Capitolul 11 PATOLOGIA MUSCULARĂ ŞI A PLĂCII NEUROMUSCULARE

 Distrofii musculare progressive

 Miotoniile
 Miastenia gravis

DISTROFIILE MUSCULARE PROGRESIVE

Distrofiile musculare progresive reprezintă un grup de boli eredo-familiale cu debut
insidios în primii ani de viaţă, afectarea predominantă a muşchilor proximali şi abolirea
reflexelor osteotendinoase. Studiile electrofiziologice, histologice şi de biologie moleculară
evidenţiază afectarea primară a muşchilor.
Distrofiile musculare progresive sunt următoarele: distrofia musculară Duchenne,
distrofia musculară Becker, distrofia musculară de centură, distrofia musculară facio-scapulo-
humerală, distrofiile musculare congenitale, distrofiile musculare progresive rare (tipul distal,
tipul ocular şi tipul oculo-faringian).
Tabelul nr.1: Clasificarea distrofiilor musculare (AD = autozomal dominant, AR
= autozomal recesiv, X-LR= X linkat recesiv) Adaptat după [1]

Tipul Locusul
Forma de DM de cromozomial Proteina anormală
trans- afectat
mitere

Duchenne/ Becker X -LR X p 21 distrofina

Emery – Dreifuss X -LR X q 28 emerina

AD 1q21 lamin A, C

Distrofia miotonică
Tip 1 AD 19q13.2– 9q13.3 miotonina (mpk)
TIP 2 (PROMM) AD 3q21 ?
TIP 3 AD 15q21-q24 ?

Distrofia musculară
congenitală
Cu deficit de merozină AR 6q22–23; Merozina (laminina
Fără deficit de merozină alfa2)
Cu deficit de integrină AR ? ?
a7

Distrofia facio-scapulo-
humerală AD 4q35 ?

Distrofia scapulo-
peronieră AD 12 ?

Distrofia centurilor AD 5q22-34 ?

LGMD1A AD 1q11-21 Lamin A şi C
LGMD1B (Bethlem) AD 3p25 Caveolina-3
LGMD1C AD 6q22 ?
LGMD1D AD 7 ?
LGMD1E AR 15q15.1-21.1 Calpaina 3 (CACNP3)
LGMD2A AR 2p13 Dysferlina
LGMD2B

Miopatii distale

Distrofia
oculo-faringiană 14q11.2-14q13
Forma oculo-faringo-
distală 17p13.1-p12 PABN1
Cu debut precoce si
oftalmoplegie externă PABN2
AD/AR Mitocondrial
Oftalmoplegia externă
progresivă AR ?

Miopatii miofibrilare AD

Epidemiologie: DM tip Duchenne ocupă locul al II-lea, ca frecvenţă, între bolile

genetice la om (după fibroza chistică), fiind cea mai frecventă boală letală X-linkată; are o
incidenţă de 13-33 / 100 000 / an , survenind în medie la 1 / 3500 nou născuţi de sex
masculin.
DM tip Becker survine la 3-6 / 100 000 nou născuţi de sex masculin, având o
răspândire geografică relativ uniformă [2] [3].
Patogenie şi anatomie patologică. Patogeneză
Elucidarea defectului genetic în distrofia musculară Duchenne şi Becker reprezintă
unul dintre cele mai importante succese ale biologiei moleculare în domeniul neurologiei.
Gena pentru distrofia Duchenne şi distrofia Becker este aceeaşi, cele două tipuri de
distrofii fiind boli alelice. Ea este localizată pe cromozomul X (Xp21). Absenţa distrofinei
este cauza distrofiei musculare progresive Duchenne, iar modificarile cantitative sau
calitative ale distrofinei sunt cauza distrofiei musculare Becker. Distrofina este o proteină
fibrilară foarte mare, cu greutate moleculară de 427kDa, encodată de o genă foarte mare,
motiv pentru care apar foarte frecvent mutaţii la acest nivel: deleţii în 60% din cazuri,
duplicări sau mutaţii punctiforme în rest. O treime din cazurile de distrofie musculară
Duchenne provin din mutaţii noi.
Distrofina este una din proteinele citoscheletale sarcolemale de imporatanţă majoră
pentru integritatea şi buna funcţionare a fibrei musculare; este o proteină alungită, flexibilă,
situată imediat subsarcolemal şi concentrată la nivelul costamerelor, unde leagă filamentele
de actină de plasmalemă.
Distrofina face parte dintr-un complex de proteine citoscheletale sarcolemale din care cele
mai cunoscute şi investigate pentru diagnostic sunt:
- Subcomplexul sarcoglicanilor (alfa, beta, gamma, delta, epsilon) situat în plasmalemă,
având un important domeniu extracelular;
- Subcomplexul distroglicanilor care leagă distrofina de subcomplexul sarcoglicanilor şi de
merozină;
- Subcomplexul sintrofinelor din sarcoplasmă [4].
Se consideră că deficitul de distrofină permite apariţia de întreruperi ale sarcolemei,
care ar deveni porţi de intrare pentru un exces de ioni de calciu, care la rândul lor, ar
determina contracţia prelungită a porţiunii corespunzătoare a fibrei, urmată de necroza
acesteia. Absenţa sau reducerea distrofinei în fibrele musculare se asociază cu o reducere
marcată şi proporţională a proteinelor legate de distrofină. Din moment ce aceste proteine
formează o punte între matricea extracelulară şi citoscheletul intracelular, se consideră că
acest lanţ proteic reprezintă o „punte” structurală care menţine integritatea membranei în
timpul ciclurilor de contracţie - relaxare. În consecinţă, absenţa sau anomaliile structurale şi
funcţionale ale acestora vor afecta integritatea morfo-funcţională a sarcolemei şi, implicit, a
întregii fibre musculare. Un alt model patogenic propune implicarea complexului DAP în
organizarea citoscheletului membranar al miocitului, citoscheletul intracelular fiind
responsabil pentru localizarea canalelor ionice şi a receptorilor pentru neurotransmiţători la
nivelul sarcolemei [3, 4].
În primele stadii de boală se observă dilatarea reticulului sarcoplasmatic. Pe măsură
ce boala progresează, se produc episoade repetate de necroză şi regenerare a celulelor
musculare. Acest proces este probabil iniţiat de o alterare a membranei celulei musculare,
microscopia electronică putând releva absenţa membranei plasmatice în jurul întregii sau a
unei părţi din circumferinţa fibrelor musculare. Pierderile membranare mici pot fi reparate,
dar în general regenerarea este inadecvată. Ca o consecinţă a defectului membranar, poate
exista un influx de ioni de calciu care activează proteazele endogene şi induce liza discului Z
al miofibrilelor, acesta fiind probabil primul pas al alterării musculare. Ulterior numărul
celulelor musculare se reduce şi creşte variabilitatea mărimii fibrelor. Tabloul anatomic
microscopic are un aspect mozaicat: fibre atrofice sunt amestecate cu fibre hipertrofice sau cu
fibre normale. Există creşterea în mărime şi număr a nucleilor, ca reacţie regenerativă la
afectarea fibrelor musculare. Aceşti nuclei înmulţiţi se aşează axial. După câţiva ani de
evoluţie, fibrele musculare sunt mărite, bifurcate, hialinizate sau atrofiate. Pe măsură ce boala
progresează, se observă acumularea masivă de colagen şi celule grase printre fibrele
musculare, aceste celule find responsabile, în parte de pseudohipertrofia musculară.
Cordul şi musculatura netedă pot fi de asemenea afectate. Există o degenerare miocardică cu
infiltrare grasă şi fibroza fibrelor miocardice.
Atunci când distrofia musculară progresivă se asociază cu retardare mintală, secţiunile
cerebrale pot fi normale sau pot releva diverse anomalii de dezvoltare al cortexului cerebral,
cum ar fi pahigiria, heterotopiile şi alterările arhitecturii corticale.
Tablou clinic
Distrofia musculară Duchenne
Boala devine clinic manifestă între 2 şi 6 ani. Debutul se face prin mers legănat, dificultate în
urcatul scărilor, căderi frecvente, incapacitate de a se scula fără ajutorul membrelor
superioare. Alte semne precoce sunt contractura gastrocnemianului care duce la un mers pe
vârful degetelor, şi hipertrofia moletului, mai rar a altor muşchi: deltoid, supra şi infraspinos.
Afectarea simetrica interesează mai întâi muşchii pelvi-femurali şi muşchii trunchiului,
apărând astfel o cifoză dorsală cu exagerarea lordozei lombare. Trecerea de la poziţia culcată
la cea verticală se face în etape prin „căţărare”: bolnavul se întoarce în decubit ventral, se
aşează în genunchi cu corpul sprijinit în mâini, apoi îşi ridică trunchiul prin aplicarea
succesivă a mâinilor pe glezne, genunchi şi coapse. Atingerea centurii scapulare şi a
rădăcinilor membrelor superioare se face tardiv faţa fiind respectată.
Atrofia musculară şi deficitul motor progresează fiind agravate de constituirea atitudinilor
vicioase: cifoscolioză dorso-lombară pronunţată, deformare toracică, şi retracţii tendinoase cu
deformări ale plantelor, genunchilor şi coatelor.
Reflexele osteotendinoase diminuă treptat până la dispariţie, în raport cu gradul atrofiei
musculare. Contracţia idiomusculară se aboleşte precoce chiar dacă muşchii sunt aparent
normali.
Între 6 şi 14 ani bolnavii sunt incapabili de a se deplasa şi în scurt timp devin dependenţi de
cei din jur. Moartea survine între 14 şi 25 ani prin insuficienţă cardiacă sau complicaţii
pulmonare. Majoritatea bolnavilor prezintă anomalii EKG. Există retardare intelectuală în
30% din cazuri (determinată genetic sau ca produs psihologic al infirmităţii fizice).
Distrofia musculară Duchenne se transmite după modul recesiv legat de sex.
Distrofia musculară Becker
Este o variantă genetic şi clinic similară cu tipul Duchenne, exceptând cardiomiopatia care
lipseşte. Are o evoluţie mult mai benignă, mai lentă. De obicei devine evidentă în a doua
copilărie, uneori în adolescenţă sau la adultul tânăr. Deplasarea rămâne posibilă până spre 20-
25 de ani şi rareori decesul survine înainte de 35 de ani.
Distrofia musculară de centură
Afectează în mod egal ambele sexe, manifestâdu-se clinic în adolescenţă sau la adultul tânăr,
ocazional la vârsta preşcolară. Se caracterizează prin deficit progresiv şi atrofia musculaturii
centurilor, se începe fie la membrele inferioare, fie la cele superioare. Cel mai frecvent
ambele centuri sunt în final afectate. Evoluţia este lentă, invaliditatea apărând la 15-20 ani de
la debut.
Evoluţia este mai favorabilă în cazurile cu debut scapular decât pelvin, afectarea putând
rămâne mult timp limitată la musculatura membrelor superioare.
Cea mai mare parte a bolnavilor au o inteligenţă normală, iar anomaliile EKG sunt rare.
Se transmite autozomal recesiv sau autozomal dominant.
Distrofia musculară facio-scapulo-humerală
Poate apare la orice vârstă, mai frecvent în adolescenţă. Implicarea muşchilor feţei sugerează
o dublă paralizie facială. Ridurile şi comisurile sunt şterse, mişcările feţei reduse, lagoftalmia
constantă. Bolnavul nu poate fluera şi nu poate pronunţa corect labialele. Are un râs aparent
forţat: râs orizontal sau râs transversal. Buzele se hipertrofiază şi proemină, în special cea
superioară, realizând buza de tapir. Muşchii globului ocular şi ridicătorul pleoapei nu sunt
atinşi ceea ce deosebeşte distrofia musculară facio-scapulo-humerală de miopatia oculară.
Boala afectează apoi progresiv musculatura scapulo-humerală cu scăderea forţei musculare în
segmentele proximale ale membrelor superioare. Articulaţiile scapulo-humerale se
descărnează, braţele se subţiază, marginile spinale ale omoplaţilor se îndepărtează de peretele
toracic şi se formează astfel scapulae alatae. Sunt prinşi şi muşchii trunchiului, toracele se
deformează devenind turtit în sens antero-posterior, sternul se înfundă, toracele are aspect de
„pâlnie”, iar talia are aspect de „viespe”. După o evoluţie de câteva decenii boala cuprinde în
mai mică măsură musculatura pelvină şi a coapselor. Pseudohipertrofia musculară şi
retracţiile tendinoase sunt rare. Este forma cea mai benignă, cu o evoluţie lentă şi mult timp
compatibilă cu o anumită activitate, durata vieţii nefiind scurtată.
Transmisia se face după modul autozomal dominant, ambele sexe fiind în măsură egală
afectate. Există forme rare autozomal recesive.
Distrofiile musculare congenitale constituie un grup eterogen de entităţi care au în
comun o transmitere genetică autozomal recesivă, un debut precoce, frecvent neonatal, şi
aceeaşi imagine histologică ce asociază o infiltraţie conjunctivă a endomisium-ului şi alteraţii
ale fibrelor musculare.
Există distrofii musculare congenitale (DMC) fără afectarea sistemului nervos central
şi DMC cu afectarea sistemului nervos central.
 În varianta gravă (tipul Fukuyama) tabloul clinic este prezent de la naştere, fiind
dominat de hipotonie şi deficit motor grav, generalizat. Atingerea musculaturii cefalice
antrenează tulburări de supt şi deglutiţie, necesitând alimentaţia prin sondă. Tabloul mai
cuprinde convulsii şi retracţii tendinoase. Decesul este frecvent în primul an de viaţă. EMG
este de tip miogen.
În varianta benignă, la naştere există o hipotonie uşoară sau cel mult moderată, iar
dezvoltarea motorie ulterioară este ceva mai întârziată. Frecvent este recunoscută la vârsta
şcolară, copii afectaţi având dificultăţi în executarea unor exerciţii fizice. Clinica este lent
reversibilă sau rămâne staţionară, unii bolnavi depăşind vârsta de 60 de ani în condiţiile unei
activităţi satisfăcătoare.
În ambele variante transmiterea se face autozomal recesiv.
În cadrul distrofiile musculare progresive rare se menţionează:
Tipul distal
Grupul acestor distrofii nu este omogen. Pe lângă tipul cu debut tardiv între 50 şi 60 de ani,
mai există unul cu debut în copilărie sau adolescenţă. Tulburările motorii şi amiotrofiile încep
la muşchii mici ai mâinii sau la grupul antero-extern al gambei şi progresează lent spre
rădăcinile membrelor. Evoluţia este benignă, transmiterea este autozomal dominantă.
Diagnosticul diferenţial se face cu amiotrofia neuronală Charcot-Marie şi se bazează pe
absenţa tulburărilor de sensibilitate şi pe datele biopsiei şi EMG. Diagnosticul diferenţial se
face şi cu scleroza laterală amiotrofică (SLA) dar în distrofia musculară progresivă nu există
fasciculaţii şi semne piramidale (care se întânesc în cadrul sindromului de neuron motor
periferic şi a sindromului de neuron motor central din SLA).
Tipul ocular
Debutează frecvent înaintea vârstei de 30 de ani şi se caracterizează printr-o paralizie oculară
foarte lent progresivă, bilaterală, mai mult sau mai puţin simetrică. Ridicătorul pleoapei este
de obicei primul atins, determinând ptoză palpebrală bilaterală care este însoţită de prinderea
muşchilor extrinseci ai globului ocular, rezultând strabisme variabile. Adesea după lungi
remisiuni, globii oculari ajung complet imobili, uşor divergenţi. Bolnavul nu acuză de obicei
diplopie, cu tot strabismul pe care îl are. Musculatura intrinsecă este întotdeauna respectată.
Pot fi interesaţi şi alţi muşchi ai feţei: orbicularul pleoapelor, masticatorii, şi mai rar muşchii
sternocleidomastoidieni, faringieni şi ai centurilor scapulare. Prognosticul este în general
benign.
Tabloul clinic corespunde celui de oftalmoplegie nucleară progresivă determinat de
degenerarea nucleilor de origine ai nervilor oculomotori. Cele două afecţiuni se deferenţiază
prin EMG şi biopsia musculară.
Proba terapeutică şi EMG diferenţiază distrofia musculară progresivă tip ocular de miastenia
oculară.
Tipul oculo-faringian
Apare după 30 de ani şi se caracterizează printr-o oftalmoplegie externă, lent progresivă, la
care se asociază disfagia. Ereditatea este autosomal dominantă.
Diagnostic paraclinic
EMG în miopatii arată o durată medie scurtată şi o amplitudine mai mică a
potenţialelor de acţiune ale unităţii motorii. În contrast, în neuropatii pe EMG apare activitate
spontană în repaus şi potenţiale de acţiune ale unităţii motorii cu durată şi amplitudine
crescute.
Explorări imagistice: radiografiile coloanei vertebrale sunt utile pentru
depistarea precoce şi monitorizarea tulburărilor de statică vertebrală secundare bolii.
Radiografii şi radioscopii toraco-pulmonare pentru supravegherea complicaţiilor
respiratorii;
 Biopsia musculară diferenţiază boala musculară primară de alte afecţiuni. Aspectele
anatomopatologice clasice au fost expuse mai sus.
Tehnicile imunohistochimice utilizează anticorpi împotriva antigenelor proteice,
folosind metode enzimatice sau fluorescente: reacţia pentru distrofină cu anticorpi direcţi
contra variatelor porţiuni ale proteinei, reacţia pentru sarcoglicani, distroglicani, etc. Un
examen imunohistochimic anormal pentru distrofină la o fată indică o stare de purtător. O
distrofină normală arată existenţa unei alte forme de distrofie musculară.
Distrofina musculară este studiată şi prin testul Western Blot sau ELISA (enzyme-
linked immunosorbentassay). Testul prin imunoblotare poate determina cantitativ şi calitativ
distrofina. O distrofina alterată calitativ stabileşte diagnosticul de distrofie musculară Becker;
absenţa distrofinei indică diagnosticul de distrofie musculară Duchenne.
Deoarece stadiile precoce ale procesului distrofic se acompaniază de o descărcare
marcată a enzimelor musculare în circulaţie, nivelul seric al multor enzime solubile prezente
în mod normal în ţesutul muscular, este crescut. Acestea sunt: aspartat aminotransferaza
(TGO), alanin aminotransferaza (TGP), lactic dehidrogenaza, aldolaza şi creatinkinaza.
Dintre aceste enzime, creşterea creatinkinazei-izoenzima MM este cea mai sensibilă şi mai
specifică pentru existenţa distrofiei.
În stadiile precoce ale distrofiei Duchenne, chiar înaintea apariţiei semnelor clinice,
nivelul seric al creatinkinazei este mult crescut. Pe măsură ce boala evoluează, nivelul
enzimei scade.
Markerii ADN derivaţi din locusul distrofinei au fost folosiţi în diagnosticul prenatal
al distrofiei Duchenne folosind amniocite sau celule ale vilozităţilor coriale. Sunt posibile
erori de diagnostic. Astfel dimensiunea mare a genei permite încrucişări la nivelul ei. În plus
deleţiile sunt detectabile doar în 65% din cazuri. Din aceste motive se folosesc alte mijloace
de diagnostic.
Biopsia musculară fetală ghidată sonografic pentru analiza distrofinei prin
imunofluorescenţă, sau dozarea distrofinei prin metode imunocitochimice la nivelul
amniocitelor în care miogeneza a fost indusă prin infectarea lor cu un retrovirus ce conţine o
genă care induce miogeneza, sunt metode actuale de diagnostic precoce prenatal al
distrofiilor musculare.
La purtătorii de distrofie Duchenne sau distrofie Becker nivelurile serice ale
creatinkinazei sunt crescute. Cele mai crescute valori există la subiecţii cu vârsta sub 16 ani,
rata detectării stării de purtător la aceştia fiind de aproape 100%.
La mamele pacienţilor cu distrofie musculară Duchenne, rata detectării stării de
purtător, pe baza nivelurilor serice ale creatinkinazei este de 70%. Această discrepanţă pare a
se datora scăderii nivelurilor creatinkinazei cu vârsta. Informaţiile furnizate prin studierea
probelor ADN pot fi corelate cu datele testului de dozare a creatinkinazei sau de
imunohistochimie pentru distrofină pe biopsia musculară pentru a furniza informaţii genetice
cu o sensibilitate de 98-99%.
Tratament [3, 4, 5]
În pofida progreselor majore realizate în domeniul biologiei moleculare, distrofiile
musculare rămân boli incurabile. Totuşi, recunoaşterea şi tratamentul paliativ al simptomelor
multisistemice şi invalidante ale acestor boli pot prelungi supravieţuirea şi îmbunătăţi
calitatea vieţii pacienţilor. În lipsa unui tratament curativ, evoluţia şi prognosticul DM sunt
dictate de forma genetico-clinică de boală precum şi de precocitatea şi de calitatea
tratamentului paliativ.
Principalele direcţii de acţiune sunt:
 Tratamentul medicamentos:
Până în prezent, prednisonul este singurul medicament care şi-a dovedit capacitatea (chiar
dacă foarte limitată) de a influenţa evoluţia distrofinopatiilor, aceasta datorându-se, se pare,
efectului său stabilizator asupra membranelor şi acţiunii antiinflamatorii. Efectul benefic al
funcţiei sale imunosupresoare rămâne controversat, de vreme ce pacienţii trataţi cu
azatioprină nu au prezentat ameliorări similare.
Studii randomizate, dublu orb, au demonstrat reducerea ratei de declin a forţei musculare
la bolnavii cu DMD care au primit doze de prednison cuprinse între 0,35 – 1,5 mg/kg corp/zi,
administrate după diferite scheme (zilnic, în zile alternative sau în cure de câte 10 zile
spaţiate de pauze de 10 zile). Ameliorarea clinică apare după cca 4 săptămâni şi se menţine în
medie 3 ani
Oxandrolonul (un steroid anabolizant androgenic) a dovedit în două studii control,
prospective, randomizate efecte similare cu ale prednisonului dar cu reacţii adverse mai
limitate.
Rezultate favorabile au fost semnalate şi în urma utilizării de:
- leupeptin (un inhibitor al proteinazelor), care s-a dovedit a temporiza sau chiar preveni
declinul forţei musculare pe modele animale;
- monohidrat de creatină (20 mg/zi timp de 1 săptămână, apoi 5 mg/zi timp de 8 săptămâni),
a produs îmbunătăţirea statistic semnificativă a performanţelor motorii;
- eritropoietină (favorizează regenerarea musculară);
- factori anti TNF-alfa (preparatul denumit Remicade) care reduce rata de distrugere a
fibrelor musculare la modelele animale de boală.
 Alte metode terapeutice:
a) Kinetoterapia zilnică, prin exerciţii specifice „de întindere” la nivelul articulaţiilor,
previne instalarea precoce a ankilozelor şi a retracţiilor tendinoase.
b) Tenotomiile judicioase şi folosirea ortezelor de tip gleznă-picior sau genunchi-gleznă-
picior pot prelungi autonomia ambulatorie a bolnavilor cu aproximativ 2 ani.
c) Monitorizarea atentă a funcţiei respiratorii, mai ales a capacităţii vitale forţate,
permite determinarea momentului optim de introducere a ventilaţiei asistate.
d) O dietă corespunzătoare previne instalarea obezităţii şi a consecinţelor acesteia asupra
mobilizării şi a respiraţiei.
e) Monitorizarea cardiologică în vederea depistării precoce şi a tratării cardiomiopatiei.
f) Încă de la stabilirea diagnosticului este esenţială stabilirea unei comunicări eficiente
între pacient, familie şi echipa medicală multidisciplinară (neurolog, kinetoterapeut,
ortoped, pneumolog, psiholog, genetician clinic, asistent social, etc) în scopul
informării, instruirii şi a suportului psihologic, medical şi social optim.
 Ca şi în cazul altor boli încă incurabile, se încearcă dezvoltarea unor tehnici
terapeutice bazate pe descoperirile relizate în domeniul geneticii moleculare, cum ar
fi:
 Suprastimularea prin inginerie genetică a sintezei de utrofină (o proteină
localizată în mod normal la nivelul joncţiunii neuro-musculare, care are un
grad înalt de omologie structurală cu distrofina şi a cărei genă codantă se află
pe cromozomul 6) în celulele musculare în care distrofina este deficitară sau
absentă.
 Utilizarea vectorilor virali modificaţi genetic pentru a introduce în genomul
celulei musculare afectate a copiilor normale ale genei distrofinei.
 Inducerea deleţiei genei miostatinei (o moleculă cu rol de semnal din familia
factorului de transformare a creşterii beta – TGF beta) care duce la stimularea
regenerării fibrelor musculare.
 Inducerea stimulării expresiei factorului de creştere insulin-like tip I (IGF I).
 Restaurarea capacităţii de expresie a distrofinei la nivelul miocardului şi al
muşchilor scheletici, prin administrarea sistemică de gentamicină, negamicină
 (un antibiotic dipeptidic) sau oligoribonucleotide antisens în experimente
efectuate până în prezent doar pe animale.
Transferul de mioblaşti normali la nivelul muşchiului distrofic nu a oferit rezultatele
scontate până în prezent.
Folosirea celulelor stem este încă în fază experimentală; celulele stem obţinute de la
nivelul celulelor satelite musculare (MDSC-muscle derived stem cells), de la nivelul măduvei
osoase (celulele SP), tegumentului sau vaselor sangvine, inclusiv cele din cordonul ombilical
(mezangioblaşti).

MIOTONIILE
Miotonia se caracterizează printr-o incapacitate a muşchiului voluntar de a se relaxa
după încetarea contracţiei şi printr-un răspuns tonic, lent la stimularea mecanică şi electrică.
Acest fenomen apare cel mai evident la muşchii mâinii, feţei şi limbii. Mişcările repetitive
ameliorează miotonia iar expunerea la frig o agravează.
Din punct de vedere clinic, miotoniile pot fi împărţite în forme nondistrofice (care
sunt miotonia congenitală – boala Thomsen, paramiotonia congenitală, paralizia periodică
hiperkalemică, şi diverse sindroame de descărcări motorii continue) şi forme distrofice
(distrofia miotonică Steinert).
Miotoniile nondistrofice şi paraliziile periodice şi ereditare se mai numesc boli ale
canalelor ionice sau canalopatii. Aceste boli, la care trăsătura caracteristică este miotonia, nu
sunt nici degenerative şi nici distrofice. Cercetările efectuate în ultimele decenii au evidenţiat
faptul că aceste afecţiuni sunt determinate de mutaţiile genetice care codifică canalele ionice
de clor, sodiu, calciu sau potasiu la nivelul membranei fibrei musculare.
Patogeneză
Tulburările miotonice sunt urmarea unei anomalii de excitabilitate a membranei
musculare. Examinarea membranei muşchiului prelevat de la pacienţii cu distrofie miotonică
a evidenţiat o rezistenţă electrică crescută şi un potenţial de repaus uşor redus. Conţinutul
muşchiului în potasiu şi clor este normal şi efluxul ionilor de potasiu este normal. Sodiul
intracelular este crescut iar conductanţa sodiului este alterată ca urmare a reglării anormale a
canalelor de sodiu.
Până in prezent au fost recunoscute 6 mutaţii în codarea genei pentru canalul de sodiu
la pacienţi cu paralizie periodică hiperkalemică şi paramiotonie congenitală.
Gena pentru distrofia miotonică este localizată pe braţul lung al cromozomului 19 şi
codifică pentru myotonin-proteinkinaza, care este dependentă de ciclic AMP. Proteinkinazele
modulează activităţile unei varietăţi de proteină ţintă pentru fosforilarea unora din resturile
lor serinice.
Tablou clinic, diagnostic şi tratament
Miotonia congenitală (boala Thomsen)
Este o afecţiune rară, evidenţiindu-se de obicei în adolescenţă (varianta recesivă).
Uneori boala se manifestă de la naştere, miotonia limbii determinând dificultăţi de supt
(varianta dominantă). Miotonia se asociază cu o hipertrofie musculară, în general difuză, ce
dă bolnavului un aspect atletic.
Muşchii faringieni şi laringieni sunt respectaţi şi nu există tulburări psihice, endocrine
sau viscerale. Evoluţia este foarte lentă, fără consecinţe vitale.
În unele familii miotonia congenitală este însoţită de paralizie periodică
hiperkalemică.
Diagnosticul paraclinic se face cu ajutorul electromiogramei: un potenţial de unităţi
motorii normal este urmat de „salva miotonică” constituită dintr-o descărcare de potenţiale de
mare frecvenţă. Salva miotonică apare în urma excitării mecanice (percuţia muşchilor
eminenţei tenare cu ajutorul ciocanului de reflexe) sau electrice a muşchiului, sau la o
mişcare voluntară, pentru ca să dispară după contracţii repetate.
Tratamentul se face cu sulfat de kinidină, 0,3-0,6 g, procainamidă 250-500 mg (de 4
ori pe zi), fenitoin 100 mg (de 3 ori pe zi), mexiletin 100-300 mg (de 3 ori pe zi).
Paramiotonia congenitală (boala Eulenburg)
Este o afecţiune rară caraterizată prin apariţia fenomenelor miotonice după expunere
la frig şi care cedează la căldură. Sunt afectate în special grupele musculare expuse: faţa şi
mâinile (faciesul este imobil, pleoapele blocate, vorbirea devine neinteligibilă prin afectarea
limbii).
În paramiotonia congenitală efectul miotonic nu se ameliorează prin repetarea
mişcărilor ci se agravează. De aceea se mai numeşte şi miotonie paradoxală.
Paramiotonia congenitală se transmite după modul autozomal dominant.
Prezenţa de salve miotonice pe EMG este inconstantă.
Tratamentul se face prin excluderea frigului. În caz de jenă importantă se
administrează acetazolamidă, la început, apoi diuretice tiazidice, mexiletin, fenitoin sau
carbamazepină. Se folosesc de asemenea masajul şi balneoterapia. În caz de episoade
dureroase sunt utile benzodiazepinele sau antalgicele.
Paralizia periodică hiperkalemică
Boala debutează înaintea vârstei de 10 ani, afectează ambele sexe în mod egal şi este
transmisă printr-o genă autozomal dominantă. Atacurile sunt precipitate de foame, repaus,
frig şi de adinistrarea de clorură de potasiu. Durează în medie o oră şi paralizia afectează în
primul rând musculatura pelvină dar, în timp, se poate generaliza. Adeseori sunt menţionate
prodroame de tip parestezic. Uneori sunt notate fenomene miotonice afectând pleoapele şi
limba. Kalemia şi excreţia urinară de potasiu sunt crescute în timpul crizei.
Paralizia periodică hiperkalemică şi paramiotonia congenitală sunt boli ale canalului
de sodiu legate de cromozomul 17q (de aceeaşi genă SCN4A) fiind cauzate de mutaţii
genetice alelice.
Tratamentul crizei se face cu glucoză, insulină şi calciu gluconic. Acetazolamida în
doze de 250-1000 mg / zi reduce numărul de crize sau le aboleşte complet.
Distrofia miotonică Steinert prezintă cea mai mare prevalenţă dintre bolile neuro-
musculare ale adultului, estimată la 4-5/ 100 000 locuitori în Europa, America de Nord si
Japonia, fiind extrem de rară în Africa de Sud şi Asia de Sud-Est. Debutul bolii este cu atât
mai precoce şi severitatea bolii mai mare, cu cât expansiunea repetitivă CTG la nivelul genei
miotoninei este mai lungă [3].
Se transmite autozomal dominant şi se carcterizează prin asocierea miotoniei cu un
proces distrofic al muşchiului şi afectare multisistemică. Afecţiunea este relativ frecventă,
interesând mai ales bărbaţii. Primele manifestări apar la adultul tânăr dar poate debuta şi mai
devreme (în primul deceniu de viaţă sau chiar la naştere).
Examenul clinic evidenţiază prezenţa fenomenului miotonic mai ales la nivelul
flexorilor degetelor, masticatorilor, orbicularilor pleoapelor şi oculomotorilor. Dacă cerem
bolnavului să strângă cu putere degetele în pumn şi apoi să le desfacă brusc, el va executa
ultima comandă cu dificultate şi întârziere. Dacă strânge maxilarele sau închide pleoapele cu
putere nu poate efectua mişcarea inversă decât cu mare greutate. La coborârea rapidă a
privirii, după o scurtă perioadă de privire în sus, pleoapa superioară rămâne în urmă,
permiţând vizualizarea scleroticei şi denotând implicarea miotonică a ridicătorului pleoapei
superioare. Fixitatea privirii şi diplopia tranzitorie indică interesarea oculomotorilor.
Reacţia miotonică mecanică, evidenţiabilă prin percuţia muşchilor, este o contracţie
anormal de prelungită a muşchiului percutat. Se observă mai uşor la nivelul eminenţei tenare,
limbii şi extensorilor mâinii. La percuţia eminenţei tenare apare o adducţie prelungită a
policelui. Percuţia extensorilor mâinii lângă articulaţia cotului, cu antebraţul sprijinit,
determină extensia tonică a mâinii. Percuţia orizontală a marginii limbii produce în acea zonă
o contracţie persistentă.
Deficitul motor se asociază întotdeauna cu atrofii musculare şi niciodată cu
hipertrofii. Cei mai afectaţi sunt muşchii distali ai membrelor (muşchii antebraţelor şi cei
antero-externi ai gambelor), muşchii feţei (ridicătorul pleoapei, orbicularul pleoapelor,
masticatorii), muşchii gâtului (coarda sternocleidomastoidianului se şterge precoce).
Atingerea muşchilor faringieni şi laringieni determină o vorbire monotonă, dizartrică.
Boala evoluând, faţa bolnavului ia un aspect caracteristic. Faciesul este emaciat şi
aton, realizând masca miotonică asemănătoare cu faciesul miopatic. Ptoza palpebrală
incompletă, gura întredeschisă, atrofia muşchilor feţei şi gâtului, conferă bolnavului o
expresie de teamă. Forţa musculară şi reflexele tendinose diminuă pe măsura afectării
musculare.
Afectarea multisistemică constă în incidenţa mare a cataractei timpurii, calviţia
frontală mai frecventă la bărbaţi, anomalii endocrine, cardiomiopatii, retardare psihică.
Anomaliile endocrine includ atrofia testiculară cu tulburări de potenţă şi tulburări menstruale
cu sterilitate.
S-au mai semnalat hiperinsulinism, hipofuncţie tiroidiană şi hipofuncţie hipofizară.
Cardiomiopatia se manifestă prin tulburări de ritm şi de conducere atrioventriculară.
Retardarea psihică poate merge până la demenţă. Implicarea musculaturii netede duce la
dilataţii esofagiene şi megacolon cu prezenţa tulburărilor de tranzit digestiv: încetinirea
peristaltismului esofagian şi gastric, diaree sau constipaţie.
Evoluţia bolii este lent progresivă, majoritatea bolnavilor ajungând infirmi înaintea
vârstei de 50 de ani.
Diagnosticul clinic, istoricul familial, EMG şi studierea ADN-ului susţin diagnosticul.
Tratamentul este simptomatic, miotonia răspunzând la medicamentele stabilizatoare
de membrană cum ar fi fenitoinul, gabapentinul, carbamazepina, chinidina, procainamida,
mexiletinul şi acetazolamida.

Miastenia gravis (popa) este o boală neuromusculară caracterizată printr-un deficit

motor şi o fatigabilitate a muşchilor scheletici. Se datoreşte scăderii numărului de receptori de
acetilcolină (AchR) disponibili în joncţiunile neuromusculare; sunt consecinţa unui proces
autoimun mediat de autoanticorpi. Tratamentul actual al bolii este suficient chiar dacă
tratamentul specific al bolii încă nu a fost descoperit.
Fiziopatologie Acetilcolina este sintetizată în butonul presinaptic şi stocată în
vezicule (quante). Când potenţialul de acţiune ajunge la terminaţia presinaptică, acetilcolina
este eliberată pentru a se fixa pe receptorii de acetilcolină, situaţi pe crestele pliurilor
membranare postsinaptice. Canalele de AchR se deschid permiţând intrarea rapidă a
cationilor, în special al sodiului, ce produce depolarizarea postsinaptică ce aparţine fibrei
musculare, declanşând contracţia musculară. Acest proces este rapid oprit prin decuplajul
receptorilor de acetilcolină şi hidroliza sa de către acetilcolinesteraza.
În unele circumstanţe influxul nervos sosit la nivelul plăcii nu determină un răspuns
muscular, fenomen denumit bloc neuro-muscular.
Blocul presinaptic - legat de o insuficienţă în eliberarea de Ach din terminaţiile nervoase care
antrenează o depolarizare foarte mică a plăcii motorii este întâlnit în botulism şi sindromul
Lambert-Eaton.
Blocul postsinaptic - Ach este eliberată normal dar insuficienţa depolarizării se datorează:
- acumulării excesive a Ach ca în cazurile administrării inhibitorilor de cholinesterază (criza
colinergică), intoxicaţiilor cu organofosforate, venin de şarpe, gaze de luptă sau
- diminuării numărului de AchR Blocul neuromuscular din miastenie este un bloc
postsinaptic datorită diminuării numărului de AchR. Această diminuare este legată de apariţia
unor anticorpi antiacetilcolinoreceptori printr-un mecanism autoimun. În miastenie scad
numărul AchR, crestele pliurilor postsinaptice sunt aplatizate.
Anticorpii anti-AchR sunt IgG şi au fost puşi în evidenţă cu complement sub formă de
complexe imune pe membrana postsinaptică.
Deşi aspectele farmacologice şi moleculare ale antigenului (receptorul) sunt destul de
bine cunoscute, modul de apariţie a disimunităţii rămâne încă obscur. Intervenţia timusului
este însă un fapt cert. În 15 % din cazuri miastenia se asociază unei tunori timice, în 75 %
timusul este macroscopic normal dar există anomalii histologice relativ specifice: foliculi
germinativi cu centrii clari. În timus se găsesc celule mioide purtătoare de AchR şi acestea ar
putea reprezenta determinantul antigenic comun, la acest nivel s-ar putea produce ruptura
toleranţei sistemului imunitar vis-a-vis de aceşti receptori cu recrutarea de celule T-helper
favorizând producerea de anticorpi anti-AchR [4].
Semne clinice
Apare la orice vârstă, dar incidenţa sa maximă este prezentă la femeile tinere şi bărbaţii între
50-60 ani. Apare sporadic, deşi cazuri familiale au fost citate în literatură.
Semiologia miastenică se caracterizează prin variabilitatea sa legată de efortul fizic.
Simptomele clinice caracteristice sunt slăbiciunea şi oboseala musculară. Slăbiciunea se
accentuează în timpul activităţii repetitive (oboseală) şi se poate ameliora după repaus şi
somn. Examenul unui bolnav miastenic efectuat în condiţii de repaus poate fi normal sau
poate evidenţia un deficit neurologic rezidual permanent. Musculatura oculomotorie este
precoce afectată: ptoză palpebrală bilaterală, frecvent asimetrică, diplopie, paralizia
oculomotorilor simetrică sau asimetrică cu apariţia strabismului respectiv, dar întotdeauna
musculatura intrinsecă este cruţată. Sunt afectaţi de asemenea orbicularii pleoapelor, muşchii
faringo-laringieni (determină disfonia, tulburările de deglutiţie), la care se adaugă deficitul
maseterilor (cu aşa numitul “maxilar căzut”). Atingerea musculaturii faciale crează faciesul
miastenic caracteristic. La nivelul membrelor, poate apare un deficit motor proximal care se
agravează mult la efort. Deficitul motor al musculaturii gâtului poate duce la căderea capului
în anteflexie. ROT sunt normale, nu există tulburări de sensibilitate, nu există atrofii
musculare. Tulburările respiratorii, dispneea şi senzaţia de lipsă de aer, se datorează
hipoventilaţiei paralitice.
Criza miastenică respiratorie se produce prin hipoventilaţia alveolară dată de paralizia
diafragmului şi a muşchilor intercostali, şi de umplerea bronşică datorită hipersecreţiei
bronşice şi insuficienţei reflexului de tuse.
Criza colinergică, generată de supradoza de anticolinesterazice, se manifestă iniţial
prin semne muscarinice (greaţă, colici abdominale, hipersudoraţie, mioză), apoi prin semne
nicotinice (fasciculaţii, crampe, şi apoi prin depolarizarea prelungită a plăcii motorii cu
apariţia insuficienţei respiratorii, asemănătoare crizei miastenice). Ambele crize se însoţesc
de o importantă anxietate agitată.
Miatenia se poate asocia cu alte maladii auto-imune: tirotoxicoză, hipotiroidie,
tiroidită, lupus, poliartrită reumatoidă, anemie Biermer.
Chiar în absenţa semnelor clinice se găsesc la miastenici anticorpi antitiroidieni,
antinucleari, etc.
Cel mai frecvent se asociază patologia timusului: timom benign, malign sau invaziv,
sau există hiperplazia timusului cu numeroşi folicului germinativi. Limfocitele timice sunt
responsabile de producţia de anticorpilor anti-receptor de acetilcolină. Există o predispoziţie
genetică la această boală, demonstrată prin prezenţa anumitor grupe HLA: HLA-A1, B8,
DR3 la femeile tinere cu hiperplazie timică.
Forme clinice
 - Miastenia neo-natală survenind la nou născutul din mamă miastenică, apare la 2-3 zile
după naştere şi dispare în 2-3 săptămâni reacţionând favorabil la prostigmin.
- Miastenia juvenilă - survine în copilărie şi are aceeaşi evoluţie cu a adultului;
- Miastenia vârstnicului - rară, se acompaniază adesea cu leziuni timice.
- Forme familiale excepţionale.
Investigaţii
Testele farmacologice de reversibilitate la anticolinesterazice pot contribui în mod
eficient la diagnosticul de bloc neuromuscular. Se administrează i.m. Prostigmină 1mg sau
Tensilon 10 mg i.v. şi în 15 minute după primul medicament, respectiv după 1 minut după al
doilea, semnele clinice deficitare motorii dispar sau se ameliorează evident.
Examenul electric de stimolo-detecţie evidenţiază blocul neuro-muscular miastenic
prin scăderea potenţialului de acţiune al muşchiului în timpul stimulării repetitive a nervului
său motor (răspuns decremenţial); stimularea nervului se face cu 3-30 cicli/sec., de intensitate
supramaximală. Aceste semne electrice dispar sau se ameliorează după administrarea de
Prostigmină sau Tensilon. Această EMG de stimulare se practică cel mai frecvent la nivelul
nervului cubital (potenţialele de acţiune se culeg la nivelul eminenţei hipotenare). Dacă acest
test este negativ, se practică pe alte teritorii (de exemplu nervul facial), sau se folosesc alte
tehnici de stimolo-detecţie: electromiograma pe fibră unică.
Explorarea radiologică a timusului: tomografie, computer tomografie, acestea putând
arăta modificările timusului.
Căutarea anticorpilor anti-receptor de acetilcolină este frecvent pozitivă.
Biopsia musculară nu este obligatorie. Poate fi normală sau poate evidenţia o
infiltrare interstiţială de limfocite (limforagii), şi plăci motorii displazice (Gill).
Radiografia toracică şi CT toracic trebuie sistematic practicate pentru cercetarea unui
timon sau unei hiperplazii timice.
Evoluţia este variabilă, în cursul primilor ani se face cu alternanţa puseelor evolutive
cu riscul accidentelor respiratorii, cu posibilitatea remisiei clinice. Ulterior, puseele se răresc
dar poate persista un deficit permanent al muşchilor oculomotori şi al celor proximali ai
membrelor, amiotrofii putând să apară în mai puţin de 10% din cazuri.
Puseele pot fi spontane sau declanşate de maladii intercurente, sarcină, traumatism,
dezechilibru emoţional sau administrarea unor medicamente (antibiotice: streptomicină,
kanamicină, gentamicină, amikacină, tobramicină, polimixină B, tetracicline, clindamicină,
lincomicină; psihotrope şi anticonvulsivante: fenotiazine, benzodiazepine, barbiturice,
fenitoin; medicamente cardiovasculare: beta-blocante, chinidină, procainamidă; miorelaxante:
benzodiazepine, dantrolen, curarizante; diverse: clorochină, magneziu, D-Penicilamină.
Diagnosticul diferenţial se face cu:
-Sindromul miastenic Eaton-Lambert implică oboseală proximală cu sau fără deficit
motor permanent, atingerea muşchilor oculomotori şi faringieni, abolirea ROT, uscăciunea
mucoasei bucale şi o neuropatie senzitivă. Pe EMG blocul neuromuscular care apare la
stimularea repetitivă prezintă creşterea amplitudinei de 2-20 ori (răspuns incremenţial) spre
deosebire de miastenie. Este un bloc presinaptic în raport cu o insuficietă eliberare de
acetilcolină. Acest sindrom se asociază cu un cancer, mai frecvent cu cancerul bronşic cu
celule mici. Se poate asocia de asemenea cu boli autoimune: lupus, distiroidii. Se ameliorează
prin tratament cu guanidină, corticoizi, imunosupresoare, plasmafereză.
-miastenia indusă de medicamente: tratamentul cu penicilamină, antibioticele din
clasa aminoglicozidelor în doze mari, procainamida, pot induce un bloc neuro-muscular
responsabil de apariţia unui sindrom miastenic, dar oprirea medicamentului respectiv duce la
dispariţia semnelor clinice apărute.
-astenia nervoasă: bolnavii acuză astenie, oboseală şi slăbiciune dar examenul clinic şi
paraclinic exclud diagnosticul de miastenie.
 -hipertiroidia: examenul clinic boli endocrine şi dozările specific hormonale ajută la
diagnosticul corect al afecţiunii respective.
-botulismul: bolnavii prezintă la circa 48 ore de la consumarea unei conserve incorect
sterilizate, greaţă, dureri abdominale, paralizia acomodării la distanţă, midriază areactivă,
paralizia oculomotricităţii cu diplopie, strabism şi uneori ptoză palpebrală, uscăciunea
mucoasei bucale. Paralizia se poate întinde la musculatura faringelui, a laringelui, a
rădăcinilor membrelor superioare şi inferioare. Poate apare constipaţia, retenţia urinară iar în
formele cele mai grave, paralizia musculaturii respiratorii. EMG arată un bloc neuromuscular
asemănător celui din sindromul miastenic Eaton-Lambert, sugerând un deficit de eliberare a
acetilcolinei la nivelul membranei presinaptice. Contextul epidemiologic este foarte
important pentru diagnostic (îmbolnăvirea tuturor celor care au consumat acel aliment).
Toxina botulinică se poate pune în evidenţă în alimentul implicat şi în serul pacienţilor.
Tratamentul implică antitoxinoterapie, guanidină şi în formele grave, respiraţie asistată.
Tratamentul simptomatic se face cu anticolinesterazice: prostigmină (Miostin cp. 15
mg - 5-15 cp/zi per os sau injectabil f. de 05, mg. i.m. sau i.v. - 2-10 fiole/zi), piridostigmină
(Mestinon cp. 60 mg - 2-10 cp/zi). Fenomenele de supradozaj trebuiesc cunoscute de pacient
şi medic: efecte nicotinice - crampe musculare, fasciculaţii, efecte muscarinice -
hipersudoraţie, hipersecreţie salivară şi bronşică, crampe intestinale, diaree. Efectele
muscarinice a acestor medicamente se pot combate cu atropină. Supradozarea poate declanşa
criza colinergică.
Tratamentul care vizează mecanismul imun presupune timectomia, corticoterapia,
imunosupresoarele, plasmafereza. Timectomia - cele mai bune rezultate se obţin la subiecţii
tineri cu hiperplazie timică, cu forme recente de boală. În prezenţa unui timon este de
asemeni indicată exereza dar prognosticul este mai rezervat. Corticoterapia se iniţiază în
mediul spitalicesc (din cauza posibilităţilor de agravare temporară) cu 20 mg prednison pe zi,
crescând progresiv doza până la 1 mg/kg/zi - se menţine această doză aproximativ un an până
la stabilizarea clinică apoi se reduce doza progresiv până la o posologie minimală eficace.
Azathioprina (Imuran) sau Ciclofosfamida sunt rezervate cazurilor care nu răspund la
celelalte tentative terapeutice.
Plasmafereza (care realizează o depleţie în imunoglobuline şi limfocite) este rezervată
crizelor miastenice severe, 3-5 şedinţe timp de 1-3 săptămâni până la reluarea sensibilităţii la
anticolinesterazice [4].
Tratamentul crizei miastenice impune adesea respiraţia asistată.
Tratamentul crizei colinergice pune problema respiraţiei asistate şi întreruperea
tratamentului cu anticolinesterazice.

Bibliografie

1. Adam’s Priciples of Neurology; Williams and Wilkins Company, New York, 2001:
1493-1509.
2. Măgureanu S. Afecţiuni neuromusculare la sugar, copil şi adolescent. Ed Amaltea,
Bucureşti 2005; vol I-II: 104-119, 306-328, 406-428.
3. Dubowitz V: Muscle Disorders in Childhood. 2nd ed. London: WB Saunders
Company; 2005; 665-674.
4. Griggs R.C., Amato A.A. Handbook of Clinical Neurology, Ed. Elsevier, 2011, pg
213-24.
5. Damian I., Aşchie M., Hâncu A. Diagnosticul distrofiilor musculare. Ed. Muntenia,
2009, pg. 50-56.