517-530, 2015. doi: 10.1002 / path.4547 .
109. Petanjek Z, Judas M, Simic G, Rasin MR, Uylings HB, Rakic ​P,
Kostovic I. neotenia extraordinaria de espinas sinápticas en la
corteza prefrontal humano.
Proc Natl Acad Sci EE.UU. 108: 13281-13286, 2011. doi: 10.1073
/ pnas.1105108108 .
110. Peter K, Rehli M, Cantante K, Renner-Sattler K, ácido Kreutz M.
láctico retrasa la respuesta inflamatoria de monocitos
humanos. Biochem Biophys Res Commun 457: 412-418,
2015. doi: 10.1016 /
j.bbrc.2015.01.005 .
Pierre 111. K, Magistretti PJ, Pellerin L. MCT2 es un importante
transportador monocarboxilato neuronal en el cerebro ad- ULT
ratón. J Cereb Blood Flow Metab De 22: 586-595, 2002. doi: 10,1097
/ 00004647-200205000- 00010 .
112. Porporato PE, Payen VL, De Saedeleer CJ, Préat
V, Thissen JP, Feron O, Sonveaux lactato P. stim- ulates
angiogénesis y acelera la cicatrización de super fi cial y
heridas isquémicas en ratones. an- giogenesis 15: 581-592,
2012. doi: 10.1007 / s10456-012-9282-0 .
113. Precio NT, Jackson VN, Halestrap AP. La clonación y secuenciación
de cuatro nuevos transportador boxylate monocar- mamíferos
(MCT) homólogos con fi rma la existencia de una familia de
transportadores con un pasado antiguo. Biochem J 329: 321-328,
1998. doi:
10.1042 / bj3290321 .
114. Randtke EA, Granados JC, Howison CM, Pagel
MD, Cárdenas-Rodríguez Multislice J. CEST MRI mejora la
evaluación espacial de pH tumor.
Magn Reson Med De 78: 97-106, 2017. doi: 10.1002 / mrm.26348 .
115. Regli L, Anderson RE, Meyer FB. Efectos de la reperfusión
intermitente en el cerebro pHi, rCBF, y NADH durante conejo
de isquemia cerebral focal.
Carrera 26: 1444-1452, 1995. doi: 10.1161 / 01.
STR.26.8.1444 .
116. Un Ritzhaupt, la madera es, Ellis A, Hosie KB, Shirazi- Beechey SP.
Identi fi cación y caracterización de un transportador de
monocarboxilato (MCT1) en el cerdo y el colon humano: su
potencial para el transporte de tate-L lac- así como butirato. J
Physiol 513: 719-732,
1998. doi: 10.1111 / j.1469-7793.1998.719ba.x .
117. Robertson NJ, Kato T, Bainbridge A, Chan drasekaran M, Iwata
de O, Kapetanakis A, Faulkner
S, Cheong J, Iwata S, Hristova M, Cady E, Raivich
G. Metil-isobutil amilorida reduce cerebro Lac / NAA, la muerte
celular y la activación microglial en un modelo de la asfixia
perinatal. J Neurochem 124: 645-657, 2013. doi: 10.1111 /
jnc.12097 .
118. Rochefort H, Liaudet-Coopman E. catepsina D en la metástasis
del cáncer: una proteasa y un ligando.
APMIS 107: 86-95, 1999. doi: 10.1111 / j.1699-
0463.1999.tb01530.x .
119. Un Rodell, Rasmussen LJ, Bergersen LH, Singh KK, la selección
Gjedde A. Natural de las mitocondrias Duran- vida somática
promueve el envejecimiento saludable.
frente Neuroenergetics 5: 7, 2013. doi: 10.3389 /
fnene.2013.00007 .
120. Roland CL, Arumugam T, D Deng, Liu SH, Philip
B, Gómez S, Burns WR, Ramachandran V, Wang
H, Cruz-Monserrate Z, Logsdon CD. La superficie celular GPR81 receptor
de lactato es crucial para la supervivencia de células de cáncer. Cancer
Res 74: 5301-5310, 2014. doi: 10. 1158 / 0008-5472.CAN-14-0319 .
121. Sakurai T, Davenport R, Stafford S, Grosse J, Ogawa K,
Cameron J, Parton L, Sykes A, Mack S, Bousba S, Parmar A,
Harrison D, Dickson L, Le- veridge M, Matsui J, Barnes M. la
identificación de un nuevo agonista de GPR81 selectivo que
suprime la lipólisis en ratones sin ushing fl cutánea. Eur J
Pharmacol 727: 1-7, 2014. doi: 10.1016 / j.ejphar.
2014.01.029 .
122. Santoni G, Cardinali C, Morelli MB, Santoni M, Nabissi M, Amantini C.
PELIGRO- y de patógenos asociados reconocimiento de patrones
molecular por receptores de reconocimiento de patrones y canales
iónicos del receptor transitorio familia potencial desencadena la in fl
ammasome activación en las células inmunes y las neuronas
sensoriales. J Neuroin inflamación 12: 21,
2015. doi: 10.1186 / s12974-015-0239-2 .

123. Schaffhauser D, Fine M, Tabata M, Goda T, Miyahara Y. La
medición de los cambios de pH rápidos amilor- IDE-dependiente
en la superficie celular utilizando un campo transistor de efecto de
protones sensible.
Los biosensores (Basel) 6: 11, 2016. doi: 10.3390 / bios6020011 .
124. Schneiderhan W, M Scheler, Holzmann KH, Marx
M, Gschwend JE, Bucholz M, Gress TM, Seuffer- Lein T, Adler G,
Oswald F. CD147 silenciar inhib- su transporte de lactato y reduce
el potencial maligno de las células de cáncer de páncreas en in
vivo y en modelos in vitro. Intestino 58: 1391-1398, 2009. doi: 10.
1136 / gut.2009.181412 .
125. Sheikh AY, Gibson JJ, Rollins MD, Hopf HW, Hussain Z, Hunt TK. Efecto
de la hiperoxia en los niveles endoteliales cular vasculopatía del factor
de crecimiento en un modelo de herida. arco Surg 135: 1293-1297,
2000. doi: 10. 1001 / archsurg.135.11.1293 .
126. Shen Z, Jiang L, Yuan Y, Deng T, Zheng YR, Zhao YY, Li WL, Wu
JY, Gao JQ, Hu WW, Zhang XN, Chen Z. La inhibición de la
proteína G-receptor acoplado 81 (GPR81) protege contra la lesión
cerebral isquémica.
SNC Neurosci Ther 21: 271-279, 2015. doi: 10. 1111 /
cns.12362 .
127. Sica A, Larghi P, Mancino A, Rubino L, Porta C, Totaro MG,
Rimoldi M, Biswas SK, Allavena P, Mantovani A. macrófagos
polarización en la progresión tumoral. Semin Cancer Biol 18:
349-355,
2008. doi: 10.1016 / j.semcancer.2008.03.004 .
128. Sikes PJ, Zhao P, Maass DL, White J, Horton JW. actividad de
intercambio de sodio / hidrógeno en la sepsis y en la sepsis
complicada por lesión anterior: 31P y estudio 23Na RMN. Crit
Care Med 33: 605-615, 2005. doi: 10.1097 / 01.CCM.
0000155910.89252.FE .
129. Slepkov ER, Rainey JK, Sykes BD, Fliegel L. estruc- tural y
análisis funcional de cambiador de la Na / H ex. Biochem J 401:
623-633, 2007. doi: 10. 1042 / BJ20061062 .
130. Sloane BF, Moin K, Krepela E, Rozhin J. Cathep- pecado sus
inhibidores endógenos B y: el papel en la malignidad del tumor. La
metástasis del cáncer Rev 9: 333-352, 1990. doi: 10.1007 /
BF00049523 .
131. Sonveaux P, Copetti T, De Saedeleer CJ, Végran
F, Verrax J, Kennedy KM, Luna EJ, Dhup S, Danhier P,
Frérart F, Gallez B, Ribeiro A, Michiels
C, Dewhirst MW, Feron O. Orientación de la MCT1 transportador de
lactato en las células endoteliales inhibe la lactato inducida por
HIF-1 de activación y la angiogénesis tumoral. Más uno 7: e33418,
2012. doi: 10.1371 / journal.pone.0033418 .
132. Sonveaux P, Végran F, Schroeder T, Wergin MC, Verrax J, Rabbani
ZN, De Saedeleer CJ, Kennedy KM, Diepart C, Jordan BF, Kelley
MJ, Gallez B, Wahl ML, Feron O, Dewhirst MW. Orientación de lac-
respiración tate-alimentado mata selectivamente las células
tumorales hipóxicas en ratones. J Clin Invest 118: 3930-3942,
146. Wilson MC, Jackson VN, Heddle C, Precio NT, Pilegaard H, Juel
2008.
133. Suzuki A, Stern SA, Bozdagi O, Huntley GW, Walker RH,
Magistretti PJ, Alberini CM. se requiere el transporte de lactato
cyte-neurona Astro- para la formación de largo termmemory. Célula
144: 810-823,
2011. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.018 .
147. Wilson MC, Meredith D, Bunnun C, Sesiones RB, Halestrap AP.
134. Tang F, el carril S, Korsak A, Paton JF, Gourine AV, Kasparov S,
Teschemacher AG. señalización glia-neuronal ado Lactato-Medi
en el cerebro de los mamíferos. Nat Commun 5: 3284, 2014.
135. Trabold, O, Wagner S, Wicke C, Scheuenstuhl H, Hussain MZ,
Rosen N, Seremetiev A, Becker HD, Hunt TK. Lactato y oxígeno 148. Wilson MC, Meredith D, Fox JE, Manoharan C, Davies AJ,
constituyen un mecanismo regulador funda- mental en la
cicatrización de heridas.
La reparación de heridas Regen 11: 504-509, 2003. doi: 10. 1046 /
j.1524-475X.2003.11621.x .
Descargado de www.physiology.org/journal/physiologyonline (168.176.239.067) el 10 de septiembre el año 2019.
136. Végran F, Boidot R, Michiels C, Sonveaux P, Feron O. lactato en
reflujo a través de los puertos del endotelial monocarboxilato
celular transportador MCT1 SUP- un NF B / IL-8 vía que
conduce la angiogénesis tumoral. Cancer Res 71: 2550-2560,
2011. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2.828 .
137. Veneman T, Mitrakou A, Mokan M, Cryer P, Gerich J. Efecto de
hipercetonemia y ticacidemia hyperlac- en los síntomas,
disfunción cognitiva, y las respuestas hormonales
contrarreguladores Duran- hipoglucemia en los seres humanos
normales. Diabetes
43: 1311-1317, 1994. doi: 10.2337 / diab.43.11. 1311 .
138. Vlassenko AG, Rundle MM, Raichle ME, Mintun MA. Regulación de
flujo sanguíneo en el cerebro humano activado por la relación
NADH / NAD citosólica. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 103:
1964-1969, 2006. doi: 10. 1073 / pnas.0510632103 .
139. Von Muralt A. El desarrollo de los músculos terio-chem-, una
lección de neurofisiología. Biochim Bio- Phys Acta 4: 126-129,
1950. doi: 10,1016 / 0006- 3002 (50) 90015-1 .
140. Vullo D, Franchi M, Gallori E, Pastorek J, Scozza- fava A,
Pastorekova S, Supuran CT. inhibidores hidrasa an- carbónica:
inhibición de la de tumores
asociado isoenzima IX con sulfonamidas aromáticas y
heterocíclicas. Bioorg Med Chem Lett 13: 1005-1009, 2003.
doi: 10.1016 / S0960- 894X (03) 00091-X .
141. Vullo D, Innocenti A, Nishimori I, Pastorek J, Scozzafava A,
Pastorekova S, Supuran CT. inhibidores de la anhidrasa car-
BONIC. La inhibición de la isoenzima XII transmembrana con
sulfonamidas-una nueva diana para el diseño de antitumorales
y glaucoma anti- drogas? Bioorg Med Chem Lett 15: 963-969,
2005. doi: 10.1016 / j.bmcl.2004.12.053 .
142. Walenta S, Mueller-Klieser WF. Lactate: espejo y motor de
malignidad del tumor. Semin Oncol Radiat
14: 267-274, 2004. doi: 10.1016 / j.semradonc.2004.
04,004 .
143. Wang M, Gamo NJ, Yang Y, Jin LE, Wang XJ, Laubach M, Mazer
JA, Lee D, Arnsten AF. Ronal base de neu- relacionada con la
edad la memoria de trabajo de- clina. Naturaleza 476: 210-213,
2011. doi: 10.1038 / nature10243 .
144. Wang Y, Luo J, Chen X, Chen H, Cramer SW, Sun
D. Gen inactivación de Na / intercambiador de H forma iso- 1
atenúa la apoptosis y daño mitocondrial siguiente transitoria
EMIA isch- cerebral focal. Eur J Neurosci 28: 51-61, 2008.
doi: 10. 1111 / j.1460-9568.2008.06304.x .
145. Wasserman K. El umbral anaeróbico medición ción para evaluar
el rendimiento del ejercicio. Am Rev Respir Dis 129, 2P2:
S35-S40, 1984. doi: 10.1164 / arrd.1984.129.2P2.S35 .
C, Bonen A, Montgomery I, Hutter DE, Halestrap AP. El ácido
láctico e fl ux desde el blanco del músculo esquelético es
catalizada por la mono- carboxilato transportador MCT3
isoforma. J Biol Chem 273: 15920-15926, 1998. doi: 10.1074 / 159. Yokoyama H, Gunasegaram S, Harding SE, Avki- corrieron M.
JBC.
273.26.15920 .
Estudios sobre el sitio DIDS vinculante de monocarboxilato
transportador 1 sugieren un modelo gía homol- de la conformación 160. joven M, la acción de Funder J. mineralocorticoides y el
abierta y un ciclo de translocación ble plausibilidad. J Biol Chem 284:
20011-
20021, 2009. doi: 10.1074 / jbc.M109.014217 .
Halestrap AP. Basigin (CD147) es la diana para la inhibición
organomercurial de isoformas del transportador de boxylate
monocar- 1 y 4: la proteína Lary ancil- para la insensible MCT2
es EMBIGIN (gp70). J Biol Chem 280: 27213-27221, 2005. doi: 10.1074
/ jbc.M411950200 .
FISIOLOGÍA • Volumen 32 • Noviembre 2017 • www.physiologyonline.org
REVISIÓN
149. Wisneski JA, Gertz EW, Neese RA, Gruenke LD, Craig JC. isótopos
de los experimentos de carbono marcado con Dual utilizando D-
[6-14c] glucosa y L- [1,2,3-13C3] lactato: un nuevo enfoque para
investigar el metabolismo del miocardio humano durante la
isquemia. J Am Coll Cardiol 5: 1138-1146, 1985. doi: 10. 1016 /
S0735-1097 (85) 80016-4 .
150. Wisneski JA, Gertz EW, Neese RA, Gruenke LD, Morris DL,
Craig JC. destino metabólico de la glucosa tracted ex en el
miocardio humano normal.
J Clin Invest 76: 1819-1827, 1985. doi: 10. 1172 / JCI112174 .
151. Wojtkowiak JW, Rothberg JM, Kumar V, SCH Ramm KJ, Haller
E, Proemsey JB, Lloyd MC, Sloane BF, Gillies RJ. autofagia
crónica es una adaptación celular a vironments microen- pH
ácido tumorales. Cancer Res 72: 3938-3947, 2012. doi: 10.1158
/ 0008-5472.CAN-11-3881 .
152. Wu D, Arias J, Bassuk J, Doods H, Seidler R, Adams JA, Abraham WM.
Na / inhibición intercambio H retrasa la aparición de hipovolémico
choque miento de reglamentación circu- en cerdos. Conmoción 29:
519-525, 2008.
153. Wu D, Kraut JA. papel potencial de NHE1 (intercambiador de
hidrógeno de sodio 1) en la disfunción celular de acidosis láctica:
implicaciones para el tratamiento. Am J Kidney Dis 57: 781-787,
2011. doi: 10.1053 / j. ajkd.2010.10.058 .
154. Wu L, Yang YF, Ge NJ, Shen SQ, Liang J, Wang
Y, Zhou WP, Shen M, Wu MC. inyección de la arteria hepática
de 131 metuximab combinada con quimioembolización para el
carcinoma atocellular HEp intermedio I-etiqueta: un estudio
domized nonran- prospectivo. Imaging Eur J Nucl Med Mol
39: 1306-1315, 2012. doi: 10.1007 / 2145-5 s00259-012- .
155. Wu Y, Dong Y, comió fi M, Liu Y, Elshimali Y, Vadgama JV.
Lactato, un factor descuidado durante abetes di- e interacción
cáncer. Los mediadores in fl AMM 2016: 6.456.018, 2016. doi: 10.1155
/ 2016/6456018 .
156. Xu J, Shen ZY, Chen XG, Zhang Q, Bian HJ, Zhu
P, Xu HY, Song F, Yang XM, Mi L, Zhao QC, Tian
R, Feng Q, Zhang SH, Li Y, Jiang JL, Li L, Yu XL, Zhang Z, Chen
ZN. Un ensayo controlado aleatorio de Licartin para prevenir la
recurrencia de hepatoma después del trasplante hepático. hepatología
45: 269-
276, 2007. doi: 10.1002 / hep.21465 .
157. Xu L, D Fukumura, Jain RK. pH extracelular ácida induce factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) en células de glioblastoma
humano a través de la vía de señalización ERK1 / 2 MAPK:
mecanismo de VEGF inducida bajo pH. J Biol Chem 277:
11.368-11.374,
2002. doi: 10.1074 / jbc.M108347200 .
158. Yang J, Ruchti E, Petit JM, Jourdain P, Grennin- gloh G, Allaman I,
Magistretti PJ. Lactato pro- motas plasticidad la expresión génica
mediante la potenciación de NMDA de señalización en las neuronas. Proc
Natl Acad Sci EE.UU. 111: 12228-12233, 2014. doi: 10.1073 / PNAS.
1322912111 .
sarcolema Na / actividad intercambiador de H y de expresión en
ventricular humano Dium myocar-. J Am Coll Cardiol 36:
534-540, 2000. doi:
10.1016 / S0735-1097 (00) 00730-0 .
intercambio sodio-hidrógeno: estudios en experi- mentales
fibrosis cardiaca. Endocrinología 144: 3848-3851, 2003. doi: 10.1210
/ en.2003-0039 .
463